DE2245971A1 - Isoxazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Isoxazolderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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Harri Dr Hadamik
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

  • Isoxazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung (Ausscheidung aus der Patentanmeldung P 22 34 393) Die Erfindung betrifft neue Isoxazolderivate der allgemeinen Formel I worin der eine der Reste R R1 der andere -CnH2n-R², R1 Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, oder Ar gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen, CF3, NO2, NH@ oder Halogen substituiertes Phenyl Bt und B2 jeweils ii oder OH oder zusammen eine weitere C-C-Bindung und n 1 bis 4 bedeutet, sowie deren Säureadditionssalze.
  • Diese Verbindungen sind Zwischenprodukte zur Herstellung wertvoller Arzneimittel, die bei guter Verträglichkeit u.a. bemerkenswerte zentraldepressive Wirkungen zeigen und deren Herstellung aus den Verbindungen der Formel 1 in der Stammamaeldung beschrieben ist.
  • Gegenstand der Erfindung sind die neuen Verbindungen dci. Formel 4.
  • sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Fomel II R-CX¹=CH-CO-R worin II X¹ Cl, Br, J eine gegebenenfalls reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe oder einen anderen halogenanaiogen Rest bedeutet und die Gruppen R die bei. Formel I angegebene Ro deutung haben, oder ein Gemisch derartiger Verbindungen mit einem Metallazid (vorzugsweise NaN3) umsetzt, wobei das intermediär erhaltene Azid (entsprechend Formel II, aber N3 an Stelle von X¹) spontan unter Ringbildung Stickstoff abspaltet.
  • Als Alkylgruppen im Rest R¹ sowie als Substituenten an den Ar-Gruppen kommen vorzugsweise Methyl und Aethyl, ferner n-Propyi, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert. -Butyl in Frage.
  • Der liest Ar bedeutet vorzugsweise gegebenenfalls einfach in der angegebenen Weise substituiertes Phenyl, insbesondere Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl.
  • Ferner kann Ar z.B. bedeuten: Dimethylphenyl wie 2,4-Dimethylphenyl, o-, m- oder p-Aethylphenyl, o-, m- oder p-Isopropylphenyl, 2-nIethyl-5-isopropylphenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyi.
  • Dimethyoxyphenyl wie 3,4-Dimethoxyphenyl, Trimethoxyphenyl wie 3,4,5-Trimethoxyphenyl, 2-Methoxy-5-methylphenyl, o-, m- oder p-Aethoxyphenyl, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl, o-; m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, o-, m- oder p-Bromplienyl, Dibromphenyl wie 2,4-Dibromphenyl, o-, m- oder p-Jodphenyl.
  • Der Rest CnH2n bedeutet vorzugsweise -CH2CH2- oder -CH2CH(CH3)-, ferner z.B. -CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH(CH2H5)-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH(CH3)CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH2CH(CH3)-, -CH(C2H5)CH2-, -CH2CH(C2H5)-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH(n-C3H7)-, $CH(iso-C3H7).
  • 1 2 B und B bedeuten bevorzugt II oder zusammen eine weitere OC-Bindung, Bei der Definition der Reste X1 sind unter "reaktionsfähig veresterte OH-Gruppen" vorzugsweise Acyloxygruppen mit 1-7 C-Atomen (z.B, Acetoxy), Alkylsulfonyloxygruppen mit 1 - 6 C=Atomen (z.B. Methansulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxygruppen mit 6 010 C-Atomen z.B. Benzol-, p-Toluol- oder 1-Naphthalinsulfonyloxy) zu verstehen, unter "ander halogen analoge Reste" z,B. Aether-, gegebenenfalls substituierte Mercapto- oder Aminogruppen (wie R²), die unter den Reaktionsbedingungen durch die Gruppe N3 ersetzt werden können.
  • Die Umsetzung von II (bzw. eie Gemisches mehrerer Verbindungen II) mit einem Metallazid erfolgt zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 800.
  • Beispiel 1 5 g eines 4:1-Gemisches aus trans- und cis-5-Chlor-l,4-hexadien-3-on (erhältlich nach dem in der deutschen Patentanmeldung P 22 Ol 889 beschriebenen Verfahren) werden iii 25 ml Dimethylformamid gelöst und unter RÜhren mit 6,5 g l-m-Chlorphenyl-piperazin versetzt. Dabei bildet sich unter Erwämen ein Gemisch von trans- und cis-1-(4-m-Chlorphenyl-piperazino)-5 chlor-hexen-3-on Nach dem Abkühlen versetzt man unter weiterem Rühren mit 2,5 g NaN3. Es bildet sich in situ ein Gemisch von trans- und cis-1-(4-m-chlorphenyl-piperazido-hexen-3-on. Etwa 10 Minuten danach beginnt unter leichter Tenperaturerhöhung eine Stickstoffabspaltung, die nach 45 Minuten praktisch beendet ist. Anschließened erwärmt man noch eine Stund auf 80°, kühlt ab, arbeitet mit Wasser/Benzol auf und erhält 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-m-chlorphenyl-piperazin; Hydrochlorid, F. 212 - 2140.
