DE2411273A1

DE2411273A1 - Neue thieno eckige klammer auf 2,3-d eckige klammer zu pyrimidinone und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2411273A1
Application number: DE2411273A
Authority: DE
Inventors: Peter Dr Blaskiewicz; Henning Dr Koch; Helmut Dr Vorbrueggen
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1974-03-06
Filing date: 1974-03-06
Publication date: 1975-09-18

Description

Neue Thieno[2,3-d]pyrimidinone und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der Erfindung sind neue Thieno[2,3 pyrimidinone der allgemeinen Formel I in der R1 eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen, R2 eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen oder eins Monoalkylaminogruppe mit 1 - 4 C-Atomen im Alkylrest, oder R1 und R2 zusammen eine Alkylengruppe mit 3 - 5 Methylengruppen oder eine Iminoalkylengruppe mit 2 - 4 Methylengruppen im Alkylenrest, die gegebenenfalls an 2 benachbarten C-Atomen durch eine weitere Tetramethylen-oder am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atoinen, eine Alkyicarbonylgruppe mit 2 - 5 C-Atomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 - 5 C-Atomen, eine Alkoxyoxalylgruppe mit 3 - 6.C-Atomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5 - 7 C-Atomen substituiert ist, R3ein Wasserstoffatom, eine AlkyLgruppe mit 1 - 6 C-Atomen, eine Carboxyalkylgruppe mit 2 - 5 C-Atomcn, eine Carboxylgruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2 - 5 C-Atomen, ein cyclisches Amidin mit 3 - 4 C-Atomen, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen oder R3 und R4 zusammen eine Alkylengruppe mit 3 - 5Methylengruppen, die gegebenenfalls durch eine Carboxylrruppe und/oder durch eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen substituiert ist, eine Alkyleniminoalkylengruppe mit insgesamt 3 Methylengruppen, die gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen substituiert ist, darstellt sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.
Als Alkylgruppen mit 1 - 4 C-Atomen kommen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl- und tert. -Butylgruppen infrage.
Der Substituent R3 kann zusätzlich noch geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise den n-Pentyl- und n-Hexylrest-bedeuten.
Als Monoalkylaminogruppen kommen Methylamino-, Äthylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, n-Butylamino-, Isobutylamino- und tert. -Butylaminoreste infrage.
Bilden R1 und R2 zusammen eine Alkylengruppe mit 3 - 5 Methylengruppen, kommen Piperidinyl- und Pyrrolidinylringe, vorzugsweise der Perhydroazepinylring infrage.
Bilden R1 und R2 zusammen eine Iminoalkyle endgruppe, kommen Tetrahydroimidazol-, Perhydropyrimidin- und Perhydrodiazepinringe infrage. Als Substituenten am Stickstoffatom kommen neben den obengenannten Alkylgruppen Alkylcarbonylgruppen, wie Acetyl-, Propionyl- und Butyrylgruppen, Alkoxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl- und Butoxycarbonylgruppen, Alkoxyoxalylgruppen, wie Methoxyoxalyl-, Äthoxyoxalyl-, Propoxyoxalyl-, Isopropoxyoxalyl-und Butoxyoxalylgruppen, und Cycloalkylgruppen, wie Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptylgruppen infrage.
Als Carboxyalkylgruppen kommen Carboxymethyl-, Carboxyäthyl-, Carboxypropyl-und Carboxybutylgruppen infrage.
Unter cyclischen Amidinen ist die Tetrahydropyrimidinylgruppe, vorzugsweise aber die IInida.olinylgruppe, zu verstehen.
Als physiologisch verträgliche Sauren kommen anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Nikotinsäure und Heptagluconsäure, infrage.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Thieno[2,3-d]pyrimidinon-Derivaten der allgemeinen Formel I, da(iurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II in der R5 und R4 die obengenannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgenXeinen Pormel III in der R1 und R2 die obenangegebene Bedeutung haben und X eine Alkylmercapto- oder eine Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest darstellt, ringschließend kondensiert und anschließend gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt, oder gegebenenfalls aus den Salzen die Aminoverbindungen freisetzt.
Die Kondensation erfolgt in an- sich bekannter Weise bei Temperaturen zwischen. 110 und 2300 C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 140 und 2000 C.
