DE2426777A1 - 1,3-Oxygenated-8-alpha-oestratrienes for post-menopausal disorders - with vaginotropic, but low uterotrophic activity - Google Patents
1,3-Oxygenated-8-alpha-oestratrienes for post-menopausal disorders - with vaginotropic, but low uterotrophic activityInfo
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Abstract
Description
1.3-oxygenierte 8α-Östratriene Zusatz zur Patentanmeldung P 23 36 431.0 Im Hauptpatent (PatentAnmeldung P 23 36 431.0) werden 1.3-oxygenierte 8a-Östratriene der folgenden allgemeinen Formel I beschrieben: worin X ein Sauerstoffatom oder die Gruppierung R1, R3 ein Wasserstoffatom, einen Acyl-, Alkyl-, Cycloalkyl-oder sauerstoffhaltigen gesättigten heterocyclischen Rest, R2 eine Niedrigalkylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder unsubstituierten gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest bedeuten.1.3-oxygenated 8α-estratrienes Addendum to patent application P 23 36 431.0 The main patent (patent application P 23 36 431.0) describes 1.3-oxygenated 8a-estatrienes of the following general formula I: wherein X is an oxygen atom or the grouping R1, R3 is a hydrogen atom, an acyl, alkyl, cycloalkyl or oxygen-containing saturated heterocyclic radical, R2 is a lower alkyl group, R4 is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated hydrocarbon radical.
Diese Verbindungen weisen eine günstige dissoziierte pharmakologische Wirksamkeit auf. Aufgrund der stark vaginotropen und schwach uterotropen Wirkung sind sie bevorzugt zur Behandlung von Frauen in der Postmenopause geeignet.These compounds exhibit a favorable dissociated pharmacological Effectiveness on. Due to the strong vaginotropic and weak uterotropic effects they are preferred for the treatment of postmenopausal women.
In Weiterentwicklung des Hauptpatentes ........................In further development of the main patent ........................
(Patentanmeldung P 23 36 431.0) wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 und/oder einen Sulfonsäurerest darstellen, eine mindestens gleich günstige dissoziierte pharmakologische Wirksamkeit aufweisen.(Patent application P 23 36 431.0) has now been found that compounds of the general formula I, in which R1 and / or represent a sulfonic acid residue, have an at least equally favorable dissociated pharmacological effectiveness.
Die vorliegende Erfindung betrifft demnach 1.3-oxygenierte 8&-östratriene der allgemeinen Formel A worin X ein Sauerstoffatom oder die Gruppierung Rli R3 ein Wasserstoffatom, einen Acyl-, Alkyl-, Cycloalkyl-oder sauerstoffhaltigen gesättigten heterocyclischen Rest oder einen Sulfonsäurerest, wobei wenigstens einer der Reste R1 oder R3 den Sulfonsäurerest darstellt, R2 eine Niedrigalkylgruppe, R4 ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder unsubstituierten gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasser stoffrest bedeuten.The present invention accordingly relates to 1,3-oxygenated 8 & -ostratrienes of the general formula A. wherein X is an oxygen atom or the grouping Rli R3 is a hydrogen atom, an acyl, alkyl, cycloalkyl or oxygen-containing saturated heterocyclic radical or a sulfonic acid radical, where at least one of the radicals R1 or R3 represents the sulfonic acid radical, R2 is a lower alkyl group, R4 is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated one Mean hydrocarbon residue.
Als Acylreste kommen solche von physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren mit 1 - 15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können auch gesättigt luld/oder nehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien Alkyl-, Rydroxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.The acyl radicals are those from physiologically acceptable acids in question. Preferred acids are organic carboxylic acids with 1-15 carbon atoms, those of the aliphatic, cycloaliphatic, aromatic, aromatic-aliphatic or heterocyclic series. These acids can also be saturated / or saturated be substituted in the usual way and / or in the usual way. As examples of the Substituents are alkyl, hydroxy, alkoxy, oxo or amino groups or halogen atoms mentioned.
Beispielsweise seien folgende Säuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, önanthsäure, Capryl~ säure, Pelargonsäure, Caprinsäure Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessig-Säure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Äminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Als Alkylreste R1 oder R3 kommen vorzugsweise Niedrigalkylreste mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen in Betracht, die in üblicher Weise substituiert oder verzweigt sein können. Als Beispiele für die Substituenten seien Halogenatome oder Niederalkoxygruppen genannt. Besonders bevorzugt sind die Methyl- oder Äthylgruppe.The following acids may be mentioned as examples: formic acid, acetic acid, Propionic acid, butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, caproic acid, oenanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, capric acid, undecylic acid, lauric acid, Tridecylic acid, myristic acid, pentadecylic acid, trimethyl acetic acid, diethyl acetic acid, tert-butylacetic acid, cyclopentylacetic acid, cyclohexylacetic acid, cyclohexanecarboxylic acid, Phenylacetic acid, phenoxyacetic acid, mono-, di- and trichloroacetic acid, aminoacetic acid, Diethylaminoacetic acid, piperidinoacetic acid, morpholinoacetic acid, lactic acid, Succinic acid, adipic acid, benzoic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, furan-2-carboxylic acid, as Alkyl radicals R1 or R3 are preferably lower alkyl radicals having 1 to 5 carbon atoms into consideration, which can be substituted or branched in the usual way. as Examples of the substituents are halogen atoms or lower alkoxy groups. The methyl or ethyl groups are particularly preferred.
Als Cycloalkylgruppen kommen beispielsweise solche mit 3 - 8 Kohlenstoffatomen in Betracht, von denen die Cyclopentylgruppe bevorzugt ist.Examples of cycloalkyl groups are those with 3 to 8 carbon atoms considered, of which the cyclopentyl group is preferred.
Als gesättigte sauerstoffhaltige heterocyclische Reste kommen solche in Frage, die sich von Heterocyclen mit mindestens eineim Sauerstoffatom im Ring ableiten und die im sauerstoffatomhaltigen Ring perhydriert sind. Genannt seien der Eetrahydrofuryl- und der Tetrahydropyranylrest, von denen der Tetrahydropyranylrest bevorzugt ist.Such heterocyclic radicals come as saturated oxygen-containing radicals in question that differ from heterocycles with at least one oxygen atom in the ring derive and which are perhydrated in the oxygen atom-containing ring. Be mentioned the Eetrahydrofuryl- and the Tetrahydropyranylrest, of which the Tetrahydropyranylrest is preferred.