  • Analog erhält man durch Umsetzung mit den entsprechenden 1-Arylpiperazinen, l-Arylpiperidinen bzw. l-Aryl-3,4-dehydropiperidinen die entsprechenden Isowazole, z.B.: 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-phenyl-piperazin 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-o-chlorphenyl-piperazin 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-p-chlorphenyl-piperazin 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-m-tolyl-piperazin l-[2-(3-MethyS-5-isoxazolyl)-Sthyl]-4-p-tolyl-piperazin l-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-m-tert.-blltylphenyl-piperazin 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-p-methoxyphenyl-pipera zin 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-m-trifluormethylphenyl-piperazin 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-m-nitrophenyl-piperazin 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl). äthyl]-4-m-aminophenyl-piperazin 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-phenyl-piperidin 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-phenyl-3,4-dehydropiperidin 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-m-tolyl-3,4-dehydro piperidin.
  • Beispiel 2 Acetylchlorid Wird mit 4-Chlor-l-butin zu 4,6-Dichlor-3-hexen-2-on und dieses mit l-Mol l-m-Chlorphenylpìperazlll in Acetonitril zu 4-Chlor-6-(4-m-chlorphenylpiperazino)-3-hexen-2-on umgesetzt.
  • Diese Verbindung läßt man in situ analog Beispiel 1 mit NaN3 reagieren, arbeitet auf und erhält 1-[2-(5-Methyl-3-isoxazolyl)-äthyl]-4-m-chlorphenyl-piperazin.
  • Beispiel 3 Analog Beispiel l erhält man durch Reaktion von trans-2-Ohlor-2,5-heptadien-4-on mit l-m-Chlorphenylpiperazin und nachfolgende Umsetzung mit NaN3 das 1-[1-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-2-propyl]-4-m-chlorphenylpiperazin.
  • Beispiel 4 Analog Beispiel 1 erhält man aus den entsprechenden Ausgangsvrbindungen: 1-(3-Methyl-5-isoxazolyl-methyl)-4-phenylpiperazin 1-(3-Methyl-5-isoxazolyl-methyl)-4-o-chlorphenylpiperazin 1-(3-Methyl-5-isoxazolyl-methyl)-4-m-chlorphenylpiperazin 1-(3-Methyl-5-isoxazolyl-methyl)-4-p-chlorpnenylpiperazin 1-(3-Methyl-5-isoxazolyl-methyl)-4-m-tolylpiperazin 1-(3-Methyl-5-isoxazolyl-methyl)-4-p-tolylpiperazin 1-(3-Methyl-5-isoxazolyl-methyl)-4-p-methoxyphenylpiperazin 1-(3-Methyl-5-isoxazolyl-methyl)-4-m-trifluromethylphenylpiperazi n 1-[3-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-propyl]-4-o-chlorphenylpiperazin 1- [3- ( 3-Methyl- 5- isoxazolyl)-propyl]-4-m-chlorphenylpiperazi n 1-[4-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-butyl]-4-phenylpiperazin l-f4-(3-ethyl-5-isoxazolyl)-butyl]-4-o-1-[4-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-butyl]-4-m-chlorphenylpiperazin 1-[4-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-butyl]-4-o-tolylpiperazin 1-[4-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-butyl]-4-p-tolylpiperazin 1-[4-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-butyl]-4-m-trifluormethylphenylpiperazin 1-[4-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-butyl]-4-p-methoxyphenylpiperazin 1-[2-(3-Aethyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-m-chlorphenyl-piperazin 1-[2-(3-n-Butyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-m-chlorphenyl-piperazin 1-[2-(3-Lethyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-m-fluorpllenyl-pipelazin 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-m-bromphenyl-piperazin 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-m-jodphenyl-piperazin 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-3-hydroxy-4-m-chlorphenyl piperazin 1-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-äthyl]-4-hydroxy-4-m-chlorphenyl piperazin.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. Verbindungen der allgemeinen Formeln I worin die eine der Gruppen R Rl, die andere R1 Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, R3 H, Alkyl mit 1 - 4 C-Atome.
oder COR4, R4 gegebenenfalls ungesättigtes Alkyl oder Aralkyl mit jeweils bis zu 10 C-Atomen, gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, Amino- oder Methoxygruppen substituiertes Aryl mit bis zu 10 C-Atomen, NH2, N(CH3)2 oder Alkoxy mit 1 - 4 C-htomen, Ar gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen, CF3, NO2, NH2 oder Halogen substituiertes Phenyl, B¹ und B² jeweils H oder OH, oder zusammen eine weitere C-C-Bindung und n 1 bis 4 bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
2. l-[2-(3-Methyl-5-isoxazolyl)-ithyl]-4-m-chlorphenyl-piperazin, 3. l-[2-(5-Methyl-3-isoxazolyl)-Sthyl]-4-n-chlorphenyl-piperazin, 4. Verfahren zur Herstellung voll Verbindungen der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II R-CX¹=CH-CO-R worin II X¹ C1, Br, J eine gegebenenfalls II reaktionsfähig veresterte OH Gruppe oder einen anderen ha logenanalogen Rest bedeutet und die Gruppen R die bei Formel 1 angegebene Bedeutung haben, oder ein Gemisch derartiger Verbindungen mit einem Metallazid umsetzt.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1981001554A1 (en) * 1979-11-28 1981-06-11 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. Isoxazole derivatives
EP0080104A2 (de) * 1981-11-12 1983-06-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten

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WO1981001554A1 (en) * 1979-11-28 1981-06-11 Yoshitomi Pharmaceutical Industries Ltd. Isoxazole derivatives
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EP0080104A3 (en) * 1981-11-12 1983-08-24 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-(4-piperidyl)-1,2-benzisoxazoles, intermediates and process for the preparation thereof, a pharmaceutical composition comprising the same and their use as medicament

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