Sie kann ohne Losungsmittel oder in I»sungsmitteln, wie Pyridin, Lutidin, Collidin, Chinolin, N-Methylpyrrolidin oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, erfolgen. Als besonders vorteilhaft hat sich die Kondensation in Hexamethylphosphorsäuretriamid bei Temperaturen zwischen 140 und 180° C erwiesen.
Die Ausgangsmaterialien sind entweder literaturbekannt oder können nach literaturbckannten Verfahren analog hergestellt werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen zeigen interessante pharmakologische, insbesondere starke antiinflammatorische Wirkungen. Sie können als Arzneimittel in den üblichen Applikationsformen, wie Pillcn, Dragees, Kapseln, Säften usw. , verwendet werden.
Weiterhin stellen sie wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von 2-Nitro-thieno[2,3-d]pyrimidinon derivaten dar, die als antimikrobielle Mittel Verwendung finden.
Beisplel 1 5,6,7,8,9,11-Hexahydro-thieno[2,3-d]azepino[1,2-a] pyrimid in-ll-on Zu 4,26 g (25 m Mol) 2-Amino-thiophen-3-carbonsäureäthylester wurden in einer Stickstoffatmosphäre 3,8 g (30 m Mol) 0-Methyl-caprolacetimäther innerhalb von 1,5 Stunden zugetropft. Die Temperatur wurde auf 1800 C gehalten. Nach beendetem Zutropfen wurde 5,5 Stunden bei dieser Temperatur nachgerührt. Beim Abkühlen erfolgte Kristallisation. Die Reinigung des Reaktionsproduktes erfolgte durch Lösen in Methanol, Filtrieren über Kieselgel und Kristallisation aus Essigester.
Ausbeute: 5,4 g.(24,5 m Mol) # 98,2 % der Theorie 5,6,7,8,9,11-Hoxahydrothieno[2,3-d]azepino[1,2-a]pyrimidin-11-on Schmelzpunkt: 1140 C.
B e i s p i e l 2 2-Äthyl-5,6,7,8,9,11-hexahydro-thieno[2,3-d] azepino[1,2-a] pyrimidin-11-on.
Zu 8,5 g (42,8 m Mol) 2-Am.ino-5-äthyl-thiopen-3-carbonsäure-äthylester wurden in einer Stickstoffatmosphäre 8 g (62,9 m Mol) 0-Methyl-caprolactimatiher innerhalb von 3 Stunden bei 180° C zugetropft. Nach Abkühlung wurde der kristalline Rückstand in Essigester gelöst, mit Aktivkohle behandelt und umkristallisiert.
Ausbeute: 7,5 g = 66,3 ß der Theorie 2-Äthyl-5,6,7,8,9,11-hexahydro-thieno[2,3-d] azepino[1,2-a]pyrimidin-11-on.
Schmelzpunkt: 96°C.
B e i s p i e l 3 2,3,6,7,8,9,10,12-Octahydro-1H-cyclopenta[4',5']thieno [2',3':4,5] pyrimidino[1,2-a] azepin-12-on 20 g (95 m Mol) 2-Amino-4,5-trimethylen-thiophen-3-carbonsäure-äthylester und 19 g (150 m Mol) 0 O-Methyl-caprolactimäther wurden in 50 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid 2 Stunden auf 160°C erwärmt. Nach dem Erkalten wurde in Wasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert und aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 16,95 g (68,4 % der Theorie) 2,3,6,7,8'9,lO,l2-Octahydro-1H-cyclopenta[4',5']thieno[2',3':4,5] pyrimidino [1,2-a] azepin-12-on Schmelzpunkt: 189° C.
B e i s p i e l 4 1,2,3,4,7,8,9,10,11,13-dekahydrobenzo[4',5'] thieno[2',3':4,5]-pyrimidino[1,2-a] azepin-13-on.
22,5 g (0,1 Mol) 2-Amino-4,5-tetramethylen-thiophen-3-carbonsäure-äthylester und 18 g (0,145 Mol) 0-Methyl-caprolcatimäther wurden in 50 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid 2 Stunden auf 160°C erwärmt. Nach Abkühlung wurde in Wasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert und aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 21 g (0,74 Mol) # 74 % der Theoried 1,2,3,4,7,8,9,10,-11,13-dekahydrobenzo[4',5']thieno[2',3':4,5]pyrimidino[1,2-a]-azepin-13-on.
SChmelzpunkt: 148°C B e i s p i e l 5 3-Methyl-1,2,3,4,7,8,9,10,11,13-dekahydropyrido[4'',3'':4;5']thieno-[2',3':4,5]pyrimidino[1,2-a]azepin-13-on.
2,4 g (10 m Mol) 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyrimidin wurden mit 2,2g (17,4 m Mol) 0-Methylcaprolacetimäther in 10 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid 2 Stunden auf 160°C erwärmt. Nach dem Erkalten wurde in Wasser eingerührt, der Niederschlag abgesaugt und an Kieselgel mit Essigester/Hexan 1 : 1 chromatographiert.
Ausbeute: 1,95 g (6,?4 ni Mol) ^ 67,4 % der Theorie 3-Methyl-1,2,3,-4,7,8,9,10,11,13-dekahydropyrido[4'',3'':4',5']thieno[2',3':4,5]-pyrimidino[1,2-a]aepin-13-on Schmelzpunkt: 140°C B e i s p i e 1 6 3-Methyl-4,6,7-8,9,10-hexahydro-azepino[1,2-a] thieno[2,3-d]-pyrimidin-4-on-2-essigsäure.
20 g (73,7 m Mol) 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-4-methyl-thiophen-5-essigsäureäthylester und 14,06 g (110,6 m Mol) 0-Methylcaprolactimäther wurden im schwachen Stickstoffstrom 3 Stunden auf 160 °C. erwärmt. Nach dem Erkalten wurde in Wasser eingerührt, der Niederschlag abgesaugt und an kieselgel mit Essigester/Hexan 1 : 4 chromatographiert. Dabei erhielt man 14,3 g (45,6 m Mol) 62 62 1 der Theorie an 3-Methyl-4,6,7,8,9,10-hexahydro-azepino-[1,2-a] thieno [2,3-d] pyrimidin-2-essigsäure-äthyl2-essigsäure-äthylester.
