DE2418777A1 - SIOMYCINS A HALF-BEST, THEIR SALT, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS - Google Patents
SIOMYCINS A HALF-BEST, THEIR SALT, PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTSInfo
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Description
11 Halbester des Siomycins A, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel " 11 Half esters of siomycin A, their salts, process for their preparation and medicinal products "
Priorität: 18. April 1973, Japan, Nr. 43 900/1973Priority: April 18, 1973, Japan, No. 43 900/1973
Die Erfindung betrifft Halbester des Siomycins A, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel.The invention relates to half esters of siomycin A, their salts, processes for their preparation and medicaments.
Siomycin ist ein Antibiotikum, das durch Züchten des Mikroorga- ■ nismus Streptomyces sioyaensis hergestellt wird. Dieser Stamm wurde 1<?59 aus einer Erdprobe isoliert, die bei Shioya, Kobe, Japan, entnommen wurde, und bei der American Type Culture Collection unter der Nummer ATCC 13989 hinterlegt. Siomycin zeigt ein breites antibakterielles Wirkungsspektrum insbesondere gegen gram-positive Bakterien und Mycobakterien; vgl. US-PS 3 082 153. Es wurde festgestellt, daß Streptomyces sioyaensis noch zwei weitere Antibiotika bildet, so daß bis jetzt Siomycin A, B und C aus Kulturen dieses Stammes isoliert wurden; vgl. J. Antibiotics, Bd. 22' (1969), Seiten 364 bis 368. Siomycin A wurde zvrar durch -bestimmte Eigenschaften charakteri-Siomycin is an antibiotic that is produced by growing the microorgan ■ nism Streptomyces sioyaensis is produced. This strain was isolated 1 <? 59 from a soil sample taken from Shioya, Kobe, Japan, and American Type Culture Collection deposited under the number ATCC 13989. Siomycin in particular shows a broad spectrum of antibacterial activity against gram-positive bacteria and mycobacteria; See U.S. Patent 3,082,153. Streptomyces sioyaensis forms two more antibiotics, so that up now siomycin A, B and C have been isolated from cultures of this strain; See J. Antibiotics, 22 '(1969), pages 364 to 368. Siomycin A was characterized by -certain properties-
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siert, seine chemische Struktur ist jedoch bis jetzt nicht aufgeklärt. but its chemical structure has not yet been clarified.
Siomycin A zeigt Nachteile hinsichtlich seiner Löslichkeit. Es ist in Dioxan löslich, wenig jedoch in Methanol, Äthanol, Chloroform und Butanol. Infolge seiner Unlöslichkeit in Wasser ist seine Verwendung für pharmazeutische Präparate- notwendigerweise begrenzt. Wegen seiner hervorragenden antibakteriellen Wirkung -beispielsweise beträgt seine minimale Hemmkonzentration gegen gram-positive Bakterien 0,1 bis 0,78 y/ml - ist eine Verbesserung seiner Löslichkeit in verschiedenen Lösungsmitteln, insbesondere in V/asser, sehr wünschenswert.Siomycin A shows disadvantages with regard to its solubility. It is soluble in dioxane, but slightly soluble in methanol, ethanol and chloroform and butanol. Due to its insolubility in water, its use for pharmaceutical preparations is necessary limited. Because of its excellent antibacterial effect - for example, its minimal inhibitory concentration is against gram-positive bacteria 0.1-0.78 y / ml - is an improvement its solubility in various solvents, especially in water, is very desirable.
Aufgabe der Erfindung ist es somit,' Derivate des Siomycins A mit einer gegenüber dem Siomycin A verbesserten Löslichkeit in verschiedenen Lösungsmitteln, insbesondere iri.Wasser, zu schaffen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.The object of the invention is therefore to 'derivatives of siomycin A with to create an improved solubility in various solvents, in particular iri.Water, compared to siomycin A. This object is achieved by the invention.
Gegenstand der Erfindung sind somit Halbester des Siomycins A mit aliphatischen Dicarbonsäuren mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, Cycloalkandicarbonsäuren oder monocyclischen Aryldicarbonsäuren und die Ammonium-, Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze dieser Halbester.The invention thus relates to half-esters of siomycin A. with aliphatic dicarboxylic acids having 2 to 15 carbon atoms, cycloalkanedicarboxylic acids or monocyclic aryldicarboxylic acids and the ammonium, alkali metal or alkaline earth metal salts of these half esters.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Halbester des Siomycins A und ihrer Salze, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise Siomycin A in einem inerten Lösungsmittel mit einer Dicarbonsäure oder ihrem reaktionsfähigen Derivat umsetzt und gegebenenfalls die erhalte-_jThe invention also relates to a process for the preparation of the half-esters of siomycin A and their salts, which is characterized is that in a known manner Siomycin A in an inert solvent with a dicarboxylic acid or its reactive derivative converts and, if necessary, the received-_j
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ne Verbindung^durch Umsetzen mit einer anorganischen Base in ein Salz überführt.ne compound ^ by reacting with an inorganic base in a salt transferred.
Spezielle Beispiele für aliphatische Dicarbonsäuren mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen sind:Specific examples of aliphatic dicarboxylic acids with 2 to 15 carbon atoms are:
Äthan-, Propan-, 2-Methylpropan-, 2-Äthylpropan-, 2-Butylpropan-, Butan-, 2-Methy!butan-, 2,3-Dimethylbutan-, 2-Äthylbutan, 3-Propylbutan-, cis-2-Buten-, trans-2-Buten-, cis-2-Methyl~2-buten-, 2-Äthyl-2-buten-, 2-Äthyl-3-methyl-2-buten-, 2-Butin-, Pentan-, 2-Methylpentan-, 3-Methylpentan-, 2-Methyl-3-äthylpentan-, 2-Äthyl-3-propylpentan-, 2-Penten-, 2-Methyl-2-penten-, 2-Methy1-3-penten-, 2-Äthyl-2-penten-, 2-Butyl-3-penten-, 2-Pentin-, Hexan-, 2-Methylhexan-, 2-Äthylhexan-, 2-Pentylhexan-, 2,4-Dimethylhexan-, 2-Methyl-5-methylhexan-, 2-Hexen-, 3-Methyl-2-hexen-, 2,4-Hexadien-, 2-Methyl-2,4-hexadien-, 3-Äthyl-2,4-hexadien-, 3-Hexin-, Heptan-, 2-Methylheptan-, 3-Methylheptan-, 4-Propylheptan-, 2,3-Dimethylheptan-, 2-Hepten~, 5-Methyl-2-hepten-, 2,4-Heptadien-, Octan-, 2-Methyloctan-, 2,3-Dimethyloctan-, 2,3,4-Trimethyloctan-,2-Methyl-3-athyloctan-, 2-Octen-, 2,4-Octadien-, 2,4,6-Octatrien-, Nonan-, 2-Methylnonan-, 2,5-Dimethylnonan-, Decan-, 3-Methyldecan-, Undecan-, 5-Methylundecan-, Dodecan-, Tridecan-, Tetradecan- und Pentadecandicarbonsäure, Cycloalkandicarbonsäuren, wie Cyclopropan-, Cyclobutan-1,2-, 4-Methylcyclobutan-1,2-, Cyclopentan-1,2-4-Äthylcyclopentan-1,2-, Cyclohexan-1,2-, 3-Methylcyclohexan-1,2-, 4-Methylcyclohexan-1,3- und Cycloheptan-1,2-dicarbonsäure,.und monocyclisch^ Aryldicarbonsäuren, wie 1,2-Benzol-, 3-Methyl-1,2-benzol-, 3-Äthyl-4-methyl-1,2-benzol-, 4-Propyl-1,2-benzol-, 1,3-Benzol-, 2-Methyl-1,3-benzol-, 4,5-Dimethyl-1,3-benzol-, _jEthane, propane, 2-methylpropane, 2-ethylpropane, 2-butylpropane, Butane, 2-methylbutane, 2,3-dimethylbutane, 2-ethylbutane, 3-propylbutane, cis-2-butene, trans-2-butene, cis-2-methyl ~ 2-butene, 2-ethyl-2-butene, 2-ethyl-3-methyl-2-butene, 2-butyne, Pentane, 2-methylpentane, 3-methylpentane, 2-methyl-3-ethylpentane, 2-ethyl-3-propylpentane, 2-pentene, 2-methyl-2-pentene, 2-methyl-3-pentene, 2-ethyl-2-pentene, 2-butyl-3-pentene, 2-pentyne, hexane, 2-methylhexane, 2-ethylhexane, 2-pentylhexane, 2,4-dimethylhexane, 2-methyl-5-methylhexane, 2-hexene, 3-methyl-2-hexadiene, 2,4-hexadiene, 2-methyl-2,4-hexadiene, 3-ethyl-2,4-hexadiene, 3-hexyne, heptane, 2-methylheptane, 3-methylheptane, 4-propylheptane, 2,3-dimethylheptane, 2-heptene ~, 5-methyl-2-heptene, 2,4-heptadiene, octane, 2-methyloctane, 2,3-dimethyloctane, 2,3,4-trimethyloctane, 2-methyl-3-athyloctane, 2-octene, 2,4-octadiene, 2,4,6-octatriene, nonane, 2-methylnonane, 2,5-dimethylnonane, decane, 3-methyldecane, undecane, 5-methylundecane, dodecane, tridecane, tetradecane and pentadecane dicarboxylic acid, Cycloalkanedicarboxylic acids, such as cyclopropane, Cyclobutane-1,2-, 4-methylcyclobutane-1,2-, cyclopentane-1,2-4-ethylcyclopentane-1,2-, Cyclohexane-1,2-, 3-methylcyclohexane-1,2-, 4-methylcyclohexane-1,3- and cycloheptane-1,2-dicarboxylic acid, .and monocyclic ^ aryldicarboxylic acids, such as 1,2-benzene, 3-methyl-1,2-benzene, 3-ethyl-4-methyl-1,2-benzene, 4-propyl-1,2-benzene, 1,3-benzene, 2-methyl-1,3-benzene, 4,5-dimethyl-1,3-benzene, _j
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4-Methyl-5-äthyl-1, 3-benzol-, 1,4-Benzol -, 2-Methyl-1 f 4-benzol- und 2-Methyl-5-propyl-1,4-benzoldicarbonsäure.4-methyl-5-ethyl-1,3-benzene, 1,4-benzene, 2-methyl-1 f 4-benzene and 2-methyl-5-propyl-1,4-benzenedicarboxylic acid.
Obwohl die genannten Dicarbonsäuren in freier Form zur Herstellung der Halbester des Siomycins A eingesetzt werden können, verwendet man vorzugsweise ihre reaktionsfähigen Derivate, wie die Säureanhydride, Säurehalogenide, Amide-, Ester, Ketone, Azide, insbesondere Säureanhydride, und andere entsprechende Verbindungen, Diese reaktionsfähigen Derivate der Dicarbonsäuren können in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Dicarbonsäuren hergestellt werden. Die Verbindungen der Erfindung werden durch Umsetzen von wenigstens 1 Mol der Dicarbonsäure pro Mol Siomycin A erhalten.Although the dicarboxylic acids mentioned are in free form for production the half-ester of siomycin A can be used, their reactive derivatives are preferably used, such as the acid anhydrides, acid halides, amides, esters, ketones, azides, in particular acid anhydrides, and other corresponding compounds, These reactive derivatives of dicarboxylic acids can be prepared in a manner known per se from the corresponding dicarboxylic acids. The compounds of the invention are obtained by reacting at least 1 mole of the dicarboxylic acid per mole of siomycin A.
