DE2244915B2 - Methoxymethyl ester of hetacillin and process for its preparation - Google Patents
Methoxymethyl ester of hetacillin and process for its preparationInfo
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Description
C C N CH-COOCH2OCH3 CCN CH-COOCH 2 OCH 3
/ \ Il/ \ Il
CH3 CH3 0CH 3 CH 3 0
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 6-Aminopenicillansäuremethoxvmetby]ester der Formel (IV)2. Process for the preparation of the compound according to claim 1, characterized in that one in per se known manner 6-Aminopenicillansäuremethoxvmetby] ester of the formula (IV)
S CH3 S CH 3
/ \ / NH2-CH-CH C-CH3 / \ / NH 2 -CH-CH C-CH 3
(IV)(IV)
C N-C N-
-CH — COOCH2OCH3 -CH - COOCH 2 OCH 3
in den Methoxymethylester von Ampicillin überführt und diesen Ampicillinester mit Aceton umsetztconverted into the methoxymethyl ester of ampicillin and this ampicillin ester is reacted with acetone
Die Erfindung betrifft den Methoxymethylester von Hetacillin und Verfahren zu seiner Herstellung.The invention relates to the methoxymethyl ester of hetacillin and a process for its preparation.
Hetacillin ist ein Penicillinderivat, das in der Säureform als 6-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phtnyl-l-imidazolidinyl)-penicillansäure bekannt ist Diese Verbindung und viele eng verwandte Verbindungen und deren Herstellung sind in der US-Patentschrift 31 98 804 beschrieben. Ester von Benzylpenicillinen sind in der britischen Patentschrift 10 03 479 und in der US-Patentschrift 26 50 218 beschrieben und Acyloxymethylester von Ampicillin werden von W. V. Daehne et al. in J. Med. Chem. 13, (4) 607-612 (1970) diskutiert. Diese Veröffentlichung nimmt auch Bezug auf frühere Publikationen über die Hydrolyse von Estern. Der Pivaloyloxymethylester von Ampicillin ist in der süfafrikanischen Patentschrift 68/5952 beschrieben. Verschiedene Penicillinester sind auch in der US-Patentschrift 35 28 965 beschrieben.Hetacillin is a penicillin derivative found in the Acid form as 6- (2,2-dimethyl-5-oxo-4-phtnyl-1-imidazolidinyl) -penicillanic acid known is this compound and many closely related compounds and their Manufacture are described in US Pat. No. 3,198,804. Esters of benzyl penicillins are in the British Patent 10 03 479 and in US Patent 26 50 218 and acyloxymethyl ester of ampicillin are described by W. V. Daehne et al. in J. Med. Chem. 13, (4) 607-612 (1970). This publication also makes reference to earlier ones Publications on the hydrolysis of esters. The pivaloyloxymethyl ester of ampicillin is in the South African patent 68/5952. Various penicillin esters are also in the US patent 35 28 965.
Die erfindungsgemäße Verbindung hat folgende Struktur:The compound according to the invention has the following structure:
CHCH
IlIl
I I /I I /
NH N — CH-CHNH N - CH-CH
\ / I I\ / I I
C C NC C N
/ \ Il/ \ Il
CH3 CH3 OCH 3 CH 3 O
CH3 CH 3
C-CH3 C-CH 3
C-COOCH2OCH3 C-COOCH 2 OCH 3
Formel IFormula I.
Im allgemeinen kann der Methoxymethylester von Hetacillin durch Umsetzen von Hetacillin mit einem geeigneten veresternden Derivat vom Methyläther, wie Halogenmetlliylmethyläther hergestellt werden. Der Hetacillinester kann auch aus einem durch Fermentation hergestellten Penicillin, wie Phenoxymethylpenicil-Hn durch eine Serie von Umsetzungen hergestellt werden, wobei der Phenoxymethylpenicillinester durch bekannte Verfahren entacyliert wird, wobei sich der entsprechende Methoxymethylester von 6-Aminopenicillansäure ergibt. Der 6-Aminopenicillansäureester und ein geeignetes Acylierungsmittel können dann wie nachstehend gezeigt umgesetzt werden.In general, the methoxymethyl ester of hetacillin can be obtained by reacting hetacillin with a suitable esterifying derivative of methyl ether, such as Halogenmetlliylmethyläther can be prepared. Of the Hetacillin ester can also be obtained from a penicillin produced by fermentation, such as Phenoxymethylpenicil-Hn be prepared by a series of reactions, with the phenoxymethylpenicillin ester by known method is deacylated, the corresponding methoxymethyl ester of 6-aminopenicillanic acid results. The 6-aminopenicillanic acid ester and a suitable acylating agent can then be reacted as shown below.