Schmelzpunkt: l320C. 1,7 g (5,44 m Mol) dieser Verbindung wurden in 20 ml Äthanol gelöst und bei 5000 15 Minuten mit 5,44 ml 2 n NaOII gerührt. Die alkalische Lösung wurde mit Chloroform ausgeschüttelt und dann angesäuert. Der dabei fallende Niederschlag wurde abfiltriert und aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 1,2 g (4,11 m Mol) 4 75,4 % der Theorie 3-Methyl-4,6,7,-8,9,10-hexahydro-azepino[1,2-a]thieno[2,3-d] pyrimidin-4-on-2-essigsäure.
Schmelzpunkt: 19200 B e i s p i e l 7 2,3,6,7,8,9,10,12-Octahydro-1H-cyclopenta[4',5']thieno[2',3':4,5] pyrimidino[1,2-a] azepin-1-carbonsäure.
10 g (35,4 m Mol) 2-Amino-4-äthoxycarbonyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]thioohen-3-carbonsäure-äthylester wurden zusammen mit 6,76 g (53,1 m Mol) 0-Methylcaprolactimäther in 30 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid unter Stickstoff 3 Stunden auf 18000 erwärmt.
Zur Aufarbeitung wurde in Wasser eingerührt-, der Niederschlag abfiltriert, anKieselgel mit Essigester/Hexan 1 : 4 chromatographiert und aus Essigester umkristallisiert. Dabei erhielt man 7,5 g (22,6 m Mol) # 64 % der Theorie 2,3,6,7,8,9,10,12-Octahydro-14-cyclopenta[4',5']thieno[2',3':4,5]pyrimidin[1,2-a] azepin-1-carbonsäure-äthylester.
Schmelzpunkt: 78°C 2,9 g (8,7G m Mol) dieser Verbihdung wurden in 15 ml Äthanol bei 4000 mit 4,89 ml 2 n NaOH gerührt. Dabei fiel das Netriumsalz der Säure aus. Es wurde abfiltriert, mit etwas Äthanol gewaschen, in Wasser gelöst und angesäuert. Der Niederschlag der Säure wurde abfiltriert und aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 2 gd (6,6 m Mol) 75 75 % der Theorie 2,3,67,8,9,10,12-Octahydro-1H-cyclopenta[4',5']thieno[2',3':4,5]pyrimidino[1, azepin-1-carbonsäure.
Schmelzpunkt: 192°C B e i s p i e l 8 5-Methylamino-6-methyl-thieno[2,3-d] pyrimidin-7-on.
10 g (58,5 m Ilol) 2-Amino-thiophen-3-carbonsäure-äthylester und 10,1 g (76,45 m Mol) S-Äthyl-N,N'dimethylthioharnstoff wurden im schwachen Stickstoffstrom 30 Minuten auf 200°C erwarmt und die flüchtigen Reaktionsprodukte abdestilliert. Der erkaltete fest-e Rückstand wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert.
Ausbeute: 8,6,r g (63,66 % der Theorie) 5-Methylamino-6-methylthieno[2,3-d] pyrimidin-7-on.
Schmelzpunkt: 315°C B e i s p i e l 9 5-Äthylamino-6-äthyl-thieno[2,3-d] pyrimidin-7-on 10 g (58,5 m Mol) 2-Amino-thiophen-3-carbonsäure-äthylester und 10,3 g (64,35 m Mol) S-Äthyl-N,N'-diäthylthioharnstoff wurden im schwachen Stickstoff strom 30 Minuten auf 200°C erwärmt und die flüchtigen Reaktionsprodukte abdestilliert. Das erkaltete Produkt wurde aus Essigester umkristallisiert. Man erhielt 9,95 g (76,3 % der Theorie) 5-Äthylamino-6-äthyl-thieno[2,3-d]-pyrimidin-7-on.
Schmelzpunkt: 145°C B e i s p i e l 10 5,6,7,9 -Tetrahydro-thieno[2,3,-d]imidazo[1,2-a]pyrimidin-9-on.
72 g (0,34 Mol) 2-Amino-thiophen-3-carbonsäure-äthylester und 64,5 g (0,5 Nol) 5 -Äthyl-dimethyl@n-thioharnstoff wurden in 120 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid 2,5 Stunden auf 160°C erwärmt. Nach Abkühlung wurde in Wasser eingerührt, der Niederschlag abgesaugt und aus Methanol/Essigester undçristallisiert.
Man erhielt 48,6 g (74 oder Theorie) 5,6,7,9-Tetrahydrothieno[2,3-d]imidazo[1,2-a]pyrimidin-9-on.
Schmelzpunkt: 226°C B e i s p i e l 11 2-Äthyl-5,6,7,9-tetrahydro-thieno[2,3-d]imidazo[1,2-a]pyrimidin 9-on.
3,5 g (17,55 m Mol) 2-Amino-5-äthyl-thiophen-3-carbonsäureäthylester und 3 g (30,8 m Nol) S-Äthyl-dimethylen-thioharnstoff wurden im schwachen Stickstoffstrom 30 Minuten auf 200°C erwärmt und die flüchtigen Reaktionsprodukte abdestilliert.
Der erkaltete Kolbeninhalt wurde in Methanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und aus Methanol kristallisiert. Man erhielt 2,6 g (67 °/5 der Theorie) 2-Äthyl-5,6,7,9-tetrahydro-thieno-[2,3-d]imidazo[1,2-a]pyrimidin-9-on.
Schmelzpunkt: 217°C B e i s p i e l 12 5-Acetyl-2-äthyl-5,6,7,9-tetrahydro-thieno[2,3-d]imidazo[1,2-a]-pyrimidin-9-on.
2 g (9,04 m Mol) 2-Äthyl-5,6,7,9-tetrahydro-thieno[2,3-d]imidazo-[1,2-a]pyrimidin-9-on wurden in 10 ml Acetanhydrii 10 Minuten auf 100°-C erwärmt. Das überschüssige Acetanhydrid wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhielt 2,lg(80 % der Theorie) 5-Acetyl-2-äthyl-5,6,7,9-tetrahydro-thieno[2,3-d]imidazo-[1,2-a]pyrimidin-9-on.
Schmelzpunkt: 127°C B e i s p i e 1 13 5-Äthoxyoxalyl-2-äthyl-5,6,7,9-tetrahydro-thieno[2,3-d]-imidazo-[1,2-a]pyrimidin-9-on.
1 g (4,52 m Mol) 2-Äthyl-5,6,7,9-tetrahydro-thieno[2,3-d]-imidazo[1,2-a]pyrimidin-9-on wurden in 10 ml trockenem Pyridin gelöst und unter Eiskühlung 620 mg (4,55 m Mol) Oxalsäuremonoäthylesterchlorid eingetropft. Zur Aufarbeitung wurde in schwefelsaures Eiswasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organische Phase wurde getrocknet, eingedampft und der kristalline Rückstand aus Essigester/Ilexan umkristallisiert.
Man erhielt 1,3 g (89,7 % der Theorie) 5-Äthoxyoxalyl-2-äthyl-5,6,7,9-tetrahydro-thieno[2,3-d] imidazo[1,2-a]pyrimidin-9-on.
Schmelzpunkt: 132°C B e i s p i e l 14 1,2-Dimethyl-5,6,7,9-tetrahydro-thieno[2,3-d]imidazo[1,2-a]-p'yrimidin-9- on.
4 g (20 m Mol) 2-Amino-4,5-dimethylthiophen-3-carbonsäureäthylester und 4 g (25 m Mol) S-Äthyl-dimethylen-thioharnstoff wurden in 5 ml N-Methyl-pyrrolidon gelöst ? im schwachen.
Stickstoffstrom 45 Minuten auf 20000 erwärmt und die flüchtigen Reaktionsprodukte abdestilliert. Der erkaltete Kolbenrückstand wurde in Methanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und aus Essigester umristallisierb. Man erhielt 3,23 g (73 % der Theorie) 1,2-Dimethyl-5,6,7,9-tetrahydrothieno[2,3-d]imidazo[1,2-a]pyrimidin-9-on.
Schmelzpunkt: 279°C B e i s p i e 1 15 2-Butyl-5,6,7,9-tetrahydrothieno[2,3-d]imidazo[1,2-a]pyrimidin-9-on.
5 g (22 m Mol) 2-Amino-5-butyl-thiophen-3-carbonsäure-äthylester wurden zusammen mit 4,5 g (26,3 m Mol) S-Äthyl-dimethylenthioharnstoff in 5 ml N-Methyl-pyrrolidon gelöst und im schwachen Stickstoffstron 45 Minuten auf 200°C erwärmt. Die flüchtigen Reaktionsprodukte wurden abdestilliert. Der erkaltete Kolbeninhalt wurde in methanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und aus Essigester umkristallisiert. Man erhielt 3,1 g (5G,6 % der Theorie) 2-Butyl-5,6,7,9-tetrahydrothieno[2,3-d]imidazo[1,2-a]pyrimidin-9-on.
Schmelzpunkt: 155°C B e i s p i e l 16 2-Pentyl-5,6,7,9-tetrahydro-thieno[2,3-d]imidazo[1,2-a]pyrimidin 9-on.
6 g (24,9 n ISol) 2-Amino-5-pentyl-thiophen-3-carbonsäureäthylester und 6,4 g (37,4 m Nol) S-Äthyl-dimethylen-thioharnstoff wurden in 5 ml N-Methyl-pyrrolidon gelöst und analog Beispiel 15 umgesetzt. Man erhielt 6g (90 % der Theorie) 2 Pentyl-5,6,7,9-tetrahydro-thieno[2,3-d]imidazo[1,2-a]pyrimid.ili 9-on.
Schmelzpunkt: 163°C B e i s p i e l 17 1,2,3,4,7,8,9,11-Octahydro-benzo[4',5']thieno[2',3':4,5]imidazo-[1,2-a]pyrimidin-11-on.
10 g (44,5 m Mol) 2-Amino-4,5-tetramethylen-thtphen-3-carbonsäure-äthylester und 7,15 g (55 m Mol) S-Äthyl-dimethylenthioharnstoff wurden in 10 ml N-Methylpyrrolidon gelöst und im schwachen Stickstoffstrom 1 Stunde auf 200°C erwärmt. Die flüchtigen Reaktionsprodukte wurden abdestilliert. Der erkaltete Kolbenrückstand wurde in Methanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 6,7 g (61 % der Theorie) 1,2,3,4,7,8,9,11-Octahydro-benzo[4',5']thieno[2',3': -4,5]imidaze[1,2-a]pyrimidin-11-on.
Schmelzpunkt: 321°C B e i s p i e l 18 3-Methyl-1,2,3,4,7,8,9,11-octahydro-pyrido[4'',3'':4',5']thieno-[2',3':4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-11-on.
2 g (8,34 m Mol) 2-Amino-3-äthoxycarbonyl-6-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thieno[2,3-c]pyridin und 1,57 g (11,95 m Mol) S-Äthyl-dimethyl-thioharnstoff wurden in 5 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid 3 Stunden auf 160°C erwärmt. Der erkaltete Kolben~ inhalt wurde in Wasser eingerührt, der Niederschlag abfiitriert, in siedenden Methanol gelös-t, mit Aktivkohle behandelt und aus Methanol kristallisiert. Man erhielt 1,3 g (59,5% der Theorie) 3-Methyl,12,3,4,7,8,9,11-octahydro-pyrido[4'',3'':4',5']thieno-[2',3':4,5]imidazo[1,2-a]pyrimdin-11-on.
Schmelzpunkt: 2850C B e i s p i e l 19 1-Methyl-5,6,7,9-tetrahydro-thieno[2,3-d]imidazo[1,2-a]pyrimidin-9-on-2-carbonsäure-äthylester.
5 g (20,8 m Mol) 2-Amino-4-methyl-thiophen-3,5-dicarbonsäurediäthylester und 5 g (29 m Nol) S-Äthyl-dimethylen-thioharnstoff wurden im schwachen Sticksotffstrom 45 Minuten auf 200°C erwärmt und die flüchtigen Reaktionsprodukte abdestilliert. Der erkaltete Kolbeninhalt wurde in Methanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und aus Essigester unkristallisiert. Man erhielt 4,5 g- (80 % der Theorie) 1-Methyl-5,6,7,9-tetrahydro-thieno-[2,3-d]imidazo[1,2-a]pyrimidin-9-on-2-carbonsäure-äthylester.
