DE2420667A1 - THIOLESTER, METHOD OF PREPARATION AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS - Google Patents

THIOLESTER, METHOD OF PREPARATION AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS

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DE2420667A1
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid

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Description

Case 1184 BLU 5
tM/thCase 1184 BLU 5
tM / th

JEAN BLUMJEAN BLUM

Thiole»ter, Verfahren su deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arznei-Mittel. Thiolers, process for their manufacture and medicaments containing these compounds.

Die Erfindung betrifft Thloleater von gegebenenfalls substituier* ten Aryloxyessigsäuren, die keine freie Mercapto- oder Phenol-Gruppe aufweisen, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie Arzneimittel bsw. pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen als Wirkstoffe enthalten.The invention relates to thioleater of optionally substituted * ten aryloxyacetic acids that do not have a free mercapto or phenol group have, a process for the preparation of these compounds and drugs bsw. pharmaceutical preparations, which contain these compounds as active ingredients.

Das erfindungsgemäee Verfahren zur Herstellung der Aryloxyessigsäuren iolaster unterscheidet sich fundamental von den bekannten Verfahren dadurch, daB es in wässriger LAsung durchgeführt wird und eine Reaktion des Halogenide der ausgewählten Aryloxyessigeäure rait einen im allgemeinen alkalischen Metallaals einesThe process according to the invention for the preparation of the aryloxyacetic acids iolaster differs fundamentally from the known processes in that it is carried out in an aqueous solution and reacting the halide of the selected aryloxyacetic acid rait a generally alkaline metal eel

409847/1169409847/1169

Mercaptane umfaßt. Der Vorteil dieses in wässriger Phase durchgeführten Verfahrens besteht darin, dafi es im Gegensatz zu den vorbekannten Verfahren keines organischen, im allgemeinen lästigen Lösungsmittels bedarf, das Regenerierungs- and Beseitigungs-FroblesM aufwirft, während das al« Lösungsmittel verwendete Wasser «ine leichte Trennung der wässrigen Phase von de» Thiolester, eine billig· Reinigung des Wassers und eine einfache Wiedergewinnung dieses Wassers ermöglicht. Weiterhin handelt es sich bei de« in Kombination alt Wasser verwendeten alkalischen Reagens UBi ein billiges Handelsprodukt, wie NaOH oder Ca(OH)2, während Man in den üblicherweise verwendeten organischen Phasen als basisches Additiv ein relativ aufwendiges organisches Produkt einsetzt.Includes mercaptans. The advantage of this process, carried out in the aqueous phase, is that, in contrast to the previously known processes, there is no need for an organic, generally troublesome solvent to cause regeneration and removal problems, while the water used as a solvent can be easily separated from the aqueous Phase of de »thiolester, which allows a cheap · purification of the water and an easy recovery of this water. Furthermore, the alkaline reagent UBi used in combination with water is a cheap commercial product, such as NaOH or Ca (OH) 2 , while a relatively expensive organic product is used as the basic additive in the organic phases usually used.

Die Erfindung betrifft, vie bereits angegeben, die nach diesem Verfahren erhaltenen Thiolester.The invention relates, as already stated, according to this Method obtained thiolester.

Gegenstand der Erfindung sind daher auch Aryloxyessigsäurethiolester der allgemeinen Porste 1 IThe invention therefore also relates to aryloxyacetic acid thiol esters of the general Porste 1 I

Ph-O-CR· R--CO-S-R (I)Ph-O-CR R - -CO-SR (I)

in derin the

Ph eine gegebenenfalls substituiert« Ary!-Gruppe,Ph is an optionally substituted «Ary! Group,

R einen weder «ine Phenol-Gruppe noch eine Hercapto-Gruppe aufweisenden organischen Rest,R has neither a phenol group nor a Hercapto group organic residue,

R' ein Wasserstoffatcsi oder einen vorsugsweise aliphatischen Kohlenwasserstoffrest undR 'is a hydrogen atom or preferably an aliphatic one Hydrocarbon residue and

R" eine aliphatisch«, cycloaliphatische, aromatische oder heteroaronatische Gruppe, alt der MaBgabe, daß sie keine aliphatische Gruppe darstellt, wenn die Gruppe R' ein Wasserstoffatom darstellt,R "an aliphatic", cycloaliphatic, aromatic or heteroaronic Group, provided that it does not represent an aliphatic group when the group R 'is a hydrogen atom represents

bedeuten.mean.

