DE2423403A1 - AMINO-2-THIAZOLE - Google Patents
AMINO-2-THIAZOLEInfo
- Publication number
- DE2423403A1 DE2423403A1 DE2423403A DE2423403A DE2423403A1 DE 2423403 A1 DE2423403 A1 DE 2423403A1 DE 2423403 A DE2423403 A DE 2423403A DE 2423403 A DE2423403 A DE 2423403A DE 2423403 A1 DE2423403 A1 DE 2423403A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- compound
- formula
- radical
- atom
- radicals
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/18—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
PATENTANWÄLTE y / y ^ / qPATENT LAWYERS y / y ^ / q
"1 2OOO Hamburg BO"1 2OOO Hamburg BO
C/C / Große Bergstraße 223Great Bergstrasse 223
Postfach BOO8 62 Telefon: (O4O) 3962 95Box BOO8 62 Telephone: (O4O) 3962 95
L JL J
- H 2318 - Dr.He/sch- H 2318 - Dr. He / sch
Centre d1Etudes pour 1'Industrie Eharmaceutique Toulouse, CX, FrankreichCenter d 1 Etudes pour 1'Industrie Eharmaceutique Toulouse, CX, France
Amino - 2 - ThiazoleAmino-2-thiazoles
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Abkömmlinge des Amino-2-Thiazols sowie auf das Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung in der Human- und Veterinärmedizin.The present invention relates to new derivatives of amino-2-thiazole and to the process for their preparation and their application in human and veterinary medicine.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der Formel: R S ~° The compounds according to the invention correspond to the formula: RS ~ °
(I) N-0vV R-CH2 N(I) N-0 vV R-CH 2 N
In dieser bedeutet R einen RestIn this R means a residue
-CHQ -C = CH- oder -CH0 - CH - CH0 2 ι 2 , . 2-CH Q -C = CH- or -CH 0 - CH - CH 0 2 ι 2,. 2
• · —• · -
4098A9/11284098A9 / 1128
Dieser Rest ist mit seinem zweiten Kohlenstoffatom an ein Schwefelatom gebunden. Die Gruppen R1 und R~ können identisch oder voneinander verschieden sein. Dabei handelt es sich um Wasserstoff oder um Radikale, die gegebenenfalls Halogene und/ oder Hydroxylgruppen, Alkenylgruppen, Aikoylgruppen, Cykloalkoylgruppen, Arylgruppen oder Arylalkoylgruppen enthalten können oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten, heterozyklischen Ring mit 4 bis 8 Kettengliedern bilden können, der gegebenenfalls anstelle des zweiten Heteroatoms ein Stickstoffatom, ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom aufweisen kann, das gegebenenfalls durch einen Alkoylrest substituiert ist. Die Radikale R, und S-, die identisch oder voneinander verschieden sein können, bestehen aus Wasserstoff, einem Alkoylrest oder einem Zykloalkoylrest oder bilden zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten, heterozyklischen Ring mit 5 bis 6 Kettengliedern, der gegebenenfalls ein Heteroatom in Form von Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel enthalten kann. Wenn dieses Heteroatom aus Stickstoff besteht, kann es einen Arylrest, insbesondere einen Ehenylrest aufweisen, der gegebenenfalls durch ein Halogen, eine Alkoylgruppe, eine Hydroxylalkoylgruppe, eine Haloalkoylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder eine Halohydroxyalkoylgruppe substituiert sein kann.This radical is bonded to a sulfur atom with its second carbon atom. The groups R 1 and R ~ can be identical or different from one another. These are hydrogen or radicals, which can optionally contain halogens and / or hydroxyl groups, alkenyl groups, aikoyl groups, cycloalkoyl groups, aryl groups or arylalkoyl groups or, together with the nitrogen atom to which they are attached, a saturated, heterocyclic ring with 4 to 8 Can form chain links, which can optionally have a nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom instead of the second hetero atom, which is optionally substituted by an alkoyl radical. The radicals R, and S-, which can be identical or different from one another, consist of hydrogen, an alkoyl radical or a cycloalkoyl radical or, together with the nitrogen atom to which they are bonded, form a saturated, heterocyclic ring with 5 to 6 chain members, the may optionally contain a heteroatom in the form of oxygen, nitrogen or sulfur. If this heteroatom consists of nitrogen, it can have an aryl radical, in particular an ehenyl radical, which can optionally be substituted by a halogen, an alkoyl group, a hydroxylalkoyl group, a haloalkoyl group, an alkoxy group, a trifluoromethyl group or a halohydroxyalkoyl group.
Die Alkoyl- oder Alkenylradikale und die Alkoylreste der Arylalkoylradikale, die am Aufbau der formel (I) teilnehmen, bestehen vorteilhaft aus niedrigen linear oder verzweigten Radikalen, die 1 bis 12 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome in ihrer linearen Kette enthalten.The alkoyl or alkenyl radicals and the alkoyl radicals of the arylalkoyl radicals, those taking part in the structure of formula (I) advantageously consist of low linear or branched radicals, the 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms included in their linear chain.
Wenn R. oder R2 einen Aryl- oder Arylalkoylrest darstellen, handelt es sich in erster Linie um Phenylgruppen, während die Zykloalkoylradikale, die der Definition der Formel (I) entsprechen, am häufigsten 4 bis 12 Kohlenstoffatome und im allgemeinen 5 bis 8 Kohlenstoffatome im Ring enthalten.If R. or R 2 represent an aryl or arylalkoyl radical, it is primarily a matter of phenyl groups, while the cycloalkoyl radicals, which correspond to the definition of formula (I), most often have 4 to 12 carbon atoms and generally 5 to 8 carbon atoms in Ring included.
— 3 —- 3 -
409849/1128409849/1128
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen wertvolle Entzündungswidrige und Cholesterinablagerungen vermindernde Eigenschaften.The compounds of the formula (I) have valuable anti-inflammatory properties and cholesterol deposition reducing properties.
Diese Eigenschaften, die mit einer schwachen Giftigkeit verbunden sind, treten besonders bei Verbindungen der Formel (I) hervor, die. 2 heterozyklische Ringe enthalten und insbesondere einen Heterozyklus mit 2 Stickstoffatomen, von denen eines ein Alkoylradikal trägt.These properties, which are associated with a low toxicity, are particularly evident in compounds of the formula (I), the. Containing 2 heterocyclic rings and in particular a heterocycle with 2 nitrogen atoms, one of which is a Alkoylradikal carries.
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) besteht darin, ein Amin (AH) mit einem Isothiocyanat der Formel B-N=C=S reagieren zu lassen. Dabei stellt A die Gruppe -N(R^Rp) dar, während B die Gruppe -GH2-R -CH2-N(R5R.) bedeutet. Unter der Voraussetzung, daß Rp Wasserstoff ist, R^, den Rest B der oben angegebenen Formel darstellt und R das Radikal Vinylen (-CH=CH-) oder Ethynylen (-C=C-) darstellt, ergibt sich folgende Übergangsverbindung:One process for the preparation of the compounds of the formula (I) consists in allowing an amine (AH) to react with an isothiocyanate of the formula BN = C = S. A represents the group -N (R ^ Rp), while B represents the group -GH 2 -R -CH 2 -N (R 5 R.). Provided that Rp is hydrogen, R ^, represents the radical B of the formula given above and R represents the radical vinylene (-CH = CH-) or ethynylene (-C = C-), the following transition compound results:
Durch Erhitzen in saurem Milieu wandelt sich diese Übergangsverbindung unter Ringschluß in ein Thiazolderivat derfolgenden Formel um:When heated in an acidic medium, this transition compound is converted into a thiazole derivative of the following with ring closure Formula around:
In dieser bedeutet R das gesättigte 3-wertige Radikal, wenn R Vinylen darstellt. Falls RQ Ethynilen bedeutet, handelt es sich um ein 3-wertiges ungesättigtes Radikal, das an das Stickstoff-In this R is the saturated trivalent radical when R is vinylene. If R Q is ethynilene, it is a trivalent unsaturated radical that is attached to the nitrogen
- 4 409849/1 1 28 - 4 409849/1 1 28
atom mit seinem Kohlenstoffatom gebunden ist, welches der Doppelbindung nicht benachbart ist. Zur Herstellung des Thiazolderivats der Formel (i), in der R an das Stickstoffatom mit Hilfe seines Kohlenstoffatoms gebunden ist, welches der Doppelbindung benachbart ist, isomerisiert man die Verbindung der Formel (]ä), in der das Radikal R eine Doppelbindung besitzt.atom is bonded to its carbon atom, which is the double bond is not adjacent. To prepare the thiazole derivative of the formula (i), in which R is attached to the nitrogen atom with the aid of its carbon atom which is adjacent to the double bond is isomerized to the compound of the formula (] ä), in which the radical R has a double bond.
Die Imine der Formel N(R5R^)-CH2-R0-CH2-NH2 sind bekannt und können nach dem Verfahren von R.Dahlbom, B.Karlen, A.Lindquist, R.George und D.J.Jenden (Acta Pharm Suedica, 4·, (4-), 24-7,1967 oder Chem.Abst. 68, 21805 k , I968) hergestellt werden, wobei R Ethynylen ist. Für den Fall, daß R den Vinylenrest darstellt, sind sie ebenfalls bekannt und können nach dem Verfahren von T.Singh, R.Stiel und J.Biel (Journal Medical Chemistry, 1969, Bd.12, S.368) gewonnen werden.The imines of the formula N (R 5 R ^) - CH 2 -R 0 -CH 2 -NH 2 are known and can be prepared by the method of R.Dahlbom, B.Karlen, A.Lindquist, R.George and DJJenden (Acta Pharm Suedica, 4 ·, (4-), 24-7, 1967 or Chem. Abst. 68, 21805 k, 1968), where R is ethynylene. In the event that R represents the vinylene radical, they are also known and can be obtained by the method of T.Singh, R.Stiel and J.Biel (Journal Medical Chemistry, 1969, Vol. 12, p. 368).