Als Sulfonsäurereste R¹ oder R³ kommen solche von aliphatischen, cycloaiiphatischen und aromatischen Sulfonsäuren mit 1-15 Eohlenstoffatomen sowie Aminosulfonsäuren in;Frage,die noch weitere Substituenten enthalten können. Aliphatische Sulfonsäuren sollen vorzugsweise 1-6 Kohlenstoffatome enthalten und können beispielsweise durch Halogen wie zum Beispiel Chlor substituiert sein.The sulfonic acid radicals R¹ or R³ are aliphatic and cycloaliphatic and aromatic sulfonic acids with 1-15 carbon atoms and aminosulfonic acids in; question that may contain further substituents. Aliphatic sulfonic acids should preferably contain 1-6 carbon atoms and can for example by Halogen such as chlorine may be substituted.
Beispielsweise seien folgende aliphatische Sulfonsäuren genannt: Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ß-Ohloräthansulfonsäure, Butansulfonsäure. Als cycloaliphatische Sulfonsäuren sind vorzugsweise Cyclopentan- und Cyclohexansulfonsäure geeignet.The following aliphatic sulfonic acids may be mentioned as examples: methanesulfonic acid, Ethanesulfonic acid, ß-Ohloräthansulfonsäure, butanesulfonic acid. As cycloaliphatic Sulfonic acids are preferably cyclopentane and cyclohexane sulfonic acid.
Aromatische Sulfonsäuren sind vorzugsweise Benzolsulfonsäure, poluolsulfonsäure und p-Chlorbenzolsulfonsäure. Als Aminosulfonsäuren kommen beispielsweise N,N-disubstituierte Aminosulfonsäuren in Betracht, wobei die beiden Substituenten Alkylreste mit 1-6 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch ein Heteroatom wie Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel unterbrochene Alkylengruppe mit 4-6 Gliedern darstellen.Aromatic sulfonic acids are preferably benzenesulfonic acid, poluenesulfonic acid and p-chlorobenzenesulfonic acid. Examples of aminosulfonic acids are N, N-disubstituted ones Aminosulfonic acids into consideration, where the two substituents are alkyl radicals with 1-6 Carbon atoms or an optionally by a heteroatom such as nitrogen, Oxygen or sulfur represent interrupted alkylene group with 4-6 members.
Beispielsweise seien genannt: N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diäthylaminosulfonsäure, N,N-Bis(ß-chloräthyl )-aminosulfonsäure, N,N-Diisobutylaminosulfonsäure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino- und Morpholinosulfonsäure.Examples include: N, N-dimethylaminosulphonic acid, N, N-diethylaminosulphonic acid, N, N-bis (ß-chloroethyl) -aminosulphonic acid, N, N-diisobutylaminosulphonic acid, N, N-dibutylaminosulphonic acid, Pyrrolidino, piperidino, piperazino, N-methylpiperazino, and morpholino sulfonic acids.
Als Substituenten R2 kommen Niedrigalkylgruppen in Betracht, von denen beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-und Butylgruppe genannt seien. Bevorzugte Reste sind die Methyl-oder Äthylgruppe.Lower alkyl groups, of which for example the methyl, ethyl, propyl and butyl groups may be mentioned. Preferred Residues are the methyl or ethyl group.
Als Kohlenwasserstoffreste R4 kommen Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen in Betracht, beispielsweise seien genannt der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Vinyl-, Xthinyl-, Propenyl-, Butadienyl-, Butadiinylrest. Der Rest kann auch in üblicher Weise substituiert sein, wobei als Substituenten unter anderem Halogenatome infrage kommen. Bevorzugte Kohlenwasserstoffreste R4 sind der Äthinyl-bzw. Chloräthinylre st.The hydrocarbon radicals R4 are alkyl, alkenyl or alkynyl groups with up to 6 carbon atoms, for example, the methyl, Ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, vinyl, xthynyl, propenyl, butadienyl, Butadiinyl radical. The remainder can also be substituted in the usual way, with as Substituents, inter alia, halogen atoms come into question. Preferred hydrocarbon radicals R4 are the ethynyl or. Chloräthinylre st.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die 8α-Östratriene der allgemeinen Formel A als Wirkstoff enthalten.The invention also relates to medicaments, the 8α-oestrienes of the general formula A as an active ingredient.
Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit den in der galenischen Pharmazie gebräuchlichen Trägersubstanzen, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien etc. in die gewünschte Applikationsform, wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen usw., überführt. Die Wirkstoffkonzentration in den so formulierten Arzneimitteln ist abhängig von der Applikationsform. So enthält eine Tablette vorzugsweise 0,01 bis 10 ng; Lösungen zur parenteralen Applikation enthalten 0,1 bis 20 mg/ml Lösung.The production of the drug specialties takes place in the usual way Way, by mixing the active ingredients with those in the galenic pharmacy common carrier substances, diluents, flavor corrections etc. into the desired application form, such as tablets, coated tablets, capsules, solutions, etc., convicted. The concentration of active substances in the pharmaceuticals formulated in this way is dependent the form of application. Thus, a tablet preferably contains 0.01 to 10 ng; Solutions for parenteral administration contain 0.1 to 20 mg / ml solution.
Die Dosierung der erfindungsgemäßen Arzneimittel kann sich- mit der Form der Verabfolgung und der jeweiligen ausgewählten Verbindung andern. Darüber hinaus kann sie sich nach dem jeweilig Behandelten ändern. Im allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Konzentration verabfolgt, die wirksame Ergebnisse bewirken kann, ohne irgendwelche nachteilige oder schädliche Nebenwirkungen zu verursacher; so werden sie zum Beispiel in einer Dosishöhe verabfolgt, die im Bereich von ungefahr 0,02 ng bis ungefähr 20 mg liegt, obgleich unter Unständen Abänderungen vorgenommen werden können, so daß eine Dosishöhe von mehr als 20 mg, zum Beispiel bis zu 50 mg verwendet wird.The dosage of the medicaments according to the invention can vary with the Change the form of administration and the respective selected compound. About that In addition, it can change according to the person being treated. Generally will the compounds according to the invention administered in a concentration which is effective Can produce results without any adverse or harmful side effects to cause; so they are administered, for example, at a dose level that im Range from about 0.02 ng to about 20 mg, although under certain circumstances Modifications can be made so that a dose level of more than 20 mg, for example up to 50 mg is used.
