DE2061430C3 - Process for the preparation of 4-mercaptopyrazolo square bracket to 3,4d square bracket to pyrimidines - Google Patents
Process for the preparation of 4-mercaptopyrazolo square bracket to 3,4d square bracket to pyrimidinesInfo
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- DE2061430C3 DE2061430C3 DE19702061430 DE2061430A DE2061430C3 DE 2061430 C3 DE2061430 C3 DE 2061430C3 DE 19702061430 DE19702061430 DE 19702061430 DE 2061430 A DE2061430 A DE 2061430A DE 2061430 C3 DE2061430 C3 DE 2061430C3
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Description
worin R1 und R2 Wasserstoffatome, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Acyl- oder Arylsulfonylgruppen oder heterocyclische Reste sind und R1 auch ein p-Toluolsulfonylrest sein kann und R3 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Aryl-, Araikyl- oder Cydoalkylrest oder ein heterocyclischer Rest ist, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Arrrino-4-cyan-pyrazol der allgemeinen Formel where R 1 and R 2 are hydrogen atoms, alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, acyl or arylsulfonyl groups or heterocyclic radicals and R 1 can also be a p-toluenesulfonyl radical and R 3 is a hydrogen atom, an alkyl, aryl , Araikyl or cycloalkyl radical or a heterocyclic radical, characterized in that a 3-arrrino-4-cyano-pyrazole of the general formula
N=CN = C
H2NH 2 N
(H)(H)
3535
in Gegenwart von in Methylglykol gelöstem Natriummethylglykolat mit einer Verbindung der allgemeinen Formelin the presence of sodium methyl glycolate dissolved in methyl glycol with a compound of the general formula
4040
R,SHR, SH
(IU)(IU)
umsetzt und das erhaltene 3-Amino-4-thioamidopyrazolderivat der allgemeinen Formelreacted and the 3-amino-4-thioamidopyrazole derivative obtained the general formula
(IV)(IV)
5555
ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch bei erhöhter Temperatur mit Formamid umsetzt.Reacts with formamide without isolation from the reaction mixture at elevated temperature.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4-Mercaptopyrazolo[3,4-d]pyrimidinen der allgemeinen FormelThe invention relates to a process for the preparation of 4-mercaptopyrazolo [3,4-d] pyrimidines of the general kind formula
65 worin Rt und R2 Wasserstoffatome, Alkyl-, Aryl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Acyl- oder Arylsulfonylgruppen oder heterocyclische Reste sind und R1 auch ein p-Toluolsulfonylrest sein kann und R3 ein Wasserstoffatom, ein Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest oder ein heterocyclischer Rest ist. 65 where R t and R 2 are hydrogen atoms, alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl, acyl or arylsulfonyl groups or heterocyclic radicals and R 1 can also be a p-toluenesulfonyl radical and R 3 is a hydrogen atom, an alkyl, aryl -, aralkyl or cycloalkyl radical or a heterocyclic radical.
Es sind bereits mehrere Synthesewege zur Herstellung von 4-Mercaptopyrazolor3.4-d]pyrimidinderivaten bekannt, beispielsweise aus den französischen Patentschriften 1311787 und 1269071. Bei diesen Synthesen werden in 3- und 4-Stellung disubstituierte Pyrazole zu Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinen cyclisiert und diese in die 4-Mercaptoderivate übergeführt. Allen diesen Verfahren ist gemeinsam, daß die Einführung der Mercaptogruppe nicht die erste Stufe der Synthese ist, sondern diese Ciruppe im allgemeinen nach oder bei der Cyclisierung eingeführt wird.Several synthetic routes for the preparation of 4-mercaptopyrazolo r 3.4-d] pyrimidine derivatives are already known, for example from French patents 1311787 and 1269071. In these syntheses, pyrazoles disubstituted in the 3- and 4-positions are converted into pyrazolo [3,4-d] pyrimidines cyclized and these converted into the 4-mercapto derivatives. What all these processes have in common is that the introduction of the mercapto group is not the first stage of the synthesis, but that this cir group is generally introduced after or during the cyclization.