Die Herstellung der als Ausgangsstoffe verwendeten neuen Isothiozyanate der Formel N(R5R^)-CH2-R0-CH2-N=C=S erfolgt nach klas() The production of the new isothiocyanates of the formula N (R 5 R ^) - CH 2 -R 0 -CH 2 -N = C = S used as starting materials is carried out according to class ()
sischen Verfahren, indem man ein Amin des Typus N(R5R^)CH2Rsic process by using an amine of the type N (R 5 R ^) CH 2 R
22 mit Schwefelkohlenstoff in Gegenwart von Zyklohexylcarbodiimid behandelt, wobei man bei niedriger Temperatur (-20 bis -100C) in einem Lösungsmittel wie beispielsweise Äther arbeitet. 22 treated with carbon disulfide in the presence of cyclohexylcarbodiimide, working at low temperature (-20 to -10 0 C) in a solvent such as ether.
Die Reaktion des Amins der Formel AH auf das Senföl der Formel B-N=C=S erfolgt im allgemeinen durch Vereinigen der getrennten Lösungen der beiden Reaktionsteilnehmer, die sich in dem gleichen Lösungsmittel befinden, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, in st°chiometrischen Mengen, gegebenenfalls unter Rückfluß während 15 Minuten bis 3 Stunden je nach der Beschaffenheit der Radikale A und B. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der im allgemeinen ölige Rückstand durch eine saure wässrige Lösung aufgenommen, die Lösung auf etwa 100 C während etwa mindestens einer Stunde erhitzt, daraufhin abgekühlt und der sich beim Alkalischmachen bildende Nieder-The reaction of the amine of the formula AH to the mustard oil of the formula B-N = C = S is generally carried out by combining the separate Solutions of the two reactants that are in the same solvent, such as an aromatic one Hydrocarbon, in stoichiometric amounts, if appropriate under reflux for 15 minutes to 3 hours depending on the nature the radicals A and B. The solvent is then evaporated in vacuo, the generally oily residue through added an acidic aqueous solution, the solution heated to about 100 C for about at least one hour, then cooled down and the precipitate that forms when making alkaline
- 5 — 409849/1128 - 5 - 409849/1128
Phase abgetrennt.Phase separated.
Man kann den Niederschlag isomerisieren, indem man ihn am Rückflußkühler in einem Lösungsmittel, "das einen hohen Siedepunkt beispielsweise über 10O0C besitzt, erhitzt oder indem man ihn mit einer konzentrierten Säure, wie beispielsweise konzentrierter Schwefelsäure bei etwa 800O während einer Zeitdauer behandelt, die zwischen einigen Minuten und mehreren Stunden schwankt.One can isomerize the precipitate by, heating it under reflux in a solvent, "having a high boiling point, for example, has about 10O 0 C or by treating it with a concentrated acid such as concentrated sulfuric acid at about 80 0 O during a period which varies between a few minutes and several hours.
Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich in Form ihrer einfachen oder mehrfachen Additionssalze mit mineralischen oder organischen Säuren gewinnen, beispielsweise als Halohydrate insbesondere als Chlorhydrate, Brokmhydrate, Sulfate, Oxalate, Methansulfonate, Maleate, Laktate, Tartrate und soweiter oder auch^Porm ihrer quarternären Ammoniumsalze. Diese Salze stellt man durch Auflösen der freien Basen in ätherischer Lösung her, wobei man stöchiometrische Mengen der gewünschten Säuren verwendet .The compounds of formula (I) can be in the form of their simple or win multiple addition salts with mineral or organic acids, for example as halohydrates especially as chlorine hydrates, brok hydrates, sulfates, oxalates, Methanesulfonates, maleates, lactates, tartrates and so on or also ^ Porm of their quaternary ammonium salts. These salts represent by dissolving the free bases in an ethereal solution, using stoichiometric amounts of the desired acids .
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern. Beispiel 1 The following examples are intended to illustrate the invention. example 1
Herstellung des Zyklohe:^lamino-2-yS-diethylamino-ethyliden-5- Λ -2-thiazolin (Verbindung 1) und seines Chlorhydrats. Das Earfrfrai E. ist dabei Zyklohexyl ·, Bp ist Wasserstoff und E^ und E. bedeuten Ethyl.Preparation of the cyclohe: ^ lamino-2-yS-diethylamino-ethylidene-5- Λ -2-thiazoline (compound 1) and its hydrochloride. The Ea rfrfrai E. is cyclohexyl ·, Bp is hydrogen and E ^ and E. mean ethyl.
a) Zu einer Lösung von 21 g (0,15 Molen) Amino-1-diethylamino-4-butyn-2 in 50 ecm Benzol setzt man tropfenweise eine Lösung von 21 g (0,15 Molen) Zyklohexyl-Isothiozyanat in 50 ecm Benzol zu.a) To a solution of 21 g (0.15 mol) of amino-1-diethylamino-4-butyn-2 a solution is added dropwise to 50 ecm of benzene of 21 g (0.15 moles) of cyclohexyl isothiocyanate in 50 ecm of benzene to.
Man erhitzt die Lösung unter Eückfluß 40 Minuten lang, dann ver-The solution is heated under reflux for 40 minutes, then
409849/1128409849/1128
dampft man das Benzol im Vakuum. Bas zurückbleibende öl wird *it 150 ecm zweifach normaler Salzsäure aufgenommen. Die Mischung wird eine Stunde lang auf 1000O erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung durch Zusatz einer Lösung zweifach normaler Natronlauge neutralisiert. Der gebildete Niederschlag wird filtriert und getrocknet.the benzene is evaporated in vacuo. The remaining oil is absorbed with 150 ecm of double normal hydrochloric acid. The mixture is heated to 100 0 O for one hour. After cooling, the reaction mixture is neutralized by adding a solution of twice normal sodium hydroxide solution. The precipitate formed is filtered and dried.
Man erhält so 38,2 g eines Rohprodukts (Ausbeute 90%), welches nach Reinigung durch RekristsiLisation aus einer Mischung von Petroläther und Zyklohexan 29 g (Ausbeute 70%) eines kristalisierten Produkts liefert, dessen Schmelzpunkt im Koeflerblock bestimmt, bei 125 bis 12^0C liegt.This gives 38.2 g of a crude product (yield 90%) which, after purification by recrystallization from a mixture of petroleum ether and cyclohexane, yields 29 g (yield 70%) of a crystallized product, the melting point of which, determined in the Koefler block, is 125 to 12 ^ 0 C.
b) Einer in einem Reaktionskolben vorhandenen Mischung aus 8,25 g (004 Molen), Dizyklohexylcarbodiimid, 30 ecm Schwefelkohlenstoff und 100 ecm Äther setzt man tropfenweise eine Lösung von 5,6 (004 Molen) von Amino-1-diethyl-amino-4-butyn-2 in 5 ecm des gleichen Lösungsmittels zu. Die Temperatur der Mischung wird während des Zusetzens des Amins zwischen -10 und -12° gehalten. Dann läßt man die Mischung bei Zimmertemperatur 18 Stunden lang stehen. Nach der filtration wird die ätherische Losung im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand besteht aus Diethylamino^-isothiozyanat-i-butyn^. Er wird in 25 ecm Benzol gelöst und anschließend einer Mischung von 3,96 g (0,04 Molen) Zyklohexylamin zugesetzt, das in 25 ecm des gleichen Lösungsmittels gelöst ist.b) A mixture of existing in a reaction flask 8.25 g (004 moles), dicyclohexylcarbodiimide, 30 ecm carbon disulfide and 100 ecm of ether, a solution is added drop by drop of 5.6 (004 moles) of amino-1-diethyl-amino-4-butyne-2 in 5 ecm of the same solvent. The temperature of the mixture is kept between -10 and -12 ° during the addition of the amine. The mixture is then left at room temperature 18 Stand for hours. After filtration, the ethereal solution is evaporated in vacuo. The oily residue consists of Diethylamino ^ -isothiocyanate-i-butyn ^. It is in 25 ecm benzene dissolved and then added to a mixture of 3.96 g (0.04 mol) of cyclohexylamine in 25 ecm of the same solvent is resolved.
Die Mischung wird am Sückflußkühler 40 Minuten lang erhitzt, anschließend wird das Benzol im Vakuum abgedampft. Der ölige Rückstand wird mit einer Lösung zweifach normaler Salzsäure aufgenommen. Das Gemisch wird eine Stunde auf 100 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch durch Zusatz einer 2-fach normalen Natronlaugelösung neutralisiert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und anschließend aus einer Mischung von Petroläther und Zyklohexan umkristaJtLsiert. ManThe mixture is heated on a reflux condenser for 40 minutes, then the benzene is evaporated in vacuo. The oily residue is taken up with a solution of double normal hydrochloric acid. The mixture is heated to 100 ° C. for one hour. After cooling, the reaction mixture is by adding a 2-fold normal sodium hydroxide solution neutralized. The precipitate formed is filtered off, dried and then recrystallized from a mixture of petroleum ether and cyclohexane. Man
- 7 -409849/1128- 7 -409849/1128
erhält somit eine Ausbeute von 43 %, eine Menge von 4,8 g Kristall1!!* die identisch sind mit den in der oben beschriebenen Art und Weise erhaltenen.thus obtains a yield of 43 %, an amount of 4.8 g of crystal 1 !! * which are identical to those obtained in the manner described above.
c) Der nach dem obigen Verfahren im Rohzustand erhaltene Niederschlag wird in Äther gelöst. Diese Lösung wird einem mit Salzsäure gesättigten Äther zugesetzt. Der Chlorhydratniederschlag wird gesammelt und aus einer Mischung von Isopropanol und Isopropylather umkristallisiert. Man erhält Kristalle mit einem im Koeflerblock bestimmten Schmelzpunkt von 225°C.c) The raw precipitate obtained by the above process is dissolved in ether. This solution is added to an ether saturated with hydrochloric acid. The chlorohydrate precipitate is collected and made from a mixture of isopropanol and isopropyl ether recrystallized. Crystals with a melting point of 225 ° C. determined in the Koefler block are obtained.
