DE2260860A1 - Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-6-alkylmercapto-4,5-dihydropyridinen sowie ihre verwendung als antihypertensiva - Google Patents

Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-6-alkylmercapto-4,5-dihydropyridinen sowie ihre verwendung als antihypertensiva

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DE2260860A1 DE19722260860 DE2260860A DE2260860A1 DE 2260860 A1 DE2260860 A1 DE 2260860A1 DE 19722260860 DE19722260860 DE 19722260860 DE 2260860 A DE2260860 A DE 2260860A DE 2260860 A1 DE2260860 A1 DE 2260860A1
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-6-alkylmercapto-4,5-dihydropyridinen sowie ihre Verwendung als Antihypertensiva Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues, chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Amino-6-allylmercapto-4,5-dShydropyridln-3,5-dicarbonsäureestern sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, ins-Desondere als Antihypertensiva und Coronarmittel.
  • Es wurde gefunden, daß man die neuen 2-Amino-6-alkylmercapt -4, 5-dihydropyridin-3, 5-dicarbonsäurreester der allgemeinen Formel in welcher R fttr Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest oder für einen Arylrest, der gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Aryl, Alkoxy, Halogen, Vitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbalkoxy oder SOn-Altyl (n = O bis 2) enthält oder fur einen Begebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-, Furyl- oder Pyrrylrest steht, und R1 und R2 gleich oder verschieden sind und zur einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, stehen erhält, wenn man Aldehyde der Pormel RCHO (II) in welcher R die obengenannte Bedeutung besitzt, mit 3-Amino-3-alkylmercaptoacrylsäureestern der allgemeinen Formel in welcher R1 und R2 die obengenannte Bedeutung beeitzen, in Gegenwart von inerten, organischen Lösungsmitteln, bei Temperaturen zwischen 20 und 20000, umsetzt.
  • Die neuen 2-Amino-6-alkylmercapto-4, 5-dihydropyridine der Formel I weisen starke coronarerweiternde und antihypertensive Eigenschaften auf.
  • Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß gemäß der erfindungsgemäßen Umsetzung die neuen 2-Amino-6-alkylmercapto-4,5-dihydropyridine der Formel I in einem Reaktionsschritt in so hoher Reinheit und so guten Ausbeuten entstehen, da man im Hinblick auf den Stand der Technik erwarten mußte, daß anlog su den im Stand der Technik genannten Verfahren 2,6-Bisalkylmercapto-1, 4-dihydrepyridine entstehen und da Enamine der Formel III formal als Iminothioäther von Cyanessigsäureestern aufgefaßt werden (A.C. Cope, J.A.C.S. 67, 1017 (1945)).
  • Ein wesentlicher Vorteil des Verfahrens liegt, neben den ausgezeichneten Ausbeuten und der Reinheit der Produkte, darin, daß es als ein einstufiger Prozess mit geringem technischem Aufwand und hoher Wirtschaftlichkeit durchgeführt werden kann.
  • Verwendet man 3-Nitrobenzaldehyd und 3-Amino-3-äthylmercaptoacrylsäureäthylester als Ausgangsstoffe, se kann der Reaktiensablauf durch felgendes Perielscheza wiedergegeben werden: a) In der Formel RCHO (11) steht R vorzugsweise für Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest, der 1 bis 2 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy mit je 1 bis 4 tohlenstoffatomen, Halogen, insbesondere Chlor oder Brom, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbalkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkoxygruppe oder SO -Alkyl, wobei n für 0 oder 2 steht und die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, oder für einen Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl- oder Furylrest, welche ihrerseits gegebenenfalls durch Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatomen oder Halogen, insbesondere Chlor oder Brom substituiert sind.
  • Die erfindungsgemäß verwendbaren Aldehyde sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (E. Mosettig, Org. Reactions VIII, 218 ff. (1954)).
  • Als Beispiele seien genannt: Aldehyde: Formaldehyd, Acetaldehyd, Propionaldehyd, Isobutyraldehyd, Cyclopentanaldehyd, Cyclohexenaldehyd, Benzaldehyd, 2-, 3-oder 4-Methylbenzaldehyd, 2-, 3-, 4-Methoxybenzaldehyd, 3 ,4-5-Trimethoxybenzaldehyd, 2-Isopropoxybenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Chlor-, Brom-, Fluorbenzaldehyd, 2,4- oder 2,6-1)1-chlorbenzaldehyd, 2,4- oder 2, 6-Dichlorbenzaldehyd, 2,4- oder 2,3-Dimethylbenzaldehyd, 2-, 3- oder 4-Nitrobenzaldehyd, 2,6- oder 3, 5-Dinitrobenzaldehyd, 2-Nitro-6-brombenzaldehyd, 2-Nitro-3-methoxy-6-chlorbenzaldehyd, 2-Nidtro-4-Chlorbenzaldehyd, 2-Nitro-4-methoxybenzaldehyd, 2-, 3-, oder 4-Trifluormethylbenzaldehyd, Benzaldehyd-2-carbonsäureäthylester, Benzaldehyd-3-carbonsäuremethylester, Benzaldehyd-4-carbonsäurebutylester, 3-Nitrobenzaldehyd-4-carbonsäureäthylester, «, ß- oder #-Pyridinaldehyd, 6-Methylpyridin-2-aldehyd, Pyrimidin-5-aldehyd, 4, 6-Dimethoxy-pyrimidin-5-aldehyd, 4, 6-Dimethoxy-pyrimidin-5-aldehyd, 2-, 3- oder 4-Cyanbenzaldehyd, 2--Methylmercaptobenzaldehyd, 4-Methylmercaptobenzaldehyd, 2-Methylsulfonylbenzaldehyd, 1- oder 2-Naphthylaldehyd; 5-Brom-1-naphthaldehyd, 5-Brom-1-naphthaldehyd, 2-Äthoxy-1 -naphthaldehyd, 4-Methyl-1-naphthaldehyd, Chinolin-2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-aldehyd, Isochinolin-1,3,4-aldehyd, Furan-2-aldehyd, Thiophen-2-aldehyd und Pyrrol-2-aldehyd.
  • b) In der Formel stehen R1 und R2 vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 Eohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein Sauerstoffatom in der Kette unterbrochen ist, oder für einen cyclischen Alkylrest mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen der gegebenenfalls zusätzlich ein Sauerstoffatom im Ring enthält, und Die erfindungsgemäß verwendbaren 3-Amino-3- alkylmercapto-acrylsäureester sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden analog hergestellt werden (A.C. Cope J.A.
  • C.S. 6?, 1017 (1945)Y.
  • 3-Amino-3-alkylmercapto-acrylsäureester 3-Amino-3-methylmercapto-acrylsäureäthylester, 3-Amino-3-äthylmercapto-acrylsäureäthylester, 3-Amino-3-äthylmercaptoacrylsäure-iethylester.