So sind in der französischen Patentschrift 1311 787 Verfahren beschrieben, bei denen 4-Halogen- oder 4- Hydroxy -pyrazolo[3,4-d]pyrimidine mit Schwefelwasserstoff in die 4-Mercaptoverbindungen und diese in üblicher Weise in die entsprechenden Thioäther übergeführt werden. Da die Ausgangsstoffe nicht im Handel erhältlich sind, müssen sie durch Einwirkung eines Nitrits auf ein 3-Amino-4-carbalkoxypyrazol und gegebenenfalls anschließende Einwirkung von Phosphorsäurehalogeniden auf die erhaltene 4-Hydroxyverbindung synthetisiert und isoliert werden.For example, in French patent specification 1311 787 Process described in which 4-halo- or 4-hydroxy-pyrazolo [3,4-d] pyrimidines with hydrogen sulfide into the 4-mercapto compounds and these in the usual way into the corresponding thioethers be transferred. Since the starting materials are not commercially available, they have to go through Action of a nitrite on a 3-amino-4-carbalkoxypyrazole and, if necessary, subsequent action synthesized from phosphoric acid halides to the 4-hydroxy compound obtained and isolated will.
Auch bei dem Verfahren der französischen Patentschrift 1269 071 wird als Ausgangsprodukt ein (in 1-Stellung substituiertes) 3-Amino-4-carbalkoxypyrazol benutzt, dieses mit Formamid cyclisiert und das Cvclisierungsprodukt dann in das gegebenenfalls substituierte 4-Mercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin umgewandelt. Also in the process of the French patent specification 1269 071 a (in 1-position substituted) 3-amino-4-carbalkoxypyrazole used, this cyclized with formamide and the Cvclisierungsprodukt then into the optionally substituted 4-mercapto-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine converted.
Weiterhin ist aus einer Veröffentlichung in Tetrahedron 23 (1967), S. 885 bis 890, bekannt, verschiedene Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4(5H)-thione herzustellen. Danach wird zunächst ein o-Aminonitrilderivat mit Orthoameisensaureäthylester und gegebenenfalls unter Zusatz von Acetanhydrid zu einem Äthoxymethylenaminoderival umgesetzt, das durch Abdestillieren der Lösungsmittel als Rohprodukt gewonnen und zu Natriumhydrosulfidlösung zugegeben wird, um das Endprodukt zu gewinnen. Dieses Verfahren ist jedoch ziemlich langwierig, und das teure Reagens Orthoameisensaureäthylester kann in einer Nebenreaktion zur Bildung von Diäthyläthef führen, was infolge der damit gegebenen Explosionsund Brandgefahren ein erheblicher Nachteil für ein technisches Verfahren ist.Furthermore, from a publication in Tetrahedron 23 (1967), pp. 885 to 890, various are known Prepare pyrazolo [3,4-d] pyrimidine-4 (5H) -thione. Thereafter, an o-aminonitrile derivative with ethyl orthoformate and optionally reacted with the addition of acetic anhydride to a Äthoxymethylenaminoderival, which by Distilling off the solvent obtained as a crude product and added to sodium hydrosulfide solution is going to win the final product. However, this procedure is quite lengthy, and that expensive reagent ethyl orthoformate can in a side reaction to the formation of diethyl ether lead, which is a significant disadvantage for a due to the explosion and fire hazards involved technical process is.
Obgleich das bekannte Verfahren ein reines Endprodukt in über 90%iger Ausbeute liefert, erweist es sich als nur im Laboratoriumsmaßstab, nicht jedoch für die technische Durchführung brauchbar.Although the known process gives a pure end product in over 90% yield, it proves can only be used on a laboratory scale, but not for technical implementation.
Die bekannten Synthesewege sind also meist verfcäUaismäSig kompliziert und verlaufen über Zwischenprodiikte, die vorzugsweise isoliert werden müssen, um Nebenprodukte zu beseitigen und 4-Mer-€aptopyrazolo[3,4-d]pyrimidine von ausreichender Reinheit mit annehmbarer Ausbeute im technischen Maßstab herzustellen.The known synthetic routes are therefore mostly obscure complicated and run through intermediate products, which must preferably be isolated in order to eliminate by-products and 4-mer- € aptopyrazolo [3,4-d] pyrimidines of sufficient purity with an acceptable yield on an industrial scale.
