DE2424950A1

DE2424950A1 - PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING ALLOPURINOL AND THE METHOD FOR THEIR MANUFACTURING

Info

Publication number: DE2424950A1
Application number: DE19742424950
Authority: DE
Inventors: David Harden; Allan John Torode
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1973-05-23
Filing date: 1974-05-22
Publication date: 1974-12-19
Also published as: AU6925274A; IT8048966A0; IE39283B1; BE815409A; CA977279A; FI156674A; ZA743318B; DK144261B; NL190436B; IL44877A; GB1460302A; JPS5040721A; AT351167B; MY7800181A; NL7406873A; CY941A; JPS577128B2; SE402525C; ATA426774A; AU469472B2

Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIRDR. BERG DIPL.-ING. STAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR

PATENTANWÄLTEPATENT LAWYERS

8 MÜNCHEN 86, POSTFACH 8602 458 MUNICH 86, POST BOX 8602 45

Dr. Berg Dipl.-tng. Stapf und Partner, 8 Manchen 86, P. O. Box 860245Dr. Berg Dipl.-tng. Stapf and Partner, 8 Manchen 86, P. O. Box 860245

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8 MÖNCHEN 80 .8 MONKS 80.

Mauerkircherstraße45 22. MaiMauerkircherstraße45 May 22nd

Lawyer file no .:

THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED London , N.W.1 / EnglandTHE WELLCOME FOUNDATION LIMITED London, N.W.1 / England

"Pharmazeutische Allopurinol-enthaltende Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung""Pharmaceutical preparations containing allopurinol and process for their production "

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Formulierungen mit einem Gehalt an Xanthinoxidase-Inhibitoren für orale Verabreichung, und insbesondere Allopurinol^Tabletten · zur Behandlung von Gicht und anderen hyperurikämischen Zuständen. ·The present invention relates to pharmaceutical formulations containing xanthine oxidase inhibitors for oral administration, and especially allopurinol ^ tablets used to treat gout and other hyperuricemic conditions. ·

X/drX / dr

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(089) 988272 987043 983310(089) 988272 987043 983310

Telegramme: BERGSTAPFPATENT München TELEX: 0524560 BERG dTelegrams: BERGSTAPFPATENT Munich TELEX: 0524560 BERG d

Banken: Bayerische Vereinsbank München 453100 Hypo-Bank München 3892623 Postscheck München 65343-808Banks: Bayerische Vereinsbank Munich 453100 Hypo-Bank Munich 3892623 Post check Munich 65343-808

Allopurinol oder 4-Hydroxypyrazolo[3,4-d]pyrimidin ist ein wirksamer in vivo-Inhibitor des Enzyms Xanthinoxidase. Es greift in den Stoffwechselablauf des Patienten ein und verhindert die Bildung von Harnsäure aus Hypoxanthin und Xanthin durch Inhibierung der Wirkung des Enzyms Xanthinoxidase. Es wird selbst im Stoffwechsel in vivo in das 4,6-Dihydroxyanaloge (Oxipurinol) umgewandelt, weiches das gleiche System inhibiert. Außerdem kann Allopurinol als Substrat für das vorstehend genannte Enzym wirken, und hierdurch zu seiner Gesamtwirksamkeit für dieses System als Inhibitor beitragen. Demzufolge können durch seine Verabreichung an Patienten, die an Gicht und anderen hyperurikämischen Zuständen leiden, erhebliche Erfolge erzielt werden.Allopurinol or 4-hydroxypyrazolo [3,4-d] pyrimidine is a potent in vivo inhibitor of the enzyme xanthine oxidase. It intervenes in the patient's metabolic process and prevents the formation of uric acid from hypoxanthine and xanthine by inhibiting the action of the enzyme xanthine oxidase. It is converted into the 4,6-dihydroxy analog even in the metabolism in vivo (Oxipurinol), which inhibits the same system. In addition, allopurinol can be used as a substrate for the the aforementioned enzyme act and thereby contribute to its overall effectiveness for this system as an inhibitor. As a result, its administration to patients suffering from gout and other hyperuricemic conditions can cause significant Successes are achieved.

Obwohl unter besonderen Umständen bei erwachsenen Patienten Tagesdosen bis zu Ig oder gelegentlich sogar darüber zu Verabreichung empfohlen werden, ist die übliche Dosis Allopurinol 100 mg, gegeben zwei- bis viermal täglich. Derartige Mengen des Medikamentes werden normalerweise in Form einer Tablette verabreicht, welche übliche Excipienten, wie Füllstoffe, Granulier-, Gleit- und Tabletten-zerteilende Mittel außer den 100 mg Allopurinol enthält, das etwa 30 Gew.-? der Formulierung ausmacht. In dieser Weise hergestellte Tabletten haben sich in der ärztlichen Praxis gut eingeführt und werden von hunderttausenden Patienten mehrmals täglich, mitunter fürAlthough, under special circumstances, daily doses up to Ig or occasionally even higher may be administered in adult patients Recommended is the usual dose of allopurinol 100 mg given two to four times a day. Such amounts of the drug are usually given in the form of a tablet containing common excipients, such as fillers, Granulating, lubricating and tablet-dividing agents in addition to the 100 mg allopurinol, which contains about 30% by weight? the formulation matters. Tablets produced in this way have become well established in medical practice and are being used by hundreds of thousands of patients several times a day, sometimes for

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eine Reihe von Jahren, eingenommen.a number of years ago.

In der Praxis wurden in der Vergangenheit unterteilte Tagesdosen wegen der kurzen Halbzeitwirkung des Allopurinols von weniger als 2 Stunden und eines als gegeben vorausgesetzten Risikos der gastrischen Unverträglichkeit sehr empfohlen. Es hat sich jedoch gezeigt, daß Oxipurinol eine längere Halbzeitwirkung als Allopurinol, nämlich 18 bis 40 Stunden hat, und darüberhinaus hat sich nunmehr durch klinische Versuche herausgestellt, daß eine Einzeldosis von 300 mg Allopurinol, die zu irgendeinem Zeitpunkt während des Tages eingenommen wird, so wirksam sein kann, wie 100 mg Allopurinol, das dreimal täglich in zeitlichen Abständen während des Tages eingenommen wird. Es sind daher bei Patienten die gleichen Harnsäurespiegel erreichbar und sowohl die Harnausscheidung von Oxipurinol und Oxipurinen als auch der Serumspiegel von Oxipurinol im wesentlichen unverändert, wenn man eine der beiden Ver abr eichung's formen anwendet. Darüberhinaus ist der LDcq" Wert für eine Einzeldosis von 300 mg Allopurinol an der Maus nicht wesentlich von dem Wert einer äquivalenten Vielzahl von Dosen, die während eines Tages eingenommen werden, verschieden. In practice, divided daily doses have been used in the past because of the short half-term effect of allopurinol from less than 2 hours and an assumed risk of gastric intolerance is highly recommended. It however, it has been shown that Oxipurinol has a longer half-time effect than Allopurinol, namely 18 to 40 hours, and In addition, clinical trials have now shown that a single dose of 300 mg allopurinol, taken at any time during the day can be as effective as 100 mg of allopurinol three times taken daily at intervals during the day. The uric acid levels are therefore the same in patients achievable and both the urinary excretion of Oxipurinol and Oxipurin as well as the serum level of Oxipurinol essentially unchanged if one of the two forms of calibration is used. In addition, the LDcq " The value for a single dose of 300 mg allopurinol in the mouse is not significantly different from the value of an equivalent number of Doses taken during the day are different.

Es scheint daher wegen des anfänglichen Vorhandenseins der höheren Menge des Arzneimittels in dem Körper keine nachtei-There does not appear to be any disadvantage, therefore, because of the initial presence of the higher amount of the drug in the body.

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lige klinische Wirkung einzutreten, trotz der Tatsache, daß Allopurinol und seine Stoffwechselprodukte in komplexer Weise wirken, und daß daher die frühere Vorschrift für eine unterteilte Dosierung, die bisher immer für eine verlässliche und gleichmäßige Wirkung empfohlen wurde, vorteilhaft durch eine einzige Dosierungsverabreichung ersetzt werden kann.long clinical effect to occur, despite the fact that Allopurinol and its metabolic products act in a complex manner, and that is why the earlier prescription for a subdivided Dosage that has always been recommended so far for a reliable and even effect, advantageously by a single dose administration can be substituted.

