DE2315258A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF PHENOTHIAZINYL ACETONITRILE - Google Patents
PROCESS FOR THE PREPARATION OF PHENOTHIAZINYL ACETONITRILEInfo
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Description
23152382315238
Di*. Γ. 7 ■•r-'.-J.n ?cn, - Dr. E. Asr.nuir-;:
Dr.F:.Kc;iv . ..-.-er - D^. Pir/a.R. H-i-t-.au3rTue *. Γ. 7 ■ • r -'.- Jn ? Cn, - D r . E. Asr.nuir- ;:
Dr.F: .Kc; iv. ..-.- he - D ^. Pir / aR Hit-.au3r
Γ- , P. Zua.-3lsin jun.Γ-, P. Zua.-3lsin jun.
PatentanwältePatent attorneys
8 München 2, ßräuhausstraie 4/ill8 Munich 2, ßräuhausstraie 4 / ill
14/ge
SC. 4056 14 / ge
SC. 4056
RHONE-POUEENC S.A., Paris/FrankreichRHONE-POUEENC S.A., Paris / France
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Phenothiazinen der allgemeinen FormelThe present invention relates to a new method of manufacture of phenothiazines of the general formula
(D(D
in der R ein Wasserstoffatom oder den Methylrest bedeutet, R^ ein Wasserstoffatom oder einen Methyl- oder Äthylrest bedeutet, und Y ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Alkyloxy- oder Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.in which R is a hydrogen atom or the methyl radical, R ^ denotes a hydrogen atom or a methyl or ethyl radical, and Y is a hydrogen atom or an alkyl, alkyloxy or Denotes alkylthio radical having 1 to 4 carbon atoms.
Die Produkte der allgemeinen Formel I sind Zwischenprodukte bei der Synthese von Derivaten des Phenothiazins der allgemeinen FormelThe products of general formula I are intermediate products in the synthesis of derivatives of phenothiazine of the general formula
309841/1160309841/1160
231525231525
(ID(ID
in der R, R^ und T die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, welche bemerkenswerte antiinflammatorische Eigenschaften besitzen und Gegenstand der britischen Patentschrift 1 04-8 680 sind.in which R, R ^ and T have the meaning given above, which have remarkable anti-inflammatory properties and are the subject of British Patent Specification 1,04-8,680.
Die Produkte der allgemeinen Formel II können durch Hydrolyse von Nitrilen der allgemeinen Formel I erhalten werden.The products of the general formula II can by hydrolysis of Nitriles of the general formula I are obtained.
Gemäß der britischen Patentschrift 1 048 680 können die Nitrile der allgemeinen Formel I gemäß einem der folgenden Verfahren erhalten werden: According to British patent specification 1 048 680, the nitriles of the general formula I can be obtained by one of the following processes:
a) Wenn- R ein Wasserstoffatom bedeutet, ' indem.man die schematisch im folgenden dargestellte Reaktionsfolge durchführt, a) If- R denotes a hydrogen atom, 'by performing the reaction sequence shown schematically below,
+ Hal-+ Hal-
309841-/1160309841- / 1160
(IV)(IV)
oder auch indem man die nachfolgende Reaktionsfolge durchführtor by carrying out the following sequence of reactions
-CH-CN-CH-CN
(PO(PO
•t») wenn R einen Iiethylrest "bedeutet, indem man einen reaktiven Ester der allsemeinen Formel• t ») when R is a diethyl radical", by adding a reactive Esters of the general formula
CH-, - Z
5 CH-, - Z
5
(V)(V)
in der Z den reaktiven Esterrest ,wie ein Halogenatom, oder' "einen Rest eines Schwefelsäureesters, wie den Methoxysulfonyloxyrest, oder den Rest eines SuIfonsäureesters, wie den Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxyrest, bedeutet, mit einem Produkt der allgemeinen Formel IV umsetzt,in the Z the reactive ester radical, such as a halogen atom, or '"a Residue of a sulfuric acid ester, such as the methoxysulfonyloxy residue, or the remainder of a sulfonic acid ester, such as the methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy radical, means with a product of the general Formula IV implements,
309841/1160309841/1160
c) wenn E einen Methylrest und IL, ein Wasserstoff atom bedeutet, indem . man den folgenden Beaktionsablauf durchführt:c) if E is a methyl radical and IL is a hydrogen atom, by doing . the following reaction sequence is carried out:
-COOIL-COOIL
-GH2-HaI-GH 2 -HaI
worin Y die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, Hai ein Halogenatom und Ep einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet wherein Y has the meaning given above, Hal is a halogen atom and Ep is an alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms
Erfindungsgemäß wurde nun gefunden, daß die Produkte der allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines Nitrils der allgemeinen Formel .According to the invention it has now been found that the products of the general Formula I by reacting a nitrile of the general Formula.