Die Erfindung bezweckt ein Verfahren, welches eine vereinfachte Herstellung beliebiger, der oben angegebenen allgemeinen Formel I entsprechender 4-MercaptopyrazoIo[3,4-d]pyrimidine ermöglicht.The invention aims a method, which a simplified production of any of the above given general formula I of corresponding 4-mercaptopyrazoIo [3,4-d] pyrimidine allows.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein 3-Amino-4-cyan-pyrazol der allgemeinen FormelThe inventive method consists in that a 3-amino-4-cyano-pyrazole of the general formula
'5'5
H1NH 1 N
,N, N
(H)(H)
R,R,
in Gegenwart von in Methylglykol gelöstem Natriummethylglykolat mit einer Verbindung der allgemeinen Formelin the presence of sodium methyl glycolate dissolved in methyl glycol with a compound of the general formula
R3SHR 3 SH
(111)(111)
umsetzt und das erhaltene 3-Amino-4-thioamidopyrazolderivat der allgemeinen Formelreacted and the 3-amino-4-thioamidopyrazole derivative obtained the general formula
S-R.,S-R.,
HN=CHN = C
H2NH 2 N
.N.N
(IV)(IV)
R.R.
ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch bei erhöhter Temperatur mit Formamid umsetzt.Reacts with formamide without isolation from the reaction mixture at elevated temperature.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren, bei dem die Sulfurierung vor der Cyclisierung erfolgt, lassen sich die erforderlichen Arbeitsgänge verhältnismäßig leicht durchführen.In the process according to the invention, in which the sulfurization takes place before the cyclization, can carry out the required operations relatively easily.
Insbesondere werden die beiden Stufen dieses Verfahrens in ein- und demselben Reaktionsmilieu ohne Isolierung des als Zwischenprodukt gebildeten 3-Amino-4-thioamido-pyrazolderivats durchgeführt, was einen weiteren Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens bedeutet.In particular, the two stages of this procedure in one and the same reaction medium without isolating the intermediate product 3-Amino-4-thioamido-pyrazole derivative carried out, which is a further advantage of the invention Procedural means.
Zur Sulfurierung des 3-Amino-4-cyan-pyrazols dient als Schwefelverbindung der allgemeinen Formel R3SH Schwefelwasserstoff oder ein gesättigtes, aliphatisches, cycloaliphatisches oder araliphatisches oder ein aromatisches Mercaptan.For sulfurizing the 3-amino-4-cyano-pyrazole, the sulfur compound of the general formula R 3 SH is hydrogen sulfide or a saturated, aliphatic, cycloaliphatic or araliphatic or an aromatic mercaptan.
Das Natriummethylglykolat und das Methylglykol besitzen den Vorteil, ein anschließendes Arbeiten in situ bei ziemlich hoher Temperatur, von beispielsweise 120 bis 125 C, zu ermöglichen, wie sie zur annehmbar raschen Cyclisierung des als Zwischenprodukt gebildeten 3 Amino-4-thioamido-pyrazolderivats erforderlich ist.The sodium methyl glycolate and the methyl glycol have the advantage of subsequently working in situ at a fairly high temperature, for example 120 to 125 C, as they allow for the acceptably rapid cyclization of the intermediate product 3 amino-4-thioamido-pyrazole derivative formed is required.
Es ist zwar bekannt, Alkoholate und insbesondere Natriutnäthylat und -methylat bei Umsetzungen einer Schwefelverbindung, beispielsweise bei einer Umsetzung mit einem Nitril zu verwenden, jedoch muß anschließend der Alkohol, in dem das Alkoholat gelöst ist, entfernt werden, um die Temperatur der Reaktionsmischung erhöben zu können.It is known to use alcoholates and in particular Natriutnäthylat and -methylat in reactions of a Sulfur compound, for example to be used in a reaction with a nitrile, must, however then the alcohol in which the alcoholate is dissolved can be removed to reduce the temperature of the To be able to increase reaction mixture.