Der 6-Aminopenicillansäureestei1 kann in an sich bekannter Weise acyliert werden, ■ vobei sich entsprechend der Wahl der Acylierungsmittel verschiedeneThe 6-aminopenicillanic acid ester 1 can be acylated in a manner known per se, different depending on the choice of acylating agent
Penicillinester ergeben. Die Wahl des Acylierungsmittels und eier Acylierungsbedingungen sind nicht in engen Grenzen kritisch. Entweder die freie Säure oder das Äquivalent davon können verwendet werden, um die freie Aminogruppe des o-Aminopenicillansäureesters zu acylieren. Zu solchen Acylierungsmitteln gehören die freie Säure und die entsprechenden Carbonsäurehalogenide, beispielsweise die Chloride und Bromide, die Säureanhydlride einschließlich gemischter Anhydride und insbesondere die gemischten Anhydride, die aus stärkeren Säuren, wie niedrigaliphatischen Monoestern von Kohlensäure, Alkyl- und Arylsulfonsäure und aus sterisch gellinderten Säuren, wie Diphenylessigsäure hergestellt liind. Darüber hinaus können ein Säureazid oder ein aktiver Ester oder Thioester (beispielsweise mit p-Nitrophemol, 2,4-Dinitrophenol, Thiophenol, Thioessigsäure) verwendet werden oder die freie Säure selbst kann n>it <S-Aminopenicillansäure gekuppelt werden, nachdem man diese freie Säure zuerst mit N,N'-Dimethylchlorforimiminiumchlorid umgesetzt hat [britische Patentschrift 1008170 und Novak und Weichet, Experientia XXI/6, 360 (1965)] oder man verwendet Enzyme oder ein Ν,Ν'-CarbonyldiimidazoI oder ein Ν,Ν'-Carbomylditriazol [südafrikanische Patentschrift 63/2 684] oder ein Carbodiimidreagens [insbesondere N.N-Dicyclohexylcaibodiimid, Ν,Ν'-Diisopropylcarbodiimid oder N-Cyclohexyl-N'-(2-morpholinoäthyl)-carbodiimid, Silieehan und Hess, J. Amer. Chem. Soc. 77, 1067 (1955)]| oder ein Alkinylaminreagens [R. Buijle und H. G. Viehe, Angew. Chem. International Edition, 3,582 (1964)] oder ein Ketenimimreagens (C. L Stevens und M. E. Monk, J. Amer. Chem. Soc. 80, 4065 (1958)) oder ein Isoxazoliumsalzreagens [R. B. Woodward, R. A. Olofson und H. Mayer, J. Amer. Chem. Soc. 83, 1010 (1961)]. Ein minderes Äquivalent des Säurechlorids ist ein entsprechendes Azolid, nämlich ein Amid der entspre-Penicillin esters result. The choice of acylating agent and acylation conditions are not strict Limits critical. Either the free acid or the equivalent thereof can be used to make the free amino group of the o-aminopenicillanic acid ester to acylate. Such acylating agents include the free acid and the corresponding carboxylic acid halides, for example the chlorides and bromides, the Acid anhydrides including mixed anhydrides and especially the mixed anhydrides made up of stronger acids, such as lower aliphatic monoesters of carbonic acid, alkyl and aryl sulfonic acid and from sterically softened acids such as diphenylacetic acid are produced. It can also use an acid azide or an active ester or thioester (for example with p-nitrophemol, 2,4-dinitrophenol, thiophenol, thioacetic acid) or the free acid itself can n> it <S-aminopenicillanic acid be coupled, after this free acid has first reacted with N, N'-dimethylchlorforimiminium chloride [British Patent 1008170 and Novak and Weichet, Experientia XXI / 6, 360 (1965)] or one is used Enzymes or a Ν, Ν'-carbonyldiimidazoI or a Ν, Ν'-carbomylditriazole [South African patent 63/2 684] or a carbodiimide reagent [especially N.N-dicyclohexylcaibodiimide, Ν, Ν'-diisopropylcarbodiimide or N-cyclohexyl-N '- (2-morpholinoethyl) -carbodiimide, Silieehan and Hess, J. Amer. Chem. Soc. 77 1067 (1955)] | or an alkynylamine reagent [R. Buijle and H. G. Viehe, Angew. Chem. International Edition, 3,582 (1964)] or a ketenimime reagent (C.L. Stevens and M.E. Monk, J. Amer. Chem. Soc. 80, 4065 (1958)) or an isoxazolium salt reagent [R. B. Woodward, R. A. Olofson, and H. Mayer, J. Amer. Chem. Soc. 83, 1010 (1961)]. A minor equivalent of the acid chloride is a corresponding azolide, namely an amide of the corresponding
1010
ISIS
2020th
3030th chenden Säure dessen Amidstickstoff ein Glied eines quasi-aromatischen fünfgliedrigen Ringes ist, der mindestens zwei Stickstoffatome enthält, nämlich Imidazol, Pyrazol, die Triazole, Bcnzimidazol, Benzotriazol und deren substituierte Derivate. Beispielhaft für ein allgemeines Verfahren zur Herstellung eines Azolids, wird Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol mit der Carbonsäure in äquimolaren Mengen bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran, Chloroform, Dimethylformamid oder einem ähnlichen inerten Lösungsmittel umgesetzt, wobei sich das Carbonsäureimidazolid in praktisch quantitativer Ausbeute unter Freisetzung von Kohlendioxyd und 1 Mol Imidazol ergibt Das Nebenprodukt, Imidazol, fällt aus und kann abgetrennt und das Imidazolid isoliert werden, aber dies ist nicht wesentlich. Die Verfahren zur Durchführung dieser Umsetzungen sind nach dem Stand der Technik allgemein bekannt (US-Patentschriften 30 79 314, 31 17 126 und 31 29 224 und britische Patentschriften 9 32 644, 9 57 570 und 9 59 054).corresponding acid whose amide nitrogen is a member of a quasi-aromatic five-membered ring which Contains at least two nitrogen atoms, namely imidazole, pyrazole, the triazoles, benzimidazole, benzotriazole and their substituted derivatives. Exemplary for a general process for the preparation of an azolide, Ν, Ν'-carbonyldiimidazole with the carboxylic acid in equimolar amounts at room temperature in Tetrahydrofuran, chloroform, dimethylformamide or a similar inert solvent reacted, whereby the carboxylic acid imidazolide results in practically quantitative yield with the release of carbon dioxide and 1 mole of imidazole. Imidazole, precipitates and can be separated and the imidazolide isolated, but this is not essential. The processes for carrying out these reactions are well known in the art (U.S. Patent Nos. 30 79 314, 31 17 126 and 31 29 224 and British Patent Nos. 9 32 644, 9 57 570 and 9 59 054).