Herstellung von Zyklohexylamino-2-A -diäthylamino-äthyl-5-thiazol (Verbindung Nr. 2, ein thiazolisomeres der Verbindung Nr. 1 )Production of cyclohexylamino-2-A-diethylamino-ethyl-5-thiazole (Compound No. 2, a thiazole isomer of Compound No. 1)
Am Rückflußkühler erhitzt man 16 Stunden lang eine Lösung von 6 g der Verbindung Nr. 1 in 100 ecm einer Mischung aus 4 Volumen Eisessig und 1 Volumen 40 %-iger wässriger Bro^jawasserstoffsäure. Die gekühlte Lösung wird mit einer 2-fach normalen Natronlaugelösung neutralisiert und daxrauf mit Äther extrahiert. Die organische Hiaee wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schließlich abgedampft. Man erhält 5,6 g eines Rohprodukts (Ausbeute 93%)» das nach Umkristallisation aus Petroläther Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 89 bis 90°C bildet.A solution of 6 g of compound no. 1 in 100 ecm of a mixture of 4 volumes is heated on the reflux condenser for 16 hours Glacial acetic acid and 1 volume of 40% aqueous hydrobromic acid. The cooled solution is neutralized with a 2-fold normal sodium hydroxide solution and then extracted with ether. The organic Hiaee is separated, washed with water, over anhydrous Sodium sulfate dried and finally evaporated. 5.6 g of a crude product (yield 93%) are obtained after recrystallization forms crystals with a melting point of 89 to 90 ° C from petroleum ether.
Durch Einwirkung einer ätherischen Salzsäurelösung erhält man das Dichlorhydrat mit einem Schmelzpunkt von 1900C.The action of an ethereal hydrochloric acid solution gives the dichlorohydrate with a melting point of 190 ° C.
Herstellung von Zyklohexylamino^-Ä-diäthylamino-äthyl^- ^-2-thiazolin (Verbindung Nr.3)·Production of cyclohexylamino ^ -Ä-diethylamino-ethyl ^ - ^ -2-thiazoline (Compound no.3)
Unter Aufrechterhaltung einer Temperatur zwischen 5 und 100CWhile maintaining a temperature between 5 and 10 0 C.
AO9849/1128AO9849 / 1128
2423A032423A03
mischt man eine Lösung von 7,05 g (0,05 Molen) Zyklohexylisothiozyanat in 25 ecm Benzol mit einer Lösung von 7*1 g (0,05 Molen) Amino-1-diäthylamino-4-'buten-2 in 25 ecm des gleichen Lösungsmittels. Nach 2. Stunden verdampft man das Benzol und erhält 14- g eines Rückstandsöls, welches in einer Mischung von 4- Volumen Eisessig und 1 Volumen einer wässrigen 4-0 %-igen Bromwasserstoff säure aufgelöst wird.a solution of 7.05 g (0.05 mol) of cyclohexyl isothiocyanate in 25 ecm of benzene is mixed with a solution of 7 * 1 g (0.05 mol) of amino-1-diethylamino-4-butene-2 in 25 ecm of des same solvent. After 2 hours, the benzene is evaporated and 14 g of a residual oil are obtained, which is dissolved in a mixture of 4 volumes of glacial acetic acid and 1 volume of an aqueous 4-0% hydrobromic acid.
Die Mischung wird 15 Stunden lang am Rückflußkühler erhitzt, hierauf abgekühlt, mit Eiswasser verdünnt, durch Zusatz einer 2-fach normalen Natronlaugelösung neutralisiert und mit Äther extrahiert.The mixture is refluxed for 15 hours, then cooled, diluted with ice water, by adding a 2 times normal sodium hydroxide solution neutralized and extracted with ether.
Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und abgedampft. Der feste Rückstand wird mit Äther aufgenommen und eine ätherische Chlorwasserstofflösung zugesetzt.The combined organic solutions are washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. Of the solid residue is taken up with ether and an ethereal hydrogen chloride solution is added.
Man erhält die Kristalle eines Dichlorhydrats, dessen Schmelzpunkt bei 238 bis 24-00C liegt. Die Ausbeute beträgt 90 °/o. Obtaining the crystals of a Dichlorhydrats whose melting point is 238 to 24-0 0C. The yield is 90 %.
Zäh- lreiche andere Derivate der Formel (I) entsprechend sind nach dem Verfahren der Erfindung sythetisiert worden. Insbesondere :Numerous other derivatives of formula (I) are corresponding has been synthesized according to the method of the invention. In particular :
3-hydroxyphenäthylamino-2-(N-diäthylaminoäthyliden)-5-·^ -2-thiazolin mit einer Ausbeute von 4-0 % und einem Schmelzpunkt von 129 bis 1310C (Verbindung Nr.4-. Dabeibasteht das Radikal R1 aus ρ-hydroxy-phenäthyl, das Radikal R2 aus Wasserstoff und R, und R^ stellen Äthyl dar. Ebenso wird das Dioxalat des N-diäth«lamino-2-(N-zyklohexyl-N-methy1-amino-äthyliden)-5-^-2-thiazolin in einer Ausbeute von 33 % gewonnen. Der Schmelzpunkt liegt bei 170 bis 1720C (Verbindung Nr.5), dabei sind die Radikale R1 und R2 Äthyl, das Radikal R, ist Zyklohexyl, das Radikal R4 Methyl.3-hydroxyphenäthylamino-2- (N-diäthylaminoäthyliden) -5- · ^ -2-thiazoline (with a yield of 4-0% and a melting point of 129-131 0 C Compound Nr.4-. Dabeibasteht the radical R 1 of ρ- hydroxy-phenethyl, the radical R 2 consisting of hydrogen and R, and R ^ represent ethyl. Likewise, the dioxalate of N-diethylamino-2- (N-cyclohexyl-N-methy1-amino-ethylidene) -5 - ^ - 2-thiazoline obtained in a yield of 33%. The melting point is 170 to 172 0 C (compound no.5), the radicals R 1 and R 2 are ethyl, the radical R is cyclohexyl, the radical R 4 methyl.
Ebenso wurde hergestellt das Zyklohexylamino-2-(N-zyklohexyl-Cyclohexylamino-2- (N-cyclohexyl-
- 9 -409849/1128- 9 -409849/1128
N-methylaminoäthyliden)-5-£A-2-thiazolin mit einer Ausbeute von 74 %. Sein Schmelzpunkt beträgt 113 bis 1150C,(Verbindung Wr. 6), dabei sind IL undR^ Zyklohexyl, R2 bedeutet Wasserstoff, R^ ist Methyl.N-methylaminoethylidene) -5- £ A-2-thiazoline with a yield of 74 %. Its melting point is 113 to 115 0 C, (compound Wr. 6), IL andR ^ are cyclohexyl, R 2 means hydrogen, R ^ is methyl.
Ferner das Dichlorhydrat des Amino - 2-ß-N-diäthylaminoäthyliden-5-A -2-thiazolin in einer Ausbeute von 12%. Schmelzpunkt 2100C (Verbindung Nr.7). R^ und R2 sind Wasserstoff, R5 und R4 sind Äthyl.Furthermore, the dichlorohydrate of amino - 2- ß -N-diethylaminoethylidene-5-A -2-thiazoline in a yield of 12%. Melting point 210 ° C. (compound no.7). R ^ and R 2 are hydrogen, R 5 and R 4 are ethyl.
Ferner Zyklohexylamino-2-β-morpholinäthyliden-5-Δ-2-thiazolin in einer Ausbeute von 73 %» Schmelzpunkt 144 bis 1460C (Verbindung Nr. 8). R. ist Zyklohexyl, R2 ist Wasserstoff, das Radikal N(R3R4) ist Morpholin.Further cyclohexylamino-2-β-5- -morpholinäthyliden Δ -2-thiazoline in a yield of 73% "melting point 144 to 146 0 C (compound no. 8). R. is cyclohexyl, R 2 is hydrogen, the radical N (R 3 R 4 ) is morpholine.
Ferner das Dichlorhydrat des Butylamino-2-υ-diäthylaminoäthyl-5-thiazol in einer Ausbeute von 55%» Schmelzpunkt 188 bis 1900C (Verbindung Νγ.9)·Ε/ι ist Normalbutyl, Ro ist Wasserstoff, R, und R^ sind Äthyl.Furthermore, the dichlorohydrate of butylamino-2- υ -diäthylaminoäthyl-5-thiazole in a yield of 55% »melting point 188 to 190 0 C (compound Νγ.9) · Ε / ι is normal butyl, Ro is hydrogen, R, and R ^ are ethyl.
Ferner das Oxalat des (ρ -diäthylaminoäthyliden)-5-(N-äthyl-N-zyklohexylamino)-2-^i-2-thiazolin in einer Ausbeute von 43 %. Schmelzpunkt 138 bis 14O0C (Verbindung Nr. 10). R^, R5 und R^ sind sämtlich Äthyl, R^ ist Zyklohexyl.Furthermore, the oxalate of ( ρ- diethylaminoethylidene) -5- (N-ethyl-N-cyclohexylamino) -2- ^ i-2-thiazoline in a yield of 43%. Melting point 138 to 14O 0 C (compound no. 10). R ^, R 5 and R ^ are all ethyl, R ^ is cyclohexyl.