Die erfindungsgemäße Verwendung von in Methylglykol gelöstem Natriummethylglykolat vermeidet diesen Nachteil.The use according to the invention of sodium methyl glycolate dissolved in methyl glycol is avoided this disadvantage.
Es wurde gefunden, daß Formamid, welches bisher niemals als Cyclisierungsmittel von 3-Amino-4-thioamido-pyrazolderivaten vorgeschlagen wurde, gegenüber anderen bekannten Cyclisierungsmitteln und insbesondere dem Orthoameisensäureäthylester zahlreiche Vorteile aufweist.It has been found that formamide, which hitherto has never been used as a cyclizing agent for 3-amino-4-thioamido-pyrazole derivatives has been proposed over other known cyclizing agents and in particular the ethyl orthoformate has numerous advantages.
Vor allem ermöglicht es ein Arbeiten ohne Isolierung irgendwelcher Zwischenprodukte, während die Anwendung von Orthoameisensäureäthylester beispielsweise zunächst die Herstellung des Äthoxymethylenamins und vorzugsweise seine Isolierung aus dem Reaktionsgemisch erfordert.Above all, it allows you to work without insulation any intermediate products during the application of ethyl orthoformate, for example first the production of ethoxymethylene amine and preferably its isolation from the reaction mixture requires.
Außerdem führt die Verwendung von Formamid nicht wie die des Orthoanieisensäureäthylesters zu Nebenreaktionen, und das erhaltene Endprodukt enthalt daher weniger Verunreinigungen und ist leichter zu reinigen.In addition, the use of formamide does not lead like that of the ethyl orthoanalate Side reactions, and the final product obtained therefore contains fewer impurities and is lighter to clean.
Nach dem ernndungsgemäßen Verfahren wurden z. B. als neue Stoffe l-Heptyl-i-benzyl-^mercaptopyrazolo[3.4 - d]pyrimidin und ρ - Toluolsulfonyl-According to the method according to the invention, for. B. as new substances l-heptyl-i-benzyl- ^ mercaptopyrazolo [3.4 - d] pyrimidine and ρ - toluenesulfonyl-
3 - Kobutyl - 4 · mercapto - pyrazolo[3,4 - d]pyrimidin hergestellt.3 - Kobutyl - 4 · mercapto - pyrazolo [3,4 - d] pyrimidine manufactured.
Diese neuen Produkte haben wie die andtren bekannten 4- Mercapto-pyrazoloL3.4-d]pyrimidine eine analgetische und diuretische Wirkung und besitzen die Eigenschaft, die Bildung von Harnsäure zu hemmen. Sie können daher für sich oder in Rezepturen zur Behandlung von Gicht und allgemeinen rheumatischen Erkrankungen dienen.Like the other well-known 4-mercapto-pyrazoloL3.4-d] pyrimidines, these new products have an analgesic and diuretic effect and have the property of producing uric acid to inhibit. They can therefore be used on their own or in formulations for the treatment of gout and general rheumatic diseases are used.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird erläutert durch die folgenden Beispiele.The process according to the invention is illustrated by the following examples.