Da die klinischen Forderungen mit einer Therapie, bei welcher einmal am Tag verabreicht wird, erfüllt werden können, würde der Ersatz von mehreren Tabletten durch eine Einzeldosis als festgelegtes, empfohlenes Behandlungsschema für die Mehrzahl der Patienten von Vorteil sein. Eine derartige Verabreichungsweise würde für den Patienten wesentlich bequemer sein, der dann nur noch einmal am Tag, beispielsweise nach dem Frühstück, eine Tablette einnehmen müßte. Dies würde auch die Wahrscheinlichkeit der Aufnahme der erwünschten Menge an Arzneimittel pro Tag erhöhen.Since the clinical requirements can be met with a therapy that is administered once a day the replacement of several tablets with a single dose as a fixed, recommended treatment regimen for the majority benefit the patient. Such a mode of administration would be much more convenient for the patient would then only have to take a tablet once a day, for example after breakfast. This would also be the Increase the likelihood of consuming the desired amount of medicine each day.

Das Einzeldosis-Schema ermöglicht so die Verwendung einer Tablettenspender-Vorrichtung, wie beispielsweise einer Tablettenkarte, bei welcher die einzelnen Tabletten entnahmefertig in einer kleinen Blase untergebracht sind (blister pack). So könnte beispielsweise der monatliche Bedarf an Tabletten in Form einer mit Aufdruck versehenen Karte angeordnet werden, wobei der Tag angegeben wird, an dem die daneben angebrachteThe single dose scheme thus enables the use of a tablet dispenser device, such as a tablet card, in which the individual tablets are placed in a small blister ready for removal (blister pack). So For example, the monthly need for tablets could be arranged in the form of a printed card, where the day is indicated on which the attached

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Tablette einzunehmen ist. Die Aufgabe des Patienten, sich routinemäßig an die Einnahme dieser täglichen Tablette zu erinnern, würde dann wesentlich vereinfacht.Tablet to be taken. The job of the patient to himself Routinely reminding you to take this daily pill would then be made much easier.

Die Herstellung einer Tablette mit erhöhter Dosierung für den neuerdings geschaffenen Bedarf bringt viele Probleme mit sich. So.muß beispielsweise auf die Tablettengröße geachtet werden, damit ein Widerwille des Patienten gegen die Einnahme der Tablette vermieden wird, der auftreten kann, wenn diese zu groß ist. Es muß daher bei Erhöhung des Allopurinol·· Anteils die Tablettengröße ausreichend klein gehalten werden» ohne dadurch die Wirksamkeit der Tablette insgesamt zu gefährden. There are many problems involved in producing an increased dosage tablet for the recently created need themselves. For example, you have to pay attention to the tablet size in order to avoid the patient's reluctance to take the tablet, which may arise when this is too big. Therefore, if the allopurinol proportion is increased, the tablet size must be kept sufficiently small » without jeopardizing the effectiveness of the tablet as a whole.

Darüberhinaus begegnet man bei der Herstellung einer Tablette mit einem hohen Gehalt an aktivem Bestandteil, die andererseits eine ausreichend rasche Zerteilungszeit, verbunden mit einem ausreichenden Härtegrad beibehält, erheblichen Schwierigkeiten.In addition, when producing a tablet with a high content of active ingredient, one encounters the other hand a sufficiently rapid disintegration time, combined with a sufficient degree of hardness, is considerable Trouble.

Da Allopurinol ein Arzneimittel ist, das üblicherweise an Patienten bei chronischen Erkrankungen über längere Zeiträume verabreicht wird, kommt den vorstehenden Erwägungen eine erhebliche Bedeutung zu.Because allopurinol is a medicine that is usually given to patients with chronic illnesses for long periods of time is administered, the above considerations are of great importance.

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Es wurde nun gefunden, daß man eine Tablette mit ausgezeichneten Eigenschaften mit einem höheren Anteil an Allopurinol herstellen kann, als man bisher erhalten konnte. Diese Tabletten, die beispielsweise etwa 95 % (Gew./Gew.) Allopurinol enthalten, eignen sich als solche besonders für- die vorerwähnte Tablette mit erhöhter Dosis.It has now been found that a tablet with excellent properties can be produced with a higher proportion of allopurinol than has previously been possible. These tablets, which for example contain about 95% (w / w) allopurinol, are particularly suitable as such for the above-mentioned tablet with an increased dose.

Ein derartig hoher Gehalt an aktivem Bestandteil in einer Tablette wurde durch Verwendung von Allopurinol möglich gemacht, das eine Teilchengröße, wie nachstehend definiert, von 2 bis 40 pm besitzt und auch durch eine Verringerung des Gehaltes an der inerten Füllstoff-Komponente, die üblicherweise in herkömmlichen Tabletten in relativ hohen Anteilen vorhanden ist, bis auf einen Minimalgehalt, oder besonder bevorzugt und sogar unerwarteterweise, durch vollständiges Weglassen dieser Komponente.Such a high level of active ingredient in a tablet was made possible by using allopurinol, which has a particle size as defined below from 2 to 40 µm and also by a reduction the content of the inert filler component, usually is present in conventional tablets in relatively high proportions, except for a minimum content, or particularly preferred, and even unexpectedly, by complete Omission of this component.

Wenn diese Technik auf die Herstellung der Tablette mit der erhöhten Dosis angewandt wird, d. h. auf eine Tablette mit einem Gehalt von 300 mg Allopurinol, hat die resultierende Formulierung nicht nur hinsichtlich der Größe und den physikalischen Eigenschaften mit den herkömmlichen 100 mg-When this technique is applied to the manufacture of the tablet with the increased dose, i.e. H. on a tablet with containing 300 mg of allopurinol, the resulting formulation is not just about size and size physical properties with the conventional 100 mg

/große Ähnlichkeit
Tabletten, sondern sie besitzt auch bei Säugetieren eine pharmakologische Aktivität, die im Prinzip mit der gleichen Aktivität einer äquivalenten Vielzahl von herkömmlichen Ta~/ great resemblance
Tablets, but it also possesses pharmacological activity in mammals, which in principle is equivalent to the same activity of an equivalent variety of conventional Ta ~

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blette identisch ist, wenn sie über eine gegebene Zeit, wie beispielsweise 24 Stunden, verabreicht werden.tablets are identical when given over a given time, such as 24 hours.

Demzufolge schafft die vorliegende Erfindung eine Tabletten-Formulierung, welche von 80 bis 98 % (Gew./Gew.) Allopurinol mit einer Teilchengröße, wie nachfolgend definiert, von 2 bis 40 pm, von 1 bis 19 % (Gew./Gew.) eines zerteilenden Mittels und von 1 bis 19 % (Gew./Gew.) eines Granuliermittels enthält.Accordingly, the present invention provides a tablet formulation which contains from 80 to 98 % (w / w) allopurinol with a particle size, as defined below, from 2 to 40 μm, from 1 to 19 % (w / w). a dividing agent and from 1 to 19 % (w / w) of a granulating agent.

Insbesondere enthält die Formulierung zumindest 85 % (Gew./ Gew.), vorzugsweise zumindest 90 % (Gew./Gew.), beispielsweise 95 % (Gew./Gew.) Allopurinol. Darüberhinaus werden Formulierungen, welche weniger als 5 % (Gew./Gew.), beispielsweise etwa 2 % (Gew./Gew.) eines Granuliermittels und weniger als 5 % (Gew./Gew.), beispielsweise etwa 2 % (Gew./ Gew.) eines zerteilenden Mittels enthalten, weiter bevorzugt. In particular, the formulation contains at least 85 % (w / w), preferably at least 90 % (w / w), for example 95 % (w / w) allopurinol. In addition, formulations which contain less than 5% (w / w), for example about 2 % (w / w) of a granulating agent and less than 5 % (w / w), for example about 2 % (wt. / Wt.) Of a dividing agent, more preferably.