E„ - CH0 - CN (VI)E "- CH 0 - CN (VI)
I C. I C.
in der Ey, die zuvor angegebene Bedeutung besitzt mit einem Derivat des 3-Chlor-phenothiazins (Nomenklatur von Beilstein) der allgemeinen Formel :in the Ey, has the meaning given above with a derivative of 3-chloro-phenothiazine (nomenclature from Beilstein) of the general formula:
(VII)(VII)
309841/1160309841/1160
in der Ϊ und E die zuvor angegebene Bedeutung "besitzen, erhalten werden können.in which Ϊ and E have the meaning given above "are obtained can be.
Im allgemeinen wird die Umsetzung in wasserfreiem flüssigen Ammoniak in Gegenwart von Natriumamid und bei einer Temperatur um -3O°C durchgeführt.In general, the reaction is carried out in anhydrous liquid ammonia carried out in the presence of sodium amide and at a temperature around -3O ° C.
Die Produkte der allgemeinen Formel VII, in der R ein Wasserstoff ätom bedeutet, können gemäß den Verfahren, die in der britischen Patentschrift 716 205 oder von P. K. Kadaba und S.P. Massie, J. Org. Chem., 24, 986 (1959) beschrieben sind, erhalten werden.The products of the general formula VII, in which R is hydrogen Atom means can be prepared according to the procedures described in British Patent 716,205 or by P. K. Kadaba and S.P. Massie, J. Org. Chem., 24, 986 (1959).
Die Produkte der allgemeinen Formel VII, in der R einen Methylrest bedeutet, können durch Alkylierung eines Produktes der allgemeinen Formel VII, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, hergestellt werden.The products of the general formula VII in which R is a methyl radical can be prepared by alkylating a product of the general formula VII in which R is a hydrogen atom will.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 The following examples explain the process according to the invention. example 1
Man fügt zu einer Suspension von 145 g Natriumamid in I25O cm flüssigem Ammoniak bei einer Temperatur von -300C 127,5 g Acetonitril und anschließend 75 g 3-Chlor-IO-methyl-phenothiazin .Is added to a suspension of 145 g of sodium amide in liquid ammonia I25O cm at a temperature of -30 0 C 127.5 g of acetonitrile, and 75 g 3-Chloro-IO-methyl-phenothiazine.
Nach 4 Stunden bei -300C wird die dunkle Lösung einsedairiOftAfter 4 hours at -30 0 C, the dark solution is einsedairiOft
3 ·- 7I w 3 - 7 I w
und anschließend in 600 cm Äther und 200 onr Wasser aufgenommen. Die ätherische Schicht wird dekantiert und dann bis zur Neutrali-and then taken up in 600 cm of ether and 200 cm of water. The ethereal layer is decanted and then down to neutral
tat sechsmal mit 200 cm Wasser und anschliessend viermal mit 200 cm^' IT T'ethansulfonsäure und darauf erneut bis zurdid six times with 200 cm of water and then four times with 200 cm ^ 'IT t'ethanesulfonic acid and then again up to
■z■ z
Ileutralität mit zweimal 200 cm Wasser gewaschen. Die ätherische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und anschließend unter vermindertem Druck (20 mm Quecksilber)Ileutrality washed twice with 200 cm of water. The essential Layer is dried over sodium sulfate, filtered and then under reduced pressure (20 mm mercury)
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"bei 500C zur Trockne konzentriert."at 50 0 C concentrated to dryness.
Der verbleibende Firnis wird mit 120 cnr Tetrachlorkohlenstoff aufgenommen. Das Produkt, das kristallisiert, wird filtriert. Man erhält so 27 g (10-Methyl-phenothiazinyl-3)-acetonitril mit einen Schmelzpunkt von 860C.The remaining varnish is absorbed with 120 cnr carbon tetrachloride. The product which crystallizes is filtered. Are thus obtained 27 g (10-methyl-phenothiazinyl-3) acetonitrile having a melting point of 86 0 C.
Man fügt zu einer Suspension von 3,4-5 g Natriumamid in 50 cm5 flüssigem Ammoniak 5,1 g Propionitril und darauf 3g 3-Chlor-10-methyl-phenothiazin. 5.1 g of propionitrile and then 3 g of 3-chloro-10-methyl-phenothiazine are added to a suspension of 3.4-5 g of sodium amide in 50 cm 5 of liquid ammonia.
Nach 4- Stunden bei -300C wird die . dunkle Lösung eingedampft und dann mit 20 cm Wasser und 20 cnr Äther aufgenommen.After 4 hours at -30 0 C, the. dark solution evaporated and then taken up with 20 cm of water and 20 cnr of ether.