Jedoch wird eine Dosishöhe im Bereich von ungefahr 0,05 ng bis ungefähr 5 mg vorzugsweise verwendet.However, a dose level will range from about 0.05 ng to about 5 mg preferably used.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel A können dadurch hergestellt werden, daß man gemäß Hauptpatent ...................The compounds of the general formula A can thereby be prepared be that according to the main patent ...................
(Patentanmeldung P 23 36 431.0) in an sich bekannter Weise ein Östra-oligo-en der allgemeinen Formel B worin R1, R2 und X die in Formel A angegebene Bedeutung haben und A.....B eine Einfach- oder Doppelbindung darstellt, hydriert und gegebenenfalls anschließend, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von X und R1 die 17-Ketogruppe reduziert und/oder Äther- oder Estergruppen abspaltet und/oder freie Hydroxygruppen verestert und/oder veräthert.(Patent application P 23 36 431.0) an estra-oligo-en of the general formula B in a manner known per se where R1, R2 and X have the meaning given in formula A and A ..... B represents a single or double bond, hydrogenated and, if appropriate, then, depending on the ultimately desired meaning of X and R1, the 17-keto group is reduced and / or ether or ester groups are split off and / or free hydroxyl groups are esterified and / or etherified.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel A können auch dadurch hergestellt werden, daß man ein 3-Hydroxy-13-R²-8α-östra-1.3.5(10)-trien-l?-on mit Bleitetraacylat oxydiert, das Reaktionsprodukt in Gegenwart einer starken Säure umlagert und gegebenenfalls anschließend, je nach der gewünschten Bedeutung von X und R1 die 17-Eetogruppe reduziert und/oder Äther- oder Estergruppen abspaltet und/oder freie Hydroxygruppen verestert und/oder veräthert.The compounds of general formula A can also be prepared thereby be that a 3-hydroxy-13-R²-8α-östra-1.3.5 (10) -trien-l? -one with lead tetraacylate oxidized, the reaction product in Presence of a strong acid rearranged and optionally then, depending on the desired meaning of X and R1 reduce the 17-eeto group and / or split off ether or ester groups and / or free hydroxyl groups esterified and / or etherified.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Verfahren.The new compounds are prepared according to known methods Procedure.
Die Hydrierung der Östra-oligo-ene der Formel B kann beispielsweise durch katalytische Hydrierung erfolgen. Als Katalysatoren kommen unter anderem Schwermetallkatalysatoren, wie Palladium, gegebenenfalls auf Trägern, wie Calciumcarbonat, Äictivkohle oder Bariumsulfat verteilt, oder Raney-IxTickel in Frage. Bei der Hydrierung kann eine gegebenenfalls im Molekül vorhandene ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe R4 teilweise mithydriert werden. Stellen Verbindungen mit R4 in der Bedeutung einer ungesättigten Kohlenwasserstoffgruppe die letztlich gewünschten Verbindungen dar, so ist es zweckmäßig, zunächst die Hydrierung an Verbindungen der Formel B mit x in der Bedeutung eines Sauerstoffatoms, auszuführen und dann die Reduktion mit einer metallorganischen Verbindung, in der der organische Rest eine ungesättigte Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, anzuschlie-Ben.The hydrogenation of the oestra-oligo-enes of the formula B can, for example take place by catalytic hydrogenation. The catalysts include heavy metal catalysts, such as palladium, optionally on carriers such as calcium carbonate, carbon or Barium sulfate distributed, or Raney-IxTickel in question. During the hydrogenation, a unsaturated hydrocarbon group R4 optionally present in the molecule in part are also hydrogenated. Make compounds with R4 meaning an unsaturated one Hydrocarbon group represents the ultimately desired compounds, it is appropriate to first the hydrogenation on compounds of the formula B with x meaning a Oxygen atom, and then perform the reduction with a organometallic Compound in which the organic residue is an unsaturated hydrocarbon group means to connect.
Die Oxydation mit Bleitetraacetat und die anschließende Umlagerung in Gegenwart von Säuren ist für 3-Hydroxy-8ß-östra-1.3.5 C10)-triene literaburbekannt, konnte jedoch auf die entsprechenden 3-Hydroxy-8α-östratriene nicht übertragen werden [Rufer et al., Liebigs Ann. Chem. 752 (1971) 5]. Im Gegensatz zu Rufer et al. gelingt die Durchführung der Reaktion dann, wenn die Oxydation mit Bleitetraacylat in üblicher Weise durchgeführt wird, die Reaktion jedoch schon nach kurzer Zeit, zum Beispiel nach drei Minuten, abgebrochen wird. Daran schließen sich dann Aufarbeitung und Umlagerung in bekannter Weise an.The oxidation with lead tetraacetate and the subsequent rearrangement in the presence of acids is known from the literature for 3-hydroxy-8ß-oestra-1.3.5 C10) -trienes, could not, however, transfer to the corresponding 3-hydroxy-8α-estatrienes [Rufer et al., Liebigs Ann. Chem. 752 (1971) 5]. In contrast to Rufer et al. the implementation of the reaction succeeds if the oxidation with lead tetraacylate is carried out in the usual way, but the reaction after a short time, for example after three minutes, is canceled. This is then followed by work-up and rearrangement in a known manner.
Eine 17-Eetogruppe kann anschließend reduziert werden, wozu mehrere an sich bekannte Verfahren bereitstehen.A 17-eeto group can then be reduced, including several methods known per se are available.