Eine Formulierung, welche entweder von 250 bis 350 mg, beispielsweise 300 mg, oder von 50 bis I50 mg, beispielsweise 100 mg Allopurinol enthält, stellt den bevorzugtesten Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar.A formulation which either from 250 to 350 mg, for example 300 mg, or from 50 to 150 mg, for example Contains 100 mg allopurinol, is the most preferred subject of the present invention.

Die Teilchen des Allopurinols bilden längliche, tetragonaleThe particles of allopurinol form elongated, tetragonal ones

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Prismen, die jedoch nach dem Mahlen dieser Prismen als gerundete Stäbchen und unregelmäßige Kügelchen vorliegen. Es wird daher in dieser Beschreibung die Teilchengröße durch den "Gewichtsmittel-Durchmesser" definiert, der nachfolgend als G.M.D. bezeichnet wird. Demzufolge wird jedes Teilchen als eine Kugel angesehen, die ein dem tatsächlichen Teilchen identisches Volumen besitzt, und der G.M.D. ist derjenige "Durchmesser" demgegenüber 50 % der äquivalenten Kügelchen einen größeren Durchmesser und 50 % der Kügelchen einen kleineren Durchmesser aufweisen. Der G.M.D. kann unter Verwendung eines "Coulter" -Zählers bestimmt werden, wobei das AlIopurinol-Pulver, das vorher in einem Elektrolyt, enthaltend eine wässerige Lösung von beispielsweise mit Allopurinol gesättigtem Natriumchlorid dispergiert wurde, durch eine enge Düse in ein Rohr geführt wird, in welchem an jeder Seite eine Elektrode eingetaucht ist. Die Änderungen des Widerstandes, die dadurch eintreten, wenn die Teilchen die Düse passieren, erzeugen Spannungsschwankungen, deren Amplituden proportional zu den Volumina der Teilchen sind. Die SpannungsSchwankungen werden verstärkt und die Anzahl bei verschiedenen Schwellenwerten gezählt. Aus diesen Daten kann die Größenverteilung der suspendierten Teilchen und daraus der G.M.D. bestimmt werden.Prisms, which, however, after grinding these prisms are in the form of rounded rods and irregular spheres. In this specification, therefore, the particle size is defined by the "weight average diameter", which is hereinafter referred to as GMD. Accordingly, each particle is considered to be a sphere of identical volume to the actual particle, and the GMD is the "diameter" in contrast to 50 % of the equivalent spheres having a larger diameter and 50 % of the spheres having a smaller diameter. The GMD can be determined using a "Coulter" counter, the allopurinol powder, previously dispersed in an electrolyte containing an aqueous solution of, for example, sodium chloride saturated with allopurinol, being fed through a narrow nozzle into a tube which has an electrode immersed on each side. The changes in resistance that occur as the particles pass the nozzle produce voltage fluctuations, the amplitudes of which are proportional to the volumes of the particles. The voltage fluctuations are amplified and the number is counted at different threshold values. The size distribution of the suspended particles and from this the GMD can be determined from this data.

Die Teilchengröße von Allopurinol kann leicht durch Kristal-4098 5 1/1099 _ _The particle size of Allopurinol can easily be determined by Kristal-4098 5 1/1099 _ _

lisatxonstechniken oder durch Mahlen der Teilchen mit irgendeiner Vorrichtung oder nach irgendeinem anderen Verfahren
nach dem Stande der Technik, das für einen derartigen Zweck geeignet ist, herabgesetzt werden. Insbesondere wird die
Verwendung der Hammermühle, die entweder als starre Mühle
oder als Mühle vom Schwinghammer-Typ verwendet werden kann, und die herkömmlicherweise mit einem Gebläse und einem
Zyklon zum Sammeln des Materials kombiniert ist, bevorzugt.lisatxon techniques or by grinding the particles by some apparatus or method
the prior art suitable for such a purpose can be downgraded. In particular, the
Use the hammer mill either as a rigid mill
or can be used as a rocking hammer type mill, conventionally having a fan and a
Cyclone for collecting the material is combined, preferred.

Die tatsächliche Teilchengröße von Allopurinol, die verwendet werden sollte, wird von dem ins Auge gefaßten Gehalt an Allopurinol in der Tablette abhängen. Wenn beispielsweise
80 % (Gew./Gew.) Gehalt an Allopurinol gefordert wird, könnte die durchschnittliche Teilchengröße beispielsweise zwischen 28 und >8 pm liegen. Wenn andererseits ein Gehalt von 95 %
(Gew./Gew.) an aktivem Bestandteil gewünscht wird, ist es
ratsam, die Teilchengröße unterhalb eines Wertes von 28 pm, vorzugsweise unterhalb 15 pm, z. B. bei etwa 10 pm, zu halten. The actual particle size of allopurinol that should be used will depend on the envisaged content of allopurinol in the tablet. For example, if
80 % (w / w) content of allopurinol is required, the average particle size could for example be between 28 and> 8 μm. On the other hand, if a content of 95 %
(W / w) active ingredient is desired, it is
advisable to keep the particle size below a value of 28 μm, preferably below 15 μm, e.g. B. at about 10 pm.

Zerteilende Mittel, die in der vorliegenden Erfindung angewandt werden können, umfassen u.a. Alginsäure, ein Natriumstärke-Glykolat, pflanzliche Gummis auf Basis Guar Gum, wie beispielsweise Supercol U (Handelsmarke) oder Supercol P
(Handelsmarke), Calcxumcarboxymethylcellulose, wie beispiels-Dividing agents which can be used in the present invention include alginic acid, a sodium starch glycolate, vegetable gums based on guar gum such as Supercol U (trade mark) or Supercol P, among others
(Trade mark), Calcxumcarboxymethylcellulose, such as

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weise ECG 5O5, und besonders bevorzugt, Primojel (Handelsmarke ).wise ECG 505, and particularly preferably, Primojel (trade mark ).

Granuliermittel, die in der vorliegenden Erfindung angewandt werden können, umfassen u.a. Stärke in Form von Pflanzenschleim und Stärkederivaten, wie beispielsweise Stärke "Snow Flake" (in den Handel gebracht durch die Firma Corn Products (Sales) Ltd.), Cellulosederivate, wie beispielsweise Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidin, und, besonders bevorzugt Gelatine.Granulating agents which can be used in the present invention include, among others, starch in the form of plant mucilage and starch derivatives such as "Snow Flake" starch (marketed by Corn Products (Sales) Ltd.), cellulose derivatives such as methyl cellulose, polyvinylpyrrolidine, and, particularly preferred Gelatin.

In der Tabletten-Formulierung kann ein oberflächenaktives Mittel, das für die Förderung einer raschen Zerteilung geeignet ist, wie beispielsweise Dioctylnatriumsulfosuccinat, in einer Menge von 0,09 bis 0,4 % (Gew./Gew.) enthalten sein. Jedoch wird es ferner bevorzugt, 0,05 bis 0,6 % (Gew./Gew.) eines oberflächenaktiven Mittels, wie beispielsweise Dioctylnatriumsulfosuccinat, in Kombination mit 0,1 bis 1,0 % (Gew./Gew.) fein verteilter Kieselerde, wie beispielsweise Aerosil (Handelsmarke) einzusetzen. Es wurde gefunden, daß diese Kombination, besonders wenn sie in einem Verhältnis von zwischen 3 : 1 und 1 : 5 (oberflächenaktives Mittel : fein verteilte Kieselerde) angewandt wurde, von einer sogar noch größeren Wirkung bei der Förderung einer schnellen Zerteilung war und dennoch zu einer sehr zufriedenstellendenA surfactant suitable for promoting rapid disintegration, such as dioctyl sodium sulfosuccinate, may be included in the tablet formulation in an amount of 0.09 to 0.4 % (w / w). However, it is further preferred to use 0.05 to 0.6 % (w / w) of a surfactant such as dioctyl sodium sulfosuccinate in combination with 0.1 to 1.0 % (w / w) of finely divided silica such as Aerosil (trade mark). It was found that this combination, particularly when used in a ratio of between 3: 1 and 1: 5 (surfactant: finely divided silica), was of even greater effect in promoting rapid fragmentation, and yet still too a very satisfactory one

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Härte bei einer erfindungsgemäßen Tablette führte.Hardness resulted in a tablet according to the invention.