  • lis Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten orgasiechen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Propanol; Äther, wie" Dioxan, Diäthyläther oder Eisessig, Pyridim, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril.
  • Die Reaktionstemperaturen können in einem größeres Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 20 und 2500C, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmittels.
  • Die Umsetzung kann bei Normaldruck aber noch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
  • Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrene wird Jeweils auf 1 Mol Aldehyd etwa 2 Mol Amino-alkylmeroaptoacrylsäureester eingesetzt.
  • Die neuen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbare Substanzen. Sie haben ein breites und vielseitiges pharmakologisches Wirkungsspaktrum.
  • Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden 1) Die Verbindungen bewirken bei parentaler, oraler und perlingualer Gabe eine deutliche und langanhaltende Erweiterung der Coronargefäße. Diese Wirkung auf die Coronargefäße wird durch einen gleichzeitigen Nitrit-ähnlichen herzentlastenden Effekt verstärkt. Sie beeinflussen, bzw.
  • verändern den~Herzatoffwechsel im Sinne einer EnergieerJ sparnis.
  • 2) Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und hypertonen Tieren und können somit als antihypertensive Mittel verwendet werden.
  • 3) Die Erregbarkeit des Reizbildunge- und Erregungsleitungseystems innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, 8o daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung resultiert.
  • 4) Der Tonus der glatten Muskulatur der Gefäße wird unter der Wirkung der Verbindungen stark vermindert. Diese gefäßspasmolytische Wirkung kann im gesamten Gefäßsystem stattfinden, oder sich mehr oder weniger isoliert in umschriebenen Gefäßgebieten (wie z.B. dem Zentralnervensystem) manifestieren.
  • 5) Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen, die an der glatten Muskulatur des Magens, Darmtraktes, des Urogenitaltraktes. und des Respirationssystems deutlich- werden.
  • 6) Die Verbindungen beeinflussen den Cholesterin-, bzw. Lipidspiegel des Blutes.
  • Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die Ublichen Formulierungen UbergefUhrt werden, wie Tabletten,-Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung inerter nicht toxischer pharmazeutiech geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweile in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
  • Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt, durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei s.B. im Fall der Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalle organische Lösungsmittel als Hilfelösungsmittel verwendet werden können.
  • Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt : Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraiflne (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß-/Seeamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B.
  • Propylenglykol, Polyäthylenglykol), feste Trägerstoffe, wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), eynthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieeelsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Ither, Alkyleulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.3.
  • Magnesiumstearat, Talkum, Stearineäure und Natriuslaurylsulfat).
  • Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös.
  • Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten eelbetverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie Natriumcitrat, Calciumoarbonat und Dicaloiumphosphat zueammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffeletärke, Gelatine und dergleichen enthalten.
  • Weiterhin können Oleitmittel, wie Magnestiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer mit den oben genannten Hilfestoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbeaserungen oder Farbetoffen versetzt werden.
  • Für den Fall der parenteralen Anwendungen können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden.
  • Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,05 bis 10.mg/kg vorzugsweise 0,-1 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag zur Erziehung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 1-100 mg/kg, vorzugsweise 5-50 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
  • Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des-Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch aufgrund der Tierart und derenindividuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Interwall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß.
  • Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben Uber den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.
  • Bet8Dlel 1 Nach 5-stündigem Kochon einer Lösung von 6,5 g 3-Cyanbenzaldehyd und 17.5 g 3-Amino-3-äthylmercaptoacrylsäureäthylester in 100 ml Aethanol wurde der 2-Amino-4-(3'cyanphenyl)-6-äthylmercapto-4, 5-dihydropyridin-3, 5-dicarbonsäurediäthyl ester vom Fp. 15300 (IsopropanoL) erhalten. Ausbeute 38 % ie.r Theorie.
  • Beispiel 2 Nach 6-stündigem Erhitzen einer Lösung von 7,6 g 3-Nitrobenzaldehyd und 17.5 g 3-Amino-3-äthylmercaptoacrylsäureäthylester in 100 ml Aethanol wurde der 2-Amino-4-(3'-nitrophenyl)-6-äthylmercapto-4,5-dihydropyridin-3,5-dicarbonJSurediäthylester vom Fp. 18700 (Isopropanol) erhalten. Ausbeute 44 % der Theorie.
  • Beispiel 3 Nich 5-atündigem Kochen einor Lösung von 5,3 g Pyridin-4-aldehyd und L7,5 g 3-Amino-3-thylmercaptoacrylsäureätylester in 100 ml Aethanol wurde der 2-Amino-4-(4,-pyridyl) -6-äthylmercapto-4, 5-dihydropyridin-3, 5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 1560C erhalten. Ausbeute 47 % der Theorie.
  • Beispiel 4 Nach 5-stündigem Erhitzen einer Lösung von 15,1 g 3-Amino-3-methylmercaptoacrylsäureäthylester und 7,6 g 3-Nitrobenzaldehyd in 100 ml Aethanol wurde der 2-Amino-4-(3'-nitrophenyl)-6-methylmercapto-4, 5-dibydropyridin-3, 5-dicarbonsäurediäthylester vom Fp. 1440C (Isopropanol) erhalten.
  • Ausbeute 39 % der Theorie.