Die Umsetzung kann in einem Zeitraum von etwa 30 Minuten bis 10 Stunden in einem Temperaturbereich von 0 bis 1500C und gegebenenfalls in Gegenwart eines für die Esterbildung üblichen Katalysators durchgeführt werden. Wird beispielsweise die Dicarbonsäure in freier Form eingesetzt, so wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Kohlensäure oder Bortriflüorid, durchgeführt. V/erden anstelle der freien Dicarbonsäuren Säureanhydride und Säurehalogenide eingesetzt, so wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Katalysators in Form einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt. Beispiele für anorganische Basen sind Ammoniumhydroxid, Alkalimetallhydroxide, wie Lithium-, Kalium- und Natriumhydroxid, und Erdalkalimetallhydroxide, wie Calciumhydroxid. Beispiele für organische Basen sind niedere Alkylamine und hetero- _jThe reaction can be carried out in a period of about 30 minutes to 10 hours in a temperature range from 0 to 150 ° C. and, if appropriate, in the presence of a catalyst customary for ester formation. If, for example, the dicarboxylic acid is used in free form, the reaction is preferably carried out in the presence of an acidic catalyst such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, carbonic acid or boron trifluoride. If acid anhydrides and acid halides are used instead of the free dicarboxylic acids, the reaction is preferably carried out in the presence of a basic catalyst in the form of an inorganic or organic base. Examples of inorganic bases are ammonium hydroxide, alkali metal hydroxides such as lithium, potassium and sodium hydroxide, and alkaline earth metal hydroxides such as calcium hydroxide. Examples of organic bases are lower alkylamines and hetero- _j
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cyclische Amine, wie Äthylamin, Butylaniin, Pyridin und Picolin.cyclic amines such as ethylamine, butylamine, pyridine and picoline.
Beispiele für erfindungsgemäß verwendbare inerte Lösungsmittel sind Chloroform, Trichloräthan, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Pyridin oder ein Gemisch aus diesen Lösungsmitteln, in dem die Ausgangsstoffe löslich sind.Examples of inert solvents which can be used according to the invention are chloroform, trichloroethane, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, Pyridine or a mixture of these solvents in which the starting materials are soluble.
Das verfahrensgemäß eingesetzte Siomycin A kann durch Züchten eines Stammes von Streptomyces sioyaensis in einem Zeitraum von 72 bis 120 Stunden bei Temperaturen von etwa 25 bis 32°C unter aeroben Bedingungen in einem wäßrigen Nährmedium und anschliessendes Isolieren des gebildeten Antibiotikums aus der Gärbrühe gemäß US-PS 3 082 153 und J. Antibiotics, Bd. 22 (I969), Seiten 364 bis 368 erhalten werden. Es kann auch ein Siomycin A enthaltendes Rohprodukt als Ausgangsstoff für das erfindungsge-. mäße Verfahren dienen.The siomycin A used according to the method can be obtained by cultivating a strain of Streptomyces sioyaensis in a period of 72 to 120 hours at temperatures of about 25 to 32 ° C under aerobic conditions in an aqueous nutrient medium and then Isolation of the antibiotic formed from the fermentation broth according to US Pat. No. 3,082,153 and J. Antibiotics, Vol. 22 (1969), pp 364 to 368 can be obtained. It can also contain a crude product containing siomycin A as a starting material for the inventive. proper procedures serve.
Die Halbester des Siomycins A mit Dicarbonsäuren sind aus Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Wasserstoff-, Stickstoff- und Schwefelatomen aufgebaut und haben eine Struktur, in der eine oder mehrere von etwa 5 Hydroxylgruppen des Siomycins A mit jeweils einer von zwei Carboxylgruppen einer Dicarbonsäure verestert ist. Dementsprechend werden diese Ester nachfolgend als HaIb-The half esters of siomycin A with dicarboxylic acids are made of carbon, Oxygen, hydrogen, nitrogen and sulfur atoms are built up and have a structure in which one or more esterified by about 5 hydroxyl groups of siomycin A with one of two carboxyl groups of a dicarboxylic acid is. Accordingly, these esters are hereinafter referred to as
Di-Di-
ester I, II und III des Siomycins A mit einer/carbonsäure bezeichnet. " .esters I, II and III of siomycin A designated with a / carboxylic acid. ".
Es kann angenommen werden, daß sich die Halbester I, II und III des Siomycins A in der Anzahl und der Stellung der an die ^Siomycin-A-Gruppe gebundenen Estergruppen unterscheiden, wobei JIt can be assumed that the half-esters I, II and III of Siomycin A in the number and position of the ^ Siomycin-A group-bound ester groups distinguish, where J
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die Anzahl der Estergruppen im Halbester I höher ist als in den Halbestern II und III.the number of ester groups in half-ester I is higher than in half-esters II and III.
Die Mengenverhältnisse, in denen die Halbester I, II und III des Siomycins A gebildet werden, hängt von den Umsetzungsbedingungen ab. Wird die Umsetzung bei erhöhter Temperatur während eines längeren Zeitraums und unter Einsatz einer mehr als 1-molaren Menge der Dicarbonsäure durchgeführt, können die Halbester I als Hauptprodukt erhalten werden. Vorzugsweise werden die Urasetzungsbedingungen entsprechend dem als Reaktionspartner vorliegenden Säurederivat gewählt, um den gewünschten Halbester als Hauptprodukt zu erhalten, da die erhaltenen Mengenverhältnisse der Halbester I, II und III auch bei gleichen Umsetzungsbedingungen von der Art des verwendeten Säurederivate abhängen.The proportions in which the half esters I, II and III of siomycin A are formed depends on the reaction conditions away. If the reaction is carried out at an elevated temperature for a longer period of time and using a more than 1 molar Amount of the dicarboxylic acid carried out, the half-esters I can be used as Main product can be obtained. The initial conditions are preferably in accordance with the reactant present Acid derivative chosen in order to obtain the desired half ester as the main product, since the proportions obtained the half-esters I, II and III depend on the type of acid derivatives used, even with the same reaction conditions.
Das Isolieren und Reinigen der Halbester des Siomycins A kann in guten Ausbeuten nach üblichen Methoden erfolgen. Die so erhaltenen Halbester können leicht in an sich bekannter Weise durch Umsetzen mit der theoretischen Menge einer Base in die entsprechenden* Salze, wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Ammoniumsalze, überführt werden.The half-esters of siomycin A can be isolated and purified in good yields by customary methods. The so obtained Half esters can easily be converted into the corresponding * in a manner known per se by reacting with the theoretical amount of a base. Salts, such as lithium, sodium, potassium, calcium or ammonium salts, are transferred.
Die Halbester des Siomycins A und ihre Salze sind sehr stabile * pulverförmige Verbindungen. Sie sind wertvolle Arzneistoffe, da sie eine bessere Löslichkeit und im Körper eine erhöhte antibakterielle Wirkung als Siomycin A selbst besitzen. Sie behalten ihre antibakterielle Wirkung über einen langen Zeitraum, während ihre Toxizität sehr niedrig ist.The half esters of Siomycin A and their salts are very stable * powdery compounds. They are valuable medicinal substances, there they have better solubility and an increased antibacterial effect in the body than siomycin A itself. You keep their antibacterial effect over a long period of time, while their toxicity is very low.
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Die Halbester des Siomycins A und ihre Salze mit anorganischen Basen sind zur pharmazeutischen Verarbeitung in verschiedenen Lösungsmitteln leicht löslich. Sehr leicht löslich sind sie in verdünnten alkalischen Lösungen, da die Halbester wenigstens eine freie Carboxylgruppe enthalten. Ihre Natriumsalze sind ebenfalls sehr leicht in Wasser und verdünnten alkalischen Lösungen löslich, während das Siomycin A in dienen Lörn/OS^-mitteln fast unlöslich ist.The half esters of Siomycin A and their salts with inorganic bases are available in various for pharmaceutical processing Easily soluble in solvents. They are very easily soluble in dilute alkaline solutions, as the half-esters at least contain a free carboxyl group. Their sodium salts are also very light in water and dilute alkaline solutions soluble, while siomycin A is used in lorn / OS ^ agents is almost insoluble.
In Tabelle I sind die Löslichkeiten mehrerer erfindun^t-gemäß hergestellter Verbindungen im Vergleich zur Löslichkeit des ■ Siomycins A in verschiedenen Lösungsmitteln angegeben. Es werden die Löslichkeiten des Siomycins Λ und seiner Halbester in 0,Iprozentiger wäßriger Natriumhydrogencarboruitlosung angegeben. Für die Natriumsalze der Halbester des Siomycins A wurde, destilliertes Wasser als Lösungsmittel verwendet.Table I shows the solubilities of several according to the invention Compounds prepared compared to the solubility of ■ siomycin A in various solvents. It will the solubilities of siomycin Λ and its half-esters in 0.1 percent aqueous sodium hydrogen carboruit solution are given. For the sodium salts of the half ester of Siomycin A, distilled water was used as the solvent.