Es ist wünschenswert, einen kleinen Anteil, z. B. etwa 1 % (Gew./Gew.) eines geeigneten Gleitmittels, wie beispielsweise Magnesiumstearat, in die Tabletten-Formulierung aufzunehmen, um so ein Haften an den Stempeln und Werkzeugen der automatischen Tablettiervorrichtung zu vermeiden. Auch Farbstoffe, wie beispielsweise Certolake Sunset Yellow oder Sunset Yellow C.F.S. und Konservierungsmittel, wie beispielsweise Nipagin M (Methyl-p-hydroxybenzoat), können, falls erforderlich, zugesetzt werden.It is desirable to add a small portion, e.g. B. include about 1 % (w / w) of a suitable lubricant, such as magnesium stearate, in the tablet formulation so as to avoid sticking to the punches and tools of the automatic tabletting device. Colorants such as Certolake Sunset Yellow or Sunset Yellow CFS and preservatives such as Nipagin M (methyl p-hydroxybenzoate) can also be added, if necessary.

Selbstverständlich ist es bei einem relativ niedrigen Gehalt an Allopurinol, z. B. bei 80 bis 90 % (Gew./Gew.), erforderlich, entweder die Anteile der anderen Komponenten, wie beispielsweise der Zerteilungs- und Granuliermittel, zu erhöhen, oder einen inerten Füllstoff aufzunehmen, um die Mengenverhältnisse auf 100 % (Gew./Gew.) zu bringen.Of course, with a relatively low content of allopurinol, e.g. B. at 80 to 90 % (w / w), it is necessary either to increase the proportions of the other components, such as the dividing and granulating agents, or to include an inert filler in order to bring the proportions to 100 % (by weight). / Weight).

Füllstoffe, die bei der praktischen Durchführung der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, umfassen u.a. Dicalciumphosphat, mikrokristalline Cellulosen, wie beispielsweise Avicel (Handelsmarke), Mannitol, oder vorzugsweise Lactose. Obwohl man es vorzieht, das eher der inerte Füllstoff als eine der anderen Komponenten zum Ausgleich der Men-Fillers that can be used in the practice of the present invention include, among others Dicalcium phosphate, microcrystalline celluloses such as Avicel (trade mark), mannitol, or preferably Lactose. Although it is preferred to use the inert filler rather than any of the other components to balance the human

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genverhältnisse auf 100 % eingesetzt wird, wird es weiterhin geradezu bevorzugt und stellt tatsächlich einen der Vorteile der vorliegenden Erfindung dar, daß ein hoher Gehalt von Allopurinol, z. B. 90 bis 95 % (Gew./Gew.) zugegen ist, wodurch das Problem einer Zugabe oder einer weiteren Zugabe einer Komponente zum Ausgleich der Formulierung auf 100 % aus dem Weg geräumt wird.gene ratios is used to 100 % , it is further downright preferred and actually represents one of the advantages of the present invention that a high content of allopurinol, z. B. 90 to 95 % (w / w) is present, thereby eliminating the problem of adding or further adding a component to balance the formulation to 100 % out of the way.

Da eine rasche Tablettenzerteilung in kurzer Zeit gewöhnlich mit einer niedrigen Härte für den Drogen-Typ mit den physikalischen Eigenschaften von Allopurinol verbunden ist, muß darauf hingewiesen werden, daß die verschiedenen Anforderungen sorgfältig ausgewogen werden müssen. Es wurde gefunden, daß es sehr schwierig oder sogar tatsächlich unmöglich ist, eine Tablette von ähnlicher Größe wie die herkömmliche Tablette zu schaffen, jedoch mit einem höheren Gehalt an AlIopurinol, z. B. 300 mg, ohne daß man die durch die vorliegende Erfindung angegebenen Bedingungen anwendet.Because rapid tablet disintegration in a short time usually has a low hardness for the drug type with the physical Properties related to allopurinol, it must be noted that the various requirements must be carefully balanced. It has been found that it is very difficult, or indeed impossible, to create a tablet of similar size to the traditional tablet, but with a higher content of AlIopurinol, z. B. 300 mg, without using the conditions specified by the present invention.

Abgesehen von den Anteilen der oben angegebenen Komponenten und den festgesetzten Qualitätsanforderungen kann das TablettierunlSsverfahren entsprechend den Methoden der normalen pharmazeutischen Herstellungspraxis durchgeführt werden. Demzufolge werden die Bestandteile in einem getrockneten Zustand, gewöhnlich bei einer niedrigen Geschwindigkeit, z. B.Apart from the proportions of the components specified above and the stipulated quality requirements, the tableting process be carried out in accordance with the methods of normal pharmaceutical manufacturing practice. Accordingly, the ingredients are in a dried state, usually at a low speed, e.g. B.

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von etwa 15 UpM in einem Planetenmischer gemischt, gefolgt von einem NaßmischVorgang für einen Zeitraum von bis zu etwa 30 Minuten mit einer Granulierlösung von Wässerigem Alkohol und einem Granuliermittel, gegebenenfalls zusammen mit zusätzlichem Lösungsmittel, um die Konsistenz der Masse aufrecht zu erhalten. Das Material wird dann gemahlen und bei etwa 50 ⁰C mehrere Stunden lang auf Böden oder in einem Wirbelbett bei etwa 60 ⁰C etwa 30 Minuten lang getrocknet. Das trockene Material wird gesiebt und das Gleitmittel zu dem auf diese Weise hergestellten Granulat zugegeben. Das Pressen des Granulates in einer Standardmaschinerie zu der spezifizierten Härte ergibt dann Tabletten der geforderten Größe und Form, und das Produkt wird dann zur Prüfung auf die Übereinstimmung mit den Standards der Britischen oder US-Pharmakopoe untersucht.mixed at about 15 rpm in a planetary mixer, followed by wet mixing for a period of up to about 30 minutes with a granulating solution of aqueous alcohol and a granulating agent, optionally together with additional solvent to maintain the consistency of the mass. The material is then ground and ^{dried at about 50 °} C. for several hours on floors or in a fluidized bed at about 60 ^° C. for about 30 minutes. The dry material is sieved and the lubricant is added to the granules produced in this way. Compression of the granules in standard machinery to the specified hardness then yields tablets of the required size and shape and the product is then tested for compliance with the standards of the British or US Pharmacopoeia.

Demzufolge schafft die vorliegende Erfindung ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Tablette, welches das Pressen einer Formulierung, enthaltend von 80 bis 98 % (Gew./Gew.) Allopurinol mit einer Teilchengröße, wie vorstehend definiert, im Bereich von 2 bis 40 pm, von 1 bis 19 % (Gew./Gew.) eines zerteilenden Mittels und von 1 bis 19 % (Gew./Gew.) eines Granuliermittels auf einer Standardeinrichtung, umfaßt.Accordingly, the present invention further provides a method of making a tablet which comprises compressing a formulation containing from 80 to 98% (w / w) allopurinol having a particle size as defined above in the range of 2 to 40 µm from 1 to 19 % (w / w) of a dividing agent and from 1 to 19 % (w / w) of a granulating agent on standard equipment.

Der in der vorliegenden Beschreibung angewandte AusdruckThe term used in the present description

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¹¹ (Gew. /Gew.)" soll das Verhältnis des Gewichtes des spezifizierten Excipienten oder aktiven Bestandteils zum Gesamtgewicht der Tablette angeben. ¹¹ (w / w) "is intended to indicate the ratio of the weight of the specified excipient or active ingredient to the total weight of the tablet.

Die Zerteilungszeit kann nach dem Verfahren bestimmt werden, das -in der Britischen Pharmakopoe 1968 beschrieben ist, und bei welchem man die Tablette in Wasser unter standardisierten Bedingungen rasch bewegt, bis keine Bruchstücke auf einem unterstützenden Drahtnetz mehr zurückbleiben (vgl. Seiten 1366 bis I367).The disintegration time can be determined according to the method described in the British Pharmacopoeia 1968 and in which the tablet is moved rapidly in water under standardized conditions until no fragments appear remain behind a supporting wire network (see pages 1366 to I367).