Wenn das Acylierungsmittel eine freie Aminogruppe enthält kann es erwünscht sein, sie mit einem geeigneten Blockierungsmittel zu schützen. Zu solchen Schutzgruppen gehören die der allgemeinen Formel ROCO-worin R eine Allyl-, Benzyl-, subst Benzyl-, Phenyl-, subst Phenyl- oder Tritylgruppe bedeutet Gewöhnlich bevorzugt man Phenylglycylchloridhydrothlorid als AcylierungsmitteLIf the acylating agent contains a free amino group, it may be desirable to pair it with a suitable one To protect blocking agents. Such protective groups include those of the general formula ROCO, where R is allyl, benzyl, subst benzyl, phenyl, subst means phenyl or trityl group. Usually phenylglycylchloride hydrothloride is preferred Acylating AgentsL
Der sich ergebende Penicillinester, nämlich der Methoxymethylester von Ampicillin wird mit Aceton umgesetzt, wobei sich entsprechend dem in der US-Patentschrift 31 98 804 beschriebenen Verfahren der Hetacillinester bildetThe resulting penicillin ester, namely the methoxymethyl ester of ampicillin, is treated with acetone implemented, according to the method described in US Pat. No. 3,198,804 the hetacillin ester forms
Somit umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)Thus the invention comprises a process for the preparation of a compound of formula (I)
NH Ν —CH-CHNH Ν -CH-CH
\ / I I\ / I I
C C Ν —C C Ν -
/ \ Il/ \ Il
CH3 CH3 OCH 3 CH 3 O
CH3 CH 3
/ C-CH3 / C-CH 3
C-COOCH2OCH3 C-COOCH 2 OCH 3
dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 6-Arninopenicillansäuremethoxymethylester der Formel (IV)characterized in that 6-aminopenicillanic acid methoxymethyl ester is used in a manner known per se Formula (IV)
Ein anderes Verfahren umfaßt die Veresterung eines Penicillins der StrukturAnother method involves esterifying a penicillin of the structure
NH2-CH-CHNH 2 -CH-CH
5555
6060
C Ν —C Ν -
CH3 CH 3
C-CH3 CCOOHC-CH 3 CCOOH
in den Methoxymethylester von Ampicillin überführt und diesen AmDicillinester mit Aceton umsetzt.converted into the methoxymethyl ester of ampicillin and this amdicillin ester reacted with acetone.
6565 worin R einen üblichen Acylrest eines Penicillins bedeutet. Die Acylgruppe jedes der bekannten Penicilline kann verwendet werden. Eine besonders geeignetewhere R is a customary acyl radical of a penicillin. The acyl group of any of the known penicillins can be used. A particularly suitable one
OCH2-OCH 2 -
Beispiele organischer Reste sind Benzyl, Furylmethyl, Thienylmethyl, Isoxazolyl.Examples of organic radicals are benzyl, furylmethyl, Thienylmethyl, isoxazolyl.
Insbesondere kann ein Salz des Phenoxymethylpenicillins in einem geeigneten Reaktionsmedium mit Chlormethylmethyläther bei einer Temperatur zwischen etwa O0C und 500C und vorzugsweise zwischen 0°C und etwa 300C umgesetzt werden. Ein bevorzugtes Reaktionsmedium ist Methylenchlorid dem etwas Dimethylformamid, gewöhnlich in einem Verhältnis von ca. 1 bis 2 ml pro 150 ml Methylenchlorid zugesetzt werden kann. Dimethylformamid kann auch als Reaktionsmedium verwendet werden. Das Reaktionsprodukt kann mit herkömmlichen Methoden gewonnen werden.In particular, a salt of the Phenoxymethylpenicillins, in a suitable reaction medium with chloromethyl methyl ether at a temperature between about O 0 C and 50 0 C and are preferably reacted between 0 ° C and about 30 0 C. A preferred reaction medium is methylene chloride to which some dimethylformamide can be added, usually in a ratio of about 1 to 2 ml per 150 ml of methylene chloride. Dimethylformamide can also be used as the reaction medium. The reaction product can be recovered by conventional methods.
Der gewonnene Ester von Phenoxymethylpenicillin kann dann entweder enzymatisch oder chemisch entacyliert werden. Enzymatische Herstellung von 6-Aminopenicillansäure ist in der US-Patentschrift 30 14 846 beschrieben. Das bevorzugte Verfahren der chemischen Spaltung wird durchgeführt, indem man ein Iminohalogenid durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid, bildet Der Ester wird in einem nichtwäßrigen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Benzol oder Chloroform, dem eine geeignete Menge eines säurebindenden Mittels, wie Dimethylanilin, Pyridin, Chinolin oder Lutidin, zugesetzt ist, gelöst Die Menge an säurebindendem Mittel sollte ausreichend sein, um die durch die Spaltungsreaktion gebildete Säure aufzunehmen. Die Chlorierungs-Reaktionstemperatur sollte zwischen etwa — 500C bis etwa 00C gehalten werden, um eine völlige Chlorierung des Esters zu erreichen. Das Iminochlorid wird dann unte~ sauren Bedingungen mit einem Alkohol behandelt wobei unter wasserfreien Bedingungen ein Iminoäther gebildet wird. Dann wird Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben, um den Äther zu hydrolysieren. Der Iminoäther kann bei Temperaturen von etwa - 70° C bis etwa - 30° C leicht gebildet werden.The ester of phenoxymethylpenicillin obtained can then be deacylated either enzymatically or chemically. Enzymatic production of 6-aminopenicillanic acid is described in US Pat. No. 3,014,846. The preferred method of chemical cleavage is carried out by forming an imino halide by reaction with a halogenating agent such as phosphorus pentachloride , Quinoline or lutidine, is added, dissolved. The amount of acid-binding agent should be sufficient to absorb the acid formed by the cleavage reaction. The chlorination reaction temperature should be kept between about -50 ° C. to about 0 ° C. in order to achieve complete chlorination of the ester. The imino chloride is then treated with an alcohol under acidic conditions, an imino ether being formed under anhydrous conditions. Then water is added to the reaction mixture to hydrolyze the ether. The imino ether can easily be formed at temperatures from about - 70 ° C to about - 30 ° C.