Gemäfi einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung handelt esAccording to a preferred embodiment of the invention, it is

sich bei der Gruppe Ph um die p-Chlorpheny1-Gruppe.group Ph is the p-chloropheny1 group.

GemäB einer weiteren bevorzugten Aueführungsfora der Erfindung stellen die Gruppen R* und R" Methyl-Gruppen oder eine dieserAccording to a further preferred embodiment of the invention, the groups R * and R "represent methyl groups or one of these

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Gruppen ein Wasserstoffatom und die andere eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe dar*Groups represent a hydrogen atom and the other an optionally substituted phenyl group *

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsfonm der Erfindung bedeuten Ph eine p-Chlorpheny!-Gruppe, die Gruppen R* und R" Methyl-Gruppen und die Gruppe R gegebenenfalls eine Gruppe, die alt den Schwefelatom eine Gruppe SR bildet, wie eine H-Acetylcysteln-Gruppe, eine /j-Mercaptoäthanol-Gruppe, eine p-Chlorphenoxy-2-ieobutyryl-O-mercaptoäthanol-Gruppe, eine Carboxynethylthio-Gruppe und/oder eine H-Acetylhomoeysteln-Gruppe.According to a further preferred embodiment of the invention Ph mean a p-chloropheny! group, the groups R * and R " Methyl groups and the group R optionally a group which, if the sulfur atom, forms a group SR, such as an H-acetylcystelene group, a / j-mercaptoethanol group, a p-chlorophenoxy-2-ieobutyryl-O-mercaptoethanol group, a carboxynethylthio group and / or an H-acetylhomoeystelno group.

Di« Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der neuen Thlolester der allgemeinen Formel X, gemftA denen man ein Halogenid einer substituierten AryloacyessigsSure mit einem Mercaptan in einem inerten, neutralen oder basischen organischen Medium umsetzt, wobei die in den verwendeten Mercaptanen enthaltenen Mercaptoüind gegebenenfalls Phenol-Gruppen mit dem Halogenid der verwendeten, substituierten AryloxyesslgsSure reagieren. Vorzugsweise wird das verwendete basische organische Medium durch Pyridin, Triethylamin, Trimethylamin, Dinethy!anilin. Dimethylformamid und/ oder Hexamethylphosphortriamid (Hexametapol) gebildet.The invention also relates to methods of making the new Thhlol esters of the general formula X, according to which one is a halide a substituted aryloacetic acid with a mercaptan in an inert, neutral or basic organic medium, the mercaptans contained in the mercaptans used being converted optionally phenol groups react with the halide of the substituted aryloxyesslgsic acid used. Preferably the basic organic medium used is replaced by pyridine, triethylamine, trimethylamine, dinethy! aniline. Dimethylformamide and / or hexamethylphosphoric triamide (hexametapol).

Die Erfindung betrifft ferner diese Thiolester der allgemeinen Formel X, die anaigetisehe, hypocholesterinamische, hypollpamische und die Leber schatzende Wirkungen besitzen, enthaltende Arzneimittel für die Human- oder Veterinärtherapie, die als Wirkstoff oder als Nebenwirkstoff einen oder mehrere Thlolester der allgemeinen Formel X gegebenenfalls in Kombination mit einem geeigneten Trägermaterial oder Bindemittel enthalten. Die erfindungsgemäfien Arzneimittel kennen auf oralem, rektalem oder parenteralem siege in Dosierungen von vorzugsweise 2OO mg bis 1 g swel- bis dreimal täglich verabreicht werden.The invention also relates to these thiolesters in general Formula X, the anaigetic, hypocholesterolemic, hypollpamic and medicines containing the liver having protective effects for human or veterinary therapy, which is used as an active ingredient or one or more common thalol esters as a side active ingredient Formula X optionally in combination with a suitable carrier material or binder. The inventive Medicines know on oral, rectal or parenteral Siege in doses of preferably 2OO mg to 1 g swel- bis administered three times a day.