Die Britische Pharmakopoe 1968 stellt weiterhin fest, daß die Zerteilungszeit für eine beliebige Tablette 15 Minuten nicht übersteigen darf, daß es jedoch wünschenswert ist, daß diese Zeit weniger als 10 Minuten, insbesondere weniger als 5 Minuten aus Gründen der Sicherheit im Hinblick auf ■ unvermeidbare Variationen von Tablette zu Tablette, beträgt. In der üS-Pharmakopoe XVIII (1970) ist eine spezifische maximale Zerteilungszeit für Allopurinol von 45 Minuten angegeben. Außerdem wird zu dieser wesentlichen Anforderung zusätzlich ganz allgemein empfohlen, daß der Feuchtigkeitsgehalt des Granulates, aus welchem die Tablette hergestellt worden ist, unter 1 % liegen sollte, da zusätzliche Feuchtigkeit unvermeidbar bei dem nachfolgenden Aussetzen gegenüber der Luft vor oder nach dem Pressen absorbiert wird. Wesent-The British Pharmacopoeia 1968 also states that the disintegration time for any tablet must not exceed 15 minutes, but that it is desirable that this time be less than 10 minutes, especially less than 5 minutes, for reasons of safety with regard to unavoidable variations from tablet to tablet. In the üS-Pharmakopoe XVIII (1970) a specific maximum breaking time for allopurinol of 45 minutes is given. In addition to this essential requirement, it is generally recommended that the moisture content of the granules from which the tablet is made should be below 1% , since additional moisture is inevitably absorbed during subsequent exposure to air before or after pressing. Essential

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lieh höhere Feuchtigkeitsgehalte, z. B. 3 %> bergen das Risiko einer Schimmelbildung in sieh.borrowed higher moisture levels, e.g. B. 3 %> involve the risk of mold growth.

Die "Härte" einer Tablette entspricht dem Energiebetrag, der zu ihrer Zerkleinerung benötigt wird, oder genauer der Druckfestigkeit. Obwohl diese nach verschiedenen Standards genau gemessen werden kann, ist das Monsanto-Verfahren zum Prüfen der gemäß der vorliegenden Erfindung hergestellten Tablette zweckmäßig und geeignet. Dieses Verfahren basiert auf der Verwendung eines Monsanto-Tabletten-Härteprüfers, der eine federbelastete Vorrichtung ist, die imstande ist, einen Radialdruck auf eine Kante der Tablette auszuüben, wobei die für die Zerkleinerung angewandte Kraft von einer Skala an dem Gehäuse der Vorrichtung abgelesen werden kann.The "hardness" of a tablet corresponds to the amount of energy required to crush it, or more precisely to the compressive strength. Although this can be measured accurately according to various standards, the Monsanto method is for testing of the tablet made according to the present invention functional and suitable. This procedure is based on the use of a Monsanto tablet hardness tester, the one is a spring-loaded device capable of exerting radial pressure on one edge of the tablet, the for the crushing force applied can be read from a scale on the housing of the device.

Die Brüchigkeit einer Tablette ist ein Maß für den Gewichtsverlust, den eine Tablette durch Abrieb oder Stoß erleidet, und sie kann durch einen "Roche"-Brüchigkeitsmesser bestimmt werden, wobei eine gewogene Tabletten-Probe in dem Apparat dem Abrieb im Verlaufe einer Taumel-Bewegung, vergleichbar dem Reiben der Tabletten aneinander oder dem Schütteln gegen die Wandungen ihres Behälters bei ihrer allgemeinen Verwendung, und einem Stoß, der einem freien Fall von 6 inch (15»24 cm) entspricht, unterworfen wird, wobei derartige Beeinträchtigungen während der verschiedenen Stufen der Ver-The friability of a tablet is a measure of weight loss, which a tablet suffers from abrasion or impact and it can be determined by a "Roche" friability meter A weighed tablet sample in the apparatus is comparable to abrasion in the course of a tumbling movement rubbing the tablets against each other or shaking them against the walls of their container in their general use, and subjected to a shock equivalent to 6 inches (15 »24 cm) of free fall, with such impairments during the various stages of

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packung, Handhabung und des Transportes eintreten können.packaging, handling and transport can occur.

Die Auflösungszeit einer Tablette kann beispielsweise gemäß der US-Pharmakopoe XVIII bestimmt werden, indem man eine Vorrichtung verwendet, die einen zylindrischen Korb mit einem rostfreien Stahlsieb von 168O pm, einen abgedeckten 1000 ml-Glasbehälter, ein Wasserbad mit konstanter Temperatur und einen Motor mit variabler Geschwindigkeit enthält. Das Auflösungsmedium, das beispielsweise 0,6 %-ige Chlorwasserst off säure, p„-Wert 1,2, für Allopurinol sein kann, wirdThe dissolution time of a tablet can for example according to of the US Pharmacopoeia XVIII can be determined using a device containing a cylindrical basket a stainless steel sieve of 168O pm, a covered 1000 ml glass container, a water bath with constant temperature and includes a variable speed motor. The dissolution medium, which is for example 0.6% hydrochloric acid off acid, p "value 1.2, for allopurinol can be

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in den Behälter, der vorher in das temperaturkonstante Bad eingetaucht worden war, eingegossen und man läßt die Temperatur des Mediums auf eine Temperatur von 37 °C ansteigen. Dann wird die Tablette in den Korb placiert und die Vorrichtung so angeordnet, daß der Korb vollständig in das Medium eintaucht. Der Korb wird mit einer Geschwindigkeit von beispielsweise 120 UpM rotiert und Proben mit einer Spritze in Intervallen entnommen, und beispielsweise auf ihre UV-Absorption hin untersucht.into the container that was previously in the temperature-constant bath was immersed, poured and allowed to rise the temperature of the medium to a temperature of 37 ° C. then the tablet is placed in the basket and the device is arranged so that the basket is completely immersed in the medium. The basket is rotated at a speed of, for example, 120 rpm and samples with a syringe at intervals taken and examined, for example, for their UV absorption.

Weitere Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung der Ausführungsformen der Erfindung, die jedoch die vorliegende Erfindung in keiner Weise beschränken sollen.Further advantages of the present invention emerge from the following description of the embodiments of the invention, however, these are not intended to limit the present invention in any way.

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Beispiel 1example 1

Allopurinol wurde bis auf eine Teilchengröße mit einem G.M.D. von 10 ]im unter Verwendung einer "Mikropul"-Mühle, die mit einem Luftfiltersystem einer "Nr. 2-Pallman"-Mühle verbunden war, gemahlen.Allopurinol was milled to a particle size with a GMD of 10 ] im using a "Mikropul" grinder attached to an air filter system of a "No. 2 Pallman" grinder.

Allopurinol (5»0 kg) und Primojel (100 g) wurden in einem Planetenmischer 10 Minuten lang bei 14 UpM gemischt. Es wurde eine Granulierlösung, enthaltend Gelatine (100 g), Sunset Yellow, Lake Dispersed (2,5 g), Dioctylnatriumsulfosuccinat (10,0 g), gereinigtes Wasser (520 g) und Alkohol (400 g), hergestellt. Die Lösung wurde mit der pulverigen Mischung 15 Minuten lang unter Anwendung einer langsamen Geschwindigkeit naß gemischt. Die Granulierung wurde in einer Zerkleinerungsmühle, versehen mit einem 0,6 cm-Sieb, die mit einer mittleren Geschwindigkeit lief, durchgeführt. Das Granulat wurde anschließend in einem Wirbelbett bei 60 ⁰C 20 Minuten lang bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,4 % vor dem Sieben durch ein 1000 ym-Sieb getrocknet. Magnesiumstearat (50 g) und Aerosil 200 (317 g) wurden mit dem Granulat vermischt. Das Granulat wurde auf einer Manesty-B.B.3~Drehtablettiermaschine zu Tabletten verpreßt, die 300 mg Allopurinol enthielten und einen Härtewert von 12,0 kg (Monsanto), eine Zerteilungszeit von 6 Minuten 54 Sekunden und einen Brüchigkeitswert von weniger als 0,5 % aufwiesen. Beim Ver-Allopurinol (5 »0 kg) and Primojel (100 g) were mixed in a planetary mixer for 10 minutes at 14 rpm. A granulating solution containing gelatin (100 g), sunset yellow, lake dispersed (2.5 g), dioctyl sodium sulfosuccinate (10.0 g), purified water (520 g) and alcohol (400 g) was prepared. The solution was wet mixed with the powdery mixture for 15 minutes using a slow speed. Granulation was carried out in a crusher mill fitted with a 0.6 cm sieve running at medium speed. The granulate was then dried in a fluidized bed at 60 ^° C. for 20 minutes to a moisture content of 0.4% before being sieved through a 1000 μm sieve. Magnesium stearate (50 g) and Aerosil 200 (317 g) were mixed with the granules. The granules were compressed into tablets on a Manesty BB3 rotary tablet machine which contained 300 mg allopurinol and had a hardness value of 12.0 kg (Monsanto), a division time of 6 minutes 54 seconds and a friability value of less than 0.5 % . When