Ferner das Dioxalat des (^) -diäthylaminoäthyliden)-5-(N-methyl-N-zyklohexylamino)-2-/l-2-thiazoiin in einer Ausbeute von 52 %. Schmelzpunkt 172 bis 1740C (Verbindung Nr.11). R1 ist Methyl, Ro ist Zyklohexyl, R^ und R1, sind Äthyl,Furthermore, the dioxalate of (^) -diäthylaminoäthyliden) -5- (N-methyl-N-cyclohexylamino) -2- / l-2-thiazoiin in a yield of 52%. Melting point 172 to 174 ° C. (compound no.11). R 1 is methyl, Ro is cyclohexyl, R ^ and R 1 are ethyl,
Ferner das Tetrachlorhydrat des (Diäthylamino-2-äthyliden)-5-(methyl-4-piperazinyl-1)-2-/Li-2-thiazolin ( Ausbeute 23 %); Schmelzpunkt 2200C (Verbindung Nr.12). Das Radikal N (R^jR2) ist Methyl-4-piperazinyl, R, und R1, sind Äthyl.Furthermore, the tetrachlorohydrate of (diethylamino-2-ethylidene) -5- (methyl-4-piperazinyl-1) -2- / Li-2-thiazoline (yield 23%); Melting point 220 ° C. (compound no.12). The radical N (R ^ jR 2 ) is methyl-4-piperazinyl, R, and R 1 , are ethyl.
- 10 409849/1128 - 10 409849/1128
Ferner Zyklohexylamino-2-( J9 -piperidyl-äthyliden)-5-/d. -2-Thiazolin (Ausbeute 76%). Schmelzpunkt 134 bis 1360G (Verbindung Nr. 13). E1 ist Zyklohexyl, E2 ist Wasserstoff, das Eadikal N-(E, E^) ist Piperidin.Furthermore cyclohexylamino-2- (J9 -piperidyl-ethylidene) -5- / d. -2-thiazoline (yield 76%). Melting point 134 to 136 0 G (compound no. 13). E 1 is cyclohexyl, E 2 is hydrogen, the radical N- (E, E ^) is piperidine.
Ferner Oxalat des η -diathylaminoathyliden-5-morph.olino-2-.id -2-thiazolin in einer Ausbeute von 49 %. Schmelzpunkt 170 bis 172°C (Verbindung Nr. 14). Das Eadikal N (E1E3) ist Morpholin, E^ und E. sind Äthyl.Furthermore oxalate of η -diathylaminoathyliden-5-morph.olino-2-.id -2-thiazoline in a yield of 49%. Melting point 170 to 172 ° C (Compound No. 14). The radical N (E 1 E 3 ) is morpholine, E ^ and E. are ethyl.
Ferner das Dioxalat des Diäthylamino-2-(diäthylamino-2-äthyliden) -5-Δ -2-thiazolin in einer Ausbeute von 43 %. Schmelzpunkt 134 bis 135°O,(Verbindung Nr. 15).E1, E2, E5 und E4 sind Äthyl.Furthermore, the dioxalate of diethylamino-2- (diethylamino-2-ethylidene) -5-Δ -2-thiazoline in a yield of 43%. Melting point 134 to 135 ° O, (Compound No. 15). E 1 , E 2 , E 5 and E 4 are ethyl.
Ferner das Oxalat des (Diäthylamino-2-äthyliden)-5-äthylamino-2-A-2-thiazolin in einer Ausbeute von 35 %. Schmelzpunkt 1450C (Verbindung Nr. 16). E1 ist Wasserstoff, E2 ist Äthyl, B, und E. sind Methyl.Furthermore, the oxalate of (diethylamino-2-ethylidene) -5-ethylamino-2- A -2-thiazoline in a yield of 35%. Melting point 145 ° C. (compound no. 16). E 1 is hydrogen, E 2 is ethyl, B, and E. are methyl.
Ferner das Dichlorhydrat des Butylamino-2-(diäthylamino-2-äthyli den)-5-^-2-thiazolin in einer Ausbeute von 52 %. Schmelzpunkt 190 bis 194°0 (Verbindung Nr. 17). E1 ist Normalbutyl, E2 ist Wasserstoff, E^ und E. sind Äthyl.Furthermore, the dichlorohydrate of butylamino-2- (diethylamino-2-äthyli the) -5 - ^ - 2-thiazoline in a yield of 52%. Melting point 190 to 194 ° 0 (Compound No. 17). E 1 is normal butyl, E 2 is hydrogen, E ^ and E. are ethyl.
Ferner das (p-diäthylamino-äthyliden)-5-(tetramethyl-1,1,3j3-butylamino)-2-^J·-2-thiazolin in einer Ausbeute von 39%» iflit einem Schmelzpunkt von 2000O (Verbindung Nr. 18). E1 bedeutet Tetramethyl-1,1,3,3-butyl, E2 ist Wasserstoff, E und E4 sind Äthyl.Furthermore, the (p-diethylamino-ethylidene) -5- (tetramethyl-1,1,3j3-butylamino) -2- ^ I · -2-thiazoline in a yield of 39% with a melting point of 200 0 (compound no . 18). E 1 means tetramethyl-1,1,3,3-butyl, E 2 is hydrogen, E and E 4 are ethyl.
Ferner Äthylamino-2-I(pyrrolidinyl-1)-2-äthylidenJ-5-4-2-thiazolin in einer Ausbeute von 45 % mit einem Schmelzpunkt von 84 bis 860C (Verbindung Nr. 19). E1 ist Äthyl, E2 ist Wasserstoff das Eadikal N (E5E4) ist Pyrrolidinyl.Furthermore, ethylamino-2-I (pyrrolidinyl-1) -2-äthylidenJ-5-4-2-thiazoline in a yield of 45 % with a melting point of 84 to 86 0 C (compound no. 19). E 1 is ethyl, E 2 is hydrogen and the radical N (E 5 E 4 ) is pyrrolidinyl.
- 11 -- 11 -
409849/1128 l 409849/1128 l
Ferner Zyklohexylamino-2- I (pyrrolidinyl-1)-2-äth.ylidenJ-5-Ä-2-thiazolin in einer Ausbeute von 64 %, mit einem Schmelzpunkt von 133 bis 1340C (Verbindung Nr. 20). R1 ist Zyklohexyl, E2 ist Wasserstoff, das Radikal N (R5R^) ist Pyrrolidinyl.Furthermore, cyclohexylamino-2- I (pyrrolidinyl-1) -2-ether ylideneJ-5-A-2-thiazoline in a yield of 64%, with a melting point of 133 to 134 ° C. (compound no. 20). R 1 is cyclohexyl, E 2 is hydrogen, the radical N (R 5 R ^) is pyrrolidinyl.
Ferner das Oxalat von ( P -rH äfrhyl ητη-innäthyi idpn)-3-methy1atniTio-2-Δ-2-thiazolin in einer Ausbeute von 50 %. Schmelzpunkt I78 bis 1800C (Verbindung Nr. 21). R. ist Methyl, R3 ist Wasserstoff, und R^ sind Äthyl.Furthermore, the oxalate of ( P -rH-ethyl ητη-innäthyi idpn) -3-methy1 atni Tio-2-Δ-2-thiazoline in a yield of 50 %. Mp I78 to 180 0 C (compound no. 21). R. is methyl, R 3 is hydrogen, and R ^ are ethyl.
Ferner das Bioxalat von i?-diäthylaminoäthyl-5-(N-methyl-N-zyklohexylamino)-2-thiazol in einer Ausbeute von 70 %, mit einea Schmelzpunkt von 800C (Verbindung Nr. 22). R^ ist Methyl, R2 ist Zyklohexyl, R^ und R1. sind Äthyl.Further, the Bioxalat of i? -Diäthylaminoäthyl-5- (N-methyl-N-cyclohexylamino) -2-thiazole in a yield of 70%, with Onea melting point of 80 0 C (compound no. 22). R ^ is methyl, R 2 is cyclohexyl, R ^ and R 1 . are ethyl.
Ferner das Dichlorhydrat von Benzylamino-2- /D-diäthylaminoäthyliden-5-A-2-thiazolin in einer Ausbeute von 63 %. Schmelzpunkt von 235°C (Verbindung Nr. 23). R/j ist Benzyl, R2 ist Wasserstoff, R^ und Rj, sind Äthyl.Furthermore, the dichlorohydrate of benzylamino-2- / D-diethylaminoethylidene-5-A-2-thiazoline in a yield of 63 %. Melting point of 235 ° C (Compound No. 23). R / j is benzyl, R 2 is hydrogen, R ^ and Rj, are ethyl.
Ferner das Bioxalat des ( D-diäthylaminoäthyliden)-5-isopropylamino-2-iü 2-thiazolin in einer Ausbeute von 46 %. Schmelzpunkt 164 bis 166°C (Verbindung Nr. 24). R^ ist Wasserstoff, R2 ist Isopropyl, R^ und R^ sind Äthyl.Furthermore, the Bioxalat des (D-diethylaminoäthyliden) -5-isopropylamino-2-iü 2-thiazoline in a yield of 46 %. Melting point 164 to 166 ° C (Compound No. 24). R ^ is hydrogen, R 2 is isopropyl, R ^ and R ^ are ethyl.