Schmelzpunkt: 238°C B e i s p i e 1 20 2-(2-imidazolin-2-yl)-1-methyl-5,6,7,9-tetrahydro-thieno[2,3-d]-imidazo[1,2-a]pyrimidin-9-on.
6 g (21,44 m Mol) 1-Methyl-5,6,7,9-tetrahydro-thieno[2,3-d]-imidazo[1,2-a]pyrimidin-11-on-2-carbonsäureäthylester wurden mit 1,25 g (21,44 m Mol) Äthylendiamin und 2,82 g (21,44 m Mol) Äthylendiaminhydrochlorid unter Stickstoff 6 Stunden auf 150°C erwärmt. Der erkaltete Kolbeninhalt wurde in Wasser eingerührt, der Niederschlag abgesaugt und mit 2 n Natronlauge, Wasser und Äthanol gewaschen. Man erhielt 2,75 g (46,4 % der Theorie) 2-(2-Imidazolin-2-yl)-1-methyl-5,6,7,9-tetrahydrothieno[2,3-d]imidazo[1,2-a]pyrimidin-9-on.
Schmelzpunkt: 23700 -B e i s p i e l 21 6,7-Tetramethylen-5,6,7,9-tetrahydro-thieno[2,3-d]imidazo-[1,2-a]pyrimidin-9-on.
4,05 g (19 m Mol) 2-Amino-thiophen-3-carbonsäureäthylester und 3,5 g (19 m Mol) 2-Äthylenmercapto-1-methyl-4,5-trimethylenimidazolin wurden im schwachen Stickstoffstrom 5 Stunden auf 200°C erwärmt und die flüchtigen Reaktionsprodukte abdestilliert.
Der erkaltete Kolbeninhalt wurde aus Äthanol kristallisiert.
Man erhielt 3,46 g (73,7 % der Theorie) 6,7-Tetramethylen-5,6,-7,9-tetrahydro-thieno[2,3-d]imidazo[1,2-a]pyrimidin-9-on.
Schmelzpunkt: 270°C 3 e i s p i e 1 22 6,7,8,10-Tetrahydro-5H-thieno[2,3-d]pyrimido[1,2-a]pyrimidin-10-on.
17,1 g (0,1 Mol) 2-Amino-thiophen-3-carbonsäureäthylester und 17,29 gd (0,12 Mol) 2- Äthylmercapto-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin wurden in 80 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid gelöst und unter Stickstoff 2,5 Stunden auf 160°C erwärmt. Zur Aufarbeitung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, in Wasser eingerührt, der Niederschlag abfiltriert und aus Methanol/Essigester umkristallisiert. Man erhielt 15,75 g (76 % der Theorie) 6,7,8,10-Tetrahydro-5H-thieno[2,3-d]pyrimido[1,2-a]pyrimidin-10-on.
Schmelzpunkt: 213°C B e i s p i e l 23 5-Methyl-6,7,8,10-tetrahydro-5H-thieno[2,3-d]pyrimido[1,2-a]-pyrimidin-10-on.
17,1 g (0,1 Mol) 2-Amino-thiophen-3-carbonsäure-äthylester und 23,7 g (0,15 Mol) 2-Äthyl mercapto-1-methyl-1 4,5,6-tetrahydropyrimidin wurden in 80 ml iiexamethylphosphorsäuretriamid gelöst und unter Stickstoff analog Beispiel 22 umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhielt-18,3 g (82,7 % der Theorie) 5-Methyl-6,7,8,10-tetrahydro-5H-thieno[2,3-d]pyrimido[1,2-a]pyrimidin-10-on.
Schmelzpunkt: 19000 B e i 5 p i e 1 24 5-Cyclohexyl-6,7,8,10-tetrahydro-5H-thieno[2,3-d]pyrimido-[1,2-a]pyrimidin-10-on.
14,37 g (88,4 m Mol) 2-Amino-thiophen-3-carbonsäure-äthylester und 20 g (88,4 m Nol) 2-Äthylmercapto-1-cyclohexyl-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin wurden in 20 ml Chinolin gelöst und unter Stickstoff 30 Minuten auf 200°C erwärmt. Die flüchtigen Reaktionsprodukte wurden abdestilliert. Das Chinolin wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und-der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Man erhielt 16,5 g (64,3 % der Theorie) 5-Cyclohexyl-6,7,8,10-tetrahydro-5H-thieno[2,3-d]pyrimido[1,2-a] pyrimidin-10-on.
Schmelzpunkt: 159°C B e i s p i e l 25 5-Äthoxyoxalyl-6,7,8,10-tetrahydro-5H-thieno[2,3-d]pyrimido[1,2-pyrimidin-10-on.
4 g (20 m Mol) 6,7,8,10-Tetrahydro-5H-thieno[2,3-d]pyrimidoj ,2-ajpyrimidin-10-on wurden in 30 ml trockenem Pyrimidin aufgeschlämmt und unter Eiskühlung 7,1 g (52 m Mol) Oxalsäuremonoäthylesterchlorid eingetropft. Nach dreistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde in schwefelsaures Eiswasser gegossen, mit Chloroform extrahiert, die organische Phase getrocknet, eingeengt und der Rückstand an Kieselgel mit Essigester/Hexan 1 : 1 chromatographiert. Man erhielt 3,6 g (58,8 % der Theorie) 5-Äthoxyoxalyl-6,7,8,10-tetrahydro-5H-thieno[2,3-d]pyrimido /1 , 2-avpyrimidin-10-on.
Schmelzpunkt: 1300C B e i s p i e 1 26 5-Äthoxycarbonyl-6,7,8,10-tetrahydro-5H-thieno[2,3-d]pyrimido-[1,2-a]pyrimidin-10-on.
2,5 g (12,09 m Mol) 6,7,8,10-Tetrahydro-5H-thieno[2,3-d]pyrimido [1,2-a]-pyrimidin-10-on wurden mit 3,9 g (24,18 m Mol) Oxydiameisensäurediäthylester 4 Stunden auf 100°C erwärmt. Nach dem Abkühlen wurde in Chloroform gelöst, mit Aktivkohle behandelt, eingedampft und aus Essigester umkristallisiert. Man erhielt 2,53 g (75,2 % der Theorie) 5-Äthoxycarbonyl-6,7,8,10-tetrahydro-5H-thieno[2,3-d]pyrimido[1,2-a]pyrimidin-10-on.
Schmelzpunkt: 132°C B e i s p i e l 27 1,5-Dimethyl-6,7,8,10-tetrahydro-5H-thieno[2,3-d]pyrimido-[1,2-a]pyrimidin-10-on-2-essigsäure.
10,8 g (40 m Mol) 2-Amino-5-carbäthoxymethyl-4-methyl-thiophen-3-carbonsäure-äthylester und 9,5 g (60 m Mol) 2-Äthylmercapto-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin wurden in 20 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid unter Stickstoff 2 Stunden auf 160°C erwärmt. Nach Abkühlung wurde in Wasser eingerührt, das ölige Reaktionsprodukt mit Chloroform ausgezogen, getrocknet, eingedampft und an 400 g Aluminiumoxid, neutral, Aktivitätsstufe III mit Essigester/Hexan 1 : 4 chromatographiert. Dabei erhielt man 7,1 g (55,2 % der Theorie) an 1,5-Dimethyl-6,7,8,10-tetrahydro-5H-thieno[2,3-d]pyrimido[1,2-a]pyrimidin-10-on-2-essigsäure-äthylester, Schmelzpunkt: 12700.
2,9 g (8,6 m Mol) dieser Substanz wurden in 20 ml Äthanol gelöst, 4,73 ml 2 n NaOH hinzugegeben und 15 Minuten auf 50°C erwärmt. Die alkalische Lösung wurde mit Chloroform ausgeschüttelt, angesäuert und das sich abscheidende öl mit Chloroform- extrahiert. Das Chloroform wurde abgedampft, das zurückbleibende Öl durch Kühlen kristallisiert und aus Essigester ujr'istallisiert. Man erhielt 1,9 g (75,4 % der Theorie) 1,5-Dimethyl-6,7,8,10-tetrahydro-5H-thieno[2,3-d]pyrimido[1,2-a]-pyrimidin-10-on-2-essigsäure.
Schmelzpunkt: 1630C B e i s p i e 1 28 6-Methyl-1,2,3,6,7,8,9,11-octa-hydro-cyclopenta[4',5']thieno-[2',3':4,5]pyrimido[1,2-a]pyrimidin-11-on-1-carbonsäure.
10 g (35,4 m Mol) 2-Amino-4-äthoxycarbonyl-5,6-dihydro-4H-cyclopentag4,5-b,7thIophen-3-carbonsäure-äthylester und 8,98 g (56,7 m Mol) 2-Äthylmercapto-1-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin wurden in 20 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid 2 1/4 Stunden auf 1600C erwärmt. Die auf Raumtemperatur gekühlte Reaktionslöung wurde in Wasser eingerührt, der lDiederschlag abgesaugt, in Essigester gelöst, mit Aktivkohle behandelt und aus Essigester umkristallisiert, Man erhielt 8,9 g (75,4 % der Theorie) 6-Methyl-1,2,3,6,7, 8,9, ll-octahydro-cyclopenta[4',5']thieno[2',3':4,5]-pyrimido[1,2-a] pyrimidin-11-on-carbonsäure-äthylester.
Schmelzpunkt: 13700 8,1 g (24,3 m Mol) dieses Esters wurden bei 50°C in 60 ml Äthanol gelöst, 13,4 ml 2n NaOH zugegeben und 2 Stunden gerührt.
Es fiel das natriumsalz der Säure aus. Es wurde abgesaugt, mit Alkohol gewaschen, in Wasser gelöst, angesäuert, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Dimethylformamid umkristallisiert.
Man erhielt 5,7 g (77 % der Theorie) 6-Methyl-1,2,3,6,7,8,9,11-octahydro-cyclopenta[4',5']thieno[2',3':4,6]pyrimido[1,2-a]-pyrimidin-ll-on-lcarbonsäure.
B e i s p i e 1 29 6,7,8,9,10,11-Hexahydro-5-H-thieno[2',3':4,5]pyrimido[1,2-a] /1, diazepin-ll-on.
10 g (58,5 m Mol) 2-Amino-thiophen-3-carbonsäure-äthylester und 10,19 g (76,45 m Mol) S-Äthyl-tetr amethylen-isothioharnstoff wurden in 15 ml N-Methylpyrrolidon gelöst, im schwachem Stickstoffatom 30 Minuten auf 200°C erwärmt und die flüchtigen Reaktionsprodukte abdestilliert. Der erkaltete Rückstand wurde in Methanol gelöst, mit Aktivkohle behandelt und umkristallisiert. Man erhielt 9,2 g (69,9 % der Theorie) 6,7,8,9,10,11-Hexahydro-5H-thieno[2',3':4,5]pyrimido[1,2-a]-[1,3]diazepin-11-on.
Schmelzpunkt: 162°C.
Be i spi e 1 30 1,6-Dimethyl-1,2,3,6,7,8,9,11-octahydro-cyclopenta[4',5']thieno-[2',3':4,5]pyrimido[1,2-a]pyrimidin-11-on-1-carbonsäure.
2,65 g (10 m Mol) 2-Amino-4-methyl-5,6-dihydro-4H-cyclopenta[b]-thiophen-3,4-dicarbonsäure-diäthylester und 2,37 g (15 m Mol) 2-Äthylmercapto-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin wurden in 7 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid unter Stickstoff 2 Stunden auf 160°C erwärmt. Nach Abkühlung wurde in Wasser eingerührt, mit Chloroform extrahiert, eingedampft und aus Essigester kristallisiert. Man erhiel-t 2,28 (65,8 % der Theorie) an. 1,6-Dimethyl- 1,2,3,6,7,8,9,11-octahydro-cyclopente[4' ,5']thieno[2',3':4,5]-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-11-on-1-carbonsäure-äthylester, Schmelzpunkt: 13800. 2 g (5,73 m Mol) dieser Substanz wurden in 10 ml Äthanol gelöst, 4 ml 2 n NaOH hinzugefügt und 15 Minuten auf 5000 erwärmt. Die alkalische Lösung wurde mit Chloroform ausgezogen, angesäuert, die ölige Fällung in Chloroform aufgenommen, eingedampft und aus Äthanol kristallisiert.
Man erhielt 1,63 g (89,3 % der Theorie) an 1,6-Dimethyl-1,2,3,6,-7,8,9,11-octahydro-cyclopenta[4',5']thieno [2',3:4,5]pyrimido-[1,2-a]pyrimidin-11-on-1-carbonsäure.
Schmelzpunkt: 17600.