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Verbindunglink
Löslichkeit in ProzentSolubility in percent
Siomycin ASiomycin A
HaTbester I des Siosycins A mit ButandicarbonsäureHaTbester I of siosycin A with butanedicarboxylic acid
Natriumsalz des Halbesters -I des Siomycins A mit ButandicarbonsäureSodium salt of the half ester -I of siomycin A with butanedicarboxylic acid
Halbester II des Siomyeins A mit ButandicarbonsäureHalf ester II of siomyein A with butanedicarboxylic acid
Natriumsalz des Halbemters II des " Siomycins A mit ButancLicarbonsäureSodium salt of half-year II of the " Siomycins A with butane licarboxylic acid
Halbester I des Sionr^cins A mit PentandicarbonsäureHalf ester I of the Sionr ^ cins A with Pentanedicarboxylic acid
Natriumsalz des Halbesters I des Siomycins A mit PentandicarbonsSureSodium salt of the half ester I of siomycin A with pentanedicarboxylic acid
Halbester II des Sioi-^cins A mit PentandicarbonsäureHalf ester II of Sioi- ^ cins A with Pentanedicarboxylic acid
Natriumsalz des Halbesters II des Siomycins A mit PentandiearbonsäureSodium salt of the half ester II of siomycin A with pentanediearboxylic acid
Halbester I des Siomycins A mit HexandicarbonsäureHalf ester I of siomycin A with hexanedicarboxylic acid
Natriumsalz des Halbesters I des Siomycins A mit HexandicarbonsäureSodium salt of the half ester I des Siomycins A with hexanedicarboxylic acid
Halbester II des Siomycins A mit HexandicarbonsäureHalf ester II of siomycin A with hexanedicarboxylic acid
Natriumsalz des Halbesters II des Siomycins A mit HexandicarbonsäureSodium salt of half ester II of siomycin A with hexanedicarboxylic acid
Halbester III des Siomycins A mit HexandicarbonsäureHalf ester III of siomycin A with hexanedicarboxylic acid
Natriumsalz des Halbesters III des Siomycins A mit HexandicarbonsäureSodium salt of the semi-ester III of siomycin A with hexanedicarboxylic acid
Halbester I des Siomycins A mit HeptandicarbonsäureHalf ester I of siomycin A with heptanedicarboxylic acid
Natriutflsalz des Halbesters I des Siomycins A mit Heptandicarbonsäure 0,00015 2,0Sodium salt of half ester I of siomycin A with heptanedicarboxylic acid 0.00015 2.0
20,0 1,0 3,020.0 1.0 3.0
2,5 10,0 1,0 3,0 1,0 5,0 0,5 3,0 0,5 3,02.5 10.0 1.0 3.0 1.0 5.0 0.5 3.0 0.5 3.0
1,0 5,01.0 5.0
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Halbester II des Siomycins A mit Q ^Half ester II of siomycin A with Q ^
Heptandicartonsäure *Heptanedicartonic acid *
Natriurasalz des Halbesters II des , 0 Sodium salt of the half ester II des, 0
Siomycins A mit Heptandicarbonsäure *Siomycins A with heptanedicarboxylic acid *
Halbester III des Siomycins A mit Q ^Half ester III of siomycin A with Q ^
Heptandicarbonsäure 'Heptanedicarboxylic acid '
•Natriumsalz des Halbesters III des * q• Sodium salt of the half ester III des * q
Siomycins A mit Heptandicarbonsäure 'Siomycins A with heptanedicarboxylic acid '
Halbester I des Siomycins A mit ^ qHalf ester I of siomycin A with ^ q
cis-Butendicarbonsäure *cis-butenedicarboxylic acid *
Natriumsalz des Halbesters I des 4 0Sodium salt of the half ester I of the 4 0
Siomycins A mit cis-Butendicarbonsäure 'Siomycins A with cis-butenedicarboxylic acid '
Halbester II des Siomycins A mit ^ 0 Half ester II of siomycin A with ^ 0
cis-Butendicarbonsäure 'cis-butenedicarboxylic acid '
Natriumsalz des Halbesters II des . Q Sodium salt of the half ester II des. Q
Siomycins A mit cis-Butendicarbonsäure 'Siomycins A with cis-butenedicarboxylic acid '
Halbester I des Siomycins A mit 0 ,-Half ester I of Siomycin A with 0 , -
cis-2-Methylbutendicarbonsäure 'cis-2-methylbutenedicarboxylic acid '
Natriumsalz des Halbesters I desSodium salt of the half ester I des
Siomycins A mit cis-2-Metliylbutendicarbon- 4,0Siomycins A with cis-2-methylbutenedicarbon-4.0
säureacid
Halbester II des Siomycins A mit eis- 0 ,-2-Methylbütendicarbonsäure *Half ester II of siomycin A with cis- 0 , -2-methylbutenedicarboxylic acid *
Natriumsalz des Halbesters II desSodium salt of the half ester II des
Siomycins A mit cis-2-Methylbutendicarbon- 2,5Siomycins A with cis -2-methylbutene-dicarbon-2.5
säureacid
Halbester III des Siomycins A mit ^ 0 Half ester III of siomycin A with ^ 0
cis-2-Methylbutendicarbonsäure 'cis-2-methylbutenedicarboxylic acid '
Natriumsalz des Halbesters III desSodium salt of the half ester III des
Siomycins A mit cis-2-Methylbutendicarbon- 5,0Siomycins A with cis-2-methylbutene dicarbon-5.0
Halbester I des Siomycins A mit o ,-Half ester I of siomycin A with o , -
Cyclohexan-1,2-dicarbonsäure ' ·* Cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid '*
Natriumsalz des Halbesters I des Siomycins A . n mit Cyclohexan-1,2-dicarbonsäure »Sodium salt of the half ester of I Siomycins A. n with cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid »
Halbester II des Siomycins A"mit . o ,.. Cyclohexan-1,2-dicarbonsäure »^Half ester II of Siomycin A "with. O , .. Cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid» ^
Natriumsalz des Halbesters II des Siomycins A " mit Cyclohexan-1,2-dicarbonsäure z*Sodium salt of the half ester II of Siomycin A "with cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid z *
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Aus Tabelle I ist ersichtlich, daß die Halbester des Siomycins A und ihre Natriumsalze sowohl in O9 Iprozentiger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung als auch in destilliertem Wasser wesentlich besser löslich sind als Siomycin A.From Table I that the Halbester of Siomycins A and its sodium salts 9 Iprozentiger aqueous sodium bicarbonate as are much better soluble in both O in distilled water, is seen as Siomycin A.
Die Halbester des Siomycins A und ihre Salze weisen gegenüber den verschiedensten Mikroorganismen antibakterielle Wirkung auf. In der nachfolgenden Tabelle II ist die antibakterielle Wirkung der Halbester des Siomycins A und ihrer Natriumsalze im Vergleich zu der des Siomycins A angegeben.The half-esters of siomycin A and their salts have an antibacterial effect on a wide variety of microorganisms on. Table II below shows the antibacterial activity of the half-esters of siomycin A and its sodium salts Comparison to that of Siomycin A indicated.
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VerbindungMicroorganism
link
ButandicarbonsäureHalf ester II of Siomycina A with
Butanedicarboxylic acid
Siomycins A mit ButandicarbonsäureSodium salt of the half ester II des
Siomycins A with butanedicarboxylic acid
Siomycins A mit PentandicarbonsäureSodium salt of the half ester II des
Siomycins A with pentanedicarboxylic acid
Siomycins A mit HexandicarbonsäureSodium salt of the half ester II des
Siomycins A with hexanedicarboxylic acid
Siomycins A mit HeptandicarbonsäureSodium salt of half-ester II des
Siomycins A with heptanedicarboxylic acid
Siomycins A mit HeptandicarbonsäureSodium salt of the half ester III des
Siomycins A with heptanedicarboxylic acid
Siomycins A mit OctandicarbonsäureSodium salt of the half ester II des
Siomycins A with octanedicarboxylic acid
Siomycins A mit OctandicarbonsäureSodium salt of the half ester III des
Siomycins A with octanedicarboxylic acid
mitof
with
mitof
with
mitof
with
DodecandicarbonsäureHalbesters I des
Dodecanedicarboxylic acid
mitof
with
cis-Butendicarbonsäure,Kalbesters II des
cis-butenedicarboxylic acid,
Siomycins ASodium salt
Siomycins A
mitof
with
cis-MethylbutendicarbonsäureHalbesters, II des
cis-methylbutenedicarboxylic acid
Siomycins ASodium salt
Siomycins A
cis-MethylbutendicarbonsäureKalbesters III des
cis-methylbutenedicarboxylic acid
I0.78:
I.
Siomycins ASodium salt
Siomycins A
Cyelöhexan-1,2-dicarbcnsäureHalbesters Il des
Cyelohexane-1,2-dicarboxylic acid
Siomycins ASodium salt
Siomycins A
Siomycins ASodium salt
Siomycins A
A B C D E FA B C D E F
Bacillus subtilis PCI Bacillus anthracis Staphylococcus aureus FDA 209 PJC-1 Staphylococcus aureus 80257 Diplococcus pneumoniae Typ I Streptococcus pyogenes C-203Bacillus subtilis PCI Bacillus anthracis Staphylococcus aureus FDA 209 PJC-1 Staphylococcus aureus 80257 Diplococcus pneumoniae type I Streptococcus pyogenes C-203
Aus Tabelle II ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Erfindung und ihre Natriumsalze gegen gram-positive Bakterien sehr wirksam sind.From Table II it can be seen that the compounds of the invention and their sodium salts are very effective against gram-positive bacteria.
In Tabelle III ist die therapeutische Wirkung der Natriumsalze der Halbester des Siomycins A im Vergleich zu Siomycin A bei infizierten Mäusen zusammengefaßt:.In Table III the therapeutic effect of the sodium salts of the half esters of siomycin A compared to siomycin A is shown infected mice summarized:
Siomycins A mit ButandicarbonsäureSodium salt of the half ester II des
Siomycins A with butanedicarboxylic acid
Siomycins A mit PentandicarbonsaureSodium salt of the half ester II of the "
Siomycins A with pentanedicarboxylic acid
Siomycins A mit HexandicarbonsäureSodium salt of the half ester II des
Siomycins A with hexanedicarboxylic acid
Siomycins A mit HeptandicarbonsäureSodium salt of the half ester III des
Siomycins A with heptanedicarboxylic acid
A : Diplococcus pneumoniae Typ I B : Streptococcus pyogenes C-203A: Diplococcus pneumoniae type I B: Streptococcus pyogenes C-203
Gruppen von jeweils 10 Mäusen mit einem Gewicht von 19 bis 21 g werden durch intraperitoneale Injektion mit einem standardisierten Inoculum des Typs Diplocoocus pneumoniae oder Streptococcus pyogenes C-203 infiziert. .Sofort, bzw. nach 4 und 8 Stunden nach der Infektion werden den Versuchstieren die Natriumsalze der Halbester des Siomycins A subcutan verabreicht und ihr Überleben bis 7 Tage nach der Infektion beobachtet.Groups of 10 mice each weighing 19 to 21 g are standardized by intraperitoneal injection with a Diplocoocus pneumoniae or Streptococcus pyogenes C-203 inoculum infected. Immediately or after 4 and 8 hours after infection, the test animals are administered the sodium salts of the half-esters of siomycin A subcutaneously and they are administered Survival observed up to 7 days after infection.
409844/1005409844/1005
Aus Tabelle III ist ersichtlich, daß die Natriumsalze der Halb ester des Siomycins A therapeutisch wesentlich besser wirksam sind als Siomycin A. .From Table III it can be seen that the sodium salts of the half esters of siomycin A are therapeutically much more effective are called Siomycin A..
Die akute Toxizität -der Verbindungen der Erfindung wurde an Mäusen mit einem Gewicht von 19 bis 21 g untersucht. In Tabelle IV ist der LD^Q-Wert für Gruppen von jeweils 5 Mäusen bei intraperitonealer Applikation angegeben.The acute toxicity of the compounds of the invention has been increased Mice weighing 19 to 21 g were examined. In Table IV, the LD ^ Q value for groups of 5 mice each is at indicated intraperitoneal application.
Tabelle IV ' ;Table IV ';
! mg/kg ] LD 1 -Q for mice,
! mg / kg ]
Pentandicarbonsäure . jHalf ester II of siomycin A with [-? 50-500
Pentanedicarboxylic acid. j
HexandicarbonsäureHalf ester II of siomycin A with
Hexanedicarboxylic acid
HeptandicarbonsäureHalf ester III of siomyein A with
Heptanedicarboxylic acid
Aus Tabelle IV ist ersichtlich, daß die Verbindungen der Erfindung eine niedrige Toxizität besitzen.From Table IV it can be seen that the compounds of the invention have low toxicity.
Die Verbindungen der. Erfindung können wie üblich in Form von Injektionspräparaten, Flüssigkeiten, Suspensionen, Emulsionen, Salben oder Tabletten in Kombination mit entsprechenden Träger-stoffen, Stabilisatoren, Emulgatoren, Konservierungsmitteln und/ oder Netzmitteln oral, subcutan oder intravenös in Dosen von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht Menschen und Haustieren verabreicht werden.The connections of the. Invention can as usual in the form of Injection preparations, liquids, suspensions, emulsions, ointments or tablets in combination with appropriate carriers, Stabilizers, emulsifiers, preservatives and / or wetting agents orally, subcutaneously or intravenously in doses of 0.1 to 100 mg / kg body weight can be administered to humans and pets.