Claims (3)

P a t e n t a n s p r ü c h e
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-6-alkylmercapto-4, 5 dihydropyridin-3, 5-dicarbonsäureester der allgemeinen For in welcher R für Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest oder für einen Arylrest, der gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Aryl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbalkoxy oder SOn-Alkyl (n = O bis 2) enthält oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-, Furyl-Pyrrylrest steht, und R1 und R2 gleich oder verschieden sind und fUr einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen tohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, stehen dadurch gekennzeichnet, daß man Aldehyde der Formel RCHO (11) in welcher R die obengenannte Bedeutung besitzt, mit 3-Amino-3-alkylmercaptoacrylsäure@stern der allgemeinen Formel in welcher R2 und R@ die obengenannte Bedeutung besitzen, in Gegenwart von inerten, organischen Lösungsmitteln, bei Temperaturen zwischen 20 und 2000C, umsetzt.
2. 2-Amino-6-alkylmercapto-4,5-dihydropyridin-3,5-dicarbonAgure ester der Formel in welcher R für Wasserstoff, einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest oder für einen Arylrest, der gegebenenfalls 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Aryl, Alkoxy, Halogen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Carbalkoxy oder SOn-Alkyl (n = O bis 2) enthält oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-, Furyl- oder Pyrrylrest steht, und R1 und R² gleich oder verschieden sind und für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls durch 1 bis 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen ist, stehen
3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 2-Amino-4,5-dihydropyridin gemäß der Formel I in Anspruch 1.
4, Verfahren zur Herstellung von coronarwirksamen und antihypertensiven Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Amino-4,5-dihydropyridine gemäß Formel I in Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
DE19722260860 1972-03-06 1972-12-13 Verfahren zur herstellung von neuen 2-amino-6-alkylmercapto-4,5-dihydropyridinen sowie ihre verwendung als antihypertensiva Pending DE2260860A1 (de)

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AU5287273A (en) 1975-03-27

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