Claims

Patent ansprüche

1.) Neue Thieno[2,3-d]pyrimidinone der allgemeinen Formel I in der R1 eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, R2 eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen oder eine Monoalkylaminogruppe mit 1-4 C-Atomen im Alkylrest, oder R1 und R2 zusammen eine Alkylengruppe mit 3-5 Methylengruppen oder eine Iminoalkylengruppe mit 2-4 Methylengruppen im Alkylenrest, die gegebenenfalls an 2 benachbarten C-Atomen durch eine weitere Tetramethylengruppe oder am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen, eine Alkylcarbonylgruppe mit 2-5 C-Atomens eine Alkoxycarbonylgruppe mit 2-5 C-Atomen, eine Alkoxyoxalylgruppe mit 3-6 C-Atomen oder eine Cycloalkylgruppe mit 5-7 C-Atomen substituiert ist, R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-6 C-Atomen, eine Carboxyalkylgruppe mit 2-5 C-Atomen, eine Carboxylgruppe oder ein Alkoxycarbonylgruppe mit 2-5 C-Atomen, ein cyclisches Amidin mit 3-4 G-Atomen, R4 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-4 G-At-omen oder R3 und R4 zusammen eine Alkylengruppe mit 3-5 Methylengruppen, die gegebenenfalls durch eine Carboxylgruppe und/oder durch eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen substituiert ist, eine Alkyleniminoalkylengruppe mit insgesamt 3 Methylengruppen, die gegebenenfalls am Stickstoffatom durch eine Alkylgruppe mit 1-4 C-Atomen substituiert ist, darstellt, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Säuren.

2.) 5,6,7,8,9,11-Hexahydro-thieno[2,3-d]azepino[1,2-a]pyrimidinll-on.

3.) 2-Äthyl-5,6,7,8,9,11-hexahydro-thieno[2,3-d]azepino[1, pyrimidin-ll-on.

4.) 2,3,6,7,8,9,10,12-Octahydro-1H-cyclopenta[4',5']thieno[2',3':-4,5]pyrimidino[1,2-a]azepin-12-on.

5.) 1,2,3,4,7,8,9,10,11,13-Dekahydrobenzo[4',5']thieno[2',3:4,5]-pyrimidino[1,2-a]azepin-13-on.

6.) 3-Methyl-1,2,3,4,7,8,9,10ull,13-dekahydropyridor4!',3" :4',5J-thieno[2',3':4,5]pyrimidino[1,2-a]azepin-13-on.

7.) 3-Methyl-4,6,7,8,9,10-hexahydro-azepino[1,2-a]thieno-[2,3-d]pyrimidin-4-on-2-essigsäure.

8.) 2,3,6,7,8,9,10,12-Octahydro-1H-cyclopenta[4',5']thieno-[2',3':4,5]pyrimidino[1,2-a]azepin-1-carbonsäure.

9.) 5-Methylamino-6-methyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-7-on.

10.) 5-Äthylamino-6-äthyl-thieno[2,3-d]pyrimidin-7-on.

11.) 5,6,7,9-Tetrahydro-thieno[2,3-d]imidazo[1,2-a]py@imidin-9-on.

12.) 2-Äthyl-5,6,7,9-tetrahydro-thieno[2,3-d]imidazo[1,2-a]-pyrimidin-9-on.

13.) 5-Acetyl-2-äthyl-5,6,7,9-tetrahydro-thieno[2,3-d]imidazo-[1,2-a]pyrimidin-9-on.

14.) 5-Äthoxyoxalyl-2-äthyl-5,6,7,9-tetrahydro-thieno[2,3-d]-imidazo[1,2-a]pyrimidin-9-on.

15.) 1,2-Dimethyl-5,6,7,9-tetrahydro-thieno[2,3-d]imidazo[1,2-a]-pyrimidin-9-on.

16.) 2-Butyl-5,6,7,9-tetrahydro-thieno[2,3-d]imidazo[1,2-a]-pyrimidin-9-on.

17.) 2-Pentyl-5,6,7,9-tetrahydro-thieno[2,3-d]imidazo[1,2-a]-pyrimidin-9-on.

18.) 1,2,3,4,7,8,9,11-Octahydro-benzo[4',5']thieno[2',3':4,5] imidazo[1,2-a]pyrimidin-11-on.

19.) 3-Methy1-1,2,3,4,7,8,9,11-octahydro-pyridoC4" ,3':4',5 -thieno[2',3':4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidin-11-on.

20.) 1-Methyl-5,6,7,9-tetrahydro-thieno[2,3-d]imidazo[1,2-a]-pyrimidin-9-on-2-carbonsäure-äthylester.

21.) 2-(2-Imidazolin-2-yl)-1-methyl-5,6,-7,9-tetrahydro-thieno-[2,3-d]imidazo[1,2-a]pyrimidin-9-on.

22.) 6,7-Tetramethylen-5,6,7,9-tetrahydro-thieno£2, 3-dJimidazo [1,2-a]pyrimidin-9-on.

23.) 6,7,8,10-Tetrahydro-5H-thieno[2,3-d]pyrimido[1,2-a]pyrimidin-10-on.

24.) 5-Methyl-6,7,8,10-tetrahydro-5H-thieno[2,3-d]pyrimidotl ,2-ajpyrimidin-l0-on.

25.) 5-Cyclohexyl-6,7,8,10-tetrahydro-5H-thieno[2,3-d]-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-10-on.

26.) 5-Äthoxyoxalyl-6,7,8,10-tetrahydro-5H-thieno[2,3-d]-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-10-on.

27.) 5-Äthoxycarbonyl-6,7,8,10-tetrahydro-5H-thieno[2,3-d]-pyrimido[1,2-a]pyrimidin-10-on.

28.) 1,5-Dimethyl-6,7,8,10-tetrahydro-5H-thieno[2,3-d]pyrimido-[1,2-a]pyrimidin-10-on-2-essigsäure.

29.) 6-Methyl-1,2,3,6,7,8,9,11-octahydro-cyclopenta[4',5']-thieno[2',3':4,5]pyrimido[1,2-a]pyrimidin-11-on-1-carbonsäure.

30.) 6,7,8,9,10,11-Hexahydro-5H-thieno[2',3':4,5]pyrimido-[1,2-a][1,3]diazepin-11-on.

31.) 1,6-Dimethyl-1,2,3,6,7,8,9,ll-Octahydro-cyclopenta [4',5']thieno[2',3':4,5]pyrimido[1,2-a]pyrimidin-11-on l-c-arbonsäure.

32.) Verfahren zur Herstellung von 'phienog2z3-dgpyrimidinon-Derivaten der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel im in der R3 und R4 die obengenannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in der R1 und R2 die obengenannte Bedeutung haben und X eine Alkylmercapto-oder eine Alkoxygruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest darstellt, ringschließend kondensiert und anschließend gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt, oder gegebenenfalls aus den Salzen die Aminoverbindungen freisetzt.

33.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der Ansprüche 1 bis 31.