Ferner das Dichlorhydrat des (chlor-4-benzylamino)-2 )ö-diäthylaminoäthyliden-5-/^-2-thiazolin in einer Ausbeute von 35 %· Schmelzpunkt 210 bis 2200C (Verbindung Nr. 25). Rx. ist Wasserstoff, Rp ist Chlor-4-benzyl, R, und R1. sind Äthyl.Furthermore, the dihydrochloride of the (4-chloro-benzylamino) -2) ö-diäthylaminoäthyliden-5- / ^ -2-thiazoline in a yield of 35% · Melting point 210 to 220 0 C (compound no. 25). R x . is hydrogen, Rp is chloro-4-benzyl, R, and R 1 . are ethyl.
Ferner das Zyklopentylamino-2β-diäthylaminoäthyliden-5-/J-2-thiazolin mit einer Ausbeute von 47 % und einem Schmelzpunkt von 89 bis 90°C ( Verbindung Nr. 26). R^ ist Wasserstoff, R2 ist Zyklopentyl, R5 und R^ sind Äthyl.Furthermore, the cyclopentylamino-2 β- diethylaminoethylidene-5- / I-2-thiazoline with a yield of 47 % and a melting point of 89 to 90 ° C (compound no. 26). R ^ is hydrogen, R 2 is cyclopentyl, R 5 and R ^ are ethyl.
- 12 -- 12 -
409849/1128409849/1128
Ferner das Zyklo-octylamino-2 O-diäthylaminoäthyliden-5-4-2-thiazolin in einer Ausbeute von 46 %. Schmelzpunkt 7O0C (Verbindung Nr. 27). H^ ist Wasserstoff, E2 ist Zyklo-octyl., E^ und IL sind Äthyl.Furthermore, the cyclo-octylamino-2 O-diethylaminoethylidene-5-4-2-thiazoline in a yield of 46%. Melting point 7O 0 C (compound no. 27). H ^ is hydrogen, E 2 is cyclo-octyl., E ^ and IL are ethyl.
Ferner das Zykloheptylamino-2 p-diäthylaminoäthyliden-5-4-2-thiazolin in einer Ausbeute von 44% mit einem Schmelzpunkt von 920G (Verbindung STr. 28). E^ ist Wasserstoff, Ii2 ist Zykloheptyl IL, und E. sind Äthyl.Further, the Zykloheptylamino-2-p-diäthylaminoäthyliden 5-4-2-thiazoline in a yield of 44% with a melting point of 92 0 G (Compound Str. 28). E ^ is hydrogen, Ii 2 is cycloheptyl IL, and E. are ethyl.
Ferner das Zyklododezylamino^-p-diäthylaminoäthyliden-^-^i^- thiazolin in einer Ausbeute von 50$ und einem Schmelzpunkt von 93°C (Verbindung Nr. 29). E^ ist Wasserstoff, E2 ist Zyklododezyl, E-, und E^ sind Äthyl.Furthermore, the cyclododecylamino ^ -p-diethylaminoethylidene - ^ - ^ i ^ - thiazoline in a yield of $ 50 and a melting point of 93 ° C (compound no. 29). E ^ is hydrogen, E 2 is cyclododecyl, E-, and E ^ are ethyl.
Ferner das Dichlorhydrat des Allylamino-2-p-diäthylaminoäthyliden-5-^-2-thiazolin in einer Ausbeute von 31 % und einem Schmelzpunkt von 190 G (Verbindung Nr. 30). E. ist Wasserstoff, Ep ist Allyl, E-. und E. sind Äthyl.Furthermore, the dichlorohydrate of allylamino-2-p-diethylaminoethylidene-5 - ^ - 2-thiazoline in a yield of 31% and one Melting point of 190 G (Compound No. 30). E. is hydrogen, Ep is allyl, E-. and E. are ethyl.
Ferner das Oxalat des Dizyklohexylamino-2-/5 -diäthylaminoäthyliden-5-Δ-2-thiazolin in einer Ausbeute von 40 %,mit einem Schmelzpunkt von 2100C (Verbindung Nr. 31). E. und E^ sind Zyklohexyl, E, und E. sind Äthyl.Furthermore, the oxalate of dicyclohexylamino-2- / 5-diethylaminoethylidene-5-Δ-2-thiazoline in a yield of 40%, with a melting point of 210 ° C. (compound no. 31). E. and E ^ are cyclohexyl, E, and E. are ethyl.
Die Ergebnisseier toxikologischen und pharmakologischen Versuche, die im folgenden angegeben sind, lassen deutlich die interessanten Wirkungen der Verbindungen gemäß der Erfindung erkennen, die insbesondere auf dem Gebiet der Verminderung der Cholesterinablagerungen und der Verhinderung von Entzündungen liegen.The results of toxicological and pharmacological tests which are given below clearly show the interesting effects of the compounds according to the invention, which are particularly in the field of reducing cholesterol deposits and preventing inflammation.
- 13 -- 13 -
409849/1128409849/1128
I. Toxikologische Untersuchung; I. Toxicological investigation;
Diese Untersuchung hat die geringe Toxicität der Verbindungen gemäß der Erfindung augenscheinlich gemacht.This study has the low toxicity of the compounds made evident according to the invention.
Als Beispiel kann angegeben werden, daß die Dosis DL 50 je 24 Stunden je kg des Körpergewichts "berechnet nach der Methode von Miller und Tainter, bei intravenöser Injektion, bei Mäusen 90 mg für die Verbindung Mr. 12 betrug, 45 mg bei der Verbindung Nr. 18, 105 mg bei der Verbindung Nr. 14, 92 mg bei der Verbindung Nr. 21 und 42 mg bei der Verbindung Nr.1.As an example it can be stated that the dose DL 50 per 24 Hours per kg of body weight "calculated according to the method of Miller and Tainter, when injected intravenously, in mice was 90 mg for the compound Mr. 12, 45 mg for the compound No. 18, 105 mg for the compound No. 14, 92 mg for the compound No. 21 and 42 mg for compound No. 1.
Im Verlauf von verschärften Toxicitätsversuchen, die chronisch oder mit verzögerter Wirkung durchgeführt wurden,haben die Verbindungen gemäß der Erfindung eine ausgezeichnete Toleranz gezeigt. Sie haben keinerlei Unpäßlichkeit, keinerlei lokale oder allgemeine Reaktion und keine Störung der biologischen Abläufe verursacht.In the course of aggravated toxicity tests, the chronic or with a delayed effect, the compounds have shown an excellent tolerance according to the invention. You have no ailment whatsoever, no local or general reaction and no disturbance of biological processes caused.
II. Pharmakologische Untersuchung II. Pharmacological examination
a) Versuch mit Propyl-thiouraci.d (EANNEX und EoIl., Journal of Pharm.Experim.Therapie, 1963, Bd.142, S.132-136)a) Experiment with Propyl-thiouraci.d (EANNEX and EoIl., Journal of Pharm. Experim. Therapy, 1963, Vol. 142, P.132-136)
Die Verabreichung von Eropyl-thiouracid an erwachsene Ratten verursacht bei diesen einen erhöhten Cholesterinspiegel. Tatsächlich nimmt der Cholesteringehalt im Blut um etwa 15% zu. Der Versuch wurde an zwei Reihen von Ratten durchgeführt. Die Versuchsreihe 1 erhielt nur Etopyl-thiouracid, während die Versuchsreihe 2 außerdem 100 mg/ kg der zu prüfenden Verbindung auf oralem Wege erhielt.Administration of eropyl thiouracid to adult rats causes them to have high cholesterol levels. In fact, the level of cholesterol in the blood increases by about 15%. Of the The experiment was carried out on two rows of rats. Test series 1 received only Etopyl-thiouracid, while the test series 2 also received 100 mg / kg of the test compound by oral route.
Am ersten Tag des Versuchs wurden Blutproben entnommen und dieOn the first day of the experiment, blood samples were taken and the
- 14 -- 14 -
■409849/1128■ 409849/1128
ρ-lipoproteine, das freie Cholesterin und die Gesamtmenge des Cholesterins bestimmt. Die Ergebnisse zeigen, daß bei den behandelten Tieren der Gehalt an freiem und Gesamtcholesterin deutlich vermindert war. Die bei bestimmten Verbindungen erzielten Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt, ρ- lipoproteins, free cholesterol and total cholesterol are determined. The results show that the free and total cholesterol levels in the treated animals were markedly reduced. The results obtained with certain compounds are summarized in the following table,
s/ifree cholesterol
s / i
g/lTotal cholesterol
g / l
b) Versuche mit "Triton11 b) Experiments with "Triton 11
Die intravenöse Injektion von Triton W-E 1339 (einem Alkoylarylpolyätheralkohol der Firma Eöhm und Haas) gestattet auf künstliche Weise bei Ratten den Gehalt des Blutserums an bestimmten Lipidfraktionen zu erhöhen und auf diese Weise die Cholesterinablagerungen vermindernde Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung zu testen.The intravenous injection of Triton W-E 1339 (an alkoylaryl polyether alcohol of the company Eöhm and Haas) permits the content of certain blood serum in rats in an artificial way Lipid fractions increase and in this way the cholesterol deposits to test reducing effect of the compounds according to the invention.
Die Verbindungen wurden auf oralem Wege in einer Dosis von 100mg/ kg unmittelbar nach intravenöser Injektion von Triton verabfolgt.The compounds were administered orally at a dose of 100 mg / kg immediately after intravenous injection of Triton.
18. Stunden später wurde das Blut entnommen und der Gehalt an β -Iiipoproteinen, freiem Cholesterin und Gesamtcholesterin gemessen. Ebenso wie bei dem vorhergehenden Versuch stellte man eine deutliche Verminderung des freien und Gesamtcholesterins fest. Die Werte betrugen 28% bei Verbindung Nr.1, 24% bei Verbin-Eighteen hours later, the blood was drawn and the content of β-lipoproteins, free cholesterol and total cholesterol were measured. As in the previous experiment, there was a significant reduction in free and total cholesterol fixed. The values were 28% for connection number 1, 24% for connection
- 15 409849/1128 - 15 409849/1128
dung Nr. 9» 26
Kr. 15.application no. 9 »26
Kr. 15.
"bei Verbindung Nr. 12, und 22 % "bei Verbindung"for connection no. 12, and 22%" for connection
2. Ent zündungshemmende Wirkung 2. Anti-inflammatory effect
a) Verfahren des lokalisierten Ödems mit Hilfe von Earragenin.a) Procedure of localized edema with the help of earragenin.
0,1 ecm einer 1 %-igen Lösung von Karragenin werden in die Beugemuskeln des Mittelfußes der rechten Hinterpfote einer Ratte im Zeitpunkt Θ eingespritzt.0.1 ecm of a 1% solution of carragenin are added to the Flexors of the metatarsus of the right hind paw of a rat were injected at time point Θ.
Die Tiere der Versuchsreihe, bei der die Behandlung stattfand, erhielten außerdem auf oralem Vege 100 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung und zwar Λ Stunde vorher, im Augenblick der Injektion des Entzündung erzeugenden Mittels, 1 Stunde später und 2 1/2 Stunden später. Die Messungen, die mit Hilfe eines Mikrometers im Zeitpunkt O, IStunde, 2 Stunden, 3 Stunden und 5 Stunden später nach Verabreichung des Karragenins durchgeführt wurden, gestatteten in Abhängigkeit von der Zeit^prozentuale entzündunghemmende Wirkung gegenüber einer Versuchsreihe, die nicht mit den erfindungsgemäßen Mitteln behandelt worden war, festzustellen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.The animals in the test series in which the treatment took place also received 100 mg / kg of the test compound on oral Vege, namely Λ hour before, at the moment of the injection of the inflammatory agent, 1 hour later and 2 1/2 hours later. The measurements, which were carried out with the help of a micrometer at the time 0.1 hour, 2 hours, 3 hours and 5 hours later after the administration of the carragenin, allowed, depending on the time, a percentage anti-inflammatory effect compared to a series of tests that did not use the agents according to the invention had been treated. The results are summarized in the following table.
Verbindung Nr.4
Verbindung Nr.10
Verbindung Nr.22Connection Er.3
Compound # 4
Compound # 10
Compound 22
39
44
4237
39
44
42
40
47
4639
40
47
46
49
52
5446
49
52
54
53
56
5648
53
56
56
b) Verfahren des generellen Ödems mit Hilfe von Ei älbuminen .b) General edema procedure with the help of egg albumin.
Bei Ratten wurde eine gleichzeitige Bauchfellinjektion von 1 ecmSimultaneous peritoneal injection of 1 ecm
- 16 -- 16 -
409849/1128409849/1128
Eialbumin und 0,5 ecm einer wässrigen Lösung von Evans-Blau im Verhältnis von 1 Gew.Promille vorgenommen.Egg albumin and 0.5 ecm of an aqueous solution of Evans blue im Ratio of 1 weight promille made.
Andererseits verabreichte man den Tieren der Untersuchungsreihe oral 100 mg der zu testenden Versuchsreihe und zwar 1 Stunde vor und gleichzeitig mit dem Eiälbumin. Die Intensität des so hervorgerufenen Phenomens wurde mit einer Zahl von 1 bis 5 ü'e nach dem Fortschritt des Entzündungssyndroms bewertet.On the other hand, 100 mg of the test series to be tested were administered orally to the animals in the test series 1 hour before and at the same time with the egg albumin. The intensity of what is so evoked Phenomenon was followed by a number from 1 to 5 assessed the progress of the inflammatory syndrome.
Auf diese Weise bestimmte man die mittlere ödemerzeugende Intensität und den Prozentgehalt der Verminderung der ödemerzeugenden Wirkung im Vergleich zur nicht behandelten Versuchsreihe. Die Ergebnisse sind in derfolgenden,Tabelle zusammengestellt.In this way the mean edema-inducing intensity was determined and the percentage of reduction in the edema-inducing effect compared to the untreated test series. The results are compiled in the table below.
Die wiedergegebenen toxicologischen und pharmakologischen Versuche zeigen, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung eine gute Toleranz aufweisen und daß sie die Cholesterinbildung vermindernde und entzündungshemmende Eigenschaften besitzen.The reproduced toxicological and pharmacological experiments show that the compounds according to the invention have a good tolerance and that they reduce the formation of cholesterol and have anti-inflammatory properties.
Aus dem Vorgehenden folgt, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung und ihre nicht giftigen Salze mit Vorteil in der Medizin verwendet werden können.From the foregoing it follows that the compounds according to the invention and their non-toxic salts can be used with advantage in medicine.
Durch Regelung des Cholesterinstoffwechsels und der Blutlipide schützen sie in wirksamer Weise den Organismus gegen Gefäßschädigungen*. arteriosklerouschen Ursprungs, sowie gegen Herz-, Gehirn- und Kreislaufschäden.By regulating the cholesterol metabolism and blood lipids, they effectively protect the organism against vascular damage *. arteriosclerotic origin, as well as against heart, brain and circulatory damage.
- 17 -- 17 -
409849/1128409849/1128
Sie sind ferner wirksam bei der Verhinderung von Entzündungen und der Verminderung oder Verhütung von Ödemen, übermäßiger Sekretion und Schweißbildung.They are also effective in preventing inflammation and reducing or preventing edema, excessive Secretion and perspiration.
Ihr Indikationsgebiet ist die Behandlung von lallen übermäßiger Cholesterinbildung und übermäßiger Lipidmengen und deren Folgeerscheinungen wie chronischer,entzündlicher Eheumatismus, degenerativer Rheumatismus, Gelenkschädigungen, ferner bei akuten und subakuten Entzündungen auf dem Gebiet der Hals-, Nasen-, Ohrenleiden, bei der Ersatz- und plastischen Chirurgie und bei der Wiederbelebung körperlicher Organe.Its area of indication is the treatment of excessive lall Cholesterol formation and excessive amounts of lipids and their consequences like chronic, inflammatory matrimonial tumatism, degenerative Rheumatism, damage to the joints, as well as acute and subacute inflammations in the area of the ear, nose, Ear disorders, in replacement and plastic surgery, and in the resuscitation of physical organs.
Bei diesen Indikationen kann: . das Medikament gemäß der Erfindung auf oralem Wege in Form Tabletten, Dragees, Kapseln, Tropfen oder Sirup verabreicht werden.With these indications:. the medicament according to the invention Orally in the form of tablets, coated tablets, capsules, drops or syrup.
Es kann außerdem auf rektalem Wege in Form von Suppositorien und auf parent'ralem Wege in Form von Injektionslösungen angewendet werden.It can also be used rectally in the form of suppositories and parenterally in the form of injection solutions will.
In diesen Herstellungs- und Darreichungsformen ist das wirksame Mittel mit einem festen oder flüssigen Bindemittel oder Trägerstoff, der steril und/oder aromatisiert ist, in Form einheitlicher Dosierungen vereinigt. Dabei stellt das wirksame Mittel 0,01 bis 80 Gew.-% des fertigen Präparates dar.In these production and dosage forms, the effective agent is with a solid or liquid binder or carrier, which is sterile and / or flavored, combined in the form of uniform dosages. It provides the effective means 0.01 to 80% by weight of the finished preparation.
Jede Dosis enthält vorteilhaft 0,05 bis 0,5 g des wirksamen Mittels. Die innerhalb 24 Stunden zu verabreichenden Dosen können zwischen 0,05 und 1,5 g je nach der Schwere des zu behandelnden Affekts und des Alters des Patienten schwanken.Each dose advantageously contains 0.05-0.5 g of the active agent. The doses to be administered within 24 hours can between 0.05 and 1.5 g depending on the severity of the treatment Affect and age of the patient vary.
Im folgenden sind beispielsweise, ohne daß dies eine Einschränkung bedeuten soll, einige pharmazeutische Präparate des erfindungsgemäßen Medikaments angegeben.The following are examples, without this being a limitation is intended to mean some pharmaceutical preparations of the invention Medication indicated.
- 18 409849/1128 - 18 409849/1128
1. Pastillen1. lozenges
Verbindung Nr. 1 0,100 gCompound No. 1 0.100 g
Laktose 0,010 gLactose 0.010 g
Methylzellulose 0,005 gMethyl cellulose 0.005 g
Tartrazin SpurenTartrazine traces
Mikrokristalline Zellulose 0,010 gMicrocrystalline cellulose 0.010 g
Maisstärke .. .·. 0,025 gCorn starch ... ·. 0.025 g
Magnesiumstearat 0,010 gMagnesium stearate 0.010 g
2. Pastillen in Drageeform2. Lozenges in tablet form
innerer Kern:inner core:
Verbindung Nr.12 0,100 gCompound # 12 0.100 g
Laktose 0,015gLactose 0.015g
Maisstärke 0,005 gCorn starch 0.005 g
Magnesiumstearat 0,005 gMagnesium stearate 0.005 g
Umhüllung:Wrapping:
Gummilack 0,001 gRubber lacquer 0.001 g
Gummiarabikum 0,005 gGum arabic 0.005 g
Talkum 0,010 gTalc 0.010 g
Karnaubawachs 0,003 gCarnauba wax 0.003 g
Orange S laut.Arzneibuch SpurenOrange S according to Pharmacopoeia traces
offizineller Weißzucker p.s.p.l gepresst undPressed officinal white sugar p.s.p.l and
in Drageeform gebrachtbrought into dragee form
3. Kapseln3. Capsules
Verbindung Nr. 3 0,150 gCompound No. 3 0.150 g
Maisstärke 0,020 gCorn starch 0.020 g
Magnesiumstearat 0,010 gMagnesium stearate 0.010 g
- 19 -409849/1128- 19 -409849/1128
4-. Sirup4-. syrup
Verbindung Nr. 22 2 gCompound No. 22 2 g
Lösungsmittel 100 ecmSolvent 100 ecm
5, Injektionslösung5, solution for injection
Verbindung Nr. 15 0,100 gCompound No. 15 0.100 g
Xsotonische Lösung q.s.p 5 CCI&Xsotonic solution qsp 5 CCI &
6. Suppositorien6. Suppositories
Verbindung Nr. 9 0,150 gCompound No. 9 0.150 g
halbsynthetische Triglyzeride q.s.p.l. für Suppositoriensemi-synthetic triglycerides q.s.p.l. for suppositories
Von den als Ausgangsstoffe verwendeten Isothiozyanaten besitzt die Verbindung, bei der R7. und R. Äthylreste darstellen, einenOf the isothiocyanates used as starting materials, the compound in which R 7 . and R. represent ethyl radicals, one
Schmelzpunkt von 103 G unter einem Druck von 0,3 mm Quecksilbersäule. Melting point of 103 G under a pressure of 0.3 mm of mercury.
Im folgenden seien weitere Beispiele gegeben:Further examples are given below:
^amino äthy 1-^ amino ethy 1-
Diäthy3^-5-zyklododezylamino-2-thiazol, Ausbeute 55%* Schmelzpunkt 100 bis 102°C (Verbindung Nr. 32) R. ist Wasserstoff, R2 ist Zyklodezyl, R-, und R^, sind Äthyl.Diethy3 ^ -5-cyclododecylamino-2-thiazole, yield 55% * Melting point 100 to 102 ° C (Compound No. 32) R. is hydrogen, R 2 is cyclodecyl, R-, and R ^, are ethyl.
Ferner Zyklodezylamino-2-(N-benzy1-N-äthy1-aminoäthyliden)-5-Λ-2-thiazolidin, Ausbeute 62 %, Schmelzpunkt 77°C (Verbindung Nr. 33) . R^ ist Wasserstoff, R2 ist Zyklodezyl, R, ist Benzyl und R. ist Äthyl.Furthermore, cyclodecylamino-2- (N-benzy1-N-ethy1-aminoethylidene) -5-Λ-2-thiazolidine, yield 62%, melting point 77 ° C. (compound no. 33). R ^ is hydrogen, R 2 is cyclodecyl, R, is benzyl, and R. is ethyl.
- 20 -- 20 -
409849/1128409849/1128
Herstellung von j(Parachlorphenyl)-4—piperazino-äthylidenj -5-zyklohexylamino-2-^-2-thiazolin (.Verbindung Nr. 34), Rx. ist Zyklohexyl, R~ is* Wasserstoff.Preparation of j (parachlorophenyl) -4-piperazino-ethylidenj -5-cyclohexylamino-2 - ^ - 2-thiazoline (.compound no. 34), R x . is cyclohexyl, R ~ i s * is hydrogen.
Zu einer Mischung von 5 S (0,019 Mole) Amino-1-(parachlorphenyl-4)-piperazino-4-butyn-2 und 50 ecm Chloroform setzt man tropfenweise eine Lösung von 2,68 g (0,01SMoIe) Zyklohexylisothiozyanat in 50 ecm Chloroform zu.To a mixture of 5 S (0.019 moles) amino-1- (parachlorophenyl-4) -piperazino-4-butyn-2 and 50 ecm of chloroform are added dropwise a solution of 2.68 g (0.01 mol) of cyclohexyl isothiocyanate in 50 ecm of chloroform.
Die Mischung wird 2 Stunden "bei Zimmertemperatur gerührt, dann wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird in 65 ecm 2-fach normaler Salzsäure aufgenommen und eine Stunde am Rückfluß kühler erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung durch Zusatz einer 2-fach normalen Natronlaugelösung neutralisiert. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann aus einer Mischung von Zyklohexan und Benzol umkristallisiert .The mixture is stirred for 2 hours "at room temperature, then the solvent is evaporated. The residue is taken up in 65 ecm 2-fold normal hydrochloric acid and refluxed for one hour heated cooler. After cooling, the solution is neutralized by adding a 2-fold normal sodium hydroxide solution. The educated Precipitate is filtered off, washed with water, dried and then recrystallized from a mixture of cyclohexane and benzene .
Man erhält Kristalle in einer Ausbeute von 44- %, deren Schmelzpunkt) im Koeflerblock bestimmt, 1800C beträgt.Crystals are obtained in a yield of 44-%, the melting point thereof) determined in Koeflerblock is 180 0 C.
In der gleichen Weise erhält man die folgenden "Verbindungen: Zyklohexylamino-2- |_ p(phenyl)-4-piperazinoäthyl'enJ-5-Λ-2-thiazolin (Verbindung Nr. 35) in einer Ausbeute von 52 %, mit einem Schmelzpunkt 145°C. R^ ist Zyklohexyl, R2 ist Wasserstoff.The following compounds are obtained in the same way: Cyclohexylamino-2- | _ p (phenyl) -4-piperazinoäthyl'enJ-5-Λ-2-thiazoline (compound no. 35) in a yield of 52%, with a Melting point 145 ° C. R ^ is cyclohexyl, R 2 is hydrogen.
Zyklohexylamino-2 £ ρ (metatrifluormethyl)-4-piperazinoäthylidenj -5-^-2-thiazolin (Verbindung Nr. 36) in einer Ausbeute von 47%, mit einem Schmelzpunkt von 1920C, R. ist hier Zyklohexyl, Rp ist Wasserstoff.Cyclohexylamino-2 £ ρ (metatrifluoromethyl) -4-piperazinoäthylidenj -5 - ^ - 2-thiazoline (compound no. 36) in a yield of 47%, with a melting point of 192 0 C, R. is here cyclohexyl, Rp is hydrogen .
J_ ρ(ortochlorphenyl)-4-piperazinoäthylidenJ-5-zyklohexylamino-2-A-2-thiazolin (Verbindung Nr. 37) in einer Ausbeute von 58 % J_ ρ (ortochlorphenyl) -4-piperazinoäthyliden J-5-cyclohexylamino-2-A-2-thiazoline (compound no. 37) in a yield of 58 %
- 21 - - 21 -
4098 49/11284098 49/1128
mit einem Schmelzpunkt von 175 G. Ry. ist Zyklohexyl, Rp ist Wasserstoff.with a melting point of 175 G. Ry. is cyclohexyl, Rp is hydrogen.
Zyklohexylamino-2- J_ J-(paramethoxyphenyl)-4-piperazino-äthylidenj-5-A-2-thiazolin (Verbindung Sr. 38) in einer Ausbeute von 47 % bei einem Schmelzpunkt von 1600G. R. ist hier Zyklo-Rp ist Wasserstoff.Cyclohexylamino-2- J_ J- (paramethoxyphenyl) -4-piperazino-äthylidenj-5-A-2-thiazoline (compound Sr. 38) in a yield of 47% at a melting point of 160 0 GR is here cyclo-Rp is hydrogen .
Toxikologische UntersuchungToxicological investigation
Die Verbindungen 3-4 bis 38 haben während der ganzen Länge der Versuche eine ausgezeichnete Toleranz bewiesen. Sie haben tatsächlich keine unerwünschten Sekundärerscheinungen bei Verabreichung in therapeutischen Dosen gezeigt.Connections 3-4 to 38 have the entire length of the Attempts have shown excellent tolerance. In fact, they do not have any undesirable secondary effects when administered shown in therapeutic doses.
Als Beispiel sei angegeben, daß die Dosis DL 5D/24 Stunden/kg Körpergewicht berechnet nach dem Verfahren von Miller und Tainter bei der intravenösen Injektion 35 mg für die Verbindung Nr. 34 und 48 mg für die Verbindung Nr. 35» 65 mg für die Verbindung Fr.36, 57 mg für die Verbindung Nr.37 und 52 mg für die Verbindung Nr. 38 betrug.As an example it should be stated that the dose DL 5D / 24 hours / kg body weight calculated according to the method of Miller and Tainter for the intravenous injection, 35 mg for the compound No. 34 and 48 mg for the compound No. 35 »65 mg for the compound Fr.36, 57 mg for compound number 37 and 52 mg for the Compound No. 38 was.
Pharmazeutische UntersuchungPharmaceutical examination
1. Cholesterinbildung verhindernde Wirkung1. Cholesterol preventive effect
a) Versuch mit Propyl-thiouracil (vgl.RANNEY und EoIl. in Journal Pharm.Experim.Therap., 1963, Bd.142, S.132-136) 'a) Trial with propyl-thiouracil (see RANNEY and EoIl. in Journal Pharm.Experim.Therap., 1963, vol. 142, p.132-136) '
Diese Prüfung hat die durchweg günstige Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung bei Dosen von 50 mg/kg deutlich gemacht.This test made clear the consistently beneficial effect of the compounds according to the invention at doses of 50 mg / kg.
Die Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. • - 22 -The results are summarized in the following table. • - 22 -
409849/1128409849/1128
g/lfree cholesterol
g / l
Cholesterins
g/lTotal amount of
Cholesterol
g / l
b) Versuch mit "Triton"b) Experiment with "Triton"
Dieser Versuch gestattet eine Prüfung der die Cholesterinablagerung verhindernden Wirkung der Verbindungen auf den Gehalt des Blutes an bestimmten Lipidfraktionen, um die bemerkenswerte Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung augenscheinlich zu machen. Tatsächlich sind die Werte an freiem und Gesamtcholesterin bei Tieren, die mit oralen Dosen von 50 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt worden waren, beträchtlich vermindert.This experiment allows an examination of the cholesterol deposition preventive effect of the compounds on the content of the blood in certain lipid fractions to the remarkable To make the effect of the compounds according to the invention apparent. In fact, the values are free and total cholesterol in animals with oral doses of 50 mg / kg of the invention Connections had been treated, considerably diminished.
Diese Verminderungen liegen in der Größenordnung von 34 % bei der Verbindung Nr. 34, von 29 % bei der Verbindung Nr. 35, von 27 % bei der Verbindung Nr. 36, von 41 % bei der Verbindung Nr. 37 und von 44 % bei der Verbindung Nr. 38.These reductions are on the order of 34% for Compound No. 34, 29 % for Compound No. 35, 27 % for Compound No. 36, 41 % for Compound No. 37, and 44 % of compound no. 38.
2. Entzündungshemmende_Wirkung_2. Anti-inflammatory_effect_
a) Verfahren des lokalisierten Ödems mit Hilfe von Karragenina) Procedure of localized edema with the help of carragin
- 23 -- 23 -
409849/1128409849/1128
Die orale Verabreichung von 50 mg/kg der zu untersuchenden Verbindungen verursacht eine deutliche Verminderung der hervorgerufenen Entzündungsreaktion.Oral administration of 50 mg / kg of the test Compounds cause a marked reduction in the inflammatory response evoked.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.The results are compiled in the following table.
•Verb. No. 34
•
b) Methode des durch Eialbumin hervorgerufenen allgemeinen Ödemsb) Method of the general evoked by egg albumin Edema
Die Prozent zahlen der Verminderung der ödemerzeugenden Wirkung, die unter Bezugnahme auf die Ergebnisse bei der Verabreichung von 50 mg/kg der zu untersuchenden Verbindung auf oralem Wege bestimmt wurden, machen die deutliche entzündungshemmende Wirkung der Verbindungen gemäß der Erfindung augenscheinlich. The percent pay for the reduction in the edema-inducing effect, referring to the results of the administration of 50 mg / kg of the test compound by the oral route make the marked anti-inflammatory action of the compounds according to the invention evident.
- 24- 24th
409849/1128409849/1128
Claims (9)
1R. S "
1
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7317698A FR2247234B1 (en) | 1973-05-16 | 1973-05-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2423403A1 true DE2423403A1 (en) | 1974-12-05 |
Family
ID=9119403
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2423403A Withdrawn DE2423403A1 (en) | 1973-05-16 | 1974-05-14 | AMINO-2-THIAZOLE |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5030888A (en) |
| AT (1) | AT334894B (en) |
| BE (1) | BE814579A (en) |
| CA (1) | CA1057292A (en) |
| CH (1) | CH595364A5 (en) |
| DD (1) | DD112268A5 (en) |
| DE (1) | DE2423403A1 (en) |
| ES (1) | ES426206A1 (en) |
| FR (1) | FR2247234B1 (en) |
| GB (1) | GB1456257A (en) |
| HU (1) | HU169176B (en) |
| IL (1) | IL44845A (en) |
| NL (1) | NL7406490A (en) |
| PL (1) | PL91265B1 (en) |
| RO (1) | RO66055A (en) |
| SE (1) | SE429653B (en) |
| SU (1) | SU535906A3 (en) |
| YU (1) | YU36712B (en) |
| ZA (1) | ZA743048B (en) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4018786A (en) * | 1974-08-06 | 1977-04-19 | Centre D'etudes Pour L'industrie Pharmaceutique | 2-Aminothiazolines and a process for preparation thereof |
| GB2550950B (en) * | 2016-06-02 | 2021-03-10 | Dixon Barnaby | Puppet |
-
1973
- 1973-05-16 RO RO7378803A patent/RO66055A/en unknown
- 1973-05-16 FR FR7317698A patent/FR2247234B1/fr not_active Expired
-
1974
- 1974-05-05 SU SU742027407A patent/SU535906A3/en active
- 1974-05-06 BE BE143945A patent/BE814579A/en not_active IP Right Cessation
- 1974-05-11 ES ES426206A patent/ES426206A1/en not_active Expired
- 1974-05-13 ZA ZA00743048A patent/ZA743048B/en unknown
- 1974-05-14 DD DD178502A patent/DD112268A5/xx unknown
- 1974-05-14 DE DE2423403A patent/DE2423403A1/en not_active Withdrawn
- 1974-05-15 SE SE7406478A patent/SE429653B/en unknown
- 1974-05-15 CH CH665274A patent/CH595364A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1974-05-15 GB GB2161474A patent/GB1456257A/en not_active Expired
- 1974-05-15 YU YU1332/74A patent/YU36712B/en unknown
- 1974-05-15 NL NL7406490A patent/NL7406490A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-05-15 AT AT403574A patent/AT334894B/en not_active IP Right Cessation
- 1974-05-15 HU HUCE999A patent/HU169176B/hu unknown
- 1974-05-15 CA CA199,994A patent/CA1057292A/en not_active Expired
- 1974-05-16 JP JP49053961A patent/JPS5030888A/ja active Pending
- 1974-05-16 PL PL1974171105A patent/PL91265B1/pl unknown
- 1974-05-16 IL IL44845A patent/IL44845A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6889574A (en) | 1975-11-20 |
| IL44845A (en) | 1977-06-30 |
| IL44845A0 (en) | 1974-07-31 |
| AT334894B (en) | 1977-02-10 |
| GB1456257A (en) | 1976-11-24 |
| FR2247234A1 (en) | 1975-05-09 |
| ZA743048B (en) | 1975-05-28 |
| SE429653B (en) | 1983-09-19 |
| YU36712B (en) | 1984-08-31 |
| ES426206A1 (en) | 1976-07-01 |
| YU133274A (en) | 1982-06-18 |
| ATA403574A (en) | 1976-06-15 |
| RO66055A (en) | 1981-07-30 |
| CA1057292A (en) | 1979-06-26 |
| FR2247234B1 (en) | 1977-01-21 |
| NL7406490A (en) | 1974-11-19 |
| BE814579A (en) | 1974-09-02 |
| PL91265B1 (en) | 1977-02-28 |
| SU535906A3 (en) | 1976-11-15 |
| JPS5030888A (en) | 1975-03-27 |
| DD112268A5 (en) | 1975-04-05 |
| HU169176B (en) | 1976-10-28 |
| CH595364A5 (en) | 1978-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE1543715A1 (en) | Process for the preparation of basic derivatives of phthalans and isochromans | |
| DE2557497C2 (en) | Tryptophan derivatives and therapeutic preparation | |
| DE3429570A1 (en) | OPHTHALMIC ANTI-INFLAMMATORY MEDICINAL PRODUCTS | |
| EP0752246A2 (en) | Kappa opiate agonists for inflammatory gut diseases | |
| DD144763A5 (en) | PROCESS FOR THE PRODUCTION OF PHENETHANOLAMINES | |
| DE69929362T2 (en) | Use of 1,4-benzothiazepines for the manufacture of a medicament for the treatment of atrial fibrillation | |
| DE2631885C2 (en) | 1- (4-Phenoxyphenyl) piperazine derivatives, their salts, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| DE2117358C3 (en) | 4'-aminomethyl-spiro square bracket on dibenzo square bracket on a, square bracket on cycloheptadi- (or tri-) en-5,2 '- (1 \ 3'-dioxolane) square bracket on derivatives, method for their Manufacture and medicinal products containing these compounds | |
| DD147234A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING AN ALKEN DERIVATIVE | |
| DE2609746A1 (en) | PIPERAZINE COMPOUNDS AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
| DE2423403A1 (en) | AMINO-2-THIAZOLE | |
| DE3035688A1 (en) | 2-AMINO-3-BENZOYL-PHENYL ACETAMIDE DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS THAT CONTAIN THESE COMPOUNDS AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF | |
| DE19547263C2 (en) | Amidinohydrazones of ketones derived from benzo [b] furan, processes for their preparation and medicaments containing these compounds | |
| DE3142559A1 (en) | "PYRIMIDINE DERIVATIVES" | |
| DE2624918A1 (en) | MEDICINAL PRODUCTS WITH ANTIARRHYTHMIC EFFECT | |
| DE2409791C3 (en) | Derivatives of 2-aminoindane and drugs containing them | |
| DE2213044C3 (en) | Racemic and optically active 1 - (23-dichlorophenoxy) -3-tert. - butylamino-2-propanol and its salts, processes for their production and pharmaceuticals based on these compounds | |
| DE1445416C3 (en) | N-substituted 23-polymethylene indoles, a process for their preparation and pharmaceuticals | |
| DE1518444C (en) | erythro alpha phenyl beta amino propanols, processes for their preparation and medicaments containing such compounds | |
| DE2251154B2 (en) | 2-Aminoalkylthio-4- (p-thiophenyl) -3H-1,5-benzodiazepine derivatives, pharmaceuticals and disinfectants containing them and processes for their preparation | |
| DE2227842C3 (en) | Diphenylcyclopentane and medicinal products containing them | |
| DE2810052A1 (en) | AMINOARYL-1,2,4-TRIAZINE, THE METHOD FOR MANUFACTURING IT AND THE MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING IT | |
| DE2627933A1 (en) | DERIVATIVES OF 5-AMINO-1,2,4-OXADIAZOLEN, THE METHOD FOR THEIR MANUFACTURING AND THE MEDICINAL PREPARATIONS CONTAINING THEM | |
| AT337180B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW 1,3-BENZO-DIOXOL DERIVATIVES AND THEIR SALTS | |
| DE2433104A1 (en) | DIURETICA AND HYPNOTICA AND A PROCESS FOR THE PRODUCTION OF IN PARTICULAR AS ACTIVE SUBSTANCES FOR THESE USEABLE 2IMINOTHIAZOLIDINE DERIVATIVES |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8141 | Disposal/no request for examination |