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pressen zu einem Härtewert von 7»O kg war die Zerteilungszeit auf 3 Minuten Ik Sekunden herabgesetzt und der Brüchigkeitswert auf 3 % erhöht. Die erforderliche Zeit zur Auflösung von 50 % der Tabletten in 0,6 %-iger HCl (p_R-Wert 1,2), nachstehend als T(-q bezeichnet, und die Zeit zur Auflösung von 80 % der Tabletten in 0,6 ϊ-iger HCl (p_H~Wert 1,2), nachfolgend als Tg₀ bezeichnet, betrug 2,5 bzw. 10 Minuten. Jede der Tabletten wog 317»65 mg und enthielt 3OO mg Allopurinol.pressed to a hardness value of 7 »O kg was reduced to 3 minutes the Zerteilungszeit Ik seconds and the brittleness is increased to 3%. The time required to dissolve 50 % of the tablets in 0.6% HCl (p _R value 1.2), hereinafter referred to as T (-q, and the time to dissolve 80 % of the tablets in 0.6 ϊ-HCl (p _H ~ value 1,2), hereinafter referred to as Tg denotes _0, was 2.5 and 10 minutes. Each of the tablets weighed 317 »65 mg and contained 3OO mg allopurinol.

EXAMPLE 2

Allopurinol (5»0 kg) zubereitet wie im Beispiel 1, Primojel (IO5 g) und Sunset Yellow Lake Dispersed (16,6 g) wurden in einem Planetenmischer 10 Hinuten lang bei 14 UpM gemischt. Es wurde eine Granulierlösung hergestellt, enthaltend Gelatine (83,3 g), gereinigtes Wasser (M16 g) und Alkohol (300 g). Die Lösung wurde mit der Pulvermischung I5 Minuten lang unter Anwendung einer langsamen Geschwindigkeit feucht gemischt .Allopurinol (5 »0 kg) prepared as in Example 1, Primojel (10 5 g) and Sunset Yellow Lake Dispersed (16.6 g) were in mixed in a planetary mixer for 10 minutes at 14 rpm. A granulating solution containing gelatin was prepared (83.3 g), purified water (M16 g) and alcohol (300 g). The solution was taking with the powder mixture for 15 minutes Applying a slow speed wet mixed.

Die Granulierung wurde in einer Zerkleinerungsmühle, versehen mit einem 0,6 cm-Sieb bei einer mittleren Laufgeschwindigkeit durchgeführt. Das Granulat wurde anschließend in einem Hordentrockner bei 60 ⁰C 12 Stunden lang bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,35 % vor dem Sieben durch ein 1000 ym-Sieb getrocknet. Magnesiumstearat (50 g), das durch ein 250 um-The granulation was carried out in a grinding mill fitted with a 0.6 cm sieve at a medium running speed. The granulate was subsequently for 12 hours to a moisture content of 0.35% before the sieving through a 1000 .mu.m-sieve dried in a tray dryer at 60 ⁰ C. Magnesium stearate (50 g), which is produced by a 250 µm

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Sieb gesiebt worden war, wurde mit dem Granulat gemischt. Das Granulat wurde auf einer Manesty-B.B.3~Drehtablettiermaschine zu Tabletten verpreßt, die 300 mg Allopurinol enthielten und einen Härtewert von 9»5 kg (Monsanto), eine Zerteilungszeit von 5 Minuten 6 Sekunden und einen Brüchigkeitswert von weniger als 0,5 % aufwiesen. Die T-q- und To_Q-Werte waren 3 bzw. 10 Minuten. Jede der Tabletten wog 315*5 mg und enthielt 300 mg Allopurinol.Sieve was sifted, was mixed with the granules. The granules were compressed into tablets on a Manesty BB3 rotary tablet machine which contained 300 mg allopurinol and had a hardness value of 9.5 kg (Monsanto), a division time of 5 minutes 6 seconds and a friability value of less than 0.5 % . The Tq and To _Q values were 3 and 10 minutes, respectively. Each of the tablets weighed 315 * 5 mg and contained 300 mg allopurinol.

Example 3

Allopurinol (5,0 kg), zubereitet wie im Beispiel 1, Primojel (100 g) und Sunset Yellow, Lake Dispersed (16,6 g) wurden in einem Planetenmischer 10 Minuten lang bei 14 UpM gemischt. Es wurde eine Granulierlösung hergestellt, die Gelatine (83,3 g)> gereinigtes Wasser (416 g), Dioctylnatriumsulfosuccinat (10 g) und Alkohol (300 g) enthielt. Die Lösung wurde mit den gemischten Pulvern 15 Minuten lang unter Anwendung einer niedrigen Geßchwindigkeit naß gemischt. Die Granulierung wurde in einer Zerkleinerungsmühle durchgeführt, die mit einem 0,6 cm-Sieb ausgestattet war und bei einer mittleren Geschwindigkeit lief. Das Granulat wurde anschließend in einem Wirbelbett bei 60 ⁰C 20 Minuten lang bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von 0,4 % vor dem Sieben durch ein 1000 ym-Sieb getrocknet. Magnesiumstearat (50 g), das durch ein 250 pm-Sieb gesiebt worden war, wurde mit dem GranulatAllopurinol (5.0 kg), prepared as in Example 1, Primojel (100 g) and Sunset Yellow, Lake Dispersed (16.6 g) were mixed in a planetary mixer for 10 minutes at 14 rpm. A granulating solution was prepared containing gelatin (83.3 g)> purified water (416 g), dioctyl sodium sulfosuccinate (10 g) and alcohol (300 g). The solution was wet mixed with the mixed powders for 15 minutes using a low speed. Granulation was carried out in a grinding mill fitted with a 0.6 cm screen and running at medium speed. The granulate was then dried in a fluidized bed at 60 ^° C. for 20 minutes to a moisture content of 0.4 % before being sieved through a 1000 μm sieve. Magnesium stearate (50 g) which had been sieved through a 250 µm sieve was added to the granules

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vermischt. Das Granulat wurde auf einer Manesty-B.B.3-Drehtablettiermaschine zu Tabletten verpreßt, die 300 mg Allopurinol enthielten und einen Härtewert von 7 kg (Monsanto), eine Zerteilungszeit von 3 Minuten IO Sekunden und einen Brüchigkeitswert von weniger als 0,5 % aufwiesen. Jede der Tabletten wog 315»6 mg und enthielt 300 mg Allopurinol.mixed. The granules were compressed on a Manesty BB3 rotary tablet machine to give tablets which contained 300 mg allopurinol and had a hardness value of 7 kg (Monsanto), a division time of 3 minutes and 10 seconds and a friability value of less than 0.5 % . Each of the tablets weighed 315 »6 mg and contained 300 mg allopurinol.