Besonders bevorzugte erflndungsgemXee Verbindungen sind die folgenden Aryloxyessigs&urethioleetertParticularly preferred compounds according to the invention are as follows Aryloxyacetic & urethioletert

0er p-Chlorphenoxylsobttttersäureester von N-Acetylthiocysteln der Formel PCl-C6H4-O-C(CH3)2-COS-(CH2)2-CH(COOH)-MH-CO-CH3 sowie0er p-Chlorophenoxylsobttersäureester of N-Acetylthiocysteln of the formula PCl-C 6 H 4 -OC (CH 3 ) 2 -COS- (CH 2 ) 2 -CH (COOH) -MH-CO-CH 3 as well

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dessen Ester,its ester,

der p-Chlorphenoxyisobuttersäureester von N-AcetyIcyatein der Formel PCl-CgH4-O-C (CiIj)2-CO-S-CH2-CH(COOH)-NH-CO-CH3 sowie dessen Ester,the p-chlorophenoxyisobutyric acid ester of N-AcetyIcyatein of the formula PCl-CgH 4 -OC (CiIj) 2 -CO-S-CH 2 -CH (COOH) -NH-CO-CH 3 and its esters,

der p-Chlorphenoxyisobuttersäureester von β-Mercaptoäthanol der Formel PCl-CgH4-O-C(CH3)2-CO-S-CH2-CH2-OH,the p-chlorophenoxyisobutyric acid ester of β- mercaptoethanol of the formula PCl-CgH 4 -OC (CH 3 ) 2 -CO-S-CH 2 -CH 2 -OH,

der Di-p-chlorphenoxyisobuttersäureester von β -Mercaptoäthanol der Formel PCl-CgH4-O-C(CH3J2-CO-S-CH2-O-CO-C (CH3J2-O-CgH4PCl, die Carboxymethylthio-p-chlorphenoxyiaobutteraäure der Formel PCl-CgH4-O-C(CH3)2-CO-S-CH2COOH und deren Ester und der p-Chlorphenoxy-2-isobuttersäureester von N-Acetylhomocystein* methylester.the di-p-chlorophenoxyisobutyric acid ester of β- mercaptoethanol of the formula PCl-CgH 4 -OC (CH 3 J 2 -CO-S-CH 2 -O-CO-C (CH 3 I 2 -O-CgH 4 PCl, the carboxymethylthio -p-chlorophenoxyiaobutyric acid of the formula PCl-CgH 4 -OC (CH 3 ) 2 -CO-S-CH 2 COOH and its esters and the p-chlorophenoxy-2-isobutyric acid ester of N-acetylhomocysteine * methyl ester.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch xu beschränken.The following examples are intended to explain the invention further without, however, restricting it.

Beispiel 1example 1 Produkt Ii ClC6H4O-C-(CH3)2-CO-S-CH2-CH2-CH(COOH)NH-CO-CH3.Product II ClC 6 H 4 OC- (CH 3 ) 2-CO-S-CH 2 -CH 2 -CH (COOH) NH-CO-CH 3 .

Man beschickt einen Reaktionskolben alt 1,75 g Acetylhomocysteinthlolacton, 25 ad In-Natriumhydroxidlöeung und 20 ml Wasser. Nach vollständiger Auflösung setst man unter gute« Rühren und ohne 4°C su übersteigen 2,33 g p-Chiorphenoxyisobutyrylchlorid su. Man läßt 30 Minuten bei 5°C reagieren und lält dann die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Das ProduSttiwird durch präparative Säulenchromatographie über Aluminlumoxyd gereinigt. Die das gewünschte Produkt enthaltende wässrige Fraktion wird mit Chlorwasserstoff säure auf einen pH-Wert von 3 angesäuert, wobei man ein öl erhält, das nach kurser Zelt kristallisiert. Man kristallisiert das Material aas einer Xeoprop&nol/Hi&cser-Mischung um.A reaction flask is charged with 1.75 g of acetylhomocysteine halolactone, 25 ad In sodium hydroxide solution and 20 ml of water. To complete dissolution, stir thoroughly and without 4 ° C see below exceed 2.33 g of p-chlorophenoxyisobutyryl chloride see below. Man lets react for 30 minutes at 5 ° C and then lolds the temperature rise to room temperature. The product is made by preparative Purified column chromatography over aluminum oxide. The aqueous fraction containing the desired product is treated with hydrogen chloride acid acidified to a pH value of 3, whereby an oil is obtained which crystallizes after a short period of time. Man the material crystallizes as a Xeoprop & nol / Hi & cser mixture around.