Die RedulSion kann durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines üblichen Katalysators, wie zum Beispiel Raney-ilickel in Benzol erfolgen. Außerdem kann der Wasserstoff aus Metallhydriden auf die 17-Ketogruppe übertragen werden. Als Wasserstoffdonatoren haben sich insbesonders komplexe Hydride, wie zum Beispiel Natriumhydridoborat, Lithiumhydridoaluminat, Natriumhydridotrimethoxoborat, Lithiumhydridotri-tert.-butoxoaluminat etc. bewährt.The RedulSion can by reacting with hydrogen in the presence of a customary catalyst, such as Raney iickel in benzene. aside from that the hydrogen can be transferred from metal hydrides to the 17-keto group. As hydrogen donors especially complex hydrides, such as sodium hydridoborate, lithium hydridoaluminate, sodium hydridotrimethoxoborate, Lithium hydridotri-tert.-butoxoaluminate etc. proven.
Die Reduktion kann auch nach bekannten Methoden mit einer metallorganischen Verbindung durchgeführt werden, in der der organische Rest R4 bedeutet und bei der es sich um ein Alkylmagnesiumhalogenid, wie zum Beispiel Methylmagnesiumbromid oder -jodid, ein Alkenylmagnesium- und/oder A1kenylziiiklialogenid, wie zum Beispiel Vinylnagnesiunbromid oder Allkylmagnesiumbromid, ein Alkinylmagnesiumhalogenid, wie Äthiny'lnagnesiumbronid, Propinylnagneslunbromid oder Propinylzinkbromid, oder ein Alkalimetallacetylid, wie Kaliumacetylid, handeln kann. Die als Reduktionsmittel verwendete metallorganische Verbindung kann auch in situ gebildet und zur Reaktion mit dem 17-Keton der Formel II gebracht werden.The reduction can also be carried out by known methods using an organometallic Compound are carried out in which the organic radical R4 means and in which it is an alkyl magnesium halide such as methyl magnesium bromide or iodide, an alkenylmagnesium and / or Alkenylziiiiklialogenid, such as for example Vinyl magnesium bromide or alkyl magnesium bromide, an alkynyl magnesium halide, such as Ethiny'inagnesiumbronid, Propinylnagneslunbromid or Propinylzinkbromid, or an alkali metal acetylide such as potassium acetylide. As a reducing agent Organometallic compound used can also be formed in situ and used to react be brought with the 17-ketone of the formula II.
So läßt man zum Beispiel zur Reaktion mit metallorganischen Alkinylverbindungen auf das Keton in einem geeigneten Lösungsmittel ein Alkin, Chloralkin oder Alkadiin und ein Alkalinetall, vorzugsweise in Gegenwart eines tert. Alkohols oder von Ammoniak gegebenenfalls unter erhöhtem Druck einwirken.For example, it is allowed to react with organometallic alkynyl compounds on the ketone in a suitable solvent an alkyne, chloroalkyne or alkadiyne and an alkali metal, preferably in the presence of a tert. Alcohol or ammonia act under increased pressure if necessary.
Freie Hydroxygruppen können anschließend mit einem Carbonsäure- und/oder Sulfonsäurederivat verestert oder mit einem Alkylierungsmittel veräthert werden. Veresterte oder verätherte Eydroxygruppen können in die Hydroxygruppen überführt werden.Free hydroxyl groups can then with a carboxylic acid and / or Sulfonic acid derivative can be esterified or etherified with an alkylating agent. Esterified or etherified hydroxy groups can be converted into hydroxy groups will.
Die Veresterung in 1- und 3-Stellung erfolgt vorzugsweise mit Pyridin/Säureanhydrid bzw. Pyridin/Säurechlorid bei Raumtemperatur. Zur Verätherung in 1- und 3-Stellung dienen alkylierende Verbindungen, wie vorzugsweise Diazomethan, Dialkylsulfate, Cycloalkyllialogenide und Dihydropyran.The esterification in the 1- and 3-positions is preferably carried out with pyridine / acid anhydride or pyridine / acid chloride at room temperature. For etherification in 1 and 3 positions serve alkylating compounds, such as preferably diazomethane, dialkyl sulfates, Cycloalkyl halides and dihydropyran.
Zur Veresterung der 17ß-Hydroxygruppe in 1,3-Diestern und 1,3-Diäthern läßt man auf das Steroid beispielsweise Säureanhydride in Gegenwart starker Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure, HC104, oder Iyridin/Säureanhydrid in der Wärme einwirken. Die letztgenannten Methoden können auch benutzt werden, um die freie Trihydroxy-Verbindung unmittelbar in die Trisulfonyloxy-Ver bindung zu überführen. Aus den Triestern können durch schonende partielle Verseifung die 1- und die 3-OH-Gruppe freigesetzt werden.For the esterification of the 17β-hydroxy group in 1,3-diesters and 1,3-dieters for example, acid anhydrides are left on the steroid in the presence of strong acids, such as p-toluenesulfonic acid, HC104, or iyridine / acid anhydride act in the heat. The latter methods can also be used to remove the free trihydroxy compound to convert directly into the trisulfonyloxy connection. Can from the Trieste the 1- and 3-OH groups are released by gentle partial saponification.
1,3-Diester und 1,3-Diäther können mit Dihydropyran in Gegenwart einer starken Säure, wie p-2oluolsulfonsäure, in die entsprechenden 17-2etrahydropyranyläther überführt werden. Die Verätherung der 17-OH-Gruppe in den erfindungsgemäße'n 1,3-Diäthern mit einem'Alitylrest wird vorzugsweise mit Alkylhalogeniden in ,lüssigem Ammoniak durchgeführt. Die beiden zuletzt genannten Methoden ermöglichen es auch, alle OE-Gruppen der erfindungsgemäßen Eydroxy-Verbindungen in einem Arbeitsgang zu veräthern.1,3-diesters and 1,3-dieters can use dihydropyran in the presence of a strong acid, such as p-2oluenesulfonic acid, into the corresponding 17-2etrahydropyranyl ethers be convicted. The etherification the 17-OH group in the inventive'n 1,3-diethern with an'Alitylrest is preferably with alkyl halides in, liquid Ammonia carried out. The last two methods also make it possible to all OE groups of the hydroxy compounds according to the invention in one operation to etherify.
Aus 1,3-Diester-17-tetrahydropyranyl-Derivaten können durch alkalische Verseifung die 1- und die 3-OH-Gruppe freigesetzt werden.From 1,3-diester-17-tetrahydropyranyl derivatives can be made by alkaline Saponification of the 1- and 3-OH groups are released.