409844/1005409844/1005
Die Beispiele erläutern die Erfindung.The examples illustrate the invention.
Beispiel ϊExample ϊ
lO,Og Siomycin Ä Tssmäea in 60 ml Pyridin gelöst und mit 6,0 g Butandicarboissaixreaxili3fdrld versetzt. Das Gemisch wird unter Rühren in eines Ölbad 1 Stunde auf eine Temperatur von 93 Ms 95°C erhitzt, anschließend mit ßO ml destilliertem Wasser und 100 ml C3alorofona versetzt und kräftig geschüttelt. Die ChloroformscbJLcht -uira. abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Mckstand wird in Benzol aufgenommen und vom Unlöslichen abgetrennt» das in einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (8 r 2 Yoluöteile) gelöst wird. Nach dem Vereinigen der -Lösungen viird das erhaltene Gemisch an einer mit Kieselgel (Teilchengröße 0,05 bis 0,2 mm, Hersteller Firma Merck) "beschickten Säule chroBiatographiert, die mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol eluieri£wobei die Konzentration an Methanol in diesem Gemisch schrittweise erhöht wird. Die den Halbester des SioBiycins A mit Butandicarbonsäure enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und eingeengt. Die konzentrierte Lösung wird auf eine Kieselgelplatte GF (Hersteller Finaa Merck) gegeben und mit einein Gemisch aus Chloroform und Methanol10, Og Siomycin Ä Tssmäea dissolved in 60 ml pyridine and mixed with 6.0 g butanedicarboissaixreaxili3fdrld. The mixture is heated in an oil bath for 1 hour to a temperature of 93 Ms 95 ° C. while stirring, then O ml of distilled water and 100 ml of C3alorofona are added and the mixture is shaken vigorously. The ChloroformscbJLcht -uira. separated and evaporated under reduced pressure. The residue is taken up in benzene and separated from the insoluble matter, which is dissolved in a mixture of chloroform and methanol (8% 2%). After combining the solutions, the mixture obtained is chromatographed on a column loaded with silica gel (particle size 0.05 to 0.2 mm, manufacturer Merck), which elutes with a mixture of chloroform and methanol, the concentration of methanol in The fractions containing the half-ester of SioBiycin A with butanedicarboxylic acid are combined and concentrated. The concentrated solution is poured onto a silica gel plate GF (manufacturer Finaa Merck) and mixed with a mixture of chloroform and methanol
( 8 : 2 ) als Lauf mittel chromatographyert. Der den Halbester I des Siomycins A mit Butandicarbonsäure enthaltende Teil des Kieselgels wird mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol extrahiert und der erhaltene Extrakt eingeengt. Die konzentrierte Lösung wird mit Äthylacetat versetzt, um den Halbester auszufällen. Ausbeute 60 Prozent: (8: 2) chromatographed as eluent. The den Half ester I of siomycin A with butanedicarboxylic acid containing Part of the silica gel is extracted with a mixture of chloroform and methanol and the extract obtained is concentrated. the concentrated solution is mixed with ethyl acetate in order to precipitate the half-ester. Yield 60 percent:
409844/1005409844/1005
Der Halbester II des Siomycins A mit Butandicarbonsäure wird in entsprechender Weise aus den diesen Ester enthaltenden Fraktionen des Chromatogramms isoliert. Ausbeute 15 Prozent.The half ester II of siomycin A with butanedicarboxylic acid is isolated in a corresponding manner from the fractions of the chromatogram containing this ester. Yield 15 percent.
Halbester I des Siomycins A mit Butandicarbonsäure: gelbliches Pulver. F. 265 Ms 2800C (Zers.).Half ester I of siomycin A with butanedicarboxylic acid: yellowish powder. F. 265 Ms 280 0 C (dec.).
Die Verbindung zeigt keinen definierten Zersetzungspunkt. Um 200°C färbt sie sich gelb und mit.zunehmender Zersetzung braun. R„-¥ert im Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgal GF (Hersteller Firma Merck): R- = 0, Laufmittel Chloroform/Methanol (8:2). Neutralisationsäquivalent 500.The compound shows no defined decomposition point. Around 200 ° C it turns yellow and, with increasing decomposition, brown. R „- ¥ ert in the thin layer chromatogram on Kieselgal GF (manufacturer Merck): R- = 0, mobile phase chloroform / methanol (8: 2). Neutralization equivalent 500.
Löslichkeit: gut löslich in einem Gemisch aus Chloroform und Methanol sowie in wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung; fast unlöslich in Diäthyläther, Chloroform und Wasser. Spezifische optische Drehung: Γ&]ψ - 63,2 + 2,0° (c = 0,525, in Methanol) .Solubility: readily soluble in a mixture of chloroform and methanol and in aqueous sodium hydrogen carbonate solution; almost insoluble in diethyl ether, chloroform and water. Specific optical rotation: Γ &] ψ - 63.2 + 2.0 ° (c = 0.525, in methanol).
IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl (NuJoI)7 Maxima bei folgenden Wellenzahlen (cm~1): 3345, 1735, 1663 (breit); siehe FigurIR absorption spectrum in paraffin oil (NuJoI) 7 maxima at the following wave numbers (cm ~ 1 ): 3345, 1735, 1663 (broad); see figure
UV-Absorptionsspektrum in Methanol:UV absorption spectrum in methanol:
Maximum: Λ max (nm) = 255; locjf = 4,75 (Schulter); siehe FigurMaximum: Λ max ( nm ) = 2 55; locjf = 4.75 (shoulder); see figure
Elementaranalyse (%); Elemental analysis (%);
wasserfreie Verbindung: C 50,42; H 5,10; N 14,57; S 7,93, Hydrat der Verbindung: C 45,77; H 5,45; N 12,21; S 7,62;anhydrous compound: C, 50.42; H 5.10; N 14.57; S 7.93, hydrate of compound: C 45.77; H 5.45; N 12.21; S 7.62;
H2O 10,68. ^H 2 O 10.68. ^
409844/1005409844/1005
Halbester II des Siomycins A mit Butandicarbonsäure; Farbloses oder blaßgelbes Pulver.Half ester II of siomycin A with butanedicarboxylic acid; Colorless or pale yellow powder.
Schmelzpunkt: Die Verbindung zeigt keinen definierten Zersetzungspunkt. Um 2000C verfärbt sie sich gelb, dann zunehmend braun, dann dunkelbraun. ■Melting point: the compound does not show a defined decomposition point. At 200 ° C. it changes color to yellow, then increasingly brown, then dark brown. ■
R„-Wert im Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel GF (Hersteller Firma Merck): R~ = 0,3; Laufmittel Chloroform/Methanol (8:2 Volumprozent).R "value in the thin-layer chromatogram on silica gel GF (manufacturer Merck): R ~ = 0.3; Mobile phase chloroform / methanol (8: 2 percent by volume).
Neutralisationsäquivalent: 780.Neutralization equivalent: 780.
Löslichkeit: gut löslich in einem Gemisch aus Chloroform und •Methanol sowie in einer wäßrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat. Fast unlöslich in Diäthyläther, Chloroform und Wässer. .Solubility: readily soluble in a mixture of chloroform and • methanol and in an aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. Almost insoluble in diethyl ether, chloroform and water. .
Spezifische optische Drehung: /q/jj - 144,0 ± 3,7° (c=O,5O7, inSpecific optical rotation: / q / jj - 144.0 ± 3.7 ° (c = 0.507, in
Methanol).Methanol).
IR-Absorpticmsspektrum in Paraffinöl (Nujol), Maxima bei folgenden Wellenzahlen (cm"1): 3360, 1732, 1660 (breit); siehe Figur 3.IR absorption spectrum in paraffin oil (Nujol), maxima at the following wave numbers (cm " 1 ): 3360, 1732, 1660 (wide); see FIG. 3.
UV-Absorptionsspektrum in Methanol:
Maxima: ^, rnax (nm) loUV absorption spectrum in methanol:
Maxima: ^, rnax (nm) lo
245 '4,76 (Schulter)245 '4.76 (shoulder)
290 4,40 (Schulter)290 4.40 (shoulder)
310 4,13 (Schulter) siehe Figur 2.·310 4.13 (shoulder) see Figure 2. ·
409 8 44/1006409 8 44/1006
Elementaranalyse (%):Elemental analysis (%):
wasserfreie Verbindung: C -48,52; H 5,04; Έ 14,76; S 8,02; Hydrat der Verbindung: C 45,69; H 5,35; M 13,32; S 7,89;anhydrous compound: C -48.52; H 5.04; Έ 14.76; S 8.02; Hydrate of the compound: C, 45.69; H 5.35; M 13.32; S 7.89;
H2O 8,80.H 2 O 8.80.
.Beispiel 2Example 2
0,8 g des nach Beispiel 1 erhaltenen Halbesters II des Siomycins A mit Butandicarbonsäure werden in 70,8 g einer 0,Iprozeritigen wäßrigen Natriumhydrogencartoonatlösung gelöst. Zur Abtrennung geringer Verunreinigungen wird die Lösung filtriert; man erhält nach dem Gefriertrocknen.das pulverförmige Natriumsalz der Ausgangsverbindung. Ausbeute 95 Prozent.0.8 g of the half ester II obtained according to Example 1 des Siomycins A with butanedicarboxylic acid are in 70.8 g of a 0, Iprozeritigen aqueous sodium hydrogen cartoonate solution dissolved. The solution is filtered to remove minor impurities; after freeze-drying, the powdery one is obtained Sodium salt of the starting compound. 95 percent yield.
Beispiel 3 Nach Beispiel 1, jedoch unter Einsatz von Pentandicarbonsäure-Example 3 According to Example 1, but using pentanedicarboxylic acid
anhydrid,werden die Halbester I und II des -Siomycins A mitanhydride, the half-esters I and II of -Siomycin A are with
Halb-Half-
■al Ii' ι■ al Ii 'ι
Pentandicarbonsäure hergestellt. Ausbeute des/esters I 50 Prozent, des Halbesters II 20 Prozent.Pentanedicarboxylic acid produced. Yield of the ester I 50 percent, of the half-ester II 20 percent.
Halbester I des Siomycins A mit Pentandicarbonsäurei gelbliches Pulver. Schmelzpunkt: Die Verbindung zeigt keinen definierten Schmelz- oder Zersetzungspunkt. Um 200° verfärbt sie sich von gelb nach braun.Half ester I of siomycin A with pentanedicarboxylic acid yellowish powder. Melting point: The compound does not show a defined melting or decomposition point. It changes color by 200 ° from yellow to brown.
im Dünnschichtchromatogramm gemäß Beispiel 1: Rf = 0in the thin layer chromatogram according to Example 1: R f = 0
Löslichkeit: gut löslich in einem Gemisch aus Chloroform und Methanol sowie in wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung. FastSolubility: readily soluble in a mixture of chloroform and methanol and in aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Nearly
unlöslich in Diäthyläther, Chloroform und Wasser. ,insoluble in diethyl ether, chloroform and water. ,
409844/1005409844/1005
Spezifische optische Drehung: /ö/^2'5 -68,7 + 2,2° (c = 0,504,Specific optical rotation: / ö / ^ 2 ' 5 -68.7 + 2.2 ° (c = 0.504,
in Methanol).in methanol).
IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl (Nujol), Maxima bei folgenden Wellenzahlen (cm"1): 3340, 1725, 1658 (breit); siehe Figur 4.IR absorption spectrum in paraffin oil (Nujol), maxima at the following wave numbers (cm " 1 ): 3340, 1725, 1658 (broad); see FIG. 4.
UV-Absorptionsspektrum in Methanol: Maxima: λΜ&χ (™0 UV absorption spectrum in methanol: maxima: λ Μ & χ (™ 0
245 4,78 (Schulter)245 4.78 (shoulder)
285 4,49 (Schulter)285 4.49 (shoulder)
siehe Figur 5.see figure 5.
Elementaranalyse
wasserfreie Verbindung: C 49,61; H 5,14; N 14,37; S 8,53;
Hydrat der Verbindung: C 46,35; H 5,70; N 11,51; S 7,75;Elemental analysis
anhydrous compound: C 49.61; H 5.14; N 14.37; S 8.53; Hydrate of the compound: C, 46.35; H 5.70; N 11.51; S 7.75;
H2O 10,45.H 2 O 10.45.
Halbester II des Siomycins A mit Pentandicarbonsäure: blaßgelbes Pulver. Schmelzpunkt: Die Verbindung zeigt keinen definierten Schmelz- oder Zersetzungspunkt. Um 2000C verfärbt sie sich gelb, dann braun.Half ester II of siomycin A with pentanedicarboxylic acid: pale yellow powder. Melting point: The compound does not show a defined melting or decomposition point. At 200 ° C. it changes color to yellow, then brown.
R^-Wert im Dünnsehichtchromatogramm gemäß Beispiel 1: R„ = 0*49".R ^ value in the thin-layer chromatogram according to Example 1: R "= 0 * 49".
Löslichkeit: gut löslich in einem Gemisch aus Chloroform und Methanol sowie in wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung. Fast unlöslich in Diäthyläther, Chloroform und VJasser. Spezifische optische Drehung: /α/22»5 - 84,0 £ 4,1° (c= 0,306, in Methanol). _,Solubility: readily soluble in a mixture of chloroform and methanol and in aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Almost insoluble in diethyl ether, chloroform and water. Specific optical rotation: / α / 22 » 5 - 84.0 £ 4.1 ° (c = 0.306, in methanol). _,
409844/1G05409844 / 1G05
IR-Absorptionsspektrura in Paraffinöl (Nujol), Maxima bei folgenden Wellenzahlen (cnf1): 3340, 1730, 1655 (breit); siehe Figur 6.IR absorption spectrum in paraffin oil (Nujol), maxima at the following wave numbers (cnf 1 ): 3340, 1730, 1655 (broad); see figure 6.
UV-AbsorptionsSpektrum in Methanol: Maxima: At„qv (nm) log UV absorption spectrum in methanol: maxima: At " qv ( nm ) l o g
245 4,71 (Schulter)245 4.71 (shoulder)
285 4,51 (Schulter)285 4.51 (shoulder)
310 4,20 (Schulter)310 4.20 (shoulder)
siehe Figur 5.see figure 5.
Elementaranalyse (%)i Elemental analysis (%) i
wasserfreie Verbindung: C 51,59; H 5,18; N 15,03; S 9,30; Hydrat der Verbindung: C 49,06; H 5,04; N 12,85; S 8,48; 2° 7, i3.anhydrous compound: C 51.59; H 5.18; N 15.03; S 9.30; Hydrate of the compound: C, 49.06; H 5.04; N 12.85; S 8.48; 2 ° 7, i3.
Beispiel 4 5 g Siomycin A werden in 30 ml Pyridin gelöst und mit 3,0 g Hexandicarbonsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird 1 Stunde imExample 4 5 g of siomycin A are dissolved in 30 ml of pyridine and mixed with 3.0 g of hexanedicarboxylic anhydride offset. The mixture is 1 hour in
und gerührt,/ Ölbad auf 93 bis 95 C erhitzt/ dann werden 100 ml destilliertes "Wasser ,zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird erst mit 80 ml, dann mit 20 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroforrnoxtrakte werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 10,3 g eines Rückstandes, der in 100 ml Chloroform gelöst wird. Nach Zusatz von 150 ml destilliertem Wasser zur Chloroformlösung wird das erhaltene Gemisch geschüttelt und filtriert. Der Rückstand wird in einem Gemisch "aus Chloroform und Methanol (8 : 2) gelöst und die erhaltene Lösungand stirred / oil bath heated to 93 to 95 ° C. / then 100 ml of distilled water are added. The resulting mixture is extracted first with 80 ml, then with 20 ml of chloroform. The chloroform extracts are combined and evaporated under reduced pressure receives 10.3 g of a residue which is dissolved in 100 ml of chloroform. After adding 150 ml of distilled water to the chloroform solution, the resulting mixture is shaken and filtered. The residue is dissolved in a mixture of chloroform and methanol (8: 2) and the solution obtained
unter vermindertem Druck zu 1,50 g des Halbesters I desunder reduced pressure to 1.50 g of the half ester I des
Siomycins A mit Hexandicarbonsäure in Form eines blaßgelben _jSiomycins A with hexanedicarboxylic acid in the form of a pale yellow _j
409844/1005409844/1005
Pulvers eingedampft.Evaporated powder.
Die Chloroformschicht des Filtrats wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 6,1 g eines Rückstandes, der in einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (8:2) gelöst wird. Die erhaltene Lösung Wird an einer Platte mit Kieselgel GF chromatographiert und ergibt nach Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 den Halbester I des Siomycins A mit Hexandicarbonsäure. Ausbeute 54,6 Prozent.The chloroform layer of the filtrate is reduced under reduced pressure Evaporated pressure. 6.1 g of a residue are obtained which, in a mixture of chloroform and methanol (8: 2) is resolved. The solution obtained is chromatographed on a plate with silica gel GF and, after work-up, results in accordance with Example 1 the half-ester I of siomycin A with hexanedicarboxylic acid. Yield 54.6 percent.
Die Fraktionen des Dünnschichtchromatogramms,· in denen die Halbester II und III des Siomycins A mit Hexandicarbonsäure enthalten sind, werden vereinigt und an einer Platte mit Kieselgel · GF chromatographiert. Nach weiterer Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 erhält man den Ester II mit 20 Prozent, den Ester III mit 10 Prozent Ausbeute.The fractions of the thin-layer chromatogram in which the half-esters II and III of the siomycin A containing hexanedicarboxylic acid are combined and placed on a plate with silica gel GF chromatographed. After further work-up according to Example 1, ester II is obtained with 20 percent, ester III with 10 percent yield.
Halbester I des Siomycins A mit Hexandicarbonsäure: Blaßgelbliches Pulver. Schmelzpunkt: Die Verbindung zeigt keinen definierten Schmelz- oder Zersetzungspunkt. Um 2000C verfärbt sie sich gelb, dann braun.Half ester I of siomycin A with hexanedicarboxylic acid: pale yellowish powder. Melting point: The compound does not show a defined melting or decomposition point. At 200 ° C. it changes color to yellow, then brown.
Rp-Wert im Dünnschichtchromatogramm gemäß Beispiel 1: FL> = 0,10.Rp value in the thin layer chromatogram according to Example 1: FL> = 0.10.
Löslichkeit: Gut löslich in einem Gemisch aus Chloroform und. Methanol sowie in wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung. B'ast unlöslich in Diäthyläther, Chloroform, Methanol und Wasser. Spezifische optische Drehung: /o/Jp - 61,5 £ 3,3° (c=0,3i4, in einem Gemisch aus gleichen Teilen Chloroform und Methanol). _ Solubility: Well soluble in a mixture of chloroform and. Methanol and in aqueous sodium hydrogen carbonate solution. B'ast insoluble in diethyl ether, chloroform, methanol and water. Specific optical rotation: / o / Jp - 61.5 £ 3.3 ° (c = 0.3i4, in a mixture of equal parts of chloroform and methanol). _
409844/1005409844/1005
IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl (Nujol), Maxima bei, folgenden Wellenzahlen (cm~1): 3350, 1726, 1660 (breit); siehe Figur 7. . IR absorption spectrum in paraffin oil (Nujol), maxima at, the following wave numbers (cm ~ 1 ): 3350, 1726, 1660 (broad); see Figure 7..
UV-Absorptionsspektrum in Methanol:UV absorption spectrum in methanol:
Elementaranalyse (%): Elemental analysis (%):
wasserfreie Verbindung: C 51,42; H 5,36/ N 13,32; S 8,26; Hydrat der Verbindung: C 49,25; H 5,39; N 12,29; S 7,81;anhydrous compound: C, 51.42; H 5.36 / N 13.32; S 8.26; Hydrate of the compound: C, 49.25; H 5.39; N 12.29; S 7.81;
H2O 5,44.H 2 O 5.44.
Halbester II des Siomycins A mit Hexandicarbonsäure: Farbloses kristallines Pulver. Schmelzpunkt: Die Verbindung zeigt keinen definierten Schmelz- oder Zersetzungspunkt. Um 200 C verfärbt sie sich gelb, dann braun. R~-Wert im Dünnschichtchromatogramm gemäß Beispiel 1: R^ = 0,56.Half ester II of siomycin A with hexanedicarboxylic acid: Colorless crystalline powder. Melting point: The compound does not show a defined melting or decomposition point. Around 200 C it turns yellow, then brown. R ~ value in the thin-layer chromatogram according to example 1: R ^ = 0.56.
Löslichkeit: gut löslich in einem Gemisch aus Chloroform und Methanol sowie in wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung. Fast unlöslich in Diäthyläther, Chloroform, Methanol und Wasser. Spezifische optische Drehung: /a/jp' - 118,4 +_ 5,3° (c= 0,304, in einem Gemisch aus gleichen Teilen Chloroform und Methanol).Solubility: readily soluble in a mixture of chloroform and methanol and in aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Nearly insoluble in diethyl ether, chloroform, methanol and water. Specific optical rotation: / a / jp '- 118.4 + _ 5.3 ° (c = 0.304, in a mixture of equal parts of chloroform and methanol).
IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl (Nujol), Maxima bei folgenden Wellenzahlen (cm""1): 3340, 1731, 1653 (breit); siehe Figur 9.IR absorption spectrum in paraffin oil (Nujol), maxima at the following wave numbers (cm "" 1 ): 3340, 1731, 1653 (broad); see figure 9.
_J 409844/1005 _J 409844/1005
UV-Absorptionsspektrum in Methanol: Maxima: λ-max ^11111 ^ 1ος|£ UV absorption spectrum in methanol: maxima: λ-max ^ 11111 ^ 1ος | £
245 4,83 (Schulter)245 4.83 (shoulder)
285 4,52 (Schulter)285 4.52 (shoulder)
310 4,20 (Schulter)310 4.20 (shoulder)
siehe Figur 8.see figure 8.
Elementaranalyse
wasserfreie Verbindung: C 51,18; H 5,24; N 14,73; S 8,86; Hydrat der Verbindung; C 48,74; H 5,56; N 13,57; S 8,65;Elemental analysis
anhydrous compound: C, 51.18; H 5.24; N 14.73; S 8.86; Hydrate of compound; C 48.74; H 5.56; N 13.57; S 8.65;
H2O 3,83.H 2 O 3.83.