Die ätherische Schicht wird dekantiert, bis zur Neutralität mit viermal 20 cm Wasser gewaschen, getrocknet und anschließend
unter vermindertem Druck (20 mm Quecksilber) bei 500C zur Trockne
konzentriert.The ethereal layer is decanted, washed four times with 20 cm of water until neutral, dried and then
under reduced pressure (20 mm mercury) at 50 0 C and concentrated to dryness.
Das verbleibende öl wird über einer Aluminiumoxydkolonne von 2 cm Durchmesser und 40 cm Höhe chromatographia?t, wobei 'man mit einem Cyclohexan-Äthylacetatgemisch (99-1 in bezug auf das Volumen) eluiert.The remaining oil is over an aluminum oxide column of 2 cm in diameter and 40 cm in height, using a Cyclohexane-ethyl acetate mixture (99-1 by volume) eluted.
Die Eluate werden zur Trockne konzentriert und das erhaltene Produkt wird in 10 cnr Äthanol umkristallisiert.The eluates are concentrated to dryness and the obtained Product is recrystallized from 10 cnr ethanol.
Man erhält so 0,2 g 2-(10-Methyl-phenothiazinyl-3)-propionitril mit einem Schmelzpunkt von 99°C.0.2 g of 2- (10-methyl-phenothiazinyl-3) -propionitrile with a melting point of 99 ° C. is obtained in this way.
Man fügt zu einer Suspension von 128,7 g Natriumamid in I300 cm flüssigem Ammoniak während 20 Minuten 165,3 g Propionitril;One adds to a suspension of 128.7 g of sodium amide in I300 cm liquid ammonia for 20 minutes, 165.3 g propionitrile;
309841/1160 ■309841/1160 ■
10 Minuten nach Beendigung dieser Zugabe fügt man 83,3 g 3-Chlor-7-methoxy-10-methyl-phenothiazin hinzu.10 minutes after this addition has ended, 83.3 g of 3-chloro-7-methoxy-10-methyl-phenothiazine are added added.
Nach 4- Stunden bei -300C wird die dunkle Lösung eingedampftAfter 4 hours at -30 0 C, the dark solution was evaporated
7 77 7
und der erhaltene Rückstand wird mit 500 cur Äther und 200 cnr Wasser aufgenommen. Das in Suspension vorliegende beige-farbene Produkt wird durch Filtration abgetrennt. Man erhält so 15 6 3-Amino-7-methoxy-10-methyl-phenothiazin.and the residue obtained is with 500 cur ether and 200 cnr Water absorbed. The beige-colored product present in suspension is separated off by filtration. This gives 15 6 3-amino-7-methoxy-10-methyl-phenothiazine.
Die ätherische Schicht des Filtrates wird durch Dekantation abgetrennt, nacheinander viermal mit 500 cnr Wasser, dreimal mit 250 cm N Methansülfonsäure und anschließend viermal mit 100 cm Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck (0,5 mm. Quecksilber) bei 8O0C zur Trockne konzentriert.The ethereal layer of the filtrate is separated by decantation, washed successively four times with 500 cnr water, three times with 250 cm N methanesulfonic acid and then four times with 100 cm water until neutral, dried over sodium sulphate and under reduced pressure (0.5 mm. Mercury) concentrated to dryness at 8O 0 C.
Der erhaltene Rückstand (57g) wird mit 200 cnr Äthanol aufgenommen. Das Produkt, das kristallisiert, wird durch Filtration abgetrennt. Man erhält 24- g 2-(7-Methoxy-10-methyl-phenothiazinyl-The residue obtained (57 g) is taken up with 200 cnr ethanol. The product which crystallizes is separated off by filtration. 24 g of 2- (7-methoxy-10-methyl-phenothiazinyl-
3)-propionitril mit einem Schmelzpunkt von 75°C. Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das Produkt bei 94-°C.3) propionitrile with a melting point of 75 ° C. After recrystallization from methanol, the product melts at 94.degree.
Durch Konzentrieren der wäßrigen Mutterlaugen des vorstehenden Produktes erhält man einen Rückstand, der 29 g wiegt und denConcentration of the aqueous mother liquors of the above product gives a residue which weighs 29 g and which
7.7th
man über 926 g Siliciutidioxyd in einer Kolonne von 5,5 car Durchmesser und einer Höhe von 1,^-5 m chromatographiert, wobei man mit 15 1 eines Kethylenchlorid-TetrachlorkohlenEtoffgemisches (1-1 in bezug auf das Volumen) eluiert. Durch Konzentrieren des Eluates erhält man 7 g 2-(7-Mothoxy-10-methyl-phenotnmzinyl-3)-propionitril. > ■>one over 926 g of Siliciutidioxyd in a column of 5.5 car diameter and a height of 1, ^ - 5 m, where one with 15 l of a methylene chloride-carbon tetrachloride mixture (1-1 by volume) eluted. By focusing the Eluates are obtained 7 g of 2- (7-mothoxy-10-methyl-phenol-3-nyl-3) propionitrile. > ■>
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