Das allgemeine Verfahren für diese Reaktionsfolge ist in der US-Patentschrift 34 99 909 zusammen mit verschiedenen Halogenierungsmitteln; säurebindenden Mitteln, Alkoholen und Lösungsmitteln, die alle allgemein bei den erfindungsgemäßen Methoxymethylestern verwendet werden können, beschrieben.The general procedure for this sequence of reactions is described in US Pat. No. 3,499,909 along with various halogenating agents; acid binders, alcohols and solvents, all can generally be used in the methoxymethyl esters according to the invention, described.
Alternativ kann der 6-Arainopenicillansäureester direkt aus 6-Aminopenicillansäure durch ein Verfahren hergestellt werden, bei dem 6-Aminopenicillansäure bei etwa 25° C in Methylenchlorid aufgeschlämmt und darin als das Triäthylaminsalz aufgelöst wird. Die Reaktionsmischung wird dann auf etwa O0C gekühlt und mit Chlormethylmethyläther verestert Der 6-Aminopenicillansäureester kann aus der Reaktionsmischung in Form der freien Base oder als ein Säureadditionssalz isoliert werden. Das p-Toluolsulfonat des 6-Aminopenicillansäureesters ist in der Literatur von Jackson et al. Chemical Communications, 14,1970, beschrieben.Alternatively, the 6-aminopenicillanic acid ester can be prepared directly from 6-aminopenicillanic acid by a process in which 6-aminopenicillanic acid is slurried in methylene chloride at about 25 ° C and dissolved therein as the triethylamine salt. The reaction mixture is then cooled to about 0 ° C. and esterified with chloromethyl methyl ether. The 6-aminopenicillanic acid ester can be isolated from the reaction mixture in the form of the free base or as an acid addition salt. The p-toluenesulfonate of the 6-aminopenicillanic acid ester is in the literature by Jackson et al. Chemical Communications, 14.1970.
Die Acylierung des 6-Aminopenicillansäureesters zur Herstellung des Methoxymethylesters von Ampicillin kann gemäß an sich bekannten Verfahren, wie den in den US-Patentschriften 29 85 648 und 3140 282 beschriebenen, erfolgen.The acylation of the 6-aminopenicillanic acid ester to Production of the methoxymethyl ester of ampicillin can be carried out according to processes known per se, such as those described in U.S. Patents 29 85 648 and 3140 282 described.
Das oben genannte Toluolsulfonatsasz des 6-Aminopenicillansäureesters kann mit einem Acyfierungsmittel, wie 2-PhenylgIycylchloridhydrochlorid in einem sauren wäßrigen Medium bei niedriger Temperatur in KontaktThe above-mentioned toluenesulfonate azide of the 6-aminopenicillanic acid ester can be treated with an acylating agent, like 2-PhenylgIycylchloridhydrochlorid in an acidic aqueous medium at low temperature in contact gebracht werden. Es wird das Acylieningsmittel in Mengen von etwa 1 bis 3 Mol pro Mol 6-Aminopenicillansäure verwendet und die Temperatiiren sollten zwischen etwa - 100C und +200C liegen. Der pH des Reaktionsmediums sollte unter 4 und vorzugsweise vonto be brought. It is the Acylieningsmittel in amounts of about 1 using 6-aminopenicillanic acid to 3 moles per mole and the Temperatiiren should be between about - 10. 0 C and +20 0 C. The pH of the reaction medium should be below 4 and preferably from
ίο etwa 1,5 bis etwa 3,0, üblicherweise zwischen 2,0 und 23 liegen. Das Reaktionsmedium ist bevorzugt eine Mischung von Wasser und organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Methylenchlorid, oder Tetrahydrofuran. Der acylierte Ester kann durch Erhöhen des pH-Wertesίο about 1.5 to about 3.0, usually between 2.0 and 23 lie. The reaction medium is preferably a mixture of water and organic solvents, such as acetone, methylene chloride, or tetrahydrofuran. The acylated ester can be made by increasing the pH des Reaktionsmediums auf etwa 4 oder höher, beispielsweise zwischen 4 und 7, gewonnen werden. Jegliche Feststoffe können durch Abfiltrieren entfernt werden, wobei sich eine Lösung des Ampicillinesters ergibtthe reaction medium to about 4 or higher, for example between 4 and 7 can be obtained. Any solids can be removed by filtration resulting in a solution of the ampicillin ester
Gemäß einem bevorzugten Verfahren wird der Ester in einer Mischung von Methylenchlorid/Aceton bei Eisbadtemperaturen, im allgemeinen zwischen etwa 00C und 5° C, gelöst Eine kleine Menge Wasser, etwa 2^% bezogen auf das Volumen des organischenAccording to a preferred method, the ester in a mixture of methylene chloride / acetone at ice-bath, based 2 ^% is generally between about 0 0 C and 5 ° C, dissolved a small amount of water, about to the volume of organic Lösungsmittels, wird dann zugegeben. Die sich ergebende Mischung wird bei etwa 0°C gehalten, bis sich das Säurech!orid gelöst hat Das Reaktionsprodukt kann dann mittels Standardverfahren gewonnen werden. Diese Reaktion kann unter wasserfreien BedingungenSolvent, is then added. The resulting mixture is held at about 0 ° C until the Acid chloride has dissolved The reaction product can then be obtained using standard procedures. This reaction can take place under anhydrous conditions durchgeführt werden.be performed.