Das Bndprodukt liegt vor in Form voa w©iS©s Kristallen, die beiThe final product is in the form of voa w © iS © s crystals that come with

128 bis 129°C schmelxen (Kofier-Blockt i»ä d©r©n Äsaalye© folgen«: Summenformel ergibt:Melting 128 to 129 ° C (Kofier-Blockt i »ä d © r © n Äsaalye © follow«: Sum formula gives:

5 (Molekulargewicht MG *> 373,5 (molecular weight MW *> 373,

4 09847/11694 09847/1169

22 CC. 4040 aa 3939 ClCl 33 NN BB. SS. II. ber.ιber.ι 51,51, 3O3O 5,5, 6O6O 9,489.48 33 ,74, 74 88th ,58, 58 II. gef.igef.i 51,51, 5,5, 9,4O9.4O ,70, 70 ,40, 40 Beispielexample --

Produkt II: PCl-C6H4-O-G(CHj)2-CO-S-CH2-CH(COOH)-HH-CO-CH3 Product II: PCl-C 6 H 4 -OG (CHj) 2 -CO-S-CH 2 -CH (COOH) -HH-CO-CH 3

Man verfährt wie in dem vorhergehenden Beispiel, wobei man jedoch anstelle von Acetylhomocysteinthiolacton Acetylcysteinthiolacton einsetxt. Da eich das Produkt schlecht isolieren ISfJt, extrahiert man es einfach mit Xther, den man trocknet, und eindampft. In dieser Weise erhält man eine viskose transparente Masse, deren Analyse su folgender Sun»enformel fuhrt:Proceed as in the previous example, but with instead of acetyl homocysteine thiolactone acetyl cysteine thiolactone einsetxt. Since I was able to isolate the product poorly, extracted you simply use Xther, which you dry and evaporate. In this Way you get a viscous transparent mass, its analysis the following Sun formula leads to:

S (MG - 359,83)S (MG - 359.83)

Analyse:Analysis:

ca ei νca ei ν

ber.rber.r 5O5O 33 ,07, 07 5,5, 0404 99 ,85, 85 33 ,«9, «9 8,8th, 9191 tt gef. ι found ι 4949 ,5, 5 4,4, 9090 99 ,70, 70 44th ,OO, OO 1010 %% Beispielexample VV

Produkt III« PCl-C6H4-O-CProduct III «PCl-C 6 H 4 -OC

Man arbeitet wie in Beispiel 1 angegeben, wobei nan anstelle von Acetylhonocysteinthiolacton ß> -Mercaptolthanol verwendet. Nach der UKsetsung und Reinigung extrahiert «an mit Xther, trocknet über Natriumsulfat und destilliert das Produkt im Vakuum nach d Verdampfen des Äthers.The procedure is as indicated in Example 1, where ß> -mercaptolthanol is used instead of acetylhonocysteine thiolactone. After setting and purification, the product is extracted with Xther, dried over sodium sulphate and the product is distilled in vacuo after evaporation of the ether.

Man erhält das gewünschte Produkt in Form eines Öles, das hei 12 aim Hg zwischen 160 und 1700C überdostilliert, das eine gelbe Färbung aufweist und dessen Analyse folgende Susaaenformel ergibt1The desired product is obtained in the form of an oil, that is überdostilliert 12 aim Hg 160-170 0 C, which has a yellow color and its analysis, the following Susaaenformel ergibt1

C12H15Cl O3S (MG « 274,76)C 12 H 15 Cl O 3 S (MW «274.76)

4 0 9 8 47/1 1694 0 9 8 47/1 169

AnalyseiAnalysisi

C B Cl SC B Cl S

her.» 52,4« 5,5O 12,90 11,67 %here. " 52.4 «5.5O 12.90 11.67%

gef.t 52,10 5,80 13,00 11,9O 1gef.t 52.10 5.80 13.00 11.9O 1

Beispiel 4Example 4 Produkt IViPCl-C6H4-O-C(CH3)2-CO-S-CH2-CH2-O-CO-C ιProduct IViPCl-C 6 H 4 -OC (CH 3 ) 2-CO-S-CH 2 -CH 2 -O-CO-C ι

In einen «it eine« Rührer und eine« Kühler «lt Calcluachloridröhrchen ausgerüsteten Schliffkolben gibt «an 2O «1 über Kaliu*- hydroxid getrocknetes Pyridin und 0,75 g Mercaptolthanol. Dann gibt «an langsa« und in der Kälte 4,6C g p-Chlorphenoxylsobutyry!chlorid su und erhitst langsa« su« Sieden a« RQckflufi, das «an wahrend einer ftmnds aufrechterhält. Nach des Abkühlen der Mischung gleet nan sie in Wasser und reinigt sie chrosuitographiech.Put a "stirrer" and a "cooler" in a small calcium chloride tube equipped ground joint flask gives «to 2O« 1 about Kaliu * - hydroxide-dried pyridine and 0.75 g mercaptolthanol. Then there is "on slow" and in the cold 4.6C g of p-chlorophenoxylsobutyry chloride su and slowly get a «su« boiling a «backflufi, that «Maintains on during an ftmnds. After the Mixture slides them in water and cleans them chrosuitographiech.