4-Mercapto-pyrazolo[3,4-djpyrimidin4-mercapto-pyrazolo [3,4-djpyrimidine
(R1 -R2 ---- R., H)(R 1 -R 2 ---- R., H)
In ein sauberes und trockenes 1 1 Reaktionsgefäß werden 147,0 g Methylglykol gegeben. Man erwärmt unter Rühren und destilliert langsam 14,0 g Methylglykol ab. Diese Destillation dient zum Trocknen des Methylglykols durch Entfernung des Wassers im azeotropen Gemisch, um später Natrium einführenIn a clean and dry 1 1 reaction vessel 147.0 g of methyl glycol are added. The mixture is heated with stirring and 14.0 g of methyl glycol is slowly distilled away. This distillation is used to dry the methyl glycol by removing the water in the azeotropic mixture to later introduce sodium
So zu können. Man läßt auf 400C abkühlen und gibt 11,1 g Natrium zu und erwärmt 30 Minuten unter Rückfluß. Dann wird auf 60: C abgekühlt, und 47,5 g 3-Amino-4-cyanpyrazol werden zugegeben. Die Apparatur wird mit Stickstoff gespült, um in einer nichtexplosiven Atmosphäre zu arbeiten, und es werden mit Hilfe eines Tauchrohres 22,4 g Schwefelwasserstoff in die Reaktionsmischung eingeleitet und dort absorbiert. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde gerührt und anschließend mit Stickstoff gespült, um S to o. The mixture is left at 40 0 C to cool, and 11.1 g of sodium and heated to reflux for 30 minutes. The mixture is then cooled to 60: C, and 47.5 g of 3-amino-4-cyanpyrazole are added. The apparatus is flushed with nitrogen in order to work in a non-explosive atmosphere, and 22.4 g of hydrogen sulfide are introduced into the reaction mixture with the aid of a dip tube and absorbed there. The reaction mixture is stirred for 1 hour and then flushed with nitrogen in order to
den Schwefelwasserstoff vollständig zu vertreiben.to drive off the hydrogen sulfide completely.
Es werden dann 100 g Formamid zugegeben, und die Mischung wird unter Rühren und Rückfluß100 g of formamide are then added, and the mixture is stirred and refluxed
4 Stunden erhitzt und anschließend in 300 g entsalztes (gereinigtes) Wasser gegossen.Heated for 4 hours and then poured into 300 g of deionized (purified) water.
Man fügt zu diesem Gemisch eine aus 16 g Natriumhydroxid und 100 g Wasser hergestellte Ätznatronlösung, bis eine flüssige und homogene Mi- * schung erhalten wird. Anschließend werden 3,5 gOne of 16 g of sodium hydroxide is added to this mixture and 100 g of water produced caustic soda solution until a liquid and homogeneous mixture * schung is obtained. Then 3.5 g
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Entfärbuflgskohle zugegeben. Es wird 2 Stunden bei 20"C gerührt, worauf die Entßürbungskohle abfiltriert wird. Decolorizing charcoal added. The mixture is stirred for 2 hours at 20 ° C., after which the de-saturation charcoal is filtered off.
Das Fütrat wird mit 385 g 10%iger Schwefelsäure bis auf einen pH-Wert zwischen 2 und 3 angesäuert. Man zentrifugiert oder saugt das abgeschiedene 4 - Mercapto - pyrazolo[3,4 - d]pyrimidin bei Raumtemperatur ab, wäscht das abgetrennte Produkt mil 250 g salzfreiem Wasser, um die noch zurückgehaltene freie Schwefelsäure zu entfernen, und trocknet bei 80GC.The Fütrat is acidified to a pH between 2 and 3 with 385 g of 10% sulfuric acid. The separated 4-mercapto-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine is centrifuged or filtered off with suction at room temperature, the separated product is washed with 250 g of salt-free water in order to remove the free sulfuric acid which is still retained, and it is dried at 80 ° C.
Man erhält das Produkt als festen weißen Stoff in einer Menge von 63,5 bis 66,8 g (95 bis i00% Ausbeute); F. >360°C (Zersetzung).The product is obtained as a solid white substance in an amount of 63.5 to 66.8 g (95 to 100% yield); F.> 360 ° C (decomposition).
AnalysenwerteAnalysis values
Schwefelgehalt: 20,95% (uieoretisch 21,05%).
Säuretiter: 99,8%.Sulfur content: 20.95% (theoretically 21.05%).
Acid titer: 99.8%.