Der Ampicillinmethoxymethylester wird in einer Umsetzung mit wäßrigem Aceton bei einem pH von etwa 64 bis etwa 9,5 in den entsprechenden Hetacillinester umgewandelt Im allgemeinen kannThe ampicillin methoxymethyl ester is in a Reaction with aqueous acetone at a pH of about 64 to about 9.5 in the corresponding Hetacillin ester converted in general can diese Verfahrensstufe bei einer Temperatur zwischen etwa -100C und 150C durchgeführt werden, obwohl man gewöhnlich bevorzugt Temperaturen von etwa 00C bis etwa 5° C verwendet Der pH und die Temperatur sollten während einer Zeitspanne aufthis stage of the process be carried out at a temperature between about -10 0 C and 15 0 C, although it is usually preferred temperatures of about 0 0 C to about 5 ° C is used, the pH and temperature should for a time to rechterhalten werden, die ausreicht, um eine wesentli che Umwandlung in Hetacillin, beispielsweise während etwa 12 bis 170 Stunden, abhängig von den anderen Bedingungen, zu ergeben. Nach der Reaktionszeit kann der Hetacillinmethoxymethylester gewonnen werden,be maintained, which is sufficient to achieve an essential Some conversion to hetacillin, for example, for about 12 to 170 hours, depending on the others Conditions to surrender. After the reaction time, the hetacillin methoxymethyl ester can be obtained, indem man den pH der Reaktionsmischung mit einer Säure, wie Chlorwasserstoff säure, zwischen 1,5 und 2,0 einstellt und mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, extrahiert Der Hetacillinester wird aus der organischen Phase auf übliche Weise gewonnen.by adjusting the pH of the reaction mixture with an acid such as hydrochloric acid between 1.5 and 2.0 adjusts and extracted with a suitable solvent such as methylene chloride. The hetacillin ester is obtained from the organic phase in the usual way.
so Der Hetacillinester kann durch Hydrolyse der Estergruppe unter sauren oder mild alkalischen Bedingungen leicht in Hetacillin umgewandelt werden.so the hetacillin ester can be made by hydrolysis of the ester group under acidic or mildly alkaline Conditions can be easily converted into hetacillin.
Das «-Kohlenstoffatom der Acylseitenkette ist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und die erfindungsgeThe «carbon atom of the acyl side chain is an asymmetric carbon atom and the erfindungsge mäßen Verbindungen können daher sowohl in optisch aktiven isomeren Formen als auch in racemischer Form, die leine Mischung der zwei optisch aktiven Formen darstellt, vorliegen. Alle diese optischen Isomeren und Mischungen davon fallen in den Rahmen der vorliegenmoderate connections can therefore both in optical active isomeric forms as well as in racemic form, the no mixture of the two optically active forms represents, are present. All of these optical isomers and mixtures thereof are included within the scope of the present invention den !Erfindung.the! invention.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.The following examples are intended to illustrate the invention in more detail.
Beispiel 1 a) Methoxymethylester von Penicillin Vexample 1 a) Methoxymethyl ester of penicillin V
38,8 g Kaliumphenoxymethylpenicillinat werden in 150 ml Methyienchlorid aufgeschlämmt und die38.8 g of potassium phenoxymethyl penicillinate are in 150 ml of methylene chloride slurried and the
Mischung wird mittels eines Kühlbades auf etwa 5°C abgekühlt und 9,5 g (0,118 Mol) Chlormethylmethyläther und 0,5 ml Dimethylformamid werden zugegeben. Das Kühlbad wird entfernt und die Mischung wird etwa 1,5 Stunden gerührt während man die Mischung auf Raumtemperatur kommen läßt. Die Methylenchloridlösung wird viermal mit 200 ml Anteilen Wasser gewaschen und dann getrocknet und abgestreift, wobei sich 33,5 g eines gelblichen Öls ergeben. Die Ausbeute beträgt etwa 84%.The mixture is cooled to about 5 ° C. by means of a cooling bath and 9.5 g (0.118 mol) of chloromethyl methyl ether and 0.5 ml of dimethylformamide are added. The cooling bath is removed and the mixture becomes about 1.5 Stirred for hours while the mixture is allowed to come to room temperature. The methylene chloride solution is washed four times with 200 ml portions of water and then dried and stripped, wherein 33.5 g of a yellowish oil result. The yield is about 84%.
b)6-Aminopenicillansäuremethoxymethylesterb) 6-aminopenicillanic acid methoxymethyl ester
Zu einer Lösung von 12 g (0,0304 Mo!) Penicillin-Y-methoxymethylester in 100 ml Methylenchlorid abgekühlt auf -55° C gibt man 4,8 ml (4,6 g, 0,038 Mol) Dimethylanilin und dann sofort 7,0 g (0,0337 Mol) Phosphorpentachlorid, gelöst in 100 ml Methylenchlorid. Die Mischung wird während etwa 2 Stunden bei -400C bis -50° C gehalten. Dünnschichtchromatographie zeigt vollständige Chlorierung des Penicillin-V-ester. Die Mischung wird dann auf — 700C gekühlt und 47 ml Methanol, vorgekühlt und — 500C werden rasch zugegeben. Dann wird die Mischung 2 Stunden bei -500C bis -400C gehalten. Zu der sich ergebenden gelben Lösung werden unter heftigem Rühren 100 ml Wasser gegeben. Die Temperatur der Reaktionsmischung steigt auf etwa 00C und der pH der Mischung ist etwa 0,6 bis 1,0. Nachdem man die Mischung etwa 10 bis 15 Minuten bei dieser Temperatur und in dierem pH Bereich gelassen hat, bringt man den pH mit verdünntem Natriumhydroxyd auf 6,5 bis 6,8. Die Schichten werden getrennt und die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen, mit Aktivkohle behandelt und getrocknet Dünnschichtchromatographie zeigt Dimethylanilin, Methylphenoxyacetat und 6-Aminopenicillansäuremethoxymethylester.4.8 ml (4.6 g, 0.038 mol) of dimethylaniline and then immediately 7.0 are added to a solution of 12 g (0.0304 mol!) Of penicillin Y-methoxymethyl ester in 100 ml of methylene chloride, cooled to -55 ° C. g (0.0337 mol) of phosphorus pentachloride dissolved in 100 ml of methylene chloride. The mixture is maintained for about 2 hours at -40 0 C to -50 ° C. Thin layer chromatography shows complete chlorination of the penicillin V ester. The mixture is then cooled to - 70 0 C cooled and 47 ml of methanol, pre-cooled and - 50 0 C are added rapidly. Then, the mixture is kept for 2 hours at -50 0 C to -40 0 C. To the resulting yellow solution, 100 ml of water are added with vigorous stirring. The temperature of the reaction mixture rises to about 0 ° C. and the pH of the mixture is about 0.6 to 1.0. After leaving the mixture at this temperature and pH range for about 10 to 15 minutes, the pH is brought to 6.5 to 6.8 with dilute sodium hydroxide. The layers are separated and the methylene chloride layer is washed with water, treated with activated charcoal and dried. Thin layer chromatography shows dimethylaniline, methylphenoxyacetate and methoxymethyl 6-aminopenicillanate.
cJMethoxymethyl-ix-aminobenzylpenicillinatcJMethoxymethyl-ix-aminobenzyl penicillinate
Eine Methylenchloridlösung, die Methoxymethylester von 6-Aminopenicillansäure, hergestellt aus 0,04 Mol Methoxymethylphenoxymethylpenicillinat wie in b), enthält, wird mit 100 ml Aceton verdünnt Nach Abkühlen der sich ergebenden Mischung auf etwa 0°C bis 5° C gibt man zu der Lösung 5 ml Wasser und 0,04 Mol (4,8 g) Dimethylanilin. Dann gibt man zu der Lösung unter heftigem Rühren 8 g (0,039 Mol) Phenylglycylchloridhydrochlorid. Die Mischung wird ungefähr 1 Stunde bei 00C gerührt zu welcher Zeit das gesamte Säurechlorid gelöst ist Die Ausbeute an Methoxymethylester von a-Aminobenzylpenidllin beträgt 42%, bestimmt durch Biotest der Reaktionsproduktmischung. A methylene chloride solution containing methoxymethyl ester of 6-aminopenicillanic acid, prepared from 0.04 mol of methoxymethylphenoxymethylpenicillinate as in b), is diluted with 100 ml of acetone.After cooling the resulting mixture to about 0 ° C to 5 ° C, it is added to the solution 5 ml of water and 0.04 mole (4.8 g) of dimethylaniline. 8 g (0.039 mol) of phenylglycyl chloride hydrochloride are then added to the solution with vigorous stirring. The mixture is stirred for about 1 hour at 0 ° C. at which time all of the acid chloride has dissolved. The yield of methoxymethyl ester of α-aminobenzylpenidylline is 42%, determined by bioassay of the reaction product mixture.
d) Methoxymethylester von Hetacillind) methoxymethyl ester of hetacillin
Eine Acytierungsreaktion wie in c) beschrieben wird durchgeführt unter Verwendung von 13,0 g (0,05 MoI) 6-Aminopenicillansäureester und 20,6 g (0,10 MoI) PhenvlglycykAloridhydrochlorid. Nach Abfiltrieren von jeglichem ungelösten Phenylglycylchloridhydrochlorid wird der pH der Lösung mit 10%igem Natriumhydroxid auf 83 eingestellt und die Mischung wird etwa 90 Stunden bei 8°C altern gelassen. Biotest ergibt eine Ausbeute von etwa 60%. Der pH der gealterten Mischung wird dann mit 6 η Chlorwasserstoffsäure auf 1,8 eingestellt und die Mischung wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und abgestreift, wobei sich etwa 14,4 g Produkt ergeben. An acylation reaction as described in c) is carried out using 13.0 g (0.05 mol) of 6-aminopenicillanic acid ester and 20.6 g (0.10 mol) of phenylglycyl chloride hydrochloride. After filtering off any undissolved phenylglycyl chloride hydrochloride, the pH of the solution is adjusted to 83 with 10% sodium hydroxide and the mixture is aged for about 90 hours at 8 ° C. Biotest gives a yield of about 60%. The pH of the aged mixture is then adjusted to 1.8 with 6η hydrochloric acid and the mixture is extracted with methylene chloride. The methylene chloride layer is washed with water, dried and stripped to give about 14.4 g of product.
Zu 38,9 g (0,1 Mo!) Hetacillin in 200 ml trockenem Methylenchlorid bei 25°C gibt man 10,1 g (0,1 Mol) Triethylamin. Man kühlt die klare Lösung auf O0C und gibt während 10 Minuten 8,05 g (8 ml, 0,1 Mol)10.1 g (0.1 mol) of triethylamine are added to 38.9 g (0.1 mol) of hetacillin in 200 ml of dry methylene chloride at 25 ° C. The clear solution is cooled to 0 ° C. and 8.05 g (8 ml, 0.1 mol) are added over 10 minutes
!5 Chlormethylmethyläther, gelöst in 50 ml Methyienchlorid zu. Nachdem man 1 Stunde bei 00C gerührt hat wird die Reaktionsmischung filtriert und unter verringertem Druck zu einem Öl konzentriert, das in Aceton aufgenommen, filtriert und wiederum zu einem öl! 5 chloromethyl methyl ether, dissolved in 50 ml of methyl chloride. After stirring for 1 hour at 0 ° C., the reaction mixture is filtered and concentrated under reduced pressure to an oil, which is taken up in acetone, filtered and again to an oil
konzentriert wird. Dieses öl wird in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser mit pH 2 und dann zweimal mit Wasser mit pH 7 gewaschen. Nach dem Trocknen wird das Methylenchlorid im Vakuum entfernt, wobei sich ein amorpher schaumiger Feststoff ergibt Die Ausbeute beträgt 40 g oder 93%. Dieses Material erweist sich bei Dünnschichtchromatographie homogen und die IR- und NMR-Spektren stehen im Einklang mit der Struktur des gewünschten Produkts.is focused. This oil is made in methylene chloride taken up and washed with water at pH 2 and then twice with water at pH 7. After this Drying, the methylene chloride is removed in vacuo, an amorphous foamy solid The yield is 40 g or 93%. This material is revealed by thin layer chromatography homogeneous and the IR and NMR spectra are consistent with the structure of the desired product.
Eine Probe von 2,0 g (4,6 mMol) wird in 25 ml Aceton gelöst und 0,75 g (6,3 mMol) p-Toluolsulfonsäuremonohydrat werden zu der Lösung gegeben. Nach Zugeben von 25 ml Diäthyläther beginnt Kristallisation. Nach 15 Minuten bei O0C werden die weißen Kristalle abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, wobei sich 1,9 g des Toluolsulfonatsalzes von Hetacillinmethoxymethylester ergeben.A sample of 2.0 g (4.6 mmol) is dissolved in 25 ml of acetone and 0.75 g (6.3 mmol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate is added to the solution. After adding 25 ml of diethyl ether, crystallization begins. After 15 minutes at 0 ° C., the white crystals are filtered off, washed with ether and dried, 1.9 g of the toluenesulfonate salt of hetacillin methoxymethyl ester being obtained.
berechnet: C 55,45 H 5,82 N 6,92%
ίο gefunden: C 55,75 H 6,12 N 6,92%Calculated: C 55.45 H 5.82 N 6.92%
ίο found: C 55.75 H 6.12 N 6.92%
Bei einer ähnlichen Herstellungsweise werden 20 g (0,046 MoI) Hetacillinester in 70 ml Tetrahydrofuran und 3 ml konz. Chlorwasserstoffsäure 20 Minuten bei 25° C und 30 Minuten bei 00C bis 50C gerührt Der sich ergebende weiße Niederschlag wird abfiltriert und mit 100 ml Aceton in Anteilen gewaschen. Man erhält 16 g weißes kristallines Hetacillinesterhydrochlorid. Die Spektren stehen im Einklang mit der gewünschtenIn a similar method of preparation, 20 g (0.046 mol) of hetacillin ester in 70 ml of tetrahydrofuran and 3 ml of conc. Hydrochloric acid for 20 minutes at 25 ° C and 30 minutes at 0 0 C to 5 0 C stirred The resulting white precipitate is filtered off and washed with 100 ml of acetone in portions. 16 g of white crystalline hetacillin ester hydrochloride are obtained. The spectra are consistent with the desired one
so Struktur. Biotests ergeben eine Aktivität von 764 y/mg bezogen auf Hetacillin.so structure. Bio tests show an activity of 764 y / mg based on hetacillin.
Analyse C2IH28N3O5HClAnalysis C 2 IH 28 N 3 O 5 HCl
berechnet: CI 7,54 C 53,65 H 6,00 N 8^4%
gefunden: Cl 7,72 C 53,44 H 535 N 8,74% calculated: CI 7.54 C 53.65 H 6.00 N 8 ^ 4%
found: Cl 7.72 C 53.44 H 535 N 8.74%
Die Absorption des Hetacillinesters wird, wie in Tabelle I gezeigt, bewertet und mit Ampicillin und HetacDfin verglichen. Jedesmal wird das Antibiotikum einer Gruppe von 8 männlichen Mäusen oral in äquivalenten Mengen verabreicht Die Blutspiegel werden durch Plattenkultur-Tests auf Bacillus subtilus bestimmt und als j>/ml Ampicillin angegeben. The absorption of the hetacillin ester is scored as shown in Table I and compared to ampicillin and HetacDfin. Each time the antibiotic is administered orally to a group of 8 male mice in equivalent amounts. The blood levels are determined by plate culture tests for Bacillus subtilus and reported as j> / ml ampicillin.
tk>n bei Mäiisenm das Btat der Mäuse rascher erfolgt als sowohl bei Hetacillin oder Ampicillin, wodurch sich ein rasches Erreichen von Spitzen-Spiegeln des Antibiotikums im Blut ergibttk> n in Mäiisenm the Btat of the mice occurs faster than both hetacillin and ampicillin, which results in rapid reaching of peak levels of the antibiotic in the blood
ίοίο
Blutspiegel nach oraler Verabreichung an MäusenBlood levels after oral administration to mice
') in 5%-iger Natriumbicarbonatlösung verabreicht.
2) in destilliertem Wasser verabreicht.') administered in 5% sodium bicarbonate solution.
2 ) administered in distilled water.
Ausscheidungs- und weitere Absorptionsdaten erhält man aus Untersuchungen an Rattenurin, wie in Tabelle II gezeigt. Die Verbindungen werden in 0,0001molarem Phosphatpuffer verabreicht und die Menge an wiedergewonnenem Antibiotikum wird als Ampicillin angegeben.Excretion and other absorption data are obtained from studies on rat urine, as shown in Table II shown. The compounds are administered in 0.0001 molar phosphate buffer and the amount of recovered Antibiotic is specified as ampicillin.
Rückgewinnung aus Urin von Methoxymethylester von Hetacillin nach oraler Verabreichung an RattenRecovery from urine of methoxymethyl ester of hetacillin after oral administration to rats
0-240-24
17,65 4,94 6,4917.65 4.94 6.49
Ein rasches Auftreten des Antibiotikums im Urin zeigt an, daß es zur Behandlung von Infektionen der Harnwege geeignet istA rapid appearance of the antibiotic in the urine indicates that it is used to treat infections of the Urinary tract is suitable
Über die Tatsache hinaus, daß er ein brauchbares Zwischenprodukt bei der Herstellung von Hetacillin ist, hat der Methoxymethylester von Hetacillin bedeutende antibiotische Eigenschaften. Diese Verbindung ist auf Grund ihrer Fähigkeit, rascher Spitzen-Blutserumspiegel zu ergeben verglichen mit NatriumampitiUm, auch von Wert als Antibiotikum. Bei Versuchen an Beagle Hunden zeigt der Methoxymethylester von Hetacillin Spitzen-Blutspiegel etwa 15 bis 20 Minuten nach μ Verabreichung. Spitzen-Spiegel for Natriumampicillin treten etwa 1 Stunde nach Verabreichung unter vergleichbaren Bedingungen aut In addition to being a useful intermediate in the manufacture of hetacillin, the methoxymethyl ester of hetacillin has important antibiotic properties. This compound is also of value as an antibiotic because of its ability to produce peak blood serum levels more rapidly than sodium amphetum. In experiments on beagle dogs, the methoxymethyl ester of hetacillin shows peak blood levels about 15 to 20 minutes after μ administration. Peak levels of sodium amphicillin occur approximately 1 hour after administration under comparable conditions
Einer der Faktoren bei der Bewertung von Antibiotika ist die biologische Halbwertszeit des Antibiotikums, es Bei Beagle-Hunden hat der Methoxymethylester von Hetacillin eine Halbwertszeit von etwa 1,2 Stunden. Unter vergleichbaren Bedingungen hat Natriumampidl-Hn eine Halbwertzeit von nur 30 bis 40 Minuten. Bei diesen Versuchen wird die Konzentration des Antibiotikums durch Biotests gemessen. One of the factors in evaluating antibiotics is the biological half-life of the antibiotic; in beagle dogs, the methoxymethyl ester of hetacillin has a half-life of about 1.2 hours. Under comparable conditions, Natriumampidl- Hn has a half-life of only 30 to 40 minutes. In these tests, the concentration of the antibiotic is measured by bio tests.
Weitere Versuche ergeben, daß der Methoxymethylester von Hetacillin günstiger über das Körpergewebe verteilt ist Versuche, die an Beagle Hunden durchge führt werden, zeigen, daß der Ester ein bedeutend niedrigeres scheinbares Verteilungsvolumen hat, nämlich die Droge scheint in einem größeren Fluid-Volumen gelöst als im Vergleich mit Natriumampicillin. Vorläufige Abschätzungen besagen, daß der Ester zweimal so weit verteilt ist wie Natriumampicillin. Further experiments show that the methoxymethyl ester of hetacillin is more favorably distributed over the body tissue. Experiments that are carried out on beagle dogs show that the ester has a significantly lower apparent volume of distribution, namely the drug appears to be dissolved in a larger volume of fluid than in the Comparison with sodium amphicillin. Preliminary estimates indicate that the ester is twice as dispersed as sodium amphicillin.
IHe nachstehende Tabelle ΠΙ zeigt Daten über die therapeutische Aktivität der Methoxymethylester von Hetacillin, ausgedrückt in Form der Dosis, die notwendig ist, um 50% von Mäusen, die einem Testorganisimis ausgesetzt sind, zu schützen. Man sieht, daß der Ester im allgemeinen bekannt guten Antibiotika gegenüber einem empfindlichen Organismus äquivalent ist.The table ΠΙ below shows data on the therapeutic activity of the methoxymethyl esters of hetacillin, expressed in the form of the dose that is necessary to protect 50% of mice exposed to a test organism. One sees, that the ester is generally equivalent to known good antibiotics against a sensitive organism is.
Chemotherapeutische Aktivität von Ampicillin, Hetacillin und des Methoxymethylesters von Hetacillin nach oraler Verabreichung an Mäusen, die mit Escherichia coli infiziert sind.Chemotherapeutic activity of ampicillin, hetacillin and the methoxymethyl ester of hetacillin after oral administration to mice infected with Escherichia coli.
Verbindung Träger orale PD50 mg/kg*)Compound carrier oral PD50 mg / kg *)
E. coli A 15119 Test 1 Test 2E. coli A 15119 test 1 test 2
*) Alle Verbindungen werden oral in äquimolaren Konzentrationen an Mäuse 1 Stunde nachdem sie den Bakterien ausgesetzt sind verabreicht.*) All compounds are administered orally in equimolar concentrations to mice 1 hour after they are exposed to the bacteria exposed are administered.
PD50 = Dosis, die 50% der Tiere schützt.PD 50 = dose that protects 50% of the animals.
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