Öle de« gewünschten Produkt entsprechenden Fraktionen werden «it. 10 «1 einer 10%igen Natriuabioarbonatldsting (pH » 8) versetzt. Is bildet sich eine ölschicht, die nach kurser Seit kristallisiert. Man saugt ab und kristallisiert aus Isopropanol u«. Das gewünschte Produkt liegt in For« von weißen Kristallen vor, die bei 62 bis 63°C Schneisen (Kofier-Block) und dsren Analyse xn folgender Susmenfomel führt:Oils de «desired product corresponding fractions are« it. 10 «1 of a 10% strength sodium bicarbonate mixture (pH» 8) is added. A layer of oil forms which crystallizes after the course. It is suctioned off and crystallized from isopropanol u «. The desired product is in the form of white crystals, which at 62 to 63 ° C leads to aisles (Kofier block) and the analysis xn the following susmenformel:

D,S (MG - 471,40)D, S (MG - 471.40)

AnalyseιAnalysisι

C H Cl SC H Cl S

her.: 56,06 5,13 15,04 6,IO ther .: 56.06 5.13 15.04 6, IO t

gef.j 55,70 5,40 14,80 7,OO I Baispiel 5found j 55.70 5.40 14.80 7, OO I example 5

Produkt*Vi PCl-CgH4-O-C(CH3)j-CO-S-CHjCOOHProduct * Vi PCl-CgH 4 -OC (CH 3 ) j-CO-S-CHjCOOH

i1an arbeitet wie in Baispiel 1 angegeben, wobei «an jedoch anstelle von Acetylhoaocystointhlol&aton ThlogiycolsStzr« verwendet. Man erhXlt das gewünschte Produkt in For« von weisea Kristallen, die bei 47°C schaelzen {Kofier-Block), doren Analyse χα folgenderi1an works as indicated in example 1, with «an in place of by Acetylhoaocystointhlol & aton ThlogiycolsStzr «used. The desired product is obtained in the form of white crystals, those at 47 ° C (Kofier block), the analysis χα the following

Susoftenfonael führtj C13H13Cl O4S CMG * 238,74)Susoftenfonael leads C 13 H 13 Cl O 4 S CMG * 238.74)

409847/1169409847/1169

II. 66th 49,49, CC. aa ClCl 1111 SS. ber.ber. tt 5Ö,5Ö, 9292 4,544.54 12,2»12.2 » 1111 ,10, 10 get.get. elel 3030th 4,304.30 12,5012.50 ,20, 20 ispiispi --

Produkt VIi Cl-CgH4-O-C (CH3) 2-CO-S-CH2-CH2-CH(COOCH3)-HH-CX)-CH3 Das Produkt 1st «in Ester des Produktes I (von Beispiel 1).Product VIi Cl-CgH 4 -OC (CH 3 ) 2 -CO-S-CH 2 -CH 2 -CH (COOCH 3 ) -HH-CX) -CH 3 The product is in ester of product I (from example 1 ).

beschickt: ein ReafctlonsgefäS alt 2 g des in Beispiel 1 erhaltenen Produktes I und ltfst diese3 in 20 πΐ mit %/acserfreier Chlorwasserstoffsäure gesättigtem Methylalkohol. Htn. Hißt während etwa 12 Stunden stehen, dampft 1st Vakuu« sur Trockene «in und ninaat den Rückstand mit 20 o* 10%iqer MatrlumbicarbonatlSsung auf. Man trennt das «ich bildende Öl durch Dekantieren ab, welches nach dem Jteiben sehr schnell auskristallisiert. Man saugt ab, trocknet und kristallisiert das Isopropanol u«s, wobei «an weise Kristalle alt einest Schmelzpunkt von 92°C (Koller-Block) erhalt.
Oas erhaltene Produkt entspricht der Sumaenformelcharged: a ReafctlonsgefäS old 2 g of the product obtained in Example 1 and I ltfst diese3 in 20% with πΐ / acserfreier hydrochloric acid saturated methyl alcohol. Htn. It is allowed to stand for about 12 hours, the vacuum is evaporated to dryness and the residue is evaporated with 20% 10% sodium bicarbonate solution. The oil which forms it is separated off by decanting, which crystallizes out very quickly after it has been dried. The isopropanol is filtered off with suction, dried, and the isopropanol is crystallized, the old crystals having a melting point of 92 ° C. (Koller block).
The product obtained corresponds to the sum formula

Ν0$8 (MG - 387,«9) und ergibt di» folgenden Aaalysenwerte (In Gewichts-%)!Ν0 $ 8 (MG - 387, «9) and results in the» following aalysis values (in% by weight)!

C H Cl B SC H Cl B S

ber.ber. XX 52,52, 6565 5,5, 7272 99 ,14, 14 33 #«1.#"1. 8,8th, 2727 gef.found tt 53,53 1O1O 5,5, 8080 SS. ,2S, 2S 33 ,70, 70 8,8th, 4040

Die Produkte X9 II, XIX, IV, V, isnd VI wurden hinsichtlich der akuten Toxisit&t an Mausen und hinsichtlich der hypolipttmlsohen,, hifpocholesterlnämischen ·&ηά leberschütsenden Wirkung an derThe products X 9 II, XIX, IV, V, VI were ISND concerning acute Toxisit t on mice and in terms of hypolipttmlsohen ,, hifpocholesterlnämischen · ηά liver Schütting effect on the

Ratte und am Kaninchen phariaakologisch untersucht.Phariaacologically examined rats and rabbits.

sechs Produkte besitzen «ine sehr geringe Toxiaität und bei oraler Vsrabraichang in allen rällan eino OLe0 von > 25OO i«g/kg auf.Six products have "very low ine Toxiaität and on oral Vsrabraichang in all rällan eino OLe 0 of> 25OO i" g / kg.

409847/1169409847/1169

Dia Vorbindungen Ϊ, IV und V besitzen eine hypolipSntische Wirkung, die etwa doppelt ao groB ist wie die von Cloflbrat. Das Produkt Z besitzt andererseits eine sehr gute leberschütsende Wirkung.The pre-bindings Ϊ, IV and V have a hypolipotic effect that is about twice as great as that of Cloflbrat. On the other hand, product Z has a very good liver-suppressing effect.

Ergebnisse der pharraakologlschen Untersuchung des Produkts I (Beispiel 1).Results of the pharacological examination of the product I. (Example 1).

DL.Q per os bei der Maus beträgt 45OO mg/kg, wahrend Clofibrat nur einen Wart von 20OO mg/kg erreicht.DL. Q per os in the mouse is 45OO mg / kg, while clofibrate only reaches a level of 20OO mg / kg.

Subchronische Toxizit&t bei der Hattet Während einer 45tägigen Behandlung alt einer Dosis von 200 »g/kg werden weder die Organe angegriffen noch ergibt sich eine Veränderung der Gewiohtskurve. Subchronic toxicity during a 45 day period Treatment at a dose of 200 »g / kg neither affects the organs nor changes the weight curve.

Vergleichsuntersuchung an Kaninchen, die an Xntlmageschwulsten leiden und makroskopische und hlstologlsche Untersuchung der Vergleichstiere, die mit 150 »g/kg Clofibrat und 2OO ng/kg des su untersuchenden Produkts behandelt wurden. Verglichen »it den »it Clofibrat behandelten Tieren ergibt sich bei den alt de» Produkt' I behandelten Ratten eine deutliche Verminderung der Intlaageschwulstbereiche.Comparative study on rabbits infected with xntl gastric tumors suffering and macroscopic and ologlical examination of the Comparison animals with 150 »g / kg clofibrate and 200 ng / kg of the product under investigation were treated. Compared with the animals treated with clofibrate, it is found in the old de »Product 'I treated rats a clear reduction in the intlaa tumor areas.

Die durch Tetrachlorkohlenstoff hervorgerufene Toxizität wird gesteigert.The toxicity caused by carbon tetrachloride is increased.

Das gleichseitig leberschütsende, hypooholeeterlnämische und hypolipXsische Produkt kann In Dosierungen von etwa 500 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.The hepatopic, hypooholeeterlnemic and hypolipXsic product can be used in dosages of about 500 mg / kg Body weight are administered.

Claims (1)

PatentansprücheClaims 1. Thioleeter der allgemeinen Formel1. Thioleters of the general formula Ph-O-CR'-R"-CO-S-RPh-O-CR'-R "-CO-S-R in darin dar Ph eine gegebenenfalls substituierte Aryl-Gruppe,Ph is an optionally substituted aryl group, R einen weder eine Phenol-Gruppe noch eine .Mercapto-GruppeR is neither a phenol group nor a mercapto group aufweisenden organischen Rest,
R' ein WasserstoffAtom oder einen vorzugsweise aliphatischencontaining organic residue,
R 'is a hydrogen atom or a preferably aliphatic one Kohlenwasserstoffrest und
R" eine aliphatischen cycloaliphatische, aromatische oder heteroaroraatische Gruppe, die, wenn R* ein Wasserstoffatom bedeutet, nicht aliphatisch ist,Hydrocarbon residue and
R "is an aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or heteroaromatic group which, when R * denotes a hydrogen atom, is not aliphatic, bedeuten.mean. 2. Verbindungen jemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe Ph eine p-Chlorphenyl-Gruppe bedeutet.2. Compounds according to claim 1, characterized in that the group Ph is a p-chlorophenyl group means. 3. Verbindungen gemäß Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppen R' und R" Methyl-Gruppen darstellen.3. Compounds according to claim!, Characterized in that the groups R 'and R "are methyl groups represent. 4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe R* ein Wasserstoffatom und die Gruppe R" eine gegebenenfalls substituierte Phenyl-Gruppe bedeuten. 4. Compounds according to claim 1, characterized in that that the group R * is a hydrogen atom and the Group R "denotes an optionally substituted phenyl group. 5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Gruppe Ph eine p-Chlorphenyl-Gruppe und die Gruppen R* und R" Methyl-Gruppen bedeuten.5. Compounds according to claim 1, characterized in that that the group Ph is a p-chlorophenyl group and the groups R * and R "represent methyl groups. 6. Verbindungen gemäß Anspruch 1,dadurch g · k e η η ze lehnet, das die Gruppe R eine Gruppe ist, dl« mit dem Schwefelatom «ine Gruppe SR bildet, die die Bedeutung einer6. Compounds according to claim 1, characterized in that g · k e η η ze rejects that the group R is a group dl «with the Sulfur atom «forms a group SR, which has the meaning of a 409847/1169409847/1169 - 1O- 1O N-?icetylhOEiocystein-, ΙΊ-Äce ty leys teia~»A-Mercaptoäthanol-, p-Chlorphsnoxy-2-isobutyryl-O-mercapto-äthanol- oder Carboxymetbylthio-Gruppe habsn kann.N-? IcetylhOEiocysteine-, ΙΊ-Äce ty leys teia ~ »A-mercaptoethanol-, p-Chlorphsnoxy-2-isobutyryl-O-mercapto-ethanol- or Carboxymetbylthio group can habsn. 7. Verbindungen gemäß Anspruch 5, dadurch gekenn-2 e i chn e t, daß die Gruppe H eine Gruppe SR bildet, die dio Bedeutung einer H-Acatylhomocyatein-, N-Acetylcystein-, β -Mercaptoäthanol-, p-Chlorphenoxy-2-isobutyryl-O tUl - oder Carboxy tie thy lthio-Gruppe haben kann.7. Compounds according to claim 5, characterized in that the group H forms a group SR, the dio meaning of an H-Acatylhomocyatein-, N-Acetylcysteine-, β- mercaptoethanol-, p-chlorophenoxy-2-isobutyryl -O tUl - or Carboxy tie thy lthio group may have. 8. S-p-Chlornhßnoxy-2-isobutt3raHureestor von N-Acetylhomocystein der Formel8. S-p-Chlornhßnoxy-2-isobutt3raHureestor of N-Acetylhomocysteine the formula U4OC(CH3)jCOSCHjCHjCH(COOK)SHCOCa3 und dessen Ester.U 4 OC (CH 3 ) jCOSCHjCHjCH (COOK) SHCOCa 3 and its esters. 9. S-p-Chlorphenoxy-2-isobttttereÄureeet9r von N-Acetylcystein der Formel9. S-p-Chlorophenoxy-2-isobatic acidic acid 9r of N-acetylcysteine the formula PClC6H4OC(CH3)2COSCe2CH(COOH)NHCOCH3 und dessen Ester.PClC 6 H 4 OC (CH 3 ) 2 COSCe 2 CH (COOH) NHCOCH 3 and its esters. 1o. s*-p-Chlorphenoxy-2-lsobuttersäuree3ter von -'S -Mercaptoäthanol und OS-DI-p-chlorphenoxyisobuttersäureeeter von 4 -Meroaptoäthanol der folgenden Formeln1o. s * -p-chlorophenoxy-2-isobutyric acide3ter of -'S -Mercaptoethanol and OS-DI-p-chlorophenoxyisobutyric acid ester of 4-meroaptoethanol of the following formulas H4OC(CH3)jCOSCHjCHjOH
PClC6H4OC(CH3)jCOSCHjCHjOCOC(CH3)2-CgH4pCl.H 4 OC (CH 3 ) jCOSCHjCHjOH
PClC 6 H 4 OC (CH 3 ) jCOSCHjCHjOCOC (CH 3 ) 2 -C g H 4 pCl. 11. S-p-Chlorphenoxy-2-ieobuttereäureeeter der Thioglyoolsäure der Formel11. S-p-chlorophenoxy-2-isobutyrate of thioglyoolic acid the formula PClC6H4OC(CH3)2COSCH2COOH
und dessen Ester.PClC 6 H 4 OC (CH 3 ) 2 COSCH 2 COOH
and its ester. AO9847/1169AO9847 / 1169 12. Verfahren zur Herstellung von Thiolestem^ dadurch gekennzeichnet, daß man eins wässrige Lösung eines im allgemeinen alkalischen Metallsalze* eine» Mercaptans ait einem Halogenid einer gegebenenfalls substituierten AryloxyoesIgeStire umsetzt.12. Process for the preparation of thiol esters ^ thereby characterized in that one is an aqueous solution of a generally alkaline metal salt * a mercaptan ait a halide an optionally substituted one AryloxyoesIgeStire implements. 13. Verfahren geiaäS Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dafi die in den verwendeten Mercaptanen vorhandenen !fercapto-Gruppen und gegebenenfalls vorhandenen Phenol-Gruppen »it Sea Halogenid der verwendeten gegebenenfalls substituierten Aryloxy«3aige8ure umgesetzt werden.13. The method according to claim 12, characterized in that the mercaptans present in the used ! fercapto groups and any existing ones Phenol groups »it sea halide of the used where appropriate substituted aryloxy «3aige8ure be implemented. 14. Verfahren sur Herstellung der Thiolester gentt ton Ansprüchen 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, da6 man ein Halogenid einer substituierten Aryloxyessigs&ure mit· eines Mercaptan in einem Inerten, neutralen oder basischen« organischen Medium umsetzt, wobei die in den verwendeten Mercaptanen vorhandenen Mercaptogruppen und gegebenenfalls vorhandenen Phenol-Gruppen mit den Halogenid der verwendeten substituierten Aryloxyessigsäure reagieren.14. Process for the preparation of the thiolester gentt clay claims 1 to 11, characterized in that a halide of a substituted aryloxyacetic acid is used with of a mercaptan in an inert, neutral or basic " organic medium, the mercapto groups present in the mercaptans used and optionally existing phenol groups react with the halide of the substituted aryloxyacetic acid used. 15. Verfahren gem&S Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daft man als basisches organisches Medium Pyridin, Tri&thylamin, Trimethylamin, Dlmethylanllin, Dimethylformamid und/oder Hexamethylphosphortriamld verwendet.15. The method according to & S claim 14, characterized in that The basic organic medium used is pyridine, triethylamine, trimethylamine, dimethylaniline, dimethylformamide and / or Hexamethylphosphortriamld used. 16. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, da· sie einen oder mehrere Thiolester gemlfi einem der Ansprüche 1 bis 11 ale Wirkstoff neben üblichen pharmazeutischen Bindemitteln oder Trlgermaterlallen enthalten.16. Medicinal products, characterized in that that they have one or more thiolesters according to one of the claims 1 to 11 ale active ingredient in addition to the usual pharmaceutical Contains binders or carrier materials. 17. Pharmazeutisch· Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daft sie einen oder mehrere Thiolester gemtft einem der Ansprüche 1 bis 11 in reinem Zustand oder in Form einer Mischung enthalten.17. Pharmaceutical preparations, characterized in that if they mtft one or more thiolesters one of claims 1 to 11 in the pure state or in the form of a mixture. 409847/1169409847/1169 lo. fur aim aumantherapie und tii· Veterinärtherapie ?eei?nete Arzneimittel mit iiypolipami scher, hypooholeaterinltaischer and/ euer leberseadtsender una stärkender und/oder vernarbender und/oder siucolytiacher Wirkung ^ dadurch g e k β η η zeichnet, d*ß sie als Haupt- oder Nebenwirkstoff einen oder mehrere Thiolester ^eelB einem der Ansprüche 1 bis 11 enthalten*lo. For aim aumantherapie and tii · veterinary therapy? a? nete medicament with iiypolipami cal, hypooholeaterinltaic and / your liver adder sender and / or scarring and / or siucolytic effect ^ characterized by the fact that it is a main or side active ingredient or contain several thiolesters ^ eelB one of claims 1 to 11 * 409 84 7/1 169409 84 7/1 169
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