1 -n-Propyl-4-mercapto-pyrazolo[ 3,4-d]pyrimidin
(R1 - n-C3H-; R2 --R3 H)1-n-Propyl-4-mercapto-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine
(R 1 - nC 3 H-; R 2 --R 3 H)
In ein 2-1-Reaktionsgefäß werden 300 g Methylglykol gegeben und durch azeotropes Abdestillieren von etwa 10 Gewichtsprozent getrocknet. 22,2 g Natrium werden bei 35 C zugefügt. Es wird dann 30 Minuten bei 60 C unter Rückfluß erwärmt, worauf 132 g 2-n-Propyl-3-amino-4-cyan-pyrazol zugegeben werden. Das Reaktionsgefäß wird mit Stickstoff gespült, und 44,8 g Schwefelwasserstoff werden in das Reaktionsgemisch eingeleitet und dort absorbiert. Es wird 1 Stunde gerührt und anschließend erneut mit Stickstoff gespült.300 g of methyl glycol are placed in a 2 l reaction vessel and distilled off by azeotropic distillation about 10 weight percent dried. 22.2 g of sodium are added at 35.degree. It will then Heated under reflux at 60 ° C. for 30 minutes, whereupon 132 g of 2-n-propyl-3-amino-4-cyano-pyrazole were added will. The reaction vessel is purged with nitrogen and 44.8 g of hydrogen sulfide are added to the Initiated reaction mixture and absorbed there. It is stirred for 1 hour and then again purged with nitrogen.
200 g Formamid werden zugesetzt, und es wird unter Rückfluß und Rühren 4 Stunden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch in 600 g entsalztes Wasser gegeben und eine aus 32 g Natriumhydroxid und 200 g Wasser hergestellte Alkalilösung zugesetzt, um das Mercaptan unter Bildung des Natriummercaptids in wäßrigem Milieu in Lösung zu bringen. 7,0 g Entfärbungskohle werden zugesetzt, und es wird 2 Stunden bei 20° C gerührt. Die Entfärbungskohle wird abfiltriert, und das Filtrat wird durch Zugabe von 790 g 10%iger Schwefelsäure auf den pH-Wert 2 bis 3 angesäuert. Man trennt das Produkt bei Raumtemperatur durch Zentrifugieren oder Filtrieren ab, wäscht es mit 500 g salzfreiem Wasser und trocknet bei 75 bis 85°C. Man erhält so 165,6 g eines festen, weißen, gelbschimmernden Stoffes (Ausbeute 97%); F. 210 bis 212°C.200 g of formamide are added and the mixture is heated under reflux with stirring for 4 hours. then the reaction mixture is poured into 600 g of deionized water and one of 32 g of sodium hydroxide and 200 g of water prepared alkali solution are added to the mercaptan with the formation of the sodium mercaptide to be brought into solution in an aqueous medium. 7.0 g of decolorizing charcoal are added and it is allowed to run for 2 hours stirred at 20 ° C. The decolorizing charcoal is filtered off, and the filtrate is made by adding 790 g of 10% sulfuric acid acidified to pH 2 to 3. The product is separated at room temperature by centrifugation or filtration, wash it with 500 g of salt-free water and dry it at 75 to 85 ° C. 165.6 g of a solid, white, yellow-shimmering substance are obtained in this way (yield 97%); M.p. 210 to 212 ° C.
Analysen werteAnalysis values
Schwefelgehalt: 16,50% (theoretisch 16,49%).
Säuretiter: 99,7%.Sulfur content: 16.50% (theoretical 16.49%).
Acid titer: 99.7%.
1 -n-Heptyl-S-benzyl^-mercapto-1 -n-heptyl-S-benzyl ^ -mercapto-
pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
(R1 ==n-C7HI5; R2 = C6H5-CH2-; R3 = H)pyrazolo [3,4-d] pyrimidine
(R 1 == nC 7 H I5 ; R 2 = C 6 H 5 -CH 2 -; R 3 = H)
90 g Methylglykol werden durch azeotropes Abdestillieren von etwa 10 Gewichtsprozent getrocknet. 5,6 g Natrium werden zugegeben, und es wird 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 60" C abgekühlt, und 65,1 g 2-n-Heptyl-3-amino-4-cyan-5-benzyl-pyrazol werden zugegeben. Mach Spülen der Apparatur mit Stickstoff werden90 g of methyl glycol are dried by azeotropic distilling off of about 10 percent by weight. 5.6 g of sodium are added and the mixture is refluxed for 30 minutes. The reaction mixture is cooled to 60 "C, and 65.1 g of 2-n-heptyl-3-amino-4-cyano-5-benzyl-pyrazole are admitted. Make purging the apparatus with nitrogen
11,2 g Schwefelwasserstoff eingeleitet und absorbiert. Darauf wird 1 Stunde gerührt. Anschließend wird mit Stickstoff gespült, und 50 g Formamid werden zugesetzt Es wird 4 Stunden unter Rühren und Rückfluß erwärm*.Introduced and absorbed 11.2 g of hydrogen sulfide. It is then stirred for 1 hour. It is then flushed with nitrogen and 50 g of formamide are added added It is heated for 4 hours with stirring and reflux *.