Example 4

Allopurinol (5jO kg), das wie im Beispiel 1 zubereitet war, Primojel (108 g) wurden in einem Planetenmischer 10 Minuten lang bei 14 UpM gemischt. Es wurde eine Granulierlösung hergestellt, die Gelatine (91,7 g)_s Sunset Yellow F.CF., B.S.S. (2,5 g), gereinigtes Wasser (458 g) und Alkohol (300 g) enthielt. Die Lösung wurde mit der Pulvermischung 15 Minuten lang unter Anwendung einer langsamen Geschwindigkeit naß gemischt. Das Granulat wurde anschließend in einem Wirbelbett bei 60 ⁰C 20 Minuten lang bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,25 % vor dem Sieben durch ein 1000 ym-Sieb getrocknet. Magnesiumstearat (50 g), das durch ein 250 pm-Sieb gesiebt worden war, wurde mit dem Granulat gemischt. Das Granulat wurde an einer Manesty-B.B.3~Drehtablettiermaschine zu Tabletten verpreßt, die 300 mg Allopurinol enthielten und einen Härtewert von 10 kg (Monsanto), eine Zerteilungszeit von 15 Minuten 40 Sekunden und einen Brüchigkeitswert von weniger als 0,5 % aufwiesen. Die T₁₅₀- und Tg_Q-Werte waren 8 bzw. 28 Minu-Allopurinol (50 kg), which was prepared as in Example 1, Primojel (108 g) were mixed in a planetary mixer for 10 minutes at 14 rpm. There was prepared a granulating solution containing gelatin (91.7 g) _s Sunset Yellow F.CF. containing (300 g) BSS (2.5 g), purified water (458 g) and alcohol. The solution was wet mixed with the powder mixture for 15 minutes using a slow speed. The granulate was then dried in a fluidized bed at 60 ^° C. for 20 minutes to a moisture content of 0.25 % before being sieved through a 1000 μm sieve. Magnesium stearate (50 g), which had been sieved through a 250 µm sieve, was mixed with the granules. The granules were compressed on a Manesty BB3 rotary tablet machine to give tablets which contained 300 mg allopurinol and had a hardness value of 10 kg (Monsanto), a disintegration time of 15 minutes 40 seconds and a friability value of less than 0.5 % . The T ₁₅₀ and Tg _Q values were 8 and 28 minutes, respectively.

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ten. Jede der Tabletten wog 315»15 mg und enthielt 300 mg Allopurinol.ten. Each of the tablets weighed 315 »15 mg and contained 300 mg Allopurinol.

Beispiel 5Example 5

Allopurinol (1,0 kg), zubereitet wie im Beispiel 1, und Primojel (50,0 g) wurden 10 Minuten lang gemischt. Es wurde eine Granulierlösung, enthaltend Gelatine (33,4 g), Dioctylnatriumsulfosuccinat (2,0 g), gereinigtes Wasser (83,0 g) und Alkohol (40,0 g), hergestellt. Die Lösung wurde mit den gemischten Pulvern 10 Minuten lang naß gemischt.Allopurinol (1.0 kg), prepared as in Example 1, and Primojel (50.0 g) were mixed for 10 minutes. It was a granulating solution containing gelatin (33.4 g), dioctyl sodium sulfosuccinate (2.0 g), purified water (83.0 g) and alcohol (40.0 g). The solution was with the mixed powders wet mixed for 10 minutes.

Nach dem Sieben durch ein 1000 pm-B.S.S.. (britisches Standard-Sieb) wurde das Granulat in einem Wirbelbett bei 60 C 20 Minuten lang bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,63 % getrocknet. After sifting through a 1000 pm BSS. (British standard sieve) the granules were dried in a fluidized bed at 60 ° C. for 20 minutes to a moisture content of 0.63 %.

Das getrocknete Granulat wurde durch ein 1000 pm-Sieb gesiebt und Magnesiumstearat (10,0 g) und Aerosil (6,7 g) mit dem Granulat vermischt.The dried granulate was sieved through a 1000 μm sieve and magnesium stearate (10.0 g) and Aerosil (6.7 g) with mixed with the granulate.

Das Granulat wurde an einer Manesty-D^-Drehtablettiermaschine zu Tabletten verpreßt, welche 300 mg Allopurinol enthielten und einen Härtewert von 12,0 kg (Monsanto), eine Zerteilungszeit von 5 Minuten 57 Sekunden und eine Brüchigkeit von 0,5 % aufwiesen. Die T₁-Q- und Tg_Q-Werte waren 5 MinutenThe granules were compressed in a Manesty D ^ rotary tablet machine to give tablets which contained 300 mg allopurinol and had a hardness value of 12.0 kg (Monsanto), a division time of 5 minutes 57 seconds and a friability of 0.5 % . The T ₁ Q and Tg _Q values were 5 minutes

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bzw. 11 Minuten.or 11 minutes.

example

Allopurinol (1,0 kg), mit einem G.M.D. von 38 ym, Primojel (84,3 g) und Lactose (66,7 g) wurden 10 Minuten lang gemischt. Allopurinol (1.0 kg), with a G.M.D. of 38 ym, Primojel (84.3 g) and lactose (66.7 g) were mixed for 10 minutes.

Die Mischung wurde dann granuliert und wie im Beispiel 5 verpreßt, nachdem das Granulat bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,58 % getrocknet worden war. Die Tabletten hatten einen Härtewert von 10 kg (Monsanto), eine Zerteilungszeit von 6 Minuten 40 Sekunden und eine Brüchigkeit von 0,32 %. Die T₅₀- und T_Qo-Werte waren 6 Minuten bzw. 10 Minuten. The mixture was then granulated and compressed as in Example 5 after the granules had been dried to a moisture content of 0.58%. The tablets had a hardness value of 10 kg (Monsanto), a disintegration time of 6 minutes 40 seconds and a friability of 0.32 %. The T ₅₀ and T _Qo values were 6 minutes and 10 minutes, respectively.

Example 7

Allopurinol (1,0 kg), zubereitet wie im Beispiel 1, und Maisstärke (200 g) wurden 10 Minuten lang gemischt. Es wurde eine Granulierungslösung hergestellt, enthaltend Polyvinylpyrrolidon K.30 (33,3 g), gereinigtes Wasser (15O g) und Alkohol (120 g). Die Lösung wurde mit den gemischten Pulvern 10 Minuten lang naß gemischt.Allopurinol (1.0 kg), prepared as in Example 1, and corn starch (200 g) were mixed for 10 minutes. It was a granulating solution prepared containing polyvinylpyrrolidone K.30 (33.3 g), purified water (150 g) and alcohol (120 g). The solution was wet mixed with the mixed powders for 10 minutes.

Die resultierende Naß-Mischung wurde dann wie im Beispiel 5 gesiebt, bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 1,25 % getrocknet und wie im Beispiel 5 verpreßt.The resulting wet mixture was then sieved as in Example 5, dried to a moisture content of 1.25% and pressed as in Example 5.

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Die Tabletten hatten einen Härtewert von 10 kg (Monsanto), eine Zerteilungszeit von 2 Minuten 10 Sekunden und eine Brüchigkeit von 0,49 %· Die Τ,-q- und Tg_Q-Werte waren 2 Minuten bzw. 4 Minuten.The tablets had a hardness value of 10 kg (Monsanto), a division time of 2 minutes 10 seconds and a friability of 0.49 %. The Τ, -q and Tg _Q values were 2 minutes and 4 minutes, respectively.

Example 8

Allopurinol (1,0 kg), zubereitet wie im Beispiel 1, vorgelierte Stärke (200 g) und Primojel (33,3 g) wurden 10 Minuten lang gemischt. Gereinigtes Wasser (550 g) wurde mit den gemischten Pulvern 10 Minuten lang naß gemischt.Allopurinol (1.0 kg), prepared as in Example 1, pregelatinized starch (200 g) and Primojel (33.3 g) were 10 minutes long mixed. Purified water (550 g) was wet mixed with the mixed powders for 10 minutes.

Die erhaltene Naß-Mischung wurde dann wie im Beispiel 5 gesiebt, bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 1,33 % getrocknet und wie im Beispiel 5 verpreßt.The wet mixture obtained was then sieved as in Example 5, dried to a moisture content of 1.33% and pressed as in Example 5.

Die Tabletten hatten einen Härtewert von 10 kg (Monsanto), eine Zerteilungszeit von 5 Minuten 30 Sekunden und eine Brüchigkeit von 0,33 %· Die Τ__ο- ^und Tg_Q-Werte waren 29 Minuten bzw. >60 Minuten.The tablets had a hardness value of 10 kg (Monsanto), a division time of 5 minutes 30 seconds and a friability of 0.33 %. The Τ_ _ο ^and Tg _Q values were 29 minutes and> 60 minutes, respectively.

Example 9

Allopurinol (1,0 kg), mit einer Teilchengröße von 34 ym und Primojel (66,7 g) wurden 10 Minuten lang gemischt. Es wurde eine Granulierlösung hergestellt, die Polyäthylenglykol 6000 (60 g) und gereinigtes Wasser (110 g) enthielt.Allopurinol (1.0 kg), with a particle size of 34 μm and Primojel (66.7 g) were mixed for 10 minutes. It was a granulating solution was prepared containing polyethylene glycol 6000 (60 g) and purified water (110 g).

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Die Lösung wurde mit den gemischten Pulvern 10 Minuten lang naß gemischt und anschließend wie im Beispiel 5 gesiebt. Das feuchte Granulat wurde bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,51 % getrocknet und anschließend wie im Beispiel 5 verpreßt .The solution was wet mixed with the mixed powders for 10 minutes and then sieved as in Example 5. The moist granulate was dried to a moisture content of 0.51 % and then pressed as in Example 5.

Die Tabletten hatten einen Härtewert von 5 kg (Monsanto), eine Zerteilungszeit von 3 Minuten 15 Sekunden und eine Brüchigkeit von 0,48 %. Die T(-n"" ^und ToQ-Werte waren 4 Minuten bzw. 9 Minuten.The tablets had a hardness value of 5 kg (Monsanto), a disintegration time of 3 minutes 15 seconds and a friability of 0.48 %. The T (-n "" ^and ToQ values were 4 minutes and 9 minutes, respectively.

Example 10

Allopurinol (5,0 kg), zubereitet wie im Beispiel I₉ und Primojel (83₅4 g) wurden in einem Planetenmischer wie im Beispiel 2 gemischt. Es wurde eine Granulierlösung hergestellt, die Gelatine (83₉3 g)_s Methylhydroxybenzoat (2,5 g)₉ gereinigtes Wasser (416 g) und Alkohol (300 g) enthielt. Die Lösung wurde mit der Pulvermischung 15 Minuten lang unter Anwendung einer niedrigen Geschwindigkeit (14 UpM) naß gemischt.Allopurinol (5.0 kg), prepared as in Example I ₉ and Primojel (83 ₅ 4 g) were mixed in a planetary mixer as in Example 2. There was prepared a granulating solution, which contained gelatin (83 ₉ 3 g) _s, methyl hydroxybenzoate (2.5 g) ₉ purified water (416 g) and alcohol (300 g). The solution was wet mixed with the powder mixture for 15 minutes using a low speed (14 rpm).

Die Granulierung wurde in einer Zerkleinerungsmühle, versehen mit einem 0,6 cm-Sieb, die bei einer mittleren Geschwindigkeit lief, durchgeführt. Das Granulat wurde anschließend in einem Hordentrockner bei 60 ⁰C 12 Stunden lang bis auf einen Feuchtigkeitsgehalt von 0,32 % vor dem SiebenGranulation was carried out in a grinding mill fitted with a 0.6 cm sieve running at medium speed. The granules were then dried in a tray dryer at 60 ⁰ C for 12 hours to a moisture content of 0.32% before sieving

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durch ein 1000 μΐη-Sieb getrocknet. Magnesiumstearat (50 g), das durch ein 250 μΐη-Sieb gesiebt worden war, und Aerosil (31,7 g)s gesiebt durch ein 300 ym-Sieb, wurden mit dem Granulat vermischt. Das Granulat wurde an einer Manesty-D3-Drehtablettiermaschine zu Tabletten verpreßt, welche 300 mg Allopurinol enthielten und einen Härtewert von 8,8 kg (Monsanto), eine Zerteilungszeit von 4 Minuten 55 Sekunden und einen Brüchigkeitswert von weniger als 0,5 % aufwiesen. Die ^c-Q- und Tg_Q-Werte waren 11 Minuten bzw. 22 Minuten. Jede der Tabletten wog.315,05 mg und enthielt 300 mg Allopurinol. dried through a 1000 μm sieve. Magnesium stearate (50 g), which had been sieved through a 250 μm sieve, and Aerosil (31.7 g) s sieved through a 300 μm sieve, were mixed with the granules. The granules were compressed on a Manesty D3 rotary tablet machine to give tablets which contained 300 mg allopurinol and had a hardness value of 8.8 kg (Monsanto), a division time of 4 minutes 55 seconds and a friability value of less than 0.5 % . The ^ cQ and Tg _Q values were 11 minutes and 22 minutes, respectively. Each of the tablets weighed 315.05 mg and contained 300 mg allopurinol.

Das gleiche Granulat wurde auch an einer Manesty-D3-Drehtablettiermaschine zu Tabletten verpreßt, welche 100 mg Allopurinol enthielten und einen Härtewert von 4,0 kg (Monsanto), eine Zerteilungszeit von 1 Minute 47 Sekunden und einen Brilchigkeitswert von weniger als 0,5 % aufwiesen. Die T-Q- und Tg_o-Werte waren 6 Minuten bzw. 14 Minuten. Jede der Tabletten wog 105 ^mß und enthielt 100 mg Allopurinol.The same granules were also compressed into tablets on a Manesty D3 rotary tablet machine, which contained 100 mg allopurinol and had a hardness value of 4.0 kg (Monsanto), a division time of 1 minute 47 seconds and a fragility value of less than 0.5 %. exhibited. The TQ and Tg _o values were 6 minutes and 14 minutes. Each of the tablets weighed 105 ^m ß, and contained 100 mg of allopurinol.

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Claims

1. Tablet formulation, characterized by a content of 80 to 98 % (w / w) allopurinol with a particle size, as defined in the description, from 2 to 40 μm, from 1 to 19 % (w / w) of one dividing agent and from 1 to 19 # (w / w) of a granulating agent.

2. Tablet formulation according to claim 1, characterized in that it contains at least 85 % (w / w) allopurinol.

3. Tablet formulation according to claim 2, characterized in that it contains at least 90 % (w / w) allopurinol.

4. Tablet formulation according to claim 3, characterized in that it contains about 95 % (w / w) allopurinol.

5. Tablet formulation according to one of claims 1 to 4, characterized in that it contains less than 5 % (w / w) granulating agent.

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— O¹J —- O ¹ J -

6. Tablet formulation according to claim 5, characterized in that it contains about 2 % (w / w) granulating agent.

7. Tablet formulation according to one of claims 1 to 6, characterized in that it contains less than 5 % (w / w) of a dividing agent.

8. Tablet formulation according to claim 7 *, characterized in that it contains about 2 % (w / w) of a dividing agent.

9. Tablet formulation according to one of claims 1 to 8, characterized in that it is of Contains 250 to 350 mg of allopurinol.

10. Tablet formulation according to claim 9, characterized in that it contains about 300 mg of allopurinol contains.

11. Tablet formulation according to one of claims 1 to 8, characterized in that it is of Contains 50 to 150 mg allopurinol.

12. Tablet formulation according to claim 11, characterized

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characterized in that it contains about 100 mg of allopurinol.

13. Tablet formulation according to one of claims 1 to 12, characterized in that it contains allopurinol with a particle size in the range from 28 to Contains 38 ym.

14. Tablet formulation according to one of claims 1 to 12, characterized in that it Allopurinol with a particle size of less than 28 µm contains.

15. Tablet formulation according to claim 14, characterized in that it is allopurinol with a Contains particle size below I5 .mu.m.

16. Tablet formulation according to claim 15 »thereby characterized in that it contains allopurinol with a particle size of about 10 μm.

17. Tablet formulation according to one of claims 1 to 16, characterized in that the Parting agent is Primojel.

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18. Tablet formulation according to one of claims 1 to 17 » characterized in that the granulating agent is gelatin.

19. A method for producing a tablet formulation according to any one of claims 1 to 18, characterized in that characterized in that it consists of mixing allopurinol, a dividing agent and a granulating agent includes.

20. A method for making a tablet, thereby characterized in that it is the compression of a formulation according to one of claims 1 to 18 on one Standard machine includes.

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