Die Ätherspaltung wird nach an sich bekannten Methoden durchgeführt. Beispielsweise genannt seien die Spaltung mit Pyridinhydrochlorid oder Pyridin/konzentrierter Salzsäure bei erhöhter Temperatur (1VO - 220°C) oder mit Halogenwasserstoffsäuren in Gegenwart von niederen Carbonsäuren bei Temperaturen unter 150°C, die Spaltung von Tetrahydropyranyläthern erfolgt unter milden Bedingungen durch Säurezusatz.The ether cleavage is carried out according to methods known per se. Examples include cleavage with pyridine hydrochloride or pyridine / concentrated Hydrochloric acid at elevated temperature (1VO - 220 ° C) or with hydrohalic acids in the presence of lower carboxylic acids at temperatures below 150 ° C, the cleavage of tetrahydropyranyl ethers takes place under mild conditions by adding acid.
Zur Erhöhung der Ausbeute kann es zweckmäßig sein, von solchen Verbindungen auszugehen, bei denen die Hydroxygruppen in 1- und 3-Stellung verestert oder veräthert sind. Wenn beispielsweise die Ätherreste nur als internediare Schutzgruppen eingeführt werden sollen, ist es vorteilhaft, mit Dihydropyran zu veräthern, weil diese Reste nach erfolgter Umsetzung besonders leicht abspaltbar sind.To increase the yield, it may be useful to use such compounds go out, in which the hydroxyl groups in the 1- and 3-position esterified or etherified are. For example, if the etheric remnants only as internal protective groups are to be introduced, it is advantageous to etherify with dihydropyran because these residues are particularly easy to split off after the reaction has taken place.
Die Reduktion kann auch so durchgeführt werden, daß im Ausgangsprodukt vorhandene Estergruppen erhalten bleiben. kndererseits können bei der Reduktion-freigesetzte Hydroxygruppen in 1- und/oder 3-S'ellung selektiv reacyliert werden.The reduction can also be carried out so that in the starting product existing ester groups are retained. on the other hand, in the reduction-released Hydroxy groups in the 1- and / or 3-S'position are selectively reacylated.
3-Hydroxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien-17-one sind lietraturbekannt. Die anderen Ausgangsverbindungen können, wie am Beispiel von 1.3-Dimethoxy-1.3.5(10).8.14-östrapentaen-17-on (A), 1. 3-I)imethoxy-17ß-acetoxy-l. 3.5(10). 8. 14-östrapentaen (B) und 1.3-Dimethoxy-17ß-acetoxy-1.3.5(10).8-ästratetraen (C) beschrieben, hergestellt werden.3-Hydroxy-8α-östra-1.3.5 (10) -trien-17-ones are known from the literature. The other starting compounds can, as in the example of 1.3-dimethoxy-1.3.5 (10) .8.14-oestrapentaen-17-one (A), 1. 3-I) imethoxy-17β-acetoxy-l. 3.5 (10). 8. 14-oestrapentaene (B) and 1.3-dimethoxy-17β-acetoxy-1.3.5 (10) .8-astratetraene (C) described.
A: 1.3-Dimethoxy-1.3.5(10).8.14-ästrapentaen-17-on Zu einer Suspension von 17 g Ng-Spänen in 15 ml abs. THF gibt man eine Spur Jod und 2 ml Äthylbromid und leitet nach Erwärmen auf 50°C langsan bis zum Temperaturabfall auf Raumtemperatur Vinylchlorid ein. Während des Einleitens tropft man 250 ml abs. THF zu. In diese Vinylgrignardlösung tropft man bei 20°C die Lösung von 52,4 g 6.8-Dimethoxytetralon in 84 ml abs. THF und 82 ml absO Benzol langsam ein und läßt über macht im Kühlraum unter N2 stehen. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur gibt man den Ansatz in die Mischung von 84 ml Eisessig und 350 ml Eiswasser, rührt 30 Minuten nach, trennt die wässrige Phase ab und extrahiert mit Benzol nach. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit NaHCO3-Lösung und Wasser neutral gewaschen und getrocknet. In diese Lösung der Vinolverbindung gibt man 38 g 2-Methyl-cyclopentan-dion-(1.3) und 160 mg Kaliumhydroxid (pulv.) zu, engt auf die Hälfte ein, tropft vorsichtig 170 ml Methanol zu und erwärmt 3 Stunden unter N2 zum Sieden. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen, verdünnt mit Äther und entfernt das überschüssige 2-Methylcyclopentandion-(1.3) durch Extraktion mit 10 %-iger Natronlauge. Nach Neutralwaschen mit Wasser, Trocknen und Eindampfen wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 66 g 1.3-Dimethoxy-8.14-seco-1.3.5(10).9 (ll)-östratetraen-14. 17-dion; Schmelzpunkt 87/88-89°C.A: 1.3-Dimethoxy-1.3.5 (10) .8.14-astrapentaen-17-one To a suspension of 17 g of Ng chips in 15 ml of abs. THF is given a trace of iodine and 2 ml of ethyl bromide and, after heating to 50 ° C, conducts slowly until the temperature drops on Room temperature vinyl chloride. 250 ml of abs are added dropwise during the introduction. THF to. The solution of 52.4 g of 6.8-dimethoxytetralone is added dropwise to this vinyl Grignard solution at 20.degree in 84 ml abs. THF and 82 ml of absO benzene slowly and leaves over power in the refrigerator are under N2. After warming to room temperature, the batch is added to the mixture of 84 ml of glacial acetic acid and 350 ml of ice water, stirred for 30 minutes, separates the aqueous Phase off and extracted with benzene. The combined organic extracts are washed neutral with NaHCO3 solution and water and dried. In this solution of the 38 g of 2-methyl-cyclopentanedione- (1.3) and 160 mg of potassium hydroxide are added to the vinol compound (powder), concentrated to half, carefully added dropwise 170 ml of methanol and warmed 3 hours to boil under N2. Allow to cool to room temperature, dilute with Ether and removes the excess 2-methylcyclopentanedione- (1.3) by extraction with 10% sodium hydroxide solution. After washing neutral with water, drying and evaporation is recrystallized from ethanol. 66 g of 1,3-dimethoxy-8.14-seco-1.3.5 (10) .9 are obtained (ll) -ostratetraen-14. 17-dione; Melting point 87 / 88-89 ° C.