Halbester III des Siomycins A mit Hexandicarbonsäure; 'Blaßgelbes Pulver. Schmelzpunkt: Die Verbindung zeigt keinen definierten Schmelz-.oder Zersetzungspunkt. Um 2000C verfärbt sie sich gelb, dann braun, ■Half ester III of siomycin A with hexanedicarboxylic acid; 'Pale yellow powder. Melting point: the compound has no defined melting point or decomposition point. At 200 0 C it turns yellow, then brown, ■
R~-Wert im Dünnschichtchromatogramm gemäß Beispiel 1: Rf = 0,48.R ~ value in the thin layer chromatogram according to Example 1: R f = 0.48.
Löslichkeit: gut löslich in einem Gemisch aus Chloroform und Methanol sowie in %räBriger Natriumhydrogencarbonatlösung. Fast unlöslich in Diäthyläther, Chloroform, Methanol und Wasser. · · Spezifische optische Drehung: /q/jp'5 -140,2 +_ 6,0° (c=0,301, in einem Gemisch aus gleichen Volumteilen Chloroform und Methanol . Solubility: readily soluble in a mixture of chloroform and methanol and in% aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Almost insoluble in diethyl ether, chloroform, methanol and water. · · Specific optical rotation: / q / jp ' 5 -140.2 + _ 6.0 ° (c = 0.301, in a mixture of equal parts by volume of chloroform and methanol.
IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl (Nujol), Maxima bei folgenden Wellenzahlen (cnf1): 3360, 1728, 1653 (breit); siehe Figur 10. 'IR absorption spectrum in paraffin oil (Nujol), maxima at the following wave numbers (cnf 1 ): 3360, 1728, 1653 (broad); see Figure 10. '
409844/1005409844/1005
UV-Absorptionsspektrum in Methanol: Maxima: ^ max (nm) locj UV absorption spectrum in methanol: maxima: ^ max (nm) locj
245 4,83 (Schulter)245 4.83 (shoulder)
285 4,53 (Schulter)285 4.53 (shoulder)
310 4,25 (Schulter)310 4.25 (shoulder)
siehe Figur 8.see figure 8.
Elementaranalyse (%): Elemental analysis (%):
•wasserfreie Verbindung: C 51,89; H 5,77; N 14,56; S 8,97; Hydrat der Verbindung: C 49,37; H 5,53; N 13,78; S 8,46;• anhydrous compound: C 51.89; H 5.77; N 14.56; S 8.97; Hydrate of the compound: C, 49.37; H 5.53; N 13.78; S 8.46;
H2O 5,44.H 2 O 5.44.
38 mg des nach Beispiel 4 erhaltenen Halbesters II werden unter Rühren in 3,36 g einer 0, Iprozentigen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung bei Raumtemperatur gelöst. Das Gemisch wird 3 Stunden stehengelassen und dann zur Beseitigung von unlöslichen Verunreinigungen filtriert. Das erhaltene Filtrat vom pH-Wert 6,2 wird gefriergetrocknet und ergibt das Natriumsalz der Ausgangsverbindung als farbloses Pulver. Ausbeute 98 Prozent.38 mg of the half ester II obtained according to Example 4 are dissolved in 3.36 g of 0.1 percent aqueous sodium hydrogen carbonate solution with stirring dissolved at room temperature. The mixture is left to stand for 3 hours and then to remove insolubles Impurities filtered. The resulting filtrate, pH 6.2, is freeze-dried and gives the sodium salt of the starting compound as a colorless powder. 98 percent yield.
Natriumsalz des Halbesters II des Siomycins A mit Ilexandicarbonsäure: Sodium salt of half ester II of siomycin A with ilexanedicarboxylic acid:
Weißes Pulver. Schmelzpunkt: Um 2000C verfärbt sich die Verbindung gelb, dann braun.White dust. Melting point: around 200 ° C. the compound turns yellow, then brown.
R^-Wert im Dünnschichtchromatogramm gemäß Beispiel 1: Rf = 0,56.R ^ value in the thin layer chromatogram according to Example 1: R f = 0.56.
_J 409844/1005_J 409844/1005
Löslichkeit: Gut löslich in einem Gemisch aus Chloroform und Methanol sowie in Methanol und Wasser. Fast unlöslich in Diäthyläther und Chloroform. Spezifische optische Drehung: 5 - 70,2 + 8,2° (c = 0,134, in Wasser).Solubility: Soluble in a mixture of chloroform and methanol as well as in methanol and water. Almost insoluble in diethyl ether and chloroform. Specific optical rotation: 5 - 70.2 + 8.2 ° (c = 0.134, in water).
IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl (Nujol), Maxima bei folgenden -Wellenzahlen (cm"1): 3380, 1728, 1655 (siehe Figur 11).IR absorption spectrum in paraffin oil (Nujol), maxima at the following wave numbers (cm " 1 ): 3380, 1728, 1655 (see FIG. 11).
UV-Absorptionsspektrum in Methanol: Maxima: A max (mn)UV absorption spectrum in methanol: Maxima: A max (mn)
245 ' 4,80 (Schulter) 285 *■' ' 4,49 (Schulter) 310 4,15 (Schulter)245 '4.80 (shoulder) 285 * ■' '4.49 (shoulder) 310 4.15 (shoulder)
siehe Figur 12.see Figure 12.
Elementaranalyse' (%): Elemental analysis' (%):
Hydrat der Verbindung: C 47,34, H 5,44; N .12,96; S 7,99;Hydrate of the compound: C 47.34, H 5.44; N, 12.96; S 7.99;
Na 2,48; H2O 7,77.Na 2.48; H 2 O 7.77.
0,6 g Heptandicarbonsäureanhydrid werden zu einer Lösung von 10,0 g Siomycin A in 6 ml Pyridin gegeben, und das erhaltene Gemisch wird im Ölbad 1 Stunde auf 1000C erhitzt. Nach dem Zusatz von 10 ml destilliertem Wasser und 20 ml Chloroform wird das Ger misch geschüttelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1,6 g eines Rückstandes, der in 50 ml Chloroform gelöst wird. Nach dem Zusatz von destilliertem Wasser wird die Mischung geschüttelt, die Chloroformschicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Eine Lösung des erhaltenen J0.6 g Heptandicarbonsäureanhydrid are added to a solution of 10.0 g Siomycin A in 6 ml of pyridine, and the resulting mixture is heated for 1 hour at 100 0 C in an oil bath. After adding 10 ml of distilled water and 20 ml of chloroform, the mixture is shaken. The chloroform layer is separated and evaporated under reduced pressure. 1.6 g of a residue are obtained, which is dissolved in 50 ml of chloroform. After adding distilled water, the mixture is shaken, the chloroform layer separated, washed with water and evaporated under reduced pressure. A solution of the obtained J
409844/1005409844/1005
Rückstandes wird einem Säulen- und einem Dünnschichtehromatο-gramm unterworfen. Nach der weiteren Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 erhält man die Halbester I (Ausbeute 60 Prozent), II (Ausbeute 20 Prozent) und III (Ausbeute 15 Prozent) des Siomycins A mit Heptandicarbonsäure.The residue becomes a column and a thin layer chromatogram subject. After further work-up according to Example 1, the half-esters I are obtained (yield 60 percent), II (yield 20 percent) and III (yield 15 percent) of siomycin A with heptanedicarboxylic acid.
Halbester I des Siomycins A mit Heptandicarbonsäure *. Blaßgelbes Pulver. Schmelzpunkt: Die Verbindung zeigt keinen definierten Schmelz- oder Zersetzungspunkt. Um 2000C verfärbt sie sich gelb, dann braun. -Half ester I of siomycin A with heptanedicarboxylic acid *. Pale yellow powder. Melting point: The compound does not show a defined melting or decomposition point. At 200 ° C. it changes color to yellow, then brown. -
R~-Wert im Dünnschicht ehr oma t ο gramm gemäß Beispiel 1: Rf =0,10.R ~ -value in the thin layer or more oma t ο grams according to example 1: R f = 0.10.
Löslichkeit: Gut löslich in einem Gemisch aus Chloroform· und Methanol sowie in wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung. Fast unlöslich in Diäthyläther, Chloroform, Methanol und Wasser. Spezifische optische Drehung: /a/jp'5 -73,2 +_ 3,5° (c=O,325, in einem Gemisch aus gleichen Volumteilen Chloroform und Methanol). .,Solubility: Soluble in a mixture of chloroform and methanol as well as in aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Almost insoluble in diethyl ether, chloroform, methanol and water. Specific optical rotation: / a / jp ' 5 -73.2 + _ 3.5 ° (c = 0.325, in a mixture of equal parts by volume of chloroform and methanol). .,
IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl (Nujol), Maxima bei folgen-· den Wellenzahlen (cm" ): 33^0, 1728, 1657 (breit); siehe Figur 13.IR absorption spectrum in paraffin oil (Nujol), maxima for the following the wave numbers (cm "): 33 ^ 0, 1728, 1657 (wide); see Figure 13.
UV-Absorptionsspektrum in Methanol: Maxima: R max (nm) log£ UV absorption spectrum in methanol: maxima: R max (nm) log £
250 4,76 (Schulter)250 4.76 (shoulder)
290 4,45 (Schulter)290 4.45 (shoulder)
siehe Figur 14. jsee Figure 14. j
409844/1005409844/1005
Elementaranalyse (%)i Elemental analysis (%) i
wasserfi-eie Verbindung: C 52,41; H 5,62; N 13,41; S 8,26; Hydrat der Verbindung: C 50,21; H 5,60; N 12,54; S 7,91;water-free compound: C, 52.41; H 5.62; N 13.41; S 8.26; Hydrate of the compound: C, 50.21; H 5.60; N 12.54; S 7.91;
H2O 3,56.H 2 O 3.56.
Halbester II des Siomycins A mit HeptandicarbonsäureZ blaßgelbes Pulver. Schmelzpunkt: Die Verbindung zeigt keinen definierten Schmelz- oder Zersetzungspunkt. Um 2000C verfärbt sie sich gelb, dann braun.Half ester II of siomycin A with heptanedicarboxylic acid Z pale yellow powder. Melting point: The compound does not show a defined melting or decomposition point. At 200 ° C. it changes color to yellow, then brown.
Rf-Wert im Bünnschichtchromatogramm gemäß Beispiel 1: FU - 0,47.R f value in the thin-layer chromatogram according to Example 1: FU - 0.47.
Löslichkeit: Gut löslich in einem Gemisch aus Chloroform und Methanol und in wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung. Fast unlöslich in Diäthyläther, Chloroform, Methanol und Wasser. Spezifische optische Drehung: /ö/jp'5 - 128,6 +_ 5,5° (c=0,308, in einem Geraisch aus gleichen Volumteilen Chloroform und Methanol). Solubility: Soluble in a mixture of chloroform and methanol and in aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Almost insoluble in diethyl ether, chloroform, methanol and water. Specific optical rotation: / ö / jp ' 5 - 128.6 + _ 5.5 ° (c = 0.308, in a device made of equal parts by volume of chloroform and methanol).
IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl (Nujol), Maxima bei folgenden Wellenzahlen (cm"1): 3363, 1730, 1656 (breit); siebe Figur 15.IR absorption spectrum in paraffin oil (Nujol), maxima at the following wave numbers (cm " 1 ): 3363, 1730, 1656 (broad); see FIG. 15.
UV-Absorptionsspektrum in Methanol:.