Das Reaktionsgemisch wird in 200 g salzfreies Wasser gegossen, und es wird eine wäßrige Alkaiilösung, die aus 8,8 g Natriumhydroxid und 70 g Wasser hergestellt ist, zugesetzt. Darauf wird unter Rühren 3 Stunden bei Raumtemperatur mit 2 g Entfärbungskohle behandelt. Die Entfärbungskohle wird abfiltriert, und es wird mit 190 g 10%iger Schwefelsäure auf den pH-Wert 2,5 angesäuert. Das ausgefallene Produkt wird abgetrennt, mit 200 g Wasser gewaschen und bei 80 C getrocknet. Man erhältThe reaction mixture is poured into 200 g of salt-free water, and an aqueous alkali solution, which is made from 8.8 g of sodium hydroxide and 70 g of water is added. It is under Stirring treated for 3 hours at room temperature with 2 g of decolorizing charcoal. The decolorizing carbon will filtered off, and it is acidified to pH 2.5 with 190 g of 10% sulfuric acid. The unusual one The product is separated off, washed with 200 g of water and dried at 80.degree. You get
70.3 g eines blaGgelben, festen Stoffes (Ausbeute 94%); F. > 305 bis 307 C (Zersetzung).70.3 g of a pale yellow, solid substance (yield 94%); F.> 305 to 307 C (decomposition).
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60 Analysen werte 60 analysis values
Schwefelgehalt: 9.35% (theoretisch 9,41%).
Säuretiter: 99.1%.Sulfur content: 9.35% (theoretical 9.41%).
Acid titer: 99.1%.
Beispiel 4
l-p-Toluolsulfonyl-.Visobutyl^mercapto-Example 4
lp-toluenesulfonyl-.visobutyl ^ mercapto-
pyrazolof 3.4-d]py nmidinpyrazolof 3.4-d] py nmidin
(R1-P-CH, C„H4 S(V ;(R 1 -P-CH, C "H 4 S (V;
R2 = CH2CH - ICH3I2; R3 H)R 2 = CH 2 CH-ICH 3 I 2 ; R 3 H)
300 g Methylglykol werden durch azeotropes Abdestillieren von etwa 10 Gewichtsprozent getrocknet, und 11,2 g Natrium werden zugefügt. Anschließend wird 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlen der Mischung auf 60 C werden 140 g 2 - ρ - Toluolsulfonyl - 3 - amino - 4 - cyan - 5 - isobutylpyrazol zugefügt. Unter Rühren wird mit Stickstoff gespült, und anschließend werden 22,5 g Schwefelwasserstoff eingeleitet und absorbiert. Nach Beendigung der Einleitung des Schwefelwasserstoffs wird weiter 1 Stunde gerührt. Dann wird mit Stickstoff gespült, und 100 g Formamid werden zugesetzt. Unter Rühren und Rückfluß wird 5 Stunden erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird in 600 g entsalztes Wasser gegeben, und es wird eine wäßrige Alkalilösung, die aus 18 g Natriumhydroxid und 150 g Wasser hergestellt ist, zugefügt. Unter Rühren wird 2 Stunden bei 40 C mit 5 g Entfärbungskohle behandelt. Anschließend wird die Entfärbungskohle abfiltriert und mit 390g 10%iger Schwefelsäure auf den pH-Wert 2,5 bis 3,0 angesäuert. Das Produkt wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser neutral ist und bei 70 C getrocknet. Man erhält 152,9 g eines weißen, schwachgrünlichen Pulvers (Ausbeute 96%); F. >3O5 bis 307° C (Zersetzung).300 g of methyl glycol are dried by azeotropic distilling off of about 10 percent by weight, and 11.2 g of sodium are added. The mixture is then refluxed for 30 minutes. After cooling down 140 g of 2-ρ-toluenesulfonyl-3-amino-4-cyano-5-isobutylpyrazole are added to the mixture at 60.degree added. It is flushed with nitrogen while stirring, and then 22.5 g of hydrogen sulfide are added initiated and absorbed. After the introduction of the hydrogen sulfide has ended