Eine Lösung von 69 g 1.3-Dimethoxy-8.14-seco-1.3.5(10).9 (11)-östratetraen-14.17-dion in 940 ml dest. Benzol wird mit 3 g p-Toluolsulfonsäure versetzt und 20 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen wird nit kalter NaHCO3-Lösung extrahiert, mit Wasser neutral gewaschen und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Aceton/Hexan über Kohle erhält man 60 g rac.-1. 3-Dimethoxy-1.3.5(l0). 8. l4-östrapentaen-17-on; Schmelzpunkt 120-121°C. A solution of 69 g of 1,3-dimethoxy-8.14-seco-1.3.5 (10) .9 (11) -östratetraen-14.17-dione in 940 ml dist. Benzene is mixed with 3 g of p-toluenesulfonic acid and 20 minutes heated to boiling. After cooling, it is extracted with cold NaHCO3 solution, with Washed with water until neutral and dried. After recrystallization from acetone / hexane 60 g of rac.-1 are obtained over charcoal. 3-dimethoxy-1.3.5 (10). 8. 14-oestrapentaen-17-one; Melting point 120-121 ° C.
B: 1.3-Dimethoxy-17ß-acetoxy-1.3.5(10).8.14-östrapentaen Eine Lösung von 60 g rac.-1.3-Dimethoxy-1.3.5(10).8.14-östrapentaen-17-on in 2.4 1 Methanol und 1.0 1 THF wird bei Raumtemperatur langsam mit 6.0 g NaBH4 versetzt und 30 Minuten unter N2 bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird mit Eisessig neutralisiert, eingeengt, in ether aufgenommen, mit gesättigter NaC1-Lösung neutral gewaschen, getroclmet und eingedanipft. Der Rückstand wird in 140 ml Pyridin gelöst, die Lösung mit 80 ml Essigsäureanhydrid versetzt und 1 Stunde bei 800C unter N2 gerührt. Nach Abkühlen wird in Eiswasser gegeben, der Niederschlag abfiltriert und in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit gesättiter NaC 1-Lösung neutralgewaschen, getrocknet und eingedampft. Die Umkristallisation aus Methanol über Kohle liefert 61,0 g rac.-1.3-Dimethoxy-17ß-acetoxy-1.3.5(10).8.14-östrapentaen. Schmelzpunkt 122-124°C.B: 1.3-Dimethoxy-17ß-acetoxy-1.3.5 (10) .8.14-oestrapentaene A solution of 60 g of rac.-1.3-dimethoxy-1.3.5 (10) .8.14-oestrapentaen-17-one in 2.4 l of methanol and 1.0 1 THF is slowly mixed with 6.0 g NaBH4 at room temperature and 30 minutes stirred under N2 at room temperature. The approach is neutralized with glacial acetic acid, concentrated, taken up in ether, washed neutral with saturated NaCl solution, dried and deaned. The residue is dissolved in 140 ml of pyridine, the solution 80 ml of acetic anhydride are added and the mixture is stirred at 80 ° C. under nitrogen for 1 hour. To Cooling is poured into ice water, the precipitate is filtered off and taken up in ether. The essential solution becomes satiated with NaC 1 solution washed neutral, dried and evaporated. Recrystallization from methanol over charcoal gives 61.0 g of rac.-1,3-dimethoxy-17β-acetoxy-1.3.5 (10) .8.14-oestrapentaene. Melting point 122-124 ° C.
C: 1.3-Dimethoxy-17ß-acetoxy-1.3.5(10).8-östratetraen 700 mg rac.-1. 3-Dimethoxy-17ß-acetoxy-1. 3.5(10) .8. 14-östrapentaen in 10 ml dest. THF werden über 200 mg Pd/CaC03 (5 5' ig) bei Raumtemperatur unter Normaldruck bis zur Aufnahme von 46,6 ml H2 hydriert. Nach Abfiltrieren von Katalysator, Trocknen und Eindampfen erhält man aus Methanol 447 mg rac.-1.3-Dimethoxy-17ß-acetoxy-1.3.5-(10).8-östratetraen. Schmelzpunkt 111/112-113°C.C: 1,3-Dimethoxy-17β-acetoxy-1.3.5 (10) .8-oestratetraene 700 mg rac.-1. 3-dimethoxy-17β-acetoxy-1. 3.5 (10) .8. 14-oestrapentaen in 10 ml dist. THF will be over 200 mg Pd / CaCO3 (5 5 'ig) at room temperature under normal pressure until absorption hydrogenated by 46.6 ml of H2. After filtering off the catalyst, drying and evaporation 447 mg of rac-1,3-dimethoxy-17β-acetoxy-1.3.5- (10) .8-oestratetraene are obtained from methanol. Melting point 111 / 112-113 ° C.
Bei Einsatz von 2-Äthyl-cyclopentan-dion-(l.3) bzw. 2-Propylcyclopentan-dion-( 1.3) und weiterer Aufarbeitung gemäß A, B und C werden 1.3-Dimethoxy-18-methyl-1.3.5(10).8.14-östrapentaen-17-on bzw. 1.3-Dimethoxy-18-äthyl-1.3.5(10). When using 2-ethyl-cyclopentan-dione (1.3) or 2-propylcyclopentan-dione ( 1.3) and further work-up according to A, B and C are 1,3-dimethoxy-18-methyl-1.3.5 (10) .8.14-oestrapentaen-17-one or 1.3-dimethoxy-18-ethyl-1.3.5 (10).
8.14-östrapentaen-17-on und 1.3-Dimethoxy-17ß-acetoxy-18-methyl-1.3.5(10).8.14-östrapentaen bzw. 1.3-Dimethoxy-17ßacetoxy-18-äthyl-1.3.5(10).8.14-östrapentaen und 1. 3-Dimethoxy-17ß-acetoxy-18-methyl-1.3.5(10).8-östratetraenm bzw. 8.14-oestrapentaen-17-one and 1.3-dimethoxy-17β-acetoxy-18-methyl-1.3.5 (10) .8.14-oestrapentaene and 1,3-dimethoxy-17β-acetoxy-18-ethyl-1.3.5 (10) .8.14-oestrapentaene and 1. 3-dimethoxy-17β-acetoxy-18-methyl-1.3.5 (10) .8-oestratetraenm respectively.
1.3-Dimethoxy-17ß-acetoxy-18-äthyl-1.3.5(10).8-östratetraen erhalten. -Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.1.3-Dimethoxy-17β-acetoxy-18-ethyl-1.3.5 (10) .8-oestratetraene was obtained. -The following examples serve to illustrate the invention.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden sowohl als Racemate als auch als Enantiomere erhalten. Es ist für den Fachmann offensichtlich, daß die Racemate durch Trennverfahren, wie sie -allgemein für die Trennung optischer Antipoden bekannt sind, in-die Enantioneren aufgetrennt werden können. Die Erfindung schließt also Racenate und Enantiomere ein.The compounds of the invention are used both as racemates also obtained as enantiomers. It is obvious to those skilled in the art that the racemates by separation processes as they are generally known for the separation of optical antipodes are, in-the enantiomers can be separated. The invention thus closes Racenates and enantiomers.
3eisiel 1 1.3-Bis-mesyloxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien-17-on Die Lösung von 1 g 1.3-Dihydroxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien-17-on in 14 ml Pyridin wird bei OOC mit 1.9 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt und 3 Tage bei 0-10°C gerührt. Danach gibt man in Eiswasser (mit HC1 angesäuert) , filtriert ab und löst den Rückstand in Methylenchlorid. Nach Chromatographie an SiO2 erhält man 800 mg 1.3-Bis-mesyloxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien-17-on.3eisiel 1 1.3-bis-mesyloxy-8a-oestr-1.3.5 (10) -trien-17-one The solution of 1 g of 1,3-dihydroxy-8α-oestra-1.3.5 (10) -trien-17-one in 14 ml of pyridine 1.9 ml of methanesulfonyl chloride were added at OOC and the mixture was stirred at 0-10 ° C. for 3 days. It is then poured into ice water (acidified with HC1), filtered off and the residue is dissolved in methylene chloride. After chromatography on SiO2, 800 mg of 1,3-bis-mesyloxy-8a-estra-1.3.5 (10) -trien-17-one are obtained.
3eisiel 2 1.3-Bis-mesyloxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien-17ß-ol Zu der Lösung von 400 mg 1.3-Bismesyloxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien-17-on in lO ml absolutem Tetrahydrofuran werden 800 mg Lithium-tri-tert-butoxy-aluminiumhydrid gegeben und 60 Minuten bei OOC gerührt. Danach neutralisiert man mit Eisessig und extrahiert mit Essigester. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt (400 mg) wird durch Schichtchromatographie gereinigt.3eisiel 2 1.3-bis-mesyloxy-8a-oestra-1.3.5 (10) -trien-17ß-ol To the Solution of 400 mg of 1,3-bismesyloxy-8α-oestra-1.3.5 (10) -trien-17-one in 10 ml absolute tetrahydrofuran is 800 mg of lithium tri-tert-butoxy-aluminum hydride given and stirred for 60 minutes at OOC. Then neutralize with glacial acetic acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with water and dried and evaporated. The obtained crude product (400 mg) is analyzed by layer chromatography cleaned.
Man erhält 320 mg 1.3-Bis-mesyloxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien-17ß-ol.320 mg of 1,3-bis-mesyloxy-8α-oestra-1.3.5 (10) -trien-17β-ol are obtained.
Beispiel 3 1.3-Bis-mesyloxy-17ß-acetoxy-8a-ästra-1.3.5(10)-trien Die Lösung von 200 mg 1.3-Bis-mesyloxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien-17ß-ol in 3 ml Pyridin wird mit 2 ml Acetanhydrid versetzt und 3 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen. Danach gibt man den Ansatz in Eiswasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und dampft ein. Der Rückstand (180 mg) wird durch Schichtchromatographie gereinigt. Man erhält 150 mg 1.3-Bis-mesyloxy-17ß-acetoxy-8α-östra-1.3.5(10)-trien.Example 3 1.3-Bis-mesyloxy-17β-acetoxy-8a-astra-1.3.5 (10) -triene Die Solution of 200 mg of 1,3-bis-mesyloxy-8α-oestra-1.3.5 (10) -trien-17β-ol in 3 ml Pyridine is mixed with 2 ml of acetic anhydride and left to stand for 3 days at room temperature. The batch is then poured into ice water, extracted with methylene chloride and washed with water, dries and evaporates. The residue (180 mg) is analyzed by layer chromatography cleaned. 150 mg of 1,3-bis-mesyloxy-17β-acetoxy-8α-oestra-1.3.5 (10) -triene are obtained.
Beispiel 4 1.3.17ß-Tris-mesyloxy-17α-äthinyl-8α-östra-1.3.5(10)-trien In die Suspension von 1,2 g Kalium-tert.-butylat in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei -10°C 60 Minuten Acetylen eingeleitet. In die so erhaltene Suspension von Kaliumacetylid gibt man die Lösung von 400 mg 1.3-Diacetoxy-8«-östra-1.3.5(10)-trien-17-on in 8 ml absolutem Tetrahydrofuran. Man leitet bei -10°C unter Rühren weitere 1,5 Stunden Acetylen ein, neutralisiert dann den Ansatz durch Zugabe von Eisessig, gibt den Ansatz in Eiswasser und extrahiert mit Äther. Die Atherlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft.Example 4 1.3.17β-Tris-mesyloxy-17α-ethinyl-8α-oestra-1.3.5 (10) -triene In the suspension of 1.2 g of potassium tert-butoxide in 20 ml of absolute tetrahydrofuran acetylene is passed in at -10 ° C. for 60 minutes. In the suspension of Potassium acetylide is added to the solution of 400 mg of 1,3-diacetoxy-8 «-östra-1.3.5 (10) -trien-17-one in 8 ml of absolute tetrahydrofuran. A further 1.5 is passed at -10 ° C. with stirring Hours of acetylene, then neutralized by adding glacial acetic acid the approach in ice water and extracted with ether. The ether solution is made with water washed, dried and evaporated.
Das erhaltene Rohprodukt (250 mg) wird in 5 ml Pyridin gelöst, bei OOC mit 1 ml Methansulfonsäurechlorid versetzt und 3 Tage bei 0-10°C gerührt. Danach gibt man in Eiswasser (mit SC1 angesäuert), filtriert ab und löst den Rückstand in Methylenchlorid.The crude product obtained (250 mg) is dissolved in 5 ml of pyridine, at 1 ml of methanesulphonic acid chloride are added to OOC and the mixture is stirred at 0-10 ° C. for 3 days. Thereafter it is poured into ice water (acidified with SC1), filtered off and the residue is dissolved in methylene chloride.
Nach Chromatographie an SiO2 erhält man 250 mg l.3.17ß-Tris-mesyloxy-17α-äthinyl-8α-östra-1.3.5(10)-trien.After chromatography on SiO2, 250 mg of 1.3.17ß-tris-mesyloxy-17α-ethinyl-8α-oestra-1.3.5 (10) -triene are obtained.
B e i s p i e l 5 1.3-Bis-(p-tosyloxy)-8a-östra-1.3.5(10)-trien-17-on Die Lösung von 1 g 1.3-Dihydroxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien-17-on in 14 ml Pyridin wird bei 0°C mit 2,5 g p-Toluolsulfonsäurechlorid versetzt und 3 Tage bei 0-10°C gerührt. Danach gibt man in Eiswasser (mit HC1 angesäuert), filtriert ab und löst den Rückstand in Methylenchlorid. Nach Chromatographie an Silikagel erhält man 820 mg 1.3-Bis-(p-tosyloxy)-8α-östra-1.3.5(10)-trien-17-on.B e i s p i e l 5 1.3-bis- (p-tosyloxy) -8a-oestra-1.3.5 (10) -trien-17-one The solution of 1 g of 1,3-dihydroxy-8a-oestra-1.3.5 (10) -trien-17-one in 14 ml of pyridine 2.5 g of p-toluenesulphonic acid chloride are added at 0 ° C. and the mixture is kept at 0-10 ° C. for 3 days touched. Then it is poured into ice water (acidified with HC1), filtered off and dissolved the residue in methylene chloride. After chromatography on silica gel, 820 is obtained 1.3-bis- (p-tosyloxy) -8α-estra-1.3.5 (10) -trien-17-one mg.
Beispiel 6 1.3-Bis-(diäthylamino-sulfonyloxy)-8α-östra-1.3.5(10)-trien-17-on Die Lösung von 250 mg 1.3-Dihydroxy-8α-östra-1.3-5(10)-trien-17-on in 6,5 ml Dimethylsulfoxid wird unter Kühlung und Stickstoff mit 250 mg NaH (50%ige Suspension in Ö1) versetzt und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach setzt man die -Lösung von 1,05 g Diäthylaminosulfonylchlorid in 2 ml Dimethylsulfoxid zu und läßt 25 Stunden bei Raumtemperatur rühren.Example 6 1.3-bis (diethylamino-sulfonyloxy) -8α-oestra-1.3.5 (10) -trien-17-one The solution of 250 mg of 1,3-dihydroxy-8α-östra-1.3-5 (10) -trien-17-one in 6.5 ml of dimethyl sulfoxide is mixed with 250 mg of NaH (50% suspension) with cooling and nitrogen in oil) and stirred for 30 minutes at room temperature. Then you set the Solution of 1.05 g of diethylaminosulfonyl chloride in 2 ml of dimethyl sulfoxide and allows Stir for 25 hours at room temperature.
Der Ansatz wird in essigsaures Einswasser (NaCl) gegeben, die organischen Substanzen mit Äther extrahiert und die Extrakte gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält nach chromatographischer Reinigung 150 mg 1.3-Bis- (diäthylamino-sulfonyloxy)-8a-östra-1.3.5(10)-trien-17-on.The batch is poured into acetic acid water (NaCl), the organic Substances extracted with ether and the extracts washed, dried and evaporated. After purification by chromatography, 150 mg of 1,3-bis (diethylamino-sulfonyloxy) -8a-estra-1.3.5 (10) -trien-17-one are obtained.
Beispiel 7 1.3-Bis-(piperidino-sulfonyloxy)-8a-östra-1.3.5(10)-trien-17-on Die genannte Verbindung wird aus 1.3-Dihydroxy-8a-östra-1.3.5(10)-trien-17-on durch Umsetzung mit Piperidino-sulfonylchlorid analog Beispiel 6 hergestellt.Example 7 1.3-Bis (piperidino-sulfonyloxy) -8a-oestr-1.3.5 (10) -trien-17-one The compound mentioned is made from 1.3-dihydroxy-8a-estra-1.3.5 (10) -trien-17-one Reaction with piperidino-sulfonyl chloride prepared analogously to Example 6.
Beispiel 8 Die Lösung von 900 mg 1,3-Dihydroxy-8a-östra-1,3,5(10)-trien-17-on in 45 ml absolutem Benzol wird mit 14 ml Triäthylamin versetzt.Example 8 The solution of 900 mg of 1,3-dihydroxy-8a-estra-1,3,5 (10) -trien-17-one 14 ml of triethylamine are added in 45 ml of absolute benzene.
Danach werden unter starkem Rühren 5,4 ml Isopropylsulfonylchlorid zugegeben und 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Dann gießt man auf Eis und extrahiert mit Äther. Der Extrakt wird gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 700 mg 1,3-Bis-(2-propyl-sulfonyloxy)-8α-östra-1,3,5(10)-trien-17-on vom Schmelzpunkt 134-1360C (Hexan/Aceton).Then 5.4 ml of isopropylsulfonyl chloride are added with vigorous stirring added and stirred for 2 days at room temperature. Then it is poured onto ice and extracted with ether. The extract is washed, dried and evaporated. The raw product is purified by column chromatography. 700 mg of 1,3-bis- (2-propyl-sulfonyloxy) -8α-oestra-1,3,5 (10) -trien-17-one are obtained of melting point 134-1360C (hexane / acetone).
Claims (10)
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