Maxima: ^ max (nm) log β UV absorption spectrum in methanol:
Maxima: ^ max (nm) log β
245 4,78 (Schulter)245 4.78 (shoulder)
290 4,43 (Schulter)290 4.43 (shoulder)
310 4,14 (Schulter)310 4.14 (shoulder)
siehe·Figur 14.see Figure 14.
L _lL _l
409844/1005409844/1005
Elementaranalyse
wasserfreie Verbindimg: C 53,21; H 5,72; N 14,07; S 8,73;
Hydrat der Verbindung: G 50,68; H.5,63; N 13,48; S 8,36;Elemental analysis
anhydrous compound: C, 53.21; H 5.72; N 14.07; S 8.73; Hydrate of the compound: G 50.68; H.5.63; N 13.48; S 8.36;
H2O 4,94.H 2 O 4.94.
Halbester III des Siomycins A mit Heptandicarbonsaure: Fast färbloses kristallines Pulver, Schmelzpunkt:. Die Verbindung zeigt keinen definierten Schmelz- oder Zersetzungspunkt. Um 200°c verfärbt sie sich gelb, dann.braun.Half ester III of siomycin A with heptanedicarboxylic acid: Almost colorless crystalline powder, melting point :. The connection does not show a defined melting or decomposition point. At 200 ° C it turns yellow, then brown.
R^-Wert im Dünnschichtchromatogramm gemäß Beispiel 1: Rf = 0,56.R ^ value in the thin layer chromatogram according to Example 1: R f = 0.56.
Löslichkeit; Gut löslich in einem Gemisch aus Chloroform und Methanol sowie in wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung. Fast unlöslich in Diäthyläther, Chloroform, Methanol und Wasser, Spezifische optische Drehung /ά/jp'5 - 119,3 + 5,0° (c= 0,322, in einem Gemisch aus gleichen Volumteilen Chloroform und Methanol. Solubility; Easily soluble in a mixture of chloroform and methanol and in aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Almost insoluble in diethyl ether, chloroform, methanol and water, specific optical rotation / ά / jp ' 5 - 119.3 + 5.0 ° (c = 0.322, in a mixture of equal parts by volume of chloroform and methanol.
IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl (Nu^ol), Maxima bei folgenden Wellenzahlen (cm""1): 3330 bis 3380, 1731, 1663 (breit); siehe Figur 16. .IR absorption spectrum in paraffin oil (Nu ^ ol), maxima at the following wave numbers (cm "" 1 ): 3330 to 3380, 1731, 1663 (broad); see Figure 16..
UV-Absorptionsspektrum in Methanol: Maxima: ?tmax (nm) UV absorption spectrum in methanol: Maxima :? Tmax (nm)
250 4,78 (Schulter)250 4.78 (shoulder)
290 4,47 (Schulter)290 4.47 (shoulder)
310 4,19 (Schulter)310 4.19 (shoulder)
siehe Figur 14.see Figure 14.
409844/1005409844/1005
Elementaranalyse (%)'. Elemental analysis (%) '.
wasserfreie Verbindung: C 52,00; H 5,34; N 14,33; S 8,73; Hydrat der Verbindung: C 48,74; H 5,49; N 13,36; S 8,38;'anhydrous compound: C 52.00; H 5.34; N 14.33; S 8.73; Hydrate of the compound: C, 48.74; H 5.49; N 13.36; S 8.38; '
H2O 6,40.H 2 O 6.40.
1,80 ml Octandicarbonsäureanhydrid werden zu einer Lösung von 300 mg Siomycin A in 1,8 ml Pyridin gegeben, und das erhaltene Gemisch wird im Ölbad 1 Stunde bei 1000C gerührt. Nach dem Zusatz von 5 ml destilliertem Wasser und 10 ml Chloroform wird das Gemisch geschüttelt. Die Chloroformschicht wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 483 mg •eines Rückstandes, der gemäß Beispiel 1 einem Säulen- und einem Dünnschichtchromatogramm unterworfen wird. Man erhält die Halbester I (Ausbeute 30 Prozent), II (Ausbeute 20 Prozent) und III (Ausbeute 15 Prozent) des Siomycins A mit Octandicarbonsäure.1.80 ml octanedicarboxylic acid anhydride are added to a solution of 300 mg Siomycin A in 1.8 ml of pyridine, and the resulting mixture is stirred for 1 hour at 100 0 C in an oil bath. After adding 5 ml of distilled water and 10 ml of chloroform, the mixture is shaken. The chloroform layer is separated and evaporated under reduced pressure. 483 mg of a residue are obtained which, according to Example 1, is subjected to a column chromatogram and a thin-layer chromatogram. The half-esters I (yield 30 percent), II (yield 20 percent) and III (yield 15 percent) of siomycin A with octanedicarboxylic acid are obtained.
Halbester I des Siomycins A mit Octandicarbonsäure:Half ester I of siomycin A with octanedicarboxylic acid:
Pulver. R^-Wert im Dünnschichtchromatogramm gemäß Beispiel 1:Powder. R ^ value in the thin layer chromatogram according to Example 1:
Rf = 0,10 bis 0,30.R f = 0.10 to 0.30.
Löslichkeit: Gut löslich in einem Gemisch aus Chloroform und Methanol sowie in wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung. Unlöslich in Diäthyläther, Chloroform,' Methanol und Wasser.Solubility: Soluble in a mixture of chloroform and methanol and in aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Insoluble in diethyl ether, chloroform, methanol and water.
IR-Absorptionsspektrum in ParaffincSl (Nujol), Maxima bei folgenden Wellenzahlen (cm" ): 1730, 1670.IR absorption spectrum in ParaffincSl (Nujol), maxima at the following Wavenumbers (cm "): 1730, 1670.
J 409844/1005 J 409844/1005
Halbester II des Siomycins A mit Octandicarbonsäure:Half ester II of siomycin A with octanedicarboxylic acid:
Pulver. R~-Wert im Dünnschichtchromatogramm gemäß Beispiel 1:Powder. R ~ value in the thin-layer chromatogram according to Example 1:
Rf = 0,53.Rf = 0.53.
Löslichkeit: Gut löslich in einem Gemisch aus Chloroform und Methanol sowie in einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung. Fast unlöslich in Diäthyläther, Chloroform, Methanol und Wasser.Solubility: Soluble in a mixture of chloroform and methanol and in an aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Almost insoluble in diethyl ether, chloroform, methanol and water.
IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl (Nujol), Maxima bei folgenden Wellenzahlen (cm"1): 1730, 1660.. ...IR absorption spectrum in paraffin oil (Nujol), maxima at the following wave numbers (cm " 1 ): 1730, 1660 .. ...
Halbester III des Siomycins A mit Octandicarbonsäure: Pulver. R~-Wert im Dünnschichtchromatogramm gemäß Beispiel 1: Rf = 0,49.Half ester III of siomycin A with octanedicarboxylic acid: powder. R ~ value in the thin layer chromatogram according to Example 1: R f = 0.49.
Löslichkeit: Gut löslich in einem Gemisch aus Chloroform und Methanol sowie in einer wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung. Fast unlöslich in Diäthyläther, Chloroform, Methanol und Wasser.Solubility: Soluble in a mixture of chloroform and methanol and in an aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Almost insoluble in diethyl ether, chloroform, methanol and water.
IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl (Nujol), Maxima bei folgenden Wellenzahlen (cm"1): 1730, 1660 bis 1670.IR absorption spectrum in paraffin oil (Nujol), maxima at the following wave numbers (cm " 1 ): 1730, 1660 to 1670.
Beispiel. 8Example. 8th
0,18 g Dodecandicarbonsäureanhydrid werden zu einer Lösung von Ο»3 g Siomycin A in 1,8 ml Pyridin gegeben^und das erhaltene Gemisch wird im Ölbad 1 Stunde bei 970C gerührt. Nach Zugabe einer kleinen Menge kaltes destilliertes Wasser und 10 ml Chloroform wird das Gemisch geschüttelt. Die erhaltene Chloroformschicht0.18 g Dodecandicarbonsäureanhydrid are added to a solution of Ο "3 g Siomycin A in 1.8 ml of pyridine ^ and the resulting mixture is stirred for 1 hour at 97 0 C in an oil bath. A small amount of cold distilled water and 10 ml of chloroform are added and the mixture is shaken. The obtained chloroform layer
409844/1005409844/1005
■wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 0,34 g eines öligen Rückstandes, aus dem man nach einem Säulen- und■ is evaporated under reduced pressure. 0.34 g is obtained an oily residue, from which one after a column and
gemäß Beispiel 1 L,according to example 1 L,
einem Dü^schichtchromatogramm/tLie Halbester/(Ausbeute 20 Prozent) und II (Ausbeute 30 Prozent) des Siomycins A mit Dodecan-a thin layer chromatogram / tLie half esters / (yield 20 percent) and II (yield 30 percent) of siomycin A with dodecane
dicarbonsäure erhält.dicarboxylic acid.
Halbester I des Siomycins A mit Dodecandicärbonsäure:Half ester I of siomycin A with dodecanedicarboxylic acid:
-Pulver. Schmelzpunkt: Die Verbindung färbt sich bei etwa 2000C-Powder. Melting point: The compound turns at about 200 0 C
braun und zersetzt sich über 2500C. .brown and decomposes over 250 0 C..
R_p-Wert im Dünnschichtchromatogramm gemäß Beispiel 1: Rj. = 0 bis 0,35.R_p value in the thin layer chromatogram according to Example 1: Rj. = 0 to 0.35.
Löslichkeit: Gut löslich in einem Gemisch aus Chloroform und Methanol sowie -in wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung. Fast unlöslich in Diäthyläther, Chloroform, Methanol'und Wasser.Solubility: Well soluble in a mixture of chloroform and Methanol and -in aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Almost insoluble in diethyl ether, chloroform, methanol and water.
IR-AbsorptionsSpektrum in Paraffinöl (Nujol), Maxima bei folgenden Zeilenzahlen (cm""1): 1730, 1660 bis 1670.IR absorption spectrum in paraffin oil (Nujol), maxima at the following number of lines (cm "" 1 ): 1730, 1660 to 1670.
Halbester II des Siomycins A mit DodecandicärbonsäureΓ Pulver. Schmelzpunkt: Die Verbindung verfärbt sich bei etwa •200°C braun und zersetzt sich über 2500C.Half ester II of siomycin A with dodecanedicarboxylic acid powder. Melting point: The compound discolor at about 200 ° C • brown and decomposes over 250 0 C.
Rf-Wert im Dünnschichtchromatogramm gemäß Beispiel 1: Rf =0,58.R f value in the thin layer chromatogram according to Example 1: R f = 0.58.
Löslichkeit: Gut löslich in einem Gemisch aus Chloroform und Methanol sowie in wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung. ,Solubility: Soluble in a mixture of chloroform and methanol and in aqueous sodium hydrogen carbonate solution. ,
/100H/ 100H
Fast unlöslich. In Diäthyläther, Chloroform, Methanol und Wasser. Almost insoluble. In diethyl ether, chloroform, methanol and water.
IR-Absorptionsspektrum In Paraffinöl (HuJoI), Maxima bei folgenden ¥ellenzahlen (cm~1): 1735, 1660 bis 1670,IR absorption spectrum in paraffin oil (HuJoI), maxima at the following ¥ ell numbers (cm ~ 1 ): 1735, 1660 to 1670,
Beispiels 0,7 g cls-Butendlcarbonsäiireanhydrld werden zu einer Lösung von 10,0 g Siomycin A In 6 ml Pyrldin gegeben und das erhaltene Ge-Example 0.7 g of CIS-Butendlcarbonsäiiireanhydrld are to a solution of 10.0 g of siomycin A are added to 6 ml of pyrldine and the resulting product
misch wird gemäß Beispiel 1 in die Halbester/(Ausbeute 40 Prozent) und II (Ausbeute 10 Prozent) des Siomycins A mit eis-Butendlcarbonsäure überführt.Mix is according to Example 1 in the half esters / (yield 40 percent) and II (yield 10 percent) of the siomycin A with cis-butenediocarboxylic acid convicted.
Halbester I des Siomycins A mit cis-Butendicarbonsäure: Pulver. R^-Wert im Dünnschlchtchromatogramm gemäß Beispiel 1: Rf = 0.Half ester I of siomycin A with cis-butenedicarboxylic acid: powder. R ^ value in the thin-layer chromatogram according to Example 1: R f = 0.
Löslichkeit: Gut löslich In einem Gemisch aus Chloroform und Methanol sowie In wäßriger NatriumhydrogencarbonatlSsung. Fast unlöslich In Diäthyläther, Chloroform und ¥asser.Solubility: Easily soluble in a mixture of chloroform and Methanol and in aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Nearly Insoluble in diethyl ether, chloroform and water.
IR-Äbsorptionsspektrum in Paraffinöl (liujol), Maxima bei folgen-" den ¥ellenzahlen (cm~1): 3400, 1725, 1645.IR absorption spectrum in paraffin oil (liujol), maxima at the following ¥ ell numbers (cm ~ 1 ): 3400, 1725, 1645.
Halbester II des Siomycins A mit cis-Butendicarbonsäure: Pulver. R^-liert Im Dünnschichtchromatograinm "gemäß Beispiel 1: Rf = 0,24.Half ester II of siomycin A with cis-butenedicarboxylic acid: powder. R ^ -liert im thin-layer chromatography "according to Example 1: R f = 0.24.
409844/100S409844 / 100S
Löslichkeit: Gut löslich in einem Gemisch aus Chloroform und Methanol sowie in wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung. Fast unlöslich in Diäthyläther, Chloroform und Wasser.Solubility: Soluble in a mixture of chloroform and methanol and in aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Nearly insoluble in diethyl ether, chloroform and water.
IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl (Nujol), Maxima bei folgenden Wellenzahlen (cm"1):. 3400, 1730, 1640 bis 1665.IR absorption spectrum in paraffin oil (Nujol), maxima at the following wave numbers (cm " 1 ): 3400, 1730, 1640 to 1665.
0,78 g cis-2-Methylbutendicarbonsäureanhydrid werden zu einer Lösung von 10,0 g Siomycin A in 6 ml Pyridin gegeben und das erhaltene Gemisch gemäß Beispiel 1 in die Halbester I (Ausbeute 40 Prozent) und II (Ausbeute 15 Prozent) des Siomycins A mit cis-2-Methylbutendicarbonsäure überführt.0.78 g of cis-2-methylbutenedicarboxylic anhydride become one Solution of 10.0 g of siomycin A in 6 ml of pyridine and the resulting mixture according to Example 1 in the half-ester I (yield 40 percent) and II (yield 15 percent) of the siomycin A with cis-2-methylbutenedicarboxylic acid.
Halbester I des Siomycins A mit cis-2-Methylbutendicarbonsäure: Pulver. R^.-Wert im Dünnschichtchromatogramm gemäß Beispiel 1: Rj> = 0.Half ester I of siomycin A with cis-2-methylbutenedicarboxylic acid: powder. R ^ .- value in the thin layer chromatogram according to Example 1: Rj> = 0.
Löslichkeit: gut löslich in einem Gemisch aus Chloroform und Methanol, sowie in wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung. Fast unlöslich in Diäthyläther, Chloroform und Wasser.Solubility: readily soluble in a mixture of chloroform and methanol, as well as in aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Almost insoluble in diethyl ether, chloroform and water.
IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl (Nujol), Maxima bei folgenr . den Wellenzahlen (cm"1): 1730, i'660.bis 1670.IR absorption spectrum in paraffin oil (Nujol), maxima at following no. the wave numbers (cm " 1 ): 1730, i'660. to 1670.
Halbester II des Siomycins A mit cis-2-Methylbutendicarbonsäure: Pulver. Schmelzpunkt: Die Verbindung verfärbt sich bei etwa 2000C braun und zersetzt sich über 2.600C.Half ester II of siomycin A with cis-2-methylbutenedicarboxylic acid: powder. Melting point: The compound discolor at about 200 0 C brown and decomposes over 2.60 0 C.
409844/1005409844/1005
Rp-Wert im DUnnschichtchromatogramm gemäß Beispiel 1: Rf = 0,37.Rp value in the thin layer chromatogram according to Example 1: R f = 0.37.
Löslichkeit: Gut löslich in einem Gemisch aus Chloroform und Methanol sowie in wäi3riger Natriumhydrogencarbonatlö sung. Fast unlöslich in Diäthyläther, Chloroform und ¥asser. IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl (Nujal), Maxima bei folgenden Wellenzahlen (cm~1): 1730, 1650 bis 1670.Solubility: Soluble in a mixture of chloroform and methanol as well as in aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Almost insoluble in diethyl ether, chloroform and water. IR absorption spectrum in paraffin oil (Nujal), maxima at the following wave numbers (cm ~ 1 ): 1730, 1650 to 1670.
Beispiel 11 .*Example 11. *
180 mg Cyclohexan-1,2-dicarbonsäureanhydrid werden zu einer Lösung von 300 mg Siomycin A in 1,8 ml Pyridin gegeben und das erhaltene Gemisch gemäß Beispiel 1 in die Halbester I (Ausbeute 40 Prozent) und II (Ausbeute 40 Prozent) des Siomycins A mit Cyclohexan-1,2-dicarbonsäure überführt.180 mg of cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid anhydride become a solution of 300 mg of siomycin A in 1.8 ml of pyridine and the resulting mixture according to Example 1 in the half-ester I (yield 40 percent) and II (yield 40 percent) of the siomycin A with cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid.
Halbester I des Siomycins A mit Cyclohexän-1,2-dicarbonsäure: Pulver. R^-Wert im DUnnschichtchromatogramm gemäß Beispiel 1: Rf = 0,20 bis 0,44.Half ester I of siomycin A with cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid: powder. R ^ value in the thin layer chromatogram according to Example 1: R f = 0.20 to 0.44.
Löslichkeit: Gut löslich in einem Gemisch aus Chloroform und Methanol sowie in wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung. Fast unlöslich in Diäthyläther, Chloroform und Wasser.Solubility: Soluble in a mixture of chloroform and methanol as well as in aqueous sodium hydrogen carbonate solution. Nearly insoluble in diethyl ether, chloroform and water.
IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl (Nujol), Maxima bei folgenden Wellenzahlen (cm"1): 3400, 1735, 1650 bis 1670.IR absorption spectrum in paraffin oil (Nujol), maxima at the following wave numbers (cm " 1 ): 3400, 1735, 1650 to 1670.
Halbester II des Siomycins A mit Cyclohexan-1,2-dicarbonsäure: Pulver. R^-Wert im DUnnschichtchromatogramm gemäß Beispiel 1:Half ester II of siomycin A with cyclohexane-1,2-dicarboxylic acid: Powder. R ^ value in the thin-layer chromatogram according to Example 1:
409844/1005409844/1005
R, = 0,52.R, = 0.52.
Löslichkeit: Gut löslich in einem Gemisch aus Chloroform und Methanol sowie in wäßriger Matriuahydrogencarbonatlösung. Fast unlöslich in Diathyläther, Chloroform und Wasser.Solubility: Soluble in a mixture of chloroform and methanol as well as in aqueous matrix hydrogen carbonate solution. Nearly insoluble in diet ether, chloroform and water.
IR-Absorptionssüektrum in Paraffinöl (Nu^oI), Maxima bei folgenden Wellenzahlen (cm~1): 3360 bis 3400, 1730, 1650 bis 1670.IR absorption spectrum in paraffin oil (Nu ^ oI), maxima at the following wave numbers (cm ~ 1 ): 3360 to 3400, 1730, 1650 to 1670.
0,3 g 1,2-Benzoldicarbonsäureanhydrid werden zu einer Lösung von 0,5 g Siomycin A in 3 ml Pyridin gegeben^und das erhaltene "Geraisch wird gemäß Beispiel 1 in die Haibester I (Ausbeute 45 Prozent), II (Ausbeute 15 Prozent) und III (Ausbeute 15 Prozent) des Siomycins A mit 1,2-Benzoldicarbonsäure überführt. 0.3 g of 1,2-benzenedicarboxylic anhydride become a solution of 0.5 g of Siomycin A in 3 ml of pyridine and the obtained "Geraisch is converted into Haibester I according to Example 1 (yield 45 percent), II (yield 15 percent) and III (yield 15 percent) of the siomycin A with 1,2-benzene dicarboxylic acid.
Halbester I des Siomycins A mit 1,2-Benzoldicarbonsäure: Pulver. R^-Wert im Dünnschichtchromatogranaa gemäß Beispiel 1: Rf = 0 bis 0,1.Half ester I of siomycin A with 1,2-benzenedicarboxylic acid: powder. R ^ value in thin-layer chromatography according to Example 1: R f = 0 to 0.1.
IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl (Nujol), Maxima bei folgenden Wellenzahlen (cm"1): 1730 (Schulter), 1720 (Schulter), 1670.IR absorption spectrum in paraffin oil (Nujol), maxima at the following wave numbers (cm " 1 ): 1730 (shoulder), 1720 (shoulder), 1670.
ilalbester II des Siomycins A mit 1,2-Benzoldi carbonsäur ei Pulver. Rf-¥ert im Dünnschichtchromatogramm'gemäß Beispiel 1: Rf = 0,21.ilalbester II of siomycin A with 1,2-benzene dicarboxylic acid powder. R f - ¥ ert in the thin layer chromatogram according to Example 1: R f = 0.21.
IR-AbsorptionsSpektrum in Paraffinöl (Nujol), Maxima bei folgenden Wellenzahlen (ca"1): 1730, 1720, 1670.IR absorption spectrum in paraffin oil (Nujol), maxima at the following wave numbers (approx " 1 ): 1730, 1720, 1670.
Halbester III des Siomycins A mit 1,2-Benzoldicarbonsäure:
Pulver. R~-Wert im Dünnschichtchromatogramm gemäß Beispiel 1:Half ester III of siomycin A with 1,2-benzene dicarboxylic acid:
Powder. R ~ value in the thin-layer chromatogram according to Example 1:
Rf = °»Zt0· R f = ° » Zt0
IR-Absorptionsspektrum in Paraffinöl (Nujol), Maxima bei folgenden Wellenzahlen (cm"1): 1730, 1640 bis 1670.IR absorption spectrum in paraffin oil (Nujol), maxima at the following wave numbers (cm " 1 ): 1730, 1640 to 1670.
L JL J
4098^/10054098 ^ / 1005
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DE2703938A1 (en) * | 1976-02-04 | 1977-08-11 | Lilly Co Eli | ANTIBIOTIC MIXTURE, METHOD OF MANUFACTURING IT AND PREPARATIONS CONTAINING IT |
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