further stirred for 1 hour. It is then flushed with nitrogen and 100 g of formamide are added. The mixture is heated for 5 hours with stirring and reflux. The reaction mixture is dissolved in 600 g of deionized water given, and there is an aqueous alkali solution consisting of 18 g of sodium hydroxide and 150 g of water is made, added. The mixture is treated with 5 g of decolorizing charcoal for 2 hours at 40 ° C. while stirring. The decolorizing carbon is then filtered off and adjusted to pH with 390 g of 10% sulfuric acid 2.5 to 3.0 acidified. The product is separated off and washed with water until the wash water is neutral and dried at 70 C. 152.9 g of a white, pale greenish powder are obtained (yield 96%); F.> 3O5 to 307 ° C (decomposition).
AnalysenwerteAnalysis values
Schwefelgehalf 17,75% (theoretisch 17,68%).
Säuretiter: 99,6%.Sulfur content 17.75% (theoretically 17.68%).
Acid titer: 99.6%.
4-Äthylmercapto-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin
(Rj = R2 = H; R3 = C2H5 )4-ethyl mercapto-pyrazolo [3,4-d] pyrimidine
(Rj = R 2 = H; R 3 = C 2 H 5 )
In ein 1-1-Reaktionsgefäß werden 150 g Methylglykol gegeben und durch azeotropes Abdestillieren von etwa 10 Gewichtsprozent getrocknet. Nach Abkühlen auf 30° C werden 11,1 g Natrium zugesetzt,150 g of methyl glycol are placed in a 1-1 reaction vessel given and dried by azeotropic distillation of about 10 percent by weight. After cooling down 11.1 g of sodium are added to 30 ° C,
und es wird 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Nach Abkühlung auf 6O0C werden 47,5 g 3-Amino-4-cyan-pyrazol zugegeben. Weiter werden 27,3 g Äthylmercaptan zugegeben, und das Geraisch wird !Stunden unter Rühren auf 65 bis 7O0C erwärmt. Anschließend werden 100 g Formamid zugesetzt, und es wird unter Rühren und Rückfluß 7 Stunden ..erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 500 g entsalztes Wasser gegossen und das Reaktionsprodukt abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Das erhaltene Produkt wird aus einem Wasser-Äthanol-Gemisch (Gewichtsverhältnis 60:40) umkristallisiert und die heiße Lösung dabei mit Entfärbungskohle behandelt. Das Produkt wird anschließend abfiltriert und bei S 700C getrocknet. Man erhält 75,2 g weiße Kristalle (Ausbeute 95%); F. 161 bis 1630C.and reflux for 30 minutes. After cooling to 6O 0 C 47.5 g of 3-amino-4-cyano-pyrazole are added. Next 27.3 g of ethylmercaptan was added, and the Geraisch is! Hours with stirring at 65 heated to 7O 0 C. 100 g of formamide are then added and the mixture is heated under reflux for 7 hours. The reaction mixture is poured into 500 g of deionized water and the reaction product is separated off and washed with water. The product obtained is recrystallized from a water-ethanol mixture (weight ratio 60:40) and the hot solution is treated with decolorizing charcoal. The product is then filtered and dried at 70 0 C S dried. 75.2 g of white crystals are obtained (yield 95%); F. 161 to 163 0 C.
Analysenwerte
ίο Schwefelgehalt: 17,92% (theoretisch 17,77%).Analysis values
ίο Sulfur content: 17.92% (theoretically 17.77%).
SQ96U/M!SQ96U / M!
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|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| EGA | New person/name/address of the applicant | ||
| EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |