DE2155081C3 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE2155081C3 DE2155081C3 DE2155081A DE2155081A DE2155081C3 DE 2155081 C3 DE2155081 C3 DE 2155081C3 DE 2155081 A DE2155081 A DE 2155081A DE 2155081 A DE2155081 A DE 2155081A DE 2155081 C3 DE2155081 C3 DE 2155081C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- protons
- cps
- general formula
- acetamido
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
COOHCOOH
worin R eine Niedrigalkyl-, die 2,6-Dichlorphenyl-, 2.4,6-TrimethyIphenyl- oder 4-Nitrophenylgruppe und R1 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Chloratom darstellt, sowie deren Alkalimetall-, Erdalkalimetall- und Aminsalze.wherein R is a lower alkyl, the 2,6-dichlorophenyl, 2,4,6-trimethylphenyl or 4-nitrophenyl group and R 1 is a hydrogen atom, a methyl group or a chlorine atom, as well as their alkali metal, alkaline earth metal and amine salts.
2. 7 ■ i[3 -(2,6 - Dichlorphenyl) - isoxazol - 5 - y I]-acetamidoi-cephalosporansäure und deren Salze.2. 7 ■ i [3 - (2,6 - dichlorophenyl) - isoxazole - 5 - y I] -acetamidoi-cephalosporanic acid and their salts.
3. 7-1[3-(2.4.6-Triinethyl-phenyl)-isoxazol-5-yl]-acetamido}-cepha!osporansäure und deren Salze.3. 7-1 [3- (2.4.6-Triinethyl-phenyl) -isoxazol-5-yl] -acetamido} -cepha / osporanic acid and their salts.
4. 7-1[3- Methyl-isoxazol-5-yl] -acetamidojcephalosporansäure und deren Salze.4. 7-1 [3-methyl-isoxazol-5-yl] -acetamidojcephalosporanic acid and their salts.
5. Verfahren zur Herstellung von 7-(Isoxazol-5-yl-acetamido)-cephalosporansäurederivaten gemaß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise5. Process for the preparation of 7- (isoxazol-5-yl-acetamido) -cephalosporanic acid derivatives according to claim 1, characterized in that in a known manner
a) ein Salz, einen Tri-(niedrig)-a!kylsily'-. Di-(niedrig)-alkylmonohalogensilyl-. Benzyl- oder Phenacylester oder ein Saccharylderivat der 7-Aminocephalosporansäure entweder mit einem reaktionsfähigen Ester einer Säure der allgemeinen Formela) a salt, a tri- (low) -a! kylsily'-. Di- (lower) -alkylmonohalosilyl-. Benzyl or phenacyl ester or a saccharyl derivative of 7-Aminocephalosporanic acid with either a reactive ester of an acid or the general formula
40 R R1 40 RR 1
oder der freien Säure der allgemeinen Formel Vl in Gegenwart eines Carbodiimidreagens oder daß manor the free acid of the general formula VI in the presence of a carbodiimide reagent or that one
b) einen Di- oder Trialkylsilylester der 7-Isocyanatocephalosporansäure entweder mil einer Säure der allgemeinen Formel Vl in einem inerten organischen Lösungsmittel}'-stem in Gegenwart einer organischen Base oder einer Organometallverbindung der allgemeinen Formel AMe1. A — Me" — Hai oder A — Me" — A. worin A eine Gruppe der allgemeinen Formelb) a di- or trialkylsilyl ester of 7-isocyanatocephalosporanic acid either with an acid of the general formula VI in an inert organic solvent in the presence of an organic base or an organometallic compound of the general formula AMe 1 . A - Me "- Hai or A - Me" - A. wherein A is a group of the general formula
R'R '
(V(V
CH1-CH 1 -
--CH, — COOH--CH, - COOH
4545
oder mit einem aktiven funktioncllen Derivat dieser Säure, das als Acylierungsmittel für eine primäre Aminogruppe geeignet ist, oder einem Azolid einer Säure der allgemeinen Formel Vl Me ein Lithium-. Natrium- oder Magnesiumatom, die Zahl I oder Il die Wertigkeit und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in einem wasserfreien organischen Lösungsmittclmedium unter Bedingungen, die Reaktionen des Grignard-Reformatsky-I \ps begünstigen.or with an active functional derivative of this acid, which acts as an acylating agent for a primary amino group is suitable, or an azolide of an acid of the general formula Vl Me a lithium. Sodium or magnesium atom, the number I or II the valence and Hal means a chlorine or bromine atom in an anhydrous organic solvent medium under conditions which favor the reactions of the Grignard-Reformatsky-I \ ps.
umsetzt, gegebenenfalls erhaltene Zwischenprodukte hydrolysiert und/oder die erhaltenen Endprodukte gcwünschtenfalls in die Alkalimetall-. Erdalkalimetall- oder Aminsalze überführt.converts, hydrolyzed any intermediate products obtained and / or the end products obtained if desired into the alkali metal. Converted alkaline earth metal or amine salts.
6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, bestehend aus einem oder mehreren 7-(lsoxazol-5-ylacetamido)-cephalosporansäurederivaten gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.6. Pharmaceutical compositions consisting of one or more 7- (isoxazol-5-ylacetamido) -cephalosporanic acid derivatives according to claim 1 and customary auxiliaries and carriers.
)ie Erfindung betrifft y-llsoxazol-S-yl-acetamidol-cephalosporansäurederivate der allgemeinen Formel R R: The invention relates to y-llsoxazol-S-yl-acetamidol-cephalosporanic acid derivatives of the general formula RR :
I
NI.
N
CH, — CO — NH — CH - CH CH,CH, - CO - NH - CH - CH CH,
CO-N C- CH, — O - COCH,
CCO-N C- CH, - O - COCH,
C.
COOH rin R eine Niedrigalkyl-. die 2.6-Dichlorphcnyl-. 2.4.6-Trimethylphenyl oder 4-Nitrophenylgruppe undCOOH rin R is a lower alkyl. the 2,6-dichlorophynyl. 2.4.6-trimethylphenyl or 4-nitrophenyl group and
R1 ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder ein Chloratom darstellt, sowie deren Alkalimetall-. Frdllkalimeiall- und Aminsalze.R 1 represents a hydrogen atom, a methyl group or a chlorine atom, as well as their alkali metal. Mineral and amine salts.
Hierbei bedeutet der Ausdruck »niedrig«, wie er in bezug auf die Alkylgruppen angewandt\vird, daß jie Gruppe höchstens 4 Kohlensloffatome enthält.Here, the term "lower" as used in relation to the alkyl groups means that Each group contains a maximum of 4 carbon atoms.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen 7-(lsoxazol- - yl - acetamido) - cephalosporansäureden vate erfolsit dadurch, daß man in an sich bekannter WeiseThe production of the 7- (isoxazol- - yl - acetamido) - cephalosporanic acid derivatives according to the invention is successful by being in a known manner
IOIO
a) ein Salz, einen Tri-(niedrig)-alkylsilyl-, Di-(niedrig)-alkylmonohalogensilyl-. Benzyl- oder Phenacylester oder ein Saccharylderivat der 7-Aminocephalosporansäure entweder mit einem reaktionsfähigen Ester einer Säure der allgemeinen Formela) a salt, a tri- (lower) -alkylsilyl-, di- (lower) -alkylmonohalosilyl-. Benzyl or phenacyl ester or a saccharyl derivative of 7-aminocephalosporanic acid either with a reactive ester of an acid of the general formula
(Vl)(Vl)
CH1-COOHCH 1 -COOH
oder mit einem aktiven funktioncllcn Derivat dieser Säure, das als Acylierungsmittcl für eine primäre Aminogruppe geeignet ist, oder einem Azolid einer Säure der allgemeinen Forme! Vl oder der freien Säure der allgemeinen Formel V! in Gegenwart eines Carbodiimidreagcns oder daß manor with an active functional derivative of this acid, which acts as an acylating agent for a primary amino group is suitable, or an azolide of an acid of the general form! Vl or the free acid of the general formula V! in the presence of a carbodiimide reaction or that he
b) einen Di- oder Trialkylsilylcst-or der 7-Isocyanatoccphalosporansäurc entweder mit einer Säure der allgemeinen Formel VI in einem inerten organischen Lösungsmittclsystem in Gegenwart einer organischen Base oder einer Organometaliverbindung der allgemeinen Formel AMe1. A --Mc"—Hai oder A — Mc" — A. worin Λ eine Gruppe der allgemeinen Formelb) a di- or trialkylsilylcst -or of 7-isocyanatoccphalosporanic acid either with an acid of the general formula VI in an inert organic solvent system in the presence of an organic base or an organometalic compound of the general formula AMe 1 . A --Mc "- Hai or A - Mc" - A. in which Λ is a group of the general formula
R R1 RR 1
IrIr
(VII)(VII)
4545
5050
Me ein Lithium-, Natrium- oder Magnesiumatom, die Zahl I oder Il die Wertigkeit und Hai ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, in einem wasserfreien organischen Lösungsmittelmediuin unter Bedingungen, die Reaktionen des Grignard-Reformatsky-Typs begünstigen,Me a lithium, sodium or magnesium atom, the number I or Il the valence and Hai means a chlorine or bromine atom in an anhydrous organic solvent medium under conditions which favor reactions of the Grignard-Reformatsky type,
6060
umsetzt, gegebenenfalls erhaltene Zwischenprodukte hydrolysiert und/oder die erhaltenen Endprodukte gcwünschtcnfalls in die Alkalimetall-, 1 rdalkalimctallodcr Aminsalze überführt.converts, hydrolyzed any intermediate products obtained and / or the end products obtained If desired, into the alkali metal, alkaline earth metal or Amine salts transferred.
Als aktive Ester der Säure der allgemeinen FormclVI sind z.B. der 2,4-Dinitrophcnylcster. der p-Nitrophcnylestcr oder der N-Hydroxysuccinimidesler geeignet. Aktive funktionell Derivate, die als Acylierungsmittel für eine primäre Aminogruppe geeignet sind, schließen die entsprechenden Carbonsäurechloride, Carbonsäurebromide. Säureanhydride, einschließlich der aus stärkeren Säuren, wie niedrigen aliphatischen Kohlensäuremonoestern, Alkyl- oder Arylsulfonsäuren und sterisch gehinderten Säuren, wie Diphenylessigsäure, hergestellten gemischten Anhydride ein.As an active ester of the acid of the general formula VI are e.g. the 2,4-dinitrophenyl ester. the p-nitrophenyl ester or the N-hydroxysuccinimidesler suitable. Active functional derivatives that act as acylating agents for a primary amino group are suitable include the corresponding carboxylic acid chlorides, carboxylic acid bromides. Acid anhydrides, including those from stronger acids such as lower aliphatic carbonic acid monoesters, alkyl or Mixed anhydrides produced by aryl sulfonic acids and hindered acids such as diphenylacetic acid a.
Als Azolid der Säure der allgemeinen Formel VI wird ein Amid derselben verwendet, dessen Amidstickstoff Teil eines quasi-aromatischen 5gliedrigcn Ringes ist, der wenigstens 2 Stickstoffatome trägt. Derartige 5gliedrige Ringe sind Imidazol. Pyrazol. Triazol, Benzimidazo!, Benztriazol und die substituierten Derivate dieser Verbindungen.An amide thereof is used as the azolide of the acid of the general formula VI, its amide nitrogen Part of a quasi-aromatic 5-membered ring which carries at least 2 nitrogen atoms. Such 5-membered rings are imidazole. Pyrazole. Triazole, Benzimidazo !, Benztriazole and the substituted ones Derivatives of these compounds.
Verfahren zur Durchführung dieser Reaktionen unier Bildung eines Cephalosporins und Verfahren zur Isolierung der so hergestellten Verbindungen sind z. B. aus den britischen Patentschriften 9 32 644. 9 57 570, 9 59 054, 9 52 519, 9 32 530, 9 67 108 und 9 67 890 bekannt.Methods for Carrying Out These Reactions to Form a Cephalosporin, and Methods to isolate the compounds thus prepared are, for. From British Patents 9 32 644. 9 57 570, 9 59 054, 9 52 519, 9 32 530, 9 67 108 and 9 67 890 are known.
Das nach den vorstehenden Verfahren in Form eines Esters, Salzes oder Amids erhaltene Produkt kann nach an sich bekannten Verfahrensweisen in die entsprechende Cephalosporansäurc überführt werden. So kann z. B.. wenn ein Tri-(nicdrig)-alkylsilylester oder ein Phenacyiester der Aminocephalosporansäure verwendet wird, die Estergruppe leicht unter Bildung der entsprechenden Säure der allgemeinen Formel I hydrolysiert werden.The product obtained in the form of an ester, salt or amide by the above processes can be converted into the corresponding cephalosporanic acid by methods known per se. So z. B .. if a tri- (nicdrig) -alkylsilylester or a phenacyiester of aminocephalosporanic acid is used, the ester group slightly below Formation of the corresponding acid of general formula I are hydrolyzed.
Die Umsetzung eines Di- oder Trialkylsilylesters der 7-Isocyanatocephalosporansäurc mit der Säure der allgemeinen Formel VI wird vorzugsweise in Toluol, Dichlormcthan oder Benzonitril durchgeführt. Eine geringe Menge einer organischen Base. z. B. eines substituierten Imidazols, dient dabei als Katalysator.The reaction of a di- or trialkylsilyl ester of 7-isocyanatocephalosporanic acid with the acid of the general formula VI is preferably carried out in toluene, dichloromethane or benzonitrile. A small amount of an organic base. z. B. a substituted imidazole, serves as a catalyst.
Die Isocyanatausgangsmatcrialien können erhalten werden, indem man Phosgen mit einem Ccphalosporansäurc-Derival umsetzt, dessen 7-Aminogruppe gegebenenfalls durch eine Gruppe, die eine leichte überführung der 7-Aminogruppe in eine Isocyanatogruppe gestattet, substituiert ist. Ein derartiger Substituent kann gleichzeitig bei del Einführung der Schutzgruppe für die Carboxylgruppe der 7-Aminocephalosporansäure eingeführt werden. Vorzugsweise ist der Substituent der 7-Aminogruppe eine Tri-(niedrig)-alkylsilylgruppc. Ist dieser Substituent eine leicht abtrennbare Gruppe, so verläuft die Reaktion mit Phosgen glatter, als es bei einer unsubstituierten 7-Aminogruppe der Fall ist. Die Reaktion mit Phosgen muß in einem mit Hinsicht auf die Reaktivität der entstehenden Isocyanatgruppc inerten organischen Lösungsmittelmedium durchgeführt werden.The isocyanate starting materials can be obtained by adding phosgene to a Ccphalosporansäurc-Derival converts its 7-amino group, if appropriate, by a group that has a slight conversion of the 7-amino group into an isocyanato group is permitted, substituted. Such a substituent can be used simultaneously with the introduction of the Protective group for the carboxyl group of 7-aminocephalosporanic acid can be introduced. Preferably the substituent of the 7-amino group is a tri (lower) alkylsilyl groupc. If this substituent is an easily separable group, the reaction with phosgene is smoother than with an unsubstituted one 7-amino group is the case. The reaction with phosgene must in one respect to the reactivity of the isocyanate group formed inert organic solvent medium are carried out.
Toluol und Methylenchlorid oder Mischungen dieser Lösungsmittel sind besonders geeignet. Weiterhin kann zur Erleichterung der Reaktion eine organische Base zur Bindung des gebildeten Chlorwasserstoffes zugesetzt werden. Vorzugsweise ist diese ein tertiäres Amin, wie Triethylamin, das mit der Isocyanatgruppe nicht reagiert. Da hohe Temperaturen zu einer Zersetzung des Ccphalosporansäurc-Gcrüstes führen würde, wird die Reaktion vorzugsweise bei sehr niedrigen Temperaturen, vorzugsweise bei -40 C. durchgeführt.Toluene and methylene chloride or mixtures of these solvents are particularly suitable. Farther To facilitate the reaction, an organic base can be used to bind the hydrogen chloride formed can be added. Preferably this is a tertiary amine, such as triethylamine, that with the isocyanate group not reacted. Since high temperatures lead to a decomposition of the cphalosporanic acid structure the reaction is preferably carried out at very low temperatures, preferably at -40 C. carried out.
Die substituierten lsoxazol-5-yI-cssigsäure-Ausgangsmaterialicn der allgemeinen Formel VI wurden gemäß den im folgenden angegebenen Verfahrensweisen hergestellt.The substituted isoxazol-5-yl-acetic acid starting materials of general formula VI were prepared according to the procedures given below manufactured.
R1-ChC-CR 1 -ChC-C
Weg 1
R'-C^C-CHXOOHWay 1
R'-C 1 -C 4 -CHXOOH
R R1 RR 1
1. Butyllithium TMEDA1. Butyllithium TMEDA
xo x o
-CH3 2-CH 3 2
2. CO,; Hj2. CO ,; Hj
Weg 2Way 2
R'-C^C-CHXH^OHR'-C ^ C-CHXH ^ OH
R R1 RR 1
Weg 3Way 3
Oxydationoxidation
R R1 RR 1
CH1COOHCH 1 COOH
-CHXH1OH-CHXH 1 OH
Die Ausgangsnitriloxyde können gemäß bekannten von Grundmann, Quilico et al.. Synthesis, 1970, 344, beschriebenen Verfahren und den darin zitierten Verfahren hergestellt werden.The starting nitrile oxides can according to known von Grundmann, Quilico et al .. Synthesis, 1970, 344, processes described and the processes cited therein.
Die Reaktion mit n-Butyllithium in Gegenwart von Tetramethylendiamin (TMEDA) kann in aprotischen Lösungsmitteln, wie Toluol oder Tetrahydrofuran, erfolgen. Der Weg 1 gestattet die größtmögliche Variation der angestrebten Verbindungen.The reaction with n-butyllithium in the presence of tetramethylenediamine (TMEDA) can result in aprotic Solvents such as toluene or tetrahydrofuran take place. Path 1 allows the greatest possible Variation of the desired connections.
Die erfindungsgernäßen Cephalosporansäure-Derivate der allgemeinen Formel I besitzen für Mensch und Tier wertvolle antibiotischc Eigenschaften. Sie besitzen besondere Wirkungen gegenüber gramposiiiven Organismen und zeigen weiterhin eine gute Wirkung gegenüber penicillinresistenten Staphylokokken. Dies gilt insbesondere für diejenigen Verbindungen, worin R die 2,6-Dichlorphenylgruppc und R1 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.The cephalosporanic acid derivatives of the general formula I according to the invention have antibiotic properties which are valuable for humans and animals. They have special effects on gram-positive organisms and also show a good effect on penicillin-resistant staphylococci. This applies in particular to those compounds in which R is the 2,6-dichlorophenyl group and R 1 is a hydrogen atom or a methyl group.
Die erfindungsgemäßen Substanzen haben sich an Hand von Vergleichsversuchen in vitro hinsichtlich ihrer antibakteriell Wirkung gegenüber dem Na-SaIz der aus W. E. Wick, ApplT Microbiol., 15, 765 (1967), bekannten 7-(2-Phenyl-2-aminoacetamido)-desacetoxyccphalosporansäure, dem aus Chem. Britain 1, 14 (1965), bekannten Na-SaIz der 7-(Thienyl-2-acelamido)-cephaIosporansäure und dem Na-SaIz der ebenfalls aus Chem. Britain, 1,14 (1965), bekannten 7 - (Thicnyl - 2 - acetamido) - 3 - pyridinomethyl-3-ccphem-4-carbonsäure überlegen erwiesen.The substances according to the invention have proven themselves on the basis of comparative experiments in vitro with regard to their antibacterial effect against the sodium salt from W. E. Wick, ApplT Microbiol., 15, 765 (1967), known 7- (2-phenyl-2-aminoacetamido) -desacetoxyccphalosporanic acid, the Na salt of 7- (thienyl-2-acelamido) -cephaIosporanäure known from Chem. Britain 1, 14 (1965) and the sodium salt of 7 - (thicnyl - 2 - acetamido) - 3 - pyridinomethyl-3-cphem-4-carboxylic acid, also known from Chem. Britain, 1,14 (1965) proven superior.
Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische Zusammensetzungen, bestehend aus ein oder mehreren 7-(Isoxazolyl-5-yl-acetamido)-cephalosporansäuredcrivaten der allgemeinen Formel 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden für therapeutische Zwecke gccigneterweisc in Form eines nichttoxischen Salzes, wie der Natrium-, Kalium- oder Calcium-Salze eingesetzt. Andere Salze, die verwendet werden können, ichließen die nichttoxischen, geeignet kristallisierenden Salze mil organischen Basen, wie Aminen, z. B. Tri- ;ilkylamincn, Prokain und Dibcnzylamin. ein.The invention therefore also relates to pharmaceutical compositions consisting of one or more 7- (Isoxazolyl-5-yl-acetamido) -cephalosporanic acid derivatives of the general formula 1 and usual Auxiliary and carrier materials. The compounds of the invention are used for therapeutic purposes gccigneterweisc used in the form of a non-toxic salt, such as the sodium, potassium or calcium salts. Other salts that can be used include the nontoxic, suitably crystallizing Salts with organic bases such as amines, e.g. B. Tri-; ilkylamine, procaine and dibcnzylamine. a.
Bei der Behandlung von Bakterieninfektionen können die erlindungsgemäßen antibakteriell Verbinjungen oral oder parenteral verabreicht werden. Die Dosiseinheiten können in Form von flüssigen Präparaten, wie Lösungen. Suspensionen. Disper-,ionen oder Emulsionen oder in fester Form als 'ulvcr. Tabletten und Kapseln vorliegen.In the treatment of bacterial infections, the antibacterial connections according to the invention can be used administered orally or parenterally. The dosage units can be in the form of liquid Preparations, such as solutions. Suspensions. Dispersions, ions or emulsions or in solid form as 'ulvcr. Tablets and capsules are available.
Als geeignete Trägermatcrialien und Bindemittel kommen physiologisch verträgliche Bestandteile in Frage, die die Verabreichung der therapeutisch wirksamen Verbindung erleichtern. Die Trägermatcrialien können als Verdünnungsmittel, als Geschmacksmaskicrungsmittel. als Bindemittel, als Mittel zur Verzögerung der Wirkung und als Stabilisatoren dienen. Beispiele für Trägermaterialien sind Wasser, das Gelatine, Gummi-Arabicum, Alginate, Dextran. Polyvinylpyrrolidon und Natriumcarboxymethylccllulose enthalten kann, wäßriges Äthanol. Sirup, isotonische Salzlösung, isotonische Glucose, Stärke und Lactose.Suitable carrier materials and binders are physiologically compatible components Question the administration of the therapeutically effective Facilitate connection. The carrier materials can be used as diluents, as taste masking agents. serve as binders, as agents to delay the action and as stabilizers. Examples of carrier materials are water, gelatin, gum arabic, alginates, and dextran. Polyvinyl pyrrolidone and sodium carboxymethyl chloride may contain aqueous ethanol. Syrup, isotonic Saline, isotonic glucose, starch and lactose.
Die erfindungsgemäßen Substanzen können auchThe substances according to the invention can also
zur Behandlung von bakteriellen Infektionen von Tieren verwendet werden.used to treat bacterial infections in animals.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Beispiele 1 bis 5 sowie das erfindungsgemäße Natriumsalz der 7 - ][3 - (2,6 - Dichlorphenyl) - 4 - mcthylisoxazol-5 - yl] - acetamido} - cephalosporansäure. der 7- ![3-(2,6- Dichlorphenyl)-4-chloiisoxazoI - 5-yI]-acetamido!-cephalosporansäure und der 7-![3- Methyl -4-chlorisoxazol- 5 -yl] -acetamido! -cephalosporansäure wurden hinsichtlich ihrer antibiotischen Aktivität in vitro mit Hilfe eines Agar-Rcihenverdünnungstestes in der folgenden Weise untersucht. Als Verglcichssubstanzen wurden die Na-Salze der 7 - (2 - Phenyl - 2 - amino - acetamido) - desacetoxyccphalosporansäure (Cephalexin), 7-(Thicnyl-2-acctamido)-ccphalosporansäure (Ccphalolin) und 7-(Thienyl - 2 - acetamido) - 3 - pyridinomcthyl - 3 - ccphem-4-carbonsäurc (Cephaloridin) verwendet.The compounds according to the invention according to Examples 1 to 5 and the sodium salt according to the invention of 7 -] [3 - (2,6 - dichlorophenyl) - 4 - methylisoxazol-5 - yl] - acetamido} - cephalosporanic acid. the 7-! [3- (2,6-dichlorophenyl) -4-chloroisoxazoI -5-yI] -acetamido! -Cephalosporanic acid and the 7 -! [3-methyl -4-chloroisoxazol-5 -yl] -acetamido! -cephalosporanic acid were tested for their antibiotic activity in vitro with the aid of an agar dilution test examined in the following manner. The Na salts were used as comparison substances 7 - (2 - phenyl - 2 - amino - acetamido) - desacetoxyccphalosporanic acid (Cephalexin), 7- (Thicnyl-2-acctamido) -ccphalosporanic acid (Ccphalolin) and 7- (Thienyl - 2 - acetamido) - 3 - pyridinomethyl - 3 - ccphem-4-carboxylic acid c (Cephaloridin) is used.
Es wurde eine Stammlösung des Antibiotikums mit einer Konzentration von 2,000 j/.g ml in einem geeigneten sterilen Träger hergestellt. Mit Hilfe eines sterilen 1/20 molaren Phosphatpuffcrs mit einem pH von 6,5 (KH2PO4-NaOH) wurden zweifache Verdünnungen hergestellt. Es wurde jeweils 1 ml jeder Verdünnung in 19 ml Agar (brain-heart infusion) in sterilen Pctri-Schalcn eingebracht.A stock solution of the antibiotic was prepared at a concentration of 2,000 μl / .g ml in a suitable sterile vehicle. Twofold dilutions were made using a sterile 1/20 molar phosphate buffer with a pH of 6.5 (KH 2 PO 4 -NaOH). In each case 1 ml of each dilution was introduced into 19 ml agar (brain-heart infusion) in sterile Pctri dishes.
Die erhärtete Oberfläche wurde mit den Tcsl-Organismen geimpft und 24 Stunden bei 37 C inkubiert. The hardened surface was infected with the Tcsl organisms inoculated and incubated at 37 C for 24 hours.
Die minimale inhibierende Konzentration (MIC) wurde in ug. ml ausgedrückt und bezeichnet die minimalste Konzentration an Antibiotikum, das den Testorganismus vollständig inhibiert. Die erhaltenen Ergebnisse sowie die LD50-WCrIe für einige der Verbindungen sind in den nachfolgenden Tabellen dargestellt. The minimum inhibitory concentration (MIC) was given in µg. ml and denotes the minimum concentration of antibiotic that completely inhibits the test organism. The results obtained and the LD 50 -WCrIe for some of the compounds are shown in the tables below.
Verbindung MIC-Werle in ;ig mlConnection MIC-Werle in; ig ml
Bei- Bei- Bei- Bei- BeiAt- at- at- at- at
spiel i spiel 2 spiel 3 spiel 4 spiel 5game i game 2 game 3 game 4 game 5
Cepha- Cepha- Cephalexin lotin loridin
(Na- (Na- (Na-SaIz) Sal?) Salz)Cepha- Cepha- Cephalexin lotin loridin
(Na- (Na- (Na-SaIz) Sal?) Salt)
Bacillus subtilisgram positive
Bacillus subtilis
StaphylococcusATCC 6633
Staphylococcus
Staphylococcusaureus A 55
Staphylococcus
Staphylococcusaureus A 321
Staphylococcus
Staphylococcusaureus A355
Staphylococcus
Streptococcusaureus L 160 "
Streptococcus
DiplococcusfaecalisLSO
Diplococcus
Brucellagram negative
Brucella
Klebsieilamultocida A 723
Klebsieila
i.p.the mouse
ip
*) h = Natriumsalz der 7-|[3-(2.6-Dichlor-phenyll-4-meihylisoxa/ol-5-yl]-acetaimdo:-cephalosporansaure. *·) d = Natriumsalz der 7-![3-(2.6-Dichlor-phenyl)-4-chlorisoxazol-5-yl]-acetamido|-cephalosporansäure. ***| f = Natriumsalz der 7-if3-Methyl-4-chlorisoxazol-5-yl]-acetamido!-eephalosporansäure.*) h = sodium salt of 7- | [3- (2,6-dichloro-phenyl-4-methylisoxa / ol-5-yl] -acetaimdo: -cephalosporic acid. * ·) D = sodium salt of 7 -! [3- (2.6-dichloro-phenyl) -4-chloroisoxazol-5-yl] -acetamido | -cephalosporanic acid. *** | f = sodium salt of 7-if3-methyl-4-chloroisoxazol-5-yl] -acetamido! -eephalosporanic acid.
MIC-Werte inMIC values in
Verbindunglink
Testorganismus (gramnegativ)
Proteus rettgeri A 821
Proteus mirabilis H3
Proteus mirabilis L 93Test organism (gram negative)
Proteus rettgeri A 821
Proteus mirabilis H 3
Proteus mirabilis L 93
loridinCepha
loridin
Die vorstehenden Tabellen zeigen die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen gegen- te über den bekannten Vergleichssubstanzen.The above tables show the superior effect of the substances according to the invention against over the known reference substances.
Die in vivo Untersuchungen des Natnurnsalzes der 7 - {[3 - Methylisoxazol - 5 - yl] - acetamido} - cephalosporansäure (BeispieU) führten zu folgenden Ergeb- ^The in vivo investigations of the natural salt of 7 - {[3 - methylisoxazol - 5 - yl] - acetamido} - cephalosporanic acid (Example) led to the following results
nissen: ,nits:,
a) Es wurden die ED50-Werte des obengenannten Salzes und von Cephalotin (als Vergleichssubstanz) unter den nachfolgend angegebenen Bedingungen unda) The ED 50 values of the abovementioned salt and of cephalotin (as a comparison substance) were determined under the conditions and below
unter Erzielung der ebenfalls nachstehend angegebenen Ergebnisse ermittelt:with the achievement of the results also given below:
Testtier:Test animal:
Weibliche Mäuse (Swiss SPF). 10 Mäuse pro Gruppe, die jeweils mit der gleichen Dosierung behandelt werden.Female mice (Swiss SPF). 10 mice per Group, each treated with the same dosage.
Infektionsweg:Route of infection:
Intraperitoneale Verabreichung von Staphylococcus aureus A 2001.Intraperitoneal administration of Staphylococcus aureus A 2001.
509 651/18S509 651 / 18S
Dosis:Dose:
5mal täglich.
Behandlungsdauer:5 times a day.
Duration of treatment:
1 Tag.
Beobachtungsdauer:1 day.
Observation period:
7 Tage.
Parameter:7 days.
Parameter:
ED50 (Wahrscheinlichkeitsanalyse).ED 50 (probability analysis).
Ergebnisse:Results:
Untersuchte
VerbindungExamined
link
Verabreichungsweg HD511 mg kgRoute of administration HD 511 mg kg
b) Bei einer analogen Untersuchung wie unter a wurden nach intrapcritoncaler Verabreichung vor Eschcrichia coli 6561 die folgenden Ergebnisse ermittelt: b) In an investigation analogous to that under a, after intrapcritoncal administration, before Eschcrichia coli 6561 obtained the following results:
Untersuchte Verabreichungsweg HD,,, mg kgStudy route of administration HD ,,, mg kg
Verbindunglink
!O!O
Beispiel 4 ' intraperitoncal 100(56 178)Example 4 'intraperitoneally 100 (56 178)
Cephalotin intraperitoncal 115(63 207)Cephalotin intraperitoneally 115 (63 207)
(Na-SaIz)(Na-SaIz)
Beispiel 4 subkutan 23(10—52) Sowohl bei Versuch a) als auch bei Versuch b) besätExample 4 Subcutaneous 23 (10-52) Seeded in both experiment a) and experiment b)
Cephalotin subkutan 43 (12—155) die erfindungsgemäße Verbindung die größere Wirk-Cephalotin subcutaneously 43 (12-155) the compound according to the invention the greater
(Na-SaIz) samkeit.(Na-SaIz) sameness.
Natriumsalz der 7-{[3-(2,6-Dichlorphenyl)-isoxazol-5-yl]-acetamido!-cephalosporansüure CrSodium salt of 7 - {[3- (2,6-dichlorophenyl) -isoxazol-5-yl] -acetamido! -Cephalosporanic acid Cr
O SO S
!! H H H/ \ C-CH2-C-N-C-C CH,!! HHH / \ C-CH 2 -CNCC CH,
= C-N C-CH2-O-C-CH3 = CN C-CH 2 -OC-CH 3
C OC O
COONaCOONa
In einem Dreihalskolben, der mit einem Gascinlaßrohr. einem Thermometer und einem Tropftrichter versehen ist. suspendiert man 500mg (l,8mMol) 7-Aminocephalosporansäure in 10 ml Äthylacetal unter einer Stickstoffatmosphäre. Die Suspension wird in einem Eisbad gekühlt, und dann werden 0.3 ml (2.2mMol) Triäthylamin zugesetzt. Nach 5 Minuten werden 0.3 ml (2.2mMol) Tnmethylchlorsilan zu der Mischung gegeben, und dann rührt man 1 Stunde bei Raumtemperatur.In a three-necked flask fitted with a gas inlet tube. a thermometer and a dropping funnel is provided. if you suspend 500mg (l, 8mMol) 7-aminocephalosporanic acid in 10 ml of ethyl acetal under a nitrogen atmosphere. The suspension is cooled in an ice bath, and then 0.3 ml (2.2 mmol) of triethylamine are added. After 5 minutes 0.3 ml (2.2 mmol) of methylchlorosilane are added to the mixture, and the mixture is then stirred for 1 hour Room temperature.
Die Mischung wird erneut abgekühlt, und nach dem Zusatz eines weiteren Triäthylaminäquivalents wird 3 - (2,6 - Dichlorphenyl) - isoxazol - 5 - yl - acetylchlorid (erhalten durch die Umsetzung von 3-(2,6-Dichlorphenyl)-isoxazol-5-yl-essigsäure mit Thionylchlorid in Diäthyläther mit einer Spur Dimethylformamid) in 5 ml Äthylacetat tropfenweise zu der Reaktionsmischung gegeben, wobei man die Temperatur unterhalb 5=C hält.The mixture is cooled again and, after the addition of a further triethylamine equivalent, 3 - (2,6 - dichlorophenyl) - isoxazol - 5 - yl - acetyl chloride (obtained by the reaction of 3- (2,6 - dichlorophenyl) - isoxazole-5 -yl-acetic acid with thionyl chloride in diethyl ether with a trace of dimethyl formamide) in 5 ml of ethyl acetate was added dropwise to the reaction mixture, keeping the temperature below 5 = C.
Nach der Zugabe wird das Eisbad entfernt und die Reaktionsmischung während weiterer 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann in eine Mischung von 30ml Wasser und 30 ml Diäthyläther unter Eiskühlung gegossen, währenddem man den pH-Wert auf 7.0 hält. Die wäßrige Schicht wird mit weiteren 30 ml Diäthyläther und 30 ml Äthylacetat gewaschen. Nach der Zugabe von 50 ml Äthylacetat wird die wäßrige Schicht auf einen pH-Wert von 1.7 angesäuert. Die Schichten werden getrennt, und die wäßrige Schicht wird erneut mit 50 ml Äthylacetat extrahiert.After the addition, the ice bath is removed and the reaction mixture for a further 2 hours stirred at room temperature. The reaction mixture is then poured into a mixture of 30 ml of water and 30 ml of diethyl ether poured while cooling with ice the pH is kept at 7.0. The aqueous layer is mixed with a further 30 ml of diethyl ether and Washed 30 ml of ethyl acetate. After the addition of 50 ml of ethyl acetate, the aqueous layer is on a acidified pH 1.7. The layers are separated and the aqueous layer is redone with 50 ml of ethyl acetate extracted.
40 Die vereinigten Äthylacetatschichten werden einma mit auf einen pH-Wert von 1.5 angesäuertem Eiswassei und zweimal mit Eiswasser gewaschen. Nach dei Abtrennung, dem Trocknen über Magnesiumsulfai und einer Behandlung mit Aktivkohle wird die Äthylacetatschicht auf etwa ' 3 ihres Volumens eingeengt, und dann wird Natrium-a-äthylcapronat zu· 40 The combined Äthylacetatschichten einma are washed with a pH of 1.5 Eiswassei acidified and washed twice with ice water. After separation, drying over magnesium sulphide and treatment with activated charcoal, the ethyl acetate layer is concentrated to about 3 % of its volume, and then sodium a-ethyl caproate is added to
gesetzt. Das ausgefällte Natriumsalz wird einmal mil Äthylacetat und zweimal mit η-Hexan gewaschen unc nach der Filtration im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute beträgt 438 mg (0,8 mMol = 44%). GemiäC der Dünnschichtchromatographie ist die Verbindungset. The precipitated sodium salt is washed once with ethyl acetate and twice with η-hexane unc dried in vacuo after filtration. The yield is 438 mg (0.8 mmol = 44%). GemiäC thin layer chromatography is the compound
so rein.so pure.
Eine Teilanalyse der IR-Analyse des EndproduktesA partial analysis of the IR analysis of the end product
55 (KBr-Scheibe,
Werte:55 (KBr disk,
Values:
±3430]± 3430]
= 3280/= 3280 /
17601760
Werte in cm ') ergab die folgenderValues in cm ') resulted in the following
60 1690—1670
1600 60 1690-1670
1600
15581558
1230]1230]
1025/1025 /
782782
NHNH
C — O /v'-Lactam und C = OC - O / v 'lactam and C = O
EsterEster
C = O AmidC = O amide
C=O CarboxylationC = O carboxylate ion
C = C oder C = NC = C or C = N
C EsterC ester
C-OC-O
C-ClC-Cl
Die Analyse des NMR-Spektrums des Endproduktes gelöst in Hexadeuterodimethylsulfoxyd (60 Mc. Λ-Werte m ppm, Tetramethylsilan als interner Standard) ergab das Folgende-Analysis of the NMR spectrum of the final product dissolved in hexadeuterodimethyl sulfoxide (60 Mc. Λ values m ppm, tetramethylsilane as internal standard) resulted in the following-
CO-CH,CO-CH,
IiIi
CH2-C
U-CH2
C1,-HCH 2 -C
U-CH 2
C 1 , -H
C- — HC- - H
Isoxazol — C4 HIsoxazole - C 4 H
2.32.3
3.07 -> 3,71 (AB-Quartetl) (J =s 17.5 cps. 2 Protonen)3.07 -> 3.71 (AB quartet) (J = s 17.5 cps. 2 protons)
3.98 (2 Protonen)3.98 (2 protons)
4.73 5,20 Quartett (J * 12 cps, 2 Protonen)4.73 5.20 quartet (J * 12 cps, 2 protons)
4.98 und 5,05 Dublett (J ^ 4.5 cps. 1 Proton)4.98 and 5.05 doublet (J ^ 4.5 cps. 1 proton)
5.47 — 5.66 Quartett (J * 4.5 cps. J' % 8 cps. 1 Proton)5.47 - 5.66 quartet (J * 4.5 cps. J '% 8 cps. 1 proton)
6.51 (1 Proton)6.51 (1 proton)
7.55 scharfes enges Aufspaltungsmuslsr (3 Protonen) 9.22 und 9.35 Dublett (J' ^ 8 cps. 1 Proton) Elementaranalyse C12HHlN3O7SCl2Na ·' 2H,O:7.55 sharp narrow splitting muslsr (3 protons) 9.22 and 9.35 doublet (J '^ 8 cps. 1 proton) Elemental analysis C 12 H Hl N 3 O 7 SCl 2 Na ·' 2 H, O:
Gefunden Mine!Found mine!
Berechnet (mil
1 , Mol Kristallwusscr)
Calculated (mil
1 , mole of crystalline knowledge
C 45.03% C 45,26%C 45.03% C 45.26%
H 3,34% H 3,08%H 3.34% H 3.08%
N 7.71% N 7,54%N 7.71% N 7.54%
S 5.68% S 5.75%S 5.68% S 5.75%
Beispiel 2 Natriumsalz der 7-![3-(2.4.6-Trimethylphenyl)-isoxazol-5-yl]-acetamido|-cephalospüransäureExample 2 Sodium salt of 7 -! [3- (2.4.6-Trimethylphenyl) -isoxazol-5-yl] -acetamido | -cephalospuranic acid
C 44.97—45.10% H 3,31— 3,38% N 7,70- 7.72% S 5.70- 5.67%C 44.97-45.10% H 3.31-3.38% N 7.70- 7.72% S 5.70- 5.67%
CH2-C-N - CH O = C-CH 2 -CN - CH O = C-
-N CH2
C-CH2 -N CH 2
C-CH 2
Il o — c-Il o - c-
-CH3 -CH 3
die Reaktionsmischung wenige Minuten bei OC gehal ten, worauf das Eisbad entfernt wurde Dan.wurdethe reaction mixture held for a few minutes at OC after which the ice bath was removed
während 1 Stunde bei Raumtem?f ΓΓ^Τι zuleschheßend wurden 1,2 ml (1OmMoI) Chinohn züge setzt, worauf tropfenwehe emc Losung von aumtem for 1 hour at R? f Γ Γ ^ Τι z uleschheßend was added 1.2 ml (1OmMoI) Chinohn trains sets, followed by the drop blowing EMC solution of
ιοπιϊϊ; y^ifsssssüKSi^ a ιοπι ϊϊ; y ^ ifsssssüKSi ^ a
i^-St^NSg Minuten Rühren Li SÄcmperatur wurde die Reaknonsm.sü.ung in ciseekühltes Wasser gegossen, worauf verdünn« Natriumhydroxydlösung zugesetzt wurd. Be, einem pH-Wert von 7 wurden die Sch cnte.n £·" trahiert die Wasserschicht zweimal m.t D'athylathe .cxtrahie^ Die organischen Schichten wurden verworfen und die Wasserschicht bei einem pH-Wert von 5 bis 1 wieder COONaStirring for minutes at a low temperature, the reaction solution was poured into ice-cooled water, whereupon dilute sodium hydroxide solution was added. Be, a pH of 7, were the cn te . n £ · "tracted the water layer twice D'mt athylathe .cxtrahie ^ The organic layers were discarded and the water layer at a pH value of 5 to 1 represents COONa
holt mit Diäthyläther extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrennt dünnschichtchromatographisch untersucht. Die reinsten Extrakte wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, im Vakuum eingeengt und schließlich mit einer Lösung von Natrium-ii-äthylcapronat in Äther behandelt. Der feste Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuum auf Gewichtskonstanz getrocknet. Ausbeute 2.5 g. Zur Herstellung des kristallinen Monohydrats wurde das rohe Produkt, das gemäß der Dünnschichtchromatographie keine anderen schwefelhaltigen Substanzen enthielt, aus Aceton umkristallisiert. Das Endprodukt (I g) war mit Ausnahme der Anwesenheit einer geringen Spur von Aceton rein. Es enthielt 1 Mol Wasser pro Mol Cephalosporin.fetches extracted with diethyl ether. The organic layers were separated by thin layer chromatography examined. The purest extracts were combined, washed with water, over anhydrous Magnesium sulfate dried, filtered, concentrated in vacuo and finally with a solution of Sodium-II-ethylcaproate treated in ether. Of the Solid precipitate was collected by filtration, washed with diethyl ether and in vacuo Dried constant weight. Yield 2.5 g. To produce the crystalline monohydrate, the crude product that, according to thin layer chromatography, does not contain any other sulfur-containing substances contained, recrystallized from acetone. The final product (I g) was little except for the presence Trace of acetone pure. It contained 1 mole of water per mole of cephalosporin.
Die Analyse des NMR-Spektrums des Endproduktes, gelöst in Hexadeuterodimethylsulfoxyd (60 Mc. ivWerte in ppm. interner Standard 2.2-Dimethylsilapentan-5-sulfonat) ergab die folgenden Werte:Analysis of the NMR spectrum of the end product dissolved in hexadeuterodimethyl sulfoxide (60 Mc. iv values in ppm. internal standard 2.2-dimethylsilapentane-5-sulfonate) resulted in the following values:
N — H
C1, H,N - H
C 1 , H,
9 ^6 und 9.12 (Dublett. .1 * 8.5 cps. etwa O.K Protonen, 6.93 (geringfügig verbreitertes Singulett. 2 Protonen) 6.33 (Singulett. !Proton)9 ^ 6 and 9.12 (doublet. 1 * 8.5 cps. About O.K protons, 6.93 (slightly broadened singlet. 2 protons) 6.33 (singlet.! Proton)
13 1413 14
FortsetzuneContinue Tune
C7 — H 5,66, 5,58. 5.52 und 5.44 (schwach verbreiterte Signale, J * 8.5 cps undC 7 - H 5.66, 5.58. 5.52 and 5.44 (weakly broadened signals, J * 8.5 cps and
JAB 5: 4.7 cps. 1 Photon)J AB 5: 4.7 cps. 1 photon)
C„ - H 5,04 und 4.96 (jAB = 4,7 cps) ] ,C "- H 5.04 and 4.96 (j AB = 4.7 cps)],
O — CH2 5,20, 4,99, 4,92 und 4.71 (JAB * 12.5 cps) JO - CH 2 5.20, 4.99, 4.92 and 4.71 (J AB * 12.5 cps) J.
CH2 — CO 3,92 (verbreitertes Singuletl, 2 Protonen)CH 2 - CO 3.92 (broadened singlet, 2 protons)
S -CH1 ~ 3.72, ~3,43, ~ 3.33 und ~ 3.04(verbreiterteSignale, AB-Quartctt,.IA11 * 17.5 cps.S -CH 1 ~ 3.72, ~ 3.43, ~ 3.33 and ~ 3.04 (broadened signals, AB-Quartctt, .I A11 * 17.5 cps.
2 Protonen)2 protons)
p-CH, 2,27 (3 Protonen)p-CH, 2.27 (3 protons)
(o-CH,), 2,07(Singulet!)| OD ,(o-CH,), 2.07 (singlet!) | OD ,
1 - 19 Protonen 1 - 19 protons
O —CO --CH3 2.0! (Singulett) JO —CO —CH 3 2.0! (Singlet) J.
Beispiel 3
Natriumsalz der 7-{[3-(2,4,6-Trimethylphenyl)-4-methylisoxazol-5-yl]-acetarnidoj-cephalosporans;itireExample 3
Sodium salt of 7 - {[3- (2,4,6-trimethylphenyl) -4-methylisoxazol-5-yl] -acetarnidoj-cephalosporans; itire
C-CH1-C-N-CH-CHC-CH 1 -CN-CH-CH
CH,CH,
COONaCOONa
1,38 ml (lOmMol) Triäthylamin wurden tropfen- Hauptreaktionsprodukt, eine geringe Menge 7-Amino-1.38 ml (lOmMol) of triethylamine were drop- main reaction product, a small amount of 7-amino-
weise zu einer gerührten Suspension von 1,3 g(5 mMol) cephalosporansäure und eine geringe Menge eineswise to a stirred suspension of 1.3 g (5 mmol) of cephalosporanic acid and a small amount of one
7-Aminocephalosporansäure in 20 ml trockenem Di- 35 Nebenproduktes (möglicherweise das I2-Isomere des7-aminocephalosporanic acid in 20 ml of dry di- 35 by-product (possibly the I 2 -isomer of
chlormethan bei 00C zugegeben. Anschließend wurden gewünschten Produktes) enthielt, wurde zweimal mitchloromethane at 0 0 C added. The desired product) was then used twice with
1,26 ml (10 mMol) Trimethylchlorsilan tropfenweise Diäthyläther gewaschen. Die organischen Schichten1.26 ml (10 mmol) of trimethylchlorosilane washed dropwise with diethyl ether. The organic layers
bei 0= C zugesetzt. Nach Beendigung der Trimethyl- wurden verworfen. Die Wasserschicht wurde anschlie-added at 0 = C. When the trimethyls were finished, they were discarded. The water layer was then
chlorsilanzugabe wurde die Reaktionsmischung wäh- ßend bei pH-Werten von 5,0, 4,5 und 4,0 mit Diäthyl-The reaction mixture was added with chlorosilane while at pH values of 5.0, 4.5 and 4.0 with diethyl
rend weniger Minuten bei 0"C gerührt, worauf das 40 äther extrahiert. Der Extrakt bei pH 4.0 enthieltStirred for a few minutes at 0 ° C, whereupon the 40 ether extracted. The extract contained at pH 4.0
Eisbad entfernt wurde. Dann wurde während 1 Stunde lediglich das gewünschte Hauptprodukt. Die ZugabeIce bath was removed. Then only the desired main product became during 1 hour. The addition
bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden einer Lösung von Natrium-u-äthylcapronat zu diesemstirred at room temperature. A solution of sodium u-ethyl caproate was then added to this
0,6 ml (5 mMol) Chinolin zugesetzt, worauf tropfen- Extrakt ergab einen farblosen festen Niederschlag,0.6 ml (5 mmol) of quinoline was added, whereupon the drop-extract gave a colorless solid precipitate,
weise eine Lösung von etwa 4,5 mMol 3-(2,4,6-Tri- Ausbeute 1,2 g. Gemäß der Dünnschichtchromato-wise a solution of about 4.5 mmol of 3- (2,4,6-tri-yield 1.2 g. According to the thin-layer chromatography
niethylphenyl)-4-methyl-isoxazol-5-yl-acetylchlorid 45 graphie, der IR- und NMR-Spektren war das End-niethylphenyl) -4-methyl-isoxazol-5-yl-acetyl chloride 45 graph, the IR and NMR spectra was the final
(in etwa 90%iger Reinheit aus 1,3 g (5 mMol) der ent- produkt lediglich mit geringen Mengen Diäthyläther(in about 90% purity from 1.3 g (5 mmol) of the product only with small amounts of diethyl ether
sprechenden Carbonsäure hergestellt) in 10 ml trocke- (etwa 1 Gewichtsprozent) verunreinigt,speaking carboxylic acid) in 10 ml dry (about 1 percent by weight) contaminated,
nem Dichlormethan bei 5° C zugesetzt wurde. Nach Die Analyse des NMR-Spektrums des Endproduk-nem dichloromethane was added at 5 ° C. After the analysis of the NMR spectrum of the final product
wenigen Minuten bei Rühren bei Raumtemperatur tes, gelöst in einer etwa 2:1-Mischung von Hexa-a few minutes with stirring at room temperature, dissolved in an approximately 2: 1 mixture of hexa-
wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen. 50 deuterodimethylsulfoxyd und D2O (60Mc. ft-Wertethe reaction mixture was poured into ice water. 50 Deuterodimethylsulfoxyd and D 2 O (60Mc. Ft . Values
Der pH-Wert wurde auf 7 erhöht, und die Schichten in ppm, interner Standard 2,2-DimethyIsilapentan-The pH was increased to 7, and the layers in ppm, internal standard 2,2-DimethyIsilapentan-
wurden getrennt. Die Wasserschicht, die gemäß der 5-sulfonat) ergab das Folgende:
dünnschichtchromatographischen Untersuchung eingot seperated. The water layer according to the 5-sulfonate) gave the following:
thin-layer chromatographic analysis
C6H2 6.95 (Singulett, 2 Protonen)C 6 H 2 6.95 (singlet, 2 protons)
C7-H 5,72 und 5.64 (Dublett, J 3= 4,6 cps, 1 Proton)C 7 -H 5.72 and 5.64 (doublet, J 3 = 4.6 cps, 1 proton)
C6-H 5,10 und 5,02 (Dublett, J ^ 4,6 cps) 1 3 Protonen C 6 -H 5.10 and 5.02 (doublet, J ^ 4.6 cps) 13 protons
O -CH2 bei 5,15, 4,92. 4.81 und 4,59 (AB-Quartett. J 5= 13,2 cps) JO -CH 2 at 5.15, 4.92. 4.81 and 4.59 (AB quartet. J 5 = 13.2 cps) J.
S-CH, bei 3,55 (Zentrum eines AB-Quartetts) 1 . „S-CH, at 3.55 (center of an AB quartet) 1. "
^ I 4 Protonen^ I 4 protons
CH2-CO 3,87 (etwas verbreitertes Singulett) jCH 2 -CO 3.87 (slightly broadened singlet) j
P-CH3 2,28 (3 Protonen)P-CH 3 2.28 (3 protons)
O —CO —CH, 2.05 (Singulett) IO-CO-CH, 2.05 (singlet) I.
19 Protonen
(o-CH3)2 1,98 (Singulett) |19 protons
(o-CH 3 ) 2 1.98 (singlet) |
Isoxazolyl — C4 — CH3 1.71 (3 Protonen).Isoxazolyl - C 4 - CH 3 1.71 (3 protons).
21 δδ 08121 δδ 081
15 1615 16
Beispiel 4
7-1 [3-Methylisoxazol-5-yl]-acetamido [-cephalosporansäureExample 4
7-1 [3-methyl-isoxazol-5-yl] -acetamido [-cephalosporanic acid
H
CH3-C C SH
CH 3 -CCS
Il Il HH H/ \Il Il HH H / \
N C-CH1-C-N- C-C CH,N C-CH 1 -CN- CC CH,
\ / Il Ii I "\ / Il Ii I "
O O O = C-N C-CH7-O-C-CH3 OOO = CN C-CH 7 -OC-CH 3
C OC O
COOHCOOH
Gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren schwachgelbgefärbten Produktes mit einer ReinheitAccording to the method described in Example 1, pale yellow-colored product with a purity
wurde 3 - Methylisoxazol - 5 - yl - acetylchlorid (her- gemäß der Dünnschichtchromatographie. der IR- undwas 3 - methylisoxazol - 5 - yl - acetyl chloride (according to the thin layer chromatography, the IR and
gestellt aus 4,5 mMol 3-Methylisoxazol-5-yl-essig- NMR-Spektren von etwa 70%.made from 4.5 mmol of 3-methylisoxazol-5-yl-acetic acid NMR spectra of about 70%.
säure und Thionylchlorid) mit Ν,Ο-Bis-trimethylsilyl- Die Analyse des NMR-Spektrums des Endproduk-7-amino-cephalosporanat (hergestellt aus 1,224 mg zo tcs, gelöst in einer Mischung von Deuterochloroformacid and thionyl chloride) with Ν, Ο-bis-trimethylsilyl- Analysis of the NMR spectrum of the end product 7-amino-cephalosporanate (made from 1.224 mg zo tcs, dissolved in a mixture of deuterochloroform
(4,5 mMol) 7-Aminocephalosporansäure) umgesetzt'. und Hexadeutercdimethylsulfoxyd, der etwa D2O(4.5 mmol) 7-aminocephalosporanic acid) reacted '. and hexadeutercdimethylsulfoxide, which is about D 2 O
Nach der Reaktion und dem Aufarbeiten der zugesetzt war (60 Mc, Λ-Werte in ppm, Tetramethyl-Reaktionsmischung erhielt man 790 mg (44%) eines silan als interner Standard), gab die folgenden Werte:After the reaction and the work-up that was added (60 Mc, Λ values in ppm, tetramethyl reaction mixture if 790 mg (44%) of a silane were obtained as an internal standard), the following values were obtained:
Isoxazolyl —C1-H 6.12Isoxazolyl -C 1 -H 6.12
C- — H 5.75 und 5.66 (.1 * 4.5 cps. 1 Proton)C- - H 5.75 and 5.66 (.1 * 4.5 cps. 1 proton)
C„ — H 5,05 und 4.97 (J ^ 4.5 cps. 1 Proton)C "- H 5.05 and 4.97 (J ^ 4.5 cps. 1 proton)
CH2-CO- 3.78 (2 Protonen)CH 2 -CO- 3.78 (2 protons)
O —CH2- 5,22-»4.68 (J =; 13 cps. 2 Protonen)O —CH 2 - 5.22- »4.68 (J =; 13 cps. 2 protons)
S-CH2 3.80 —3.15(.I ^ 18 cps. 2 Protonen)S-CH 2 3.80-3.15 (.I ^ 18 cps. 2 protons)
CO-CH3 2.07CO-CH 3 2.07
Isoxazolyl —CH3 2.25Isoxazolyl -CH 3 2.25
Die Teilanalyse des lR-Spektrums des Endproduktes (KBr. Werte in cm ') ergab das Folgende:The partial analysis of the IR spectrum of the end product (KBr. Values in cm ') resulted in the following:
± 3280 OH± 3280 OH
1780 C = O//-Lactam1780 C = O // - lactam
1750 C = O Ester1750 C = O ester
1670 C = O Amid1670 C = O amide
1230 C-O-C Ester1230 C-O-C esters
I 380 und 1420 Isoxazolring-Absorptionen.I 380 and 1420 isoxazole ring absorptions.
Beispiel 5
7-{[3-(4-N'itrophenyl)-isoxazoi-5-yl]-acetamido!-cephalosporansäureExample 5
7 - {[3- (4-N'itrophenyl) -isoxazoi-5-yl] -acetamido! -Cephalosporanic acid
CH O SCH O S
Il Il / \Il Il / \
C — CH2 — C — NI1 — CH — CH CH2 OC - CH 2 - C - NI1 - CH - CH CH 2 O
O O = C N C-CH2-O-C-CH3 OO = CN C-CH 2 -OC-CH 3
COOHCOOH
Gemäß dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren (40%) eines schwachgelbgefärbten Feststoffes. GemäßAccording to the method described in Example 1 (40%) of a pale yellow colored solid. According to
wurden 3 - (4 - Nitrophenyl) - isoxazol - 5 - yl - acetyl- der Dünnschichtchromatographie, der IR- und NMR-3 - (4 - nitrophenyl) - isoxazol - 5 - yl - acetyl - thin layer chromatography, IR and NMR
chlorid (hergestellt aus 1,64 g (6,6 mMol) der entspre- Spektren betrug die Reinheit des Endproduktes etwachloride (made from 1.64 g (6.6 mmol) of the corresponding spectra, the purity of the end product was about
chenden Essigsäure und Thionylchlorid) mit N,O-Bis- 85%.corresponding acetic acid and thionyl chloride) with N, O-Bis- 85%.
trimethylsilyl-7-aminocephalosporanat (in situ aus 65 Die Analyse des NMR-Spektrums des Endproduk-trimethylsilyl-7-aminocephalosporanate (in situ from 65 Analysis of the NMR spectrum of the end product
1,8 g (6,6 mMol) 7-Aminocephalosporansäure hergc- tes, gelöst in Hexadeuterodimethylsulfoxyd (60 Mc,1.8 g (6.6 mmol) of 7-aminocephalosporanic acid produced, dissolved in hexadeuterodimethyl sulfoxide (60 Mc,
stellt) umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wurde in <VWerte in ppm, interner Standard 2,2-Dimethylsila-represents) implemented. The reaction product was measured in <V values in ppm, internal standard 2,2-dimethylsila-
iiblicher Weise aufgearbeitet. Man isolierte 1350 mg pentan-5-sulfonat) ergab die folgenden Werte:worked up in the usual way. 1350 mg of pentane-5-sulfonate were isolated) gave the following values:
Claims (1)
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB5304070A GB1364453A (en) | 1970-11-06 | 1970-11-06 | Penicillanic and cepholosporanic acid derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2155081A1 DE2155081A1 (en) | 1972-05-10 |
DE2155081B2 DE2155081B2 (en) | 1975-05-15 |
DE2155081C3 true DE2155081C3 (en) | 1975-12-18 |
Family
ID=10466394
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19712166467 Pending DE2166467A1 (en) | 1970-11-06 | 1971-11-05 | NEW PENICILLANIC ACID DERIVATIVES, THEIR MANUFACTURING PROCESS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF |
DE19712166468 Pending DE2166468A1 (en) | 1970-11-06 | 1971-11-05 | NEW ISOXAZOLYL DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION |
DE2155081A Granted DE2155081B2 (en) | 1970-11-06 | 1971-11-05 | 7- (Isoxazol-5-yl-acetamido) cephalosporanic acid derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19712166467 Pending DE2166467A1 (en) | 1970-11-06 | 1971-11-05 | NEW PENICILLANIC ACID DERIVATIVES, THEIR MANUFACTURING PROCESS AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF |
DE19712166468 Pending DE2166468A1 (en) | 1970-11-06 | 1971-11-05 | NEW ISOXAZOLYL DERIVATIVES AND PROCESS FOR THEIR PRODUCTION |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3891635A (en) |
JP (1) | JPS5212200B1 (en) |
AU (1) | AU463230B2 (en) |
BE (1) | BE775012A (en) |
CA (1) | CA983920A (en) |
CH (3) | CH573436A5 (en) |
DE (3) | DE2166467A1 (en) |
ES (2) | ES396720A1 (en) |
FR (1) | FR2112504B1 (en) |
GB (1) | GB1364453A (en) |
HU (1) | HU162822B (en) |
NL (1) | NL150117B (en) |
SU (1) | SU520050A3 (en) |
ZA (1) | ZA717433B (en) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1459392A (en) * | 1972-12-22 | 1976-12-22 | Gist Brocades Nv | Heterocyclic compounds |
DE2409949A1 (en) * | 1973-03-02 | 1974-09-05 | Gist Brocades Nv | PENICILLANIC ACID AND CEPHALOSPORIC ACID DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND ANTIBACTERICIDAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS |
DK154939C (en) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF THIAZOLYLACETAMIDO-CEPHEM COMPOUNDS OR PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS OR ESTERS THEREOF |
JPS5760345B2 (en) * | 1974-12-19 | 1982-12-18 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
CA1088049A (en) * | 1975-06-03 | 1980-10-21 | Takashi Masugi | 3-substituted-7-substituted alkanamido-3-cephem-4- carboxylic acid compounds and processes for preparation thereof |
MD227C2 (en) * | 1976-01-23 | 1995-11-30 | Roussel Uclaf, Societe Anonyme | Method of 7-(2-(2-aminothiazolyl-4)-2-oxyiminoacetamido)-3-acetoxymethyl-3-cefem-4-carbonic acid preparation in the form of sin-isomers |
JPS6052713B2 (en) * | 1978-04-11 | 1985-11-20 | 三共株式会社 | 7-Methoxycephalosporin compound, its production method, and antibacterial agent containing the compound as a main ingredient |
CA1128526A (en) * | 1979-10-05 | 1982-07-27 | Cdc Life Sciences Inc. | 3,4-diarylisoxazol-5-acetic acids |
US4526977A (en) * | 1981-10-07 | 1985-07-02 | American Home Products Corporation | 2-(3-Amino-5-isoxazolyl)-2-oxyimino-acetic acids |
JPS60141367U (en) * | 1984-02-29 | 1985-09-19 | タキロン株式会社 | skylight locking device |
US4562187A (en) * | 1985-01-22 | 1985-12-31 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | (Isoxazol-3-yl)arylmethanones, compositions and pharmaceutical use |
US7427680B2 (en) * | 2001-01-12 | 2008-09-23 | The Regents Of The University Of California | Fluorogenic substrates for BETA-lactamase gene expression |
WO2002068678A2 (en) * | 2001-01-12 | 2002-09-06 | The Regents Of The University Of California | Beta-lactamase substrates having phenolic ethers |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3218318A (en) * | 1962-08-31 | 1965-11-16 | Lilly Co Eli | 7-heterocyclic-substituted-acylamido cephalosporins |
US3459746A (en) * | 1965-10-04 | 1969-08-05 | Lilly Co Eli | 7 - heteromonocyclic-substituted acylamido derivatives of desacetyl cephalosporanic acid |
-
1970
- 1970-11-06 GB GB5304070A patent/GB1364453A/en not_active Expired
-
1971
- 1971-11-03 US US195482A patent/US3891635A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-11-05 ES ES396720A patent/ES396720A1/en not_active Expired
- 1971-11-05 SU SU1713952A patent/SU520050A3/en active
- 1971-11-05 FR FR7139822A patent/FR2112504B1/fr not_active Expired
- 1971-11-05 DE DE19712166467 patent/DE2166467A1/en active Pending
- 1971-11-05 AU AU35431/71A patent/AU463230B2/en not_active Expired
- 1971-11-05 HU HUKO2471A patent/HU162822B/hu unknown
- 1971-11-05 NL NL717115231A patent/NL150117B/en unknown
- 1971-11-05 CA CA126,985A patent/CA983920A/en not_active Expired
- 1971-11-05 CH CH1616271A patent/CH573436A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-11-05 DE DE19712166468 patent/DE2166468A1/en active Pending
- 1971-11-05 BE BE775012A patent/BE775012A/en unknown
- 1971-11-05 DE DE2155081A patent/DE2155081B2/en active Granted
- 1971-11-05 ZA ZA717433A patent/ZA717433B/en unknown
- 1971-11-05 CH CH1400275A patent/CH572935A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-11-05 CH CH1400375A patent/CH572936A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-11-05 JP JP46088177A patent/JPS5212200B1/ja active Pending
-
1974
- 1974-03-01 ES ES423795A patent/ES423795A1/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH572935A5 (en) | 1976-02-27 |
NL7115231A (en) | 1972-05-09 |
ZA717433B (en) | 1972-07-26 |
CH572936A5 (en) | 1976-02-27 |
SU520050A3 (en) | 1976-06-30 |
NL150117B (en) | 1976-07-15 |
AU3543171A (en) | 1973-05-10 |
FR2112504B1 (en) | 1975-10-31 |
DE2155081B2 (en) | 1975-05-15 |
HU162822B (en) | 1973-04-28 |
DE2155081A1 (en) | 1972-05-10 |
FR2112504A1 (en) | 1972-06-16 |
DE2166468A1 (en) | 1974-02-14 |
DE2166467A1 (en) | 1974-02-14 |
JPS5212200B1 (en) | 1977-04-05 |
ES396720A1 (en) | 1975-04-16 |
BE775012A (en) | 1972-05-05 |
GB1364453A (en) | 1974-08-21 |
AU463230B2 (en) | 1975-07-17 |
CH573436A5 (en) | 1976-03-15 |
US3891635A (en) | 1975-06-24 |
ES423795A1 (en) | 1976-12-16 |
CA983920A (en) | 1976-02-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2155081C3 (en) | ||
DE2462736B1 (en) | 7-aminothiazolylacetamido-3-cephem-4-carboxylic acids and process for producing the same | |
DE2524320C2 (en) | Cephalosporanic acid compounds, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
EP0137440A2 (en) | Cephalasporin derivatives and process for their preparation | |
DE2736471A1 (en) | UNSATURATED 7-ACYLAMIDO-3-CEPHEM- 4-CARBONIC ACID DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND THEIR MEDICINAL PRODUCTS AND VETERINE MEDICINES | |
EP0280157B1 (en) | Crystalline addition salts of cephem compounds and process for their preparation | |
DE2217563A1 (en) | Process for the preparation of acylamino compounds | |
DE2524321A1 (en) | ANTIBACTERIAL COMPOUNDS, METHOD OF MANUFACTURING THEM AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM | |
EP0318767A2 (en) | Esters of pharmacologically active carboxylic acids splittable under physiological conditions | |
DE2527653B2 (en) | Cephalosporins, processes for their manufacture and medicinal products | |
EP0144032B1 (en) | Cephalosporins and process for their preparation | |
DE3035259C2 (en) | Cephalosporin compounds, processes for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
JP4656798B2 (en) | Cephem compound | |
DE2600880A1 (en) | Broad-spectrum cephalosporin antibiotics resistant to beta-lactamase - 7-(alpha-(4pethyl-2,3-dioxo-piperazinocarbonylamino)-para-hydroxy- phenylacetamido)-ceph-3-em-4-carboxylic acids | |
DE2736071C2 (en) | α-methoxy-cephalosporin derivatives, processes for their production and pharmaceutical preparations containing them as active ingredients | |
EP0553792A2 (en) | Process for the preparation of the disodium salt hemiheptahydrate of ceftriaxone | |
DE2409949A1 (en) | PENICILLANIC ACID AND CEPHALOSPORIC ACID DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND ANTIBACTERICIDAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
CH634326A5 (en) | 2-HYDROXYIMINOACETAMIDO-CEPHEMCARBONIC ACIDS AND THEIR PRODUCTION. | |
DE2646305A1 (en) | CEPHALOSPORIN TYPE ANTIBACTERIAL AGENTS | |
DE1795290C3 (en) | hydroxyphenyl) acetamido] peniciUanoic acid and 6- [D-0-2,2-dimethyl-4- (3-chloro-4-hydroxyphenyl) -5oxo2H-1-imidazolidinyl] peniciUanoic acid, processes for the preparation of these compounds and pharmaceuticals prepared therefrom | |
EP0049814B1 (en) | Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
AT309684B (en) | Process for the production of new penicillins and cephalosporins | |
DE2302184A1 (en) | NEW PENICILLINS, THE PROCESS FOR THEIR MANUFACTURING AND MEDICINAL PREPARATIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS | |
CH586708A5 (en) | ||
DE2727586A1 (en) | Beta lactam antibacterials - with 2-oxo-imidazolidine type substit. in the side chain, are useful e.g. for increasing growth rate of animals |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |