JP4656798B2 - Cephem compound - Google Patents

Description

で表される7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-エトキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチル-4-ピリジニオ)-2-チアゾリルチオ]-3-セフェム-4-カルボキシレートが記載されている。
【０００３】
また、特開平１１−２５５７７２号公報には前記式（III)で表される化合物の水溶性を高めた式
【化４】

で表される3-[4-(1-メチル-4-ピリジニオ)-2-チアゾリルチオ]-7β-[2-(5-ホスホノアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-エトキシイミノアセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシレートが記載されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
医薬として用いる場合に、純度、安定性、保存性、取扱い易さ等の医薬品としての品質が優れている化合物がよく、医薬品として十分に満足できる抗菌剤を提供することに本発明の課題がある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記事情に鑑み、鋭意種々研究を重ねた結果、式（III)で表される化合物は、分子内塩構造を有し、固体安定性および、品質的に十分でない非晶質として得られていたが、その塩酸塩（I)は、式（III)で表される化合物よりも優れた固体安定性を有する高品質の結晶として得られる事を見出し、これに基づき本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、
（１）一般式
【化５】

〔式中、ｍは０ないし３を示す。但しｍ＝０の場合を除く。〕で表される化合物；
（２）ｍが２である前記（１）記載の化合物；
（３）水和物である前記（１）または（２）記載の化合物；
（４）結晶である前記（３）記載の化合物；
（５）ｍが２であり、二水和物である前記（４）記載の化合物；
（６）粉末Ｘ線回折において回折角５．９４、１４．１４、１７．９０、２１．３２、２３．６４°付近にピークを有する前記（４）記載の結晶；
【０００７】
（７）前記（１）記載の化合物を含有してなる医薬組成物；
（８）抗菌剤である前記（７）記載の医薬組成物；
（９）抗ＭＲＳＡ剤である前記（７）記載の医薬組成物；
（１０）一般式
【化６】

〔式中、Ｒは、保護されていてもよいアミノ基を示す。〕で表される化合物またはその塩と、ＨＣｌとを反応させることを特徴とする前記（１）記載の化合物の製造法；
（１１）医薬の製造のための前記（１）記載の化合物の使用および
（１２）前記（１）記載の化合物の有効量を感染症患者に投与することを特徴とする感染症を治療する方法などに関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
前記化合物（I)は、前記化合物（III)１分子と、塩酸0ないし３分子とからなる化合物である（塩酸０分子の場合は本願発明に含まれないが、化合物(III)１分子に対して塩酸0.5分子などの場合も当然本願発明に含まれる）。また、化合物（I)は溶媒和物であってもよく、特に水を含んでいてもよく、その場合、当該水は、結晶水として取り込まれていても、単なる付着水であってもよい。さらに化合物（I）は、純度および固体安定性の点から結晶形態であることが好ましい。
化合物（I）は、▲１▼前記化合物(II)またはその塩、▲２▼親水性有機溶媒および▲３▼HCl（塩酸または塩化水素）を含む水から製造することができる。化合物（II）またはその塩としては、前記特開平１１−２５５７７２に記載の方法（例えば実施例１など）で合成された凍結乾燥品の前記化合物（IV）またはその塩を用いてもよく、または対応するジナトリウム塩、ジカリウム塩、ジアンモニウム塩を含む溶液、またはそれら溶液に例えば塩酸、硫酸、硝酸などを加えて得られる化合物（IV）を用いてもよい。さらに、化合物（II）の代わりに化合物（III）を用いても良いが、化合物（II）を用いる方がより好ましい。前記化合物（IV）のジナトリウム塩を含む溶液は、化合物（IV）のジナトリウム塩を合成する種々の反応の結果得られる化合物（IV）のジナトリウム塩を含む反応液であってもよいし、化合物（IV)のジナトリウム塩の結晶を溶解したものであってもよい。▲２▼の該親水性有機溶媒としては、例えば酢酸、乳酸、などの有機酸類、例えばアセトニトリルなどのニトリル類、例えばアセトンなどのケトン類、例えばメタノール、エタノールなどのアルコール類、例えばジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類など、およびこれらの混合溶媒などの親水性有機溶媒、ならびにこれらと水との混合溶媒が挙げられる。中でも、酢酸、メタノール、エタノール、およびこれらと水との混合溶媒が好ましく、特にエタノール、酢酸、およびこれらと水との混合溶媒が好ましい。▲３▼の塩酸を含む水の塩酸の濃度としては、濃塩酸に相当する12モル/Lから0.1モル/Lが利用でき、中でも１２モル/Lから６モル/Lが好ましい。
【０００９】
Ｒは保護されていてもよいアミノ基を表わす。β−ラクタムおよびペプチドの分野ではアミノ基の保護基は充分に研究されていてその保護法はすでに確立されており、本発明においてもアミノ基の保護基としてはそれら公知のものが適宜に採用されうる。アミノ基の保護基としてはたとえば、ホスホノ基（もしくはホスホノ基に変じ得る基であってもよい）、ホルミル基、置換オキシカルボニル基、置換されていてもよいＣ_6-10アリール−メチル基、置換されていてもよいジＣ_6-10アリール−メチル基、置換されていてもよいトリＣ_6-10アリール−メチル基、置換されていてもよいＣ_6-10アリール−メチレン基、置換シリル基、式ＭＯＣＯ−〔式中、Ｍはアルカリ金属を示す。〕で表される基などが用いられる。
【００１０】
ここで、ホスホノ基に変じ得る基とはたとえば加水分解、置換反応により、ホスホノ基に変換可能な基を意味し、保護されたホスホノ基の他、たとえばジクロロホスホリル等のジハロホスホリルなどが挙げられる。保護されたホスホノ基はホスホノ基の保護基によって保護されたものである。核酸化学の分野ではホスホノ基の保護基は充分に研究されていてその保護法はすでに確立されており、本発明においてもホスホノ基の保護基としてはそれら公知のものが適宜に採用されうる。保護されたホスホノ基としてはたとえば、ジクロロホスホリル等のジハロホスホリル、たとえばジメトキシホスホリル、ジエトキシホスホリル、ジプロポキシホスホリル等のジアルコキシホスホリル基、たとえばＯ−メチルホスホノ、Ｏ−エチルホスホノ等のＯ−アルキルホスホノ基等のようなモノ−またはジ−エステルホスホノ基等、たとえば、ジアミノホスホリル、（アミノ）（ヒドロキシ）ホスホリル等のモノまたはジアミド化ホスホノ基、たとえば、（メトキシ）（アミノ）ホスホリル、（エトキシ）（アミノ）ホスホリル等の（アルコキシ）（アミノ）ホスホリル基等、たとえば、（メトキシ）（モルホリノ）ホスホリル、（エトキシ）（モルホリノ）ホスホリル等の（アルコキシ）（モルホリノ）ホスホリル基等のようなモノエステル化モノアミド化ホスホノ基が挙げられる。アミノ基の保護基中、ホスホノ基もしくはホスホノ基に変じ得る基としてはホスホノ、ジアルコキシホスホリル、Ｏ−アルキルホスホノ、ジアミノホスホリル、(アミノ)(ヒドロキシ)ホスホリル、(アルコキシ)(モルホリノ)ホスホリルまたはジハロホスホリルが好ましく、特にホスホノが好ましい。
【００１１】
「置換オキシカルボニル基」としてはたとえば、Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ_5-10架橋環式炭化水素オキシ−カルボニル基、Ｃ_2-10アルケニルオキシ−カルボニル基、Ｃ_6-10アリールオキシ−カルボニル基またはＣ_7-19アラルキルオキシ−カルボニル基のほか、それらがさらにＣ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルカノイル、Ｃ_1-10アルカノイルオキシ、Ｃ_1-10アルコキシ−カルボニルオキシ、Ｃ_3-10シクロアルキルオキシ−カルボニルオキシ、置換シリル基（後記する置換シリル基、例、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル等）、Ｃ_1-6アルキルスルホニル、ハロゲン、シアノ、Ｃ_1-6アルキル、ニトロ等から選ばれる置換基を１〜３個有しているものも含まれる。具体的には例えば２−トリメチルシリルエトキシカルボニル、２−メタンスルホニルエトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２−シアノエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルなどが用いられる。
【００１２】
「置換されていてもよいＣ_6-10アリール−メチル基」としてはたとえば、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシなどから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_6-10アリール−メチル基が用いられ、具体的にはたとえば、ベンジル、ナフチルメチル、ｐ−メチルベンジル、ｐ−メトキシベンジルなどが用いられる。「置換されていてもよいジＣ_6-10アリール−メチル基」としてはたとえば、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシなどから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよいジＣ_6-10アリール−メチル基が用いられ、具体的にはたとえば、ベンズヒドリル、ジ（ｐ−トリル）メチルなどが用いられる。「置換されていてもよいトリＣ_6-10アリール−メチル基」としてはたとえば、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシなどから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよいトリＣ_6-10アリール−メチル基が用いられ、具体的にはたとえば、トリチル、トリ（ｐ−トリル）メチルなどが用いられる。「置換されていてもよいＣ_6-10アリール−メチレン基」としてはたとえば、ハロゲン、ニトロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシなどから選ばれた１〜３個の置換基で置換されていてもよいＣ_6-10アリール−メチレン基が用いられ、具体的にはたとえば、ベンジリデン、ｐ−メチルベンジリデン、ｐ−クロロベンジリデンなどが用いられる。
【００１３】
「置換シリル基」は保護されるアミノ基といっしょになって式Ｒ¹Ｒ²Ｒ³ＳiＮＨ−、(Ｒ¹Ｒ²Ｒ³Ｓi)₂Ｎ−または
【化７】

〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ^4aおよびＲ^5aはそれぞれＣ_1-6アルキル基またはＣ_6-10アリール基を、QはＣ_1-3アルキレン基（メチレン、エチレン、プロピレンなど）を示す〕で表わされる基を形成する。「置換シリル基」の好ましい例としてはたとえば、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、−Ｓi(ＣＨ₃)₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｓi(ＣＨ₃)₂−などが用いられる。Ｍで示される「アルカリ金属」としてはたとえば、ナトリウム、カリウムなどが好ましく、特にナトリウムなどが好ましい。Ｒとしてはホスノホノアミノ基、ホルミルアミノ基、アミノ基などが好ましい。
【００１４】
化合物（I)は前記▲１▼、▲２▼および▲３▼を混合して溶液とし、この溶液から晶出等通常の単離手段を用いて単離することによって製造することができる。▲１▼、▲２▼および▲３▼の混合順序はいずれの順序であってもよい。例えば、まず▲１▼と▲２▼とを混合しこれを▲３▼と混合してもよく、▲１▼と▲３▼とを混合しこれを▲２▼と混合してもよく、あるいは▲２▼と▲３▼とを混合しこれを▲１▼と混合してもよい。反応温度は、−４０℃から６０℃であり、好ましくは０℃から３０℃である。反応時間は、２０分から９６時間であり、好ましくは１２時間から３０時間である。
結晶化させる場合の溶媒▲２▼と水▲３▼との混合割合は、▲２▼と▲３▼との容量比が通常１：０．１ないし１０、好ましくは１：０．５ないし５、特に好ましくはおよそ１：１である。結晶化させる場合の▲１▼に対する▲２▼および▲３▼の使用量は、結晶化する範囲内であれば特に限定されないが、通常、▲１▼１重量部に対し▲２▼および▲３▼の総量が２ないし１００重量部であり、好ましくは５ないし１００重量部、さらに好ましくは１０ないし５０重量部である。結晶化は前記の溶液を冷却したり、減圧により▲２▼および▲３▼の量を減らしたりするなど、また種結晶を添加するなどの結晶化手段をとることにより行うことができる。
【００１５】
このようにして得られた化合物（I)は、通常の分離手段（例えば濾過、遠心分離など）により溶液から分離し、通常の精製手段（例えば溶媒などによる洗浄）により精製することができる。
このようにして得られる化合物（I)（特にその結晶）は例えば高純度であり、また固体安定性等に優れ長期間保存が可能であるため、医薬製剤に用いることができる。
化合物（I)の結晶は、乾燥の程度により、水の含有量を変えることができ、前記のように水を含まないものも本発明の範囲に含まれる。
化合物（I)は、優れた抗菌力を有しており、また、スペクトルの広い抗菌活性を有し、毒性が低いので人および哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、牛、豚等）における病原性細菌により生ずる種々の疾病、例えば気道感染、尿路感染の予防ならびに治療のため安全に使用されうる。抗菌剤として化合物（I)を使用する場合に対象となる菌は、化合物（I)が抗菌活性を示す菌であれば特に限定されず、広範囲のグラム陽性菌およびグラム陰性菌がその対象となるが、特に、ブドウ球菌、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）およびシュードモナス属の菌に優れた抗菌作用を示す。
また化合物（I)（特にその結晶）は、優れた安定性を有し、公知のペニシリン剤、セファロスポリン剤と同様に投与することができる。
なお、本発明の医薬組成物および抗菌組成物は、化合物（I)単独であってもよく、通常薬剤に用いられる担体（例えば注射剤の場合は、溶解液および溶解補助剤、ｐＨ調節剤）などが含まれていてもよい。
【００１６】
本発明化合物および組成物は、常法により医薬製剤に製剤化できる。
注射剤として投与する場合、その投与量は、例えば前記したような病原性細菌に感染した人および動物の体重１kgあたり化合物（I)として通常０.３〜８０mg／日、より好ましくは１〜４０mg／日であり、通常１日２〜３回に分割して投与される。
注射剤として用いる場合、通常、化合物（I）の結晶と溶解液（例えば、蒸留水、生理食塩水、5％ブドウ糖液など）とを別個に包装して提供し、用時に化合物（I）の結晶を溶解液に溶解して投与する。また、化合物（I）は補液等の医療用点滴剤と共に混合して投与することも可能である。このような注射剤としては、通常、ｐＨ調節剤（例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カルシウムなどの炭酸塩、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウムなどのリン酸塩、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウムなどの酢酸塩、クエン酸二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸カルシウムなどのクエン酸塩など）；塩基性アミノ酸類（例えばＬ−アルギニン、Ｌ−リジンなど）；またはＮ−メチルグルカミンなどが用いられ、中でも、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩および塩基性アミノ酸類などが好ましい）を含有しているものが好ましい。これらのｐＨ調節剤は用時における注射溶液のｐＨが４から１０になるような量、好ましくは４．５から８．５になるような量、より好ましくは５．０から８．０になるような量、さらに好ましくは５．０から７．５になるような量で用いられる。これらのｐＨ調節剤は、通常、溶解液に溶かした状態で包装されるが、化合物（I)の結晶と混合して包装しておいてもよく、また化合物（I)の結晶および溶解液とは別に包装して提供し、用時三者を混合して用いてもよい。さらに、前記注射剤は、還元性を有する溶解補助剤を添加することにより、用時における注射剤溶液の安定性を高めることができる。還元性を有する溶解補助剤としては、例えば亜硫酸ナトリウム、ハイドロサルファイトナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、Ｌ−システインなどが挙げられる。これらの還元剤は主薬に対し、通常０．００１当量〜２．０当量、好ましくは０．０１〜０．５当量、より好ましくは０．０５〜０．２当量用いられる。これらの還元性を有する溶解補助剤は、通常、溶解液に溶かした状態で包装されるが、化合物（I)の結晶と混合して包装しておいてもよく、ｐＨ調節剤と混合して包装しておいてもよく、また化合物（I)の結晶、ｐＨ調節剤および溶解液とは別に包装して提供し、用時これらを混合して用いてもよい。
注射剤製剤における、化合物（I)の結晶の含量は、８０から２０００ｍｇ、好ましくは１００から１０００ｍｇ、より好ましくは２００から８００ｍｇである。
注射剤における、溶解液の割合は、重量比で化合物（I)の結晶１に対し、１０〜５００、好ましくは２０〜３００である。またｐＨ調節剤の割合は化合物（I)１当量に対し通常１．０〜３．０当量である。
【００１７】
化合物（I)のうち、ｍが２である化合物ならびにその結晶が好ましい。より好ましくはｍが２であり、二水和物である化合物である。
粉末Ｘ線回折において、回折角５．９４、１４．１４、１７．９０、２１．３２、２３．６４°付近にピークを有する化合物が特に好ましい。前記回折角における「付近」とは、±０．２°を意味する。
また、本発明化合物（I)は前記のように抗菌剤として有用な化合物であるが、前記特開平１１−２５５７７２号公報記載の式
【化８】

で表される3-[4-(1-メチル-4-ピリジニオ)-2-チアゾリルチオ]-7β-[2-(5-ホスホノアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-エトキシイミノアセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシレートの活性本体化合物として当該化合物の薬効評価に用いる標準品としても有用に使用することができる。
【００１８】
本発明方法で用いられる一般式
【化９】

〔式中、Ｒは、保護されていてもよいアミノ基を示す。〕で表される化合物は、一般の有機合成手段を用いて合成することができるが、例えば前記特開平９−１００２８３号公報や前記特開平１１−２５５７７２号公報記載の方法で合成することができる。
【００１９】
【実施例】
本発明を下記の実施例でさらに詳しく説明するが、これらは単なる例示であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例において、室温とは１０〜３０℃を意味する。
¹H-NMRスペクトルはテトラメチルシラン(CDCl₃,DMSO-d₆)または3-(トリメチルシリル)プロピオン酸ナトリウム-2,2,3,3-d₄(D₂O)を内部標準とし、バリアン社Gemini-200(200MHz)を用いて測定し、全δ値を ppm で示した。
実施例中の記号は次のような意味である。
s :シングレット(singlet)
d :ダブレット(doublet)
t :トリプレット(triplet)
q :クワルテット(quartet)
ＡＢq :ＡＢ型クワルテット(ＡＢ type quartet)
dd :ダブル ダブレット(doubledoublet)
m :マルチプレット(multiplet)
Ｊ :カップリング定数(coupling constant)
【００２０】
参考例１． 3-[4-(1- メチル -4- ピリジニオ )-2- チアゾリルチオ ]-7 β -[2-(5- ホスホノアミノ -1,2,4- チアジアゾール -3- イル )-2(Z)- エトキシイミノアセトアミド ]-3- セフェム -4- カルボキシレート・一酢酸溶媒和物
3-[4-(1-メチル-4-ピリジニオ)-2-チアゾリルチオ]-7β-[2-(5-ホスホノアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-エトキシイミノアセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシレート100mg (0.151mmol) を注射用蒸留水 (0.5ml) と酢酸 (0.5ml) の混合液に懸濁し、超音波処理を行い溶解した。本溶液を室温で一夜静置した。析出した結晶をスパーテルで粉砕し、濾取した。注射用蒸留水 1.2ml で洗浄した。モレキュラーシーブズ3A (1/16) を乾燥剤として用いて、減圧下で恒量になるまで乾燥し、種結晶を得た。収量79mg(73%)。
融点：221〜223℃(分解)
AnalCalcd for C₂₄H₂₅N₈O₁₀S₄P・1.0H₂O: C 37.79, H 3.57, N 14.69,P 4.06. Found: C 37.97, H 3.30, N 14.37, P 3.88.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.24 (3H,t,J=7Hz), 1.91 (3H,s), 3.58,3.95 (2H,ABq,J=17Hz), 4.17 (2H,q,J=7Hz), 4.34 (3H,s), 5.32 (1H,d,J=5Hz), 5.92(1H,dd,J=5&8Hz), 8.51 (2H,d,J=6Hz), 8.99 (3H,m), 9.30 (1H,m), 9.70(1H,d,J=8Hz).
IR (KBr) cm^-1: 3202, 1755, 1668,1645, 1537, 1392, 1273, 1039.
【００２１】
実施例１． 7 β -[2-(5- アミノ -1,2,4- チアジアゾール -3- イル )-2(Z)- エトキシイミノアセトアミド ]-3-[4-(1- メチル -4- ピリジニオ )-2- チアゾリルチオ ]-3- セフェム -4- カルボキシレート・二塩酸
3-[4-(1-メチル-4-ピリジニオ)-2-チアゾリルチオ]-7β-[2-(5-ホスホノアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-エトキシイミノアセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシレート・一酢酸溶媒和物2.0 g (2.69 mmol) を6N塩酸 30 mlとエタノール 30 mlの混合液に溶解し、室温で20時間攪拌した。氷冷下で15分間攪拌した後、30分間静置した。析出した結晶を濾取し、エタノール20mlで洗浄後、減圧下で乾燥し、表記化合物を得た。収量 1.22 g (67%)。
Anal Calcd forC₂₂H₂₂N₈O₅S₄Cl₂・2.0H₂O: C 37.03, H 3.67, N 15.70, Cl 9.94. Found: C 37.16, H 3.81, N15.70, Cl 9.70.
¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 1.24 (3H,t,J=7Hz), 3.60, 4.00 (2H,ABq,J=18Hz), 4.17 (2H,q,J=7Hz), 4.34 (3H,s), 5.35 (1H,d,J=5Hz),5.96 (1H,dd,J=5&8Hz), 8.20 (2H,brs), 8.57 (2H,d,J=7Hz), 9.02 (2H,d,J=7Hz), 9.08 (1H,s), 9.70 (1H,d, J=8Hz).
IR (KBr) cm^-1:3264, 1755, 1674, 1645, 1556, 1537, 1456, 1373, 1300, 1045.
【００２２】
実施例２． 7 β -[2-(5- アミノ -1,2,4- チアジアゾール -3- イル )-2(Z)- エトキシイミノアセトアミド ]-3-[4-(1- メチル -4- ピリジニオ )-2- チアゾリルチオ ]-3- セフェム -4- カルボキシレート・二塩酸
3-[4-(1-メチル-4-ピリジニオ)-2-チアゾリルチオ]-7β-[2-(5-ホスホノアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-エトキシイミノアセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシレート2.0 g (2.92 mmol) を6N塩酸 50 mlとエタノール 50 mlの混合液に溶解し、室温で20時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、エタノール20mlで洗浄後、減圧下で乾燥し、表記化合物を得た。収量 1.09 g (55%)。実施例１と同様のスペクトルデータを与えた。
【００２３】
実施例３． 7 β -[2-(5- アミノ -1,2,4- チアジアゾール -3- イル )-2(Z)- エトキシイミノアセトアミド ]-3-[4-(1- メチル -4- ピリジニオ )-2- チアゾリルチオ ]-3- セフェム -4- カルボキシレート・二塩酸
3-[4-(1-メチル-4-ピリジニオ)-2-チアゾリルチオ]-7β-[2-(5-ホスホノアミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-エトキシイミノアセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシレート・一酢酸溶媒和物2.0 g (2.69 mmol) をエタノール 20 ml に懸濁し、氷冷下、濃塩酸 20 mlを加え溶解した。氷冷下で1時間、10℃で20時間攪拌した。氷冷下で1時間静置し、析出した結晶を濾取し、水6mlで洗浄後、減圧下で乾燥し、表記化合物を得た。収量 1.21 g (67%)。実施例１と同様のスペクトルデータを与えた。
【００２４】
試験例１． 安定性試験
実施例１で得られた7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-エトキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチル-4-ピリジニオ)-2-チアゾリルチオ]-3-セフェム-4-カルボキシレート・二塩酸の結晶と、特開平９−１００２８３号公報の実施例１３に記載された方法で合成された無晶形の7β-[2-(5-アミノ-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-2(Z)-エトキシイミノアセトアミド]-3-[4-(1-メチル-4-ピリジニオ)-2-チアゾリルチオ]-3-セフェム-4-カルボキシレートの各試料10mgを無色ガラス瓶にとり，60℃下に保存したときの安定性について検討した（4週間まで）。各保存時点における含量は試料を移動相に溶かして10mLとした液を更に移動相で5倍に希釈することにより試料溶液とした。下記HPLC条件で分析し，イニシャル品（凍結保存）のピーク面積に対する試料のそれの比から求めた。
＊HPLC 条件
ディテクター: UV254nm
カラム: YMCProC18 150×4.6mm
移動層 A: 0.1mol/LAcONH₄/MeCN (960:65)
移動層 B: 0.1mol/LAcONH₄/MeCN (1:9)
グラジエント: 0→10min B:0%, 10→20min B;0→25%, 20→25min B: 25%
カラム温度: 40℃
流速: 1mL/min
インジェクション量: 10μL
【００２５】
結果は下記の表１に示すとおり，無晶形は経時的に着色・分解傾向が認められたのに対し，2HCl結晶はほとんど分解は認められず安定であった。
【表１】

【００２６】
【発明の効果】
本発明化合物は、優れた抗菌作用を有すとともに、純度、安定性（特に固体安定性）、保存性、取扱い易さ等の医薬品としての品質に優れており、抗菌剤として非常に有用である。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１で得られた化合物の粉末X線回折スペクトル（Ｃｕ，４０ｋＶ、５０ｍＡ）である。横軸は回折角（２θ）、縦軸はピーク強度を示す。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a cephem compound (particularly a crystal thereof) having excellent antibacterial activity and useful as a pharmaceutical, a production method thereof, and the like.
[0002]
[Prior art]
Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-100283 describes a cephem compound having excellent antibacterial activity, and one of specific examples thereof is represented by the formula:

7β- [2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z) -ethoxyiminoacetamido] -3- [4- (1-methyl-4-pyridinio) ) -2-thiazolylthio] -3-cephem-4-carboxylate.
[0003]
Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-255772 discloses a compound having an improved water solubility of the compound represented by the formula (III).

3- [4- (1-Methyl-4-pyridinio) -2-thiazolylthio] -7β- [2- (5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z ) -Ethoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylate.
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
When used as a pharmaceutical, a compound having excellent quality as a pharmaceutical such as purity, stability, storage stability, and ease of handling is good, and it is an object of the present invention to provide an antibacterial agent that is sufficiently satisfactory as a pharmaceutical. .
[0005]
[Means for Solving the Problems]
In view of the above circumstances, the present inventors have conducted extensive research and as a result, the compound represented by the formula (III) has an intramolecular salt structure, and is not sufficiently stable in terms of solid stability and quality. The hydrochloride (I) was found to be obtained as a high-quality crystal having solid stability superior to the compound represented by the formula (III). Was completed.
[0006]
That is, the present invention
(1) General formula

[Wherein m represents 0 to 3; However, the case where m = 0 is excluded. A compound represented by the formula:
(2) The compound according to the above (1), wherein m is 2.
(3) The compound according to (1) or (2), which is a hydrate;
(4) The compound according to (3), which is a crystal;
(5) The compound according to (4), wherein m is 2 and is a dihydrate;
(6) The crystal according to (4), which has a peak in the vicinity of diffraction angles of 5.94, 14.14, 17.90, 21.32, 23.64 ° in powder X-ray diffraction;
[0007]
(7) A pharmaceutical composition comprising the compound according to (1) above;
(8) The pharmaceutical composition according to the above (7), which is an antibacterial agent;
(9) The pharmaceutical composition according to the above (7), which is an anti-MRSA agent;
(10) General formula

[In formula, R shows the amino group which may be protected. Wherein the compound represented by the formula (I) or a salt thereof is reacted with HCl;
(11) Use of the compound according to (1) for the manufacture of a medicament and (12) a method for treating an infection characterized by administering an effective amount of the compound according to (1) to an infectious disease patient And so on.
[0008]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The compound (I) is a compound comprising one molecule of the compound (III) and 0 to 3 molecules of hydrochloric acid (the case of 0 molecule of hydrochloric acid is not included in the present invention, but Naturally, the case of 0.5 molecule of hydrochloric acid is also included in the present invention). Further, the compound (I) may be a solvate, and may contain water in particular. In this case, the water may be taken in as crystallization water or may be simply adhering water. Furthermore, the compound (I) is preferably in a crystalline form from the viewpoints of purity and solid stability.
Compound (I) can be produced from (1) the compound (II) or a salt thereof, (2) a hydrophilic organic solvent, and (3) water containing HCl (hydrochloric acid or hydrogen chloride). As compound (II) or a salt thereof, lyophilized compound (IV) or a salt thereof synthesized by the method described in JP-A-11-255757 (eg, Example 1) may be used, or A solution containing the corresponding disodium salt, dipotassium salt or diammonium salt, or compound (IV) obtained by adding, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or the like to these solutions may be used. Furthermore, although compound (III) may be used instead of compound (II), it is more preferable to use compound (II). The solution containing the disodium salt of compound (IV) may be a reaction solution containing the disodium salt of compound (IV) obtained as a result of various reactions for synthesizing the disodium salt of compound (IV). Alternatively, a disodium salt crystal of compound (IV) may be dissolved. Examples of the hydrophilic organic solvent (2) include organic acids such as acetic acid and lactic acid, nitriles such as acetonitrile, ketones such as acetone, alcohols such as methanol and ethanol, dioxane, tetrahydrofuran and the like. And the like, and hydrophilic organic solvents such as mixed solvents thereof, and mixed solvents of these with water. Among these, acetic acid, methanol, ethanol, and a mixed solvent of these with water are preferable, and ethanol, acetic acid, and a mixed solvent of these with water are particularly preferable. The concentration of hydrochloric acid in water containing hydrochloric acid (3) can be 12 mol / L to 0.1 mol / L corresponding to concentrated hydrochloric acid, with 12 mol / L to 6 mol / L being preferred.
[0009]
R represents an amino group which may be protected. In the field of β-lactams and peptides, amino-protecting groups have been well studied and their protection methods have already been established. In the present invention, those well-known amino-protecting groups are appropriately employed in the present invention. sell. Examples of the amino-protecting group include a phosphono group (or a group that may be converted to a phosphono group), a formyl group, a substituted oxycarbonyl group, an optionally substituted C _6-10 aryl-methyl group, a substituted group. Di-C _6-10 aryl-methyl group which may be substituted, tri-C _6-10 aryl-methyl group which may be substituted, C _6-10 aryl-methylene group which may be substituted, substituted silyl group, Formula MOCO- [wherein M represents an alkali metal. And the like are used.
[0010]
Here, the group that can be converted into a phosphono group means a group that can be converted into a phosphono group by hydrolysis or substitution reaction, and includes a protected phosphono group and a dihalophosphoryl such as dichlorophosphoryl. . A protected phosphono group is one protected by a protecting group of a phosphono group. In the field of nucleic acid chemistry, phosphono-protecting groups have been well studied and their protection methods have already been established. In the present invention, those known phosphono-protecting groups can be appropriately employed. Protected phosphono groups include, for example, dihalophosphoryls such as dichlorophosphoryl, dialkoxyphosphoryl groups such as dimethoxyphosphoryl, diethoxyphosphoryl, dipropoxyphosphoryl, and the like, such as O-alkylphosphono such as O-methylphosphono and O-ethylphosphono. Mono- or diester phosphono groups such as groups etc., for example diaminophosphoryl, mono- or diamidated phosphono groups such as (amino) (hydroxy) phosphoryl, eg (methoxy) (amino) phosphoryl, (ethoxy) (Alkoxy) (amino) phosphoryl groups such as (amino) phosphoryl and the like, for example, monoalkoxy groups such as (alkoxy) (morpholino) phosphoryl groups such as (methoxy) (morpholino) phosphoryl, (ethoxy) (morpholino) phosphoryl and the like. Etherified monoamidated phosphono group. Among the protecting groups for amino groups, phosphono or dialkoxyphosphoryl, O-alkylphosphono, diaminophosphoryl, (amino) (hydroxy) phosphoryl, (alkoxy) (morpholino) phosphoryl, Halophosphoryl is preferred, and phosphono is particularly preferred.
[0011]
Examples of the “substituted oxycarbonyl group” include C _1-10 alkoxy-carbonyl group, C _3-10 cycloalkyloxy-carbonyl group, C _5-10 bridged cyclic hydrocarbon oxy-carbonyl group, C _2-10 alkenyloxy. In addition to a carbonyl group, a C _6-10 aryloxy-carbonyl group or a C _7-19 aralkyloxy-carbonyl group, they are further C _1-6 alkoxy, C _1-6 alkanoyl, C _1-10 alkanoyloxy, C _{1 -10} alkoxy-carbonyloxy, C _3-10 cycloalkyloxy-carbonyloxy, substituted silyl groups (substituted silyl groups described below, eg, trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, etc.), C _1-6 alkylsulfonyl, halogen, cyano And those having 1 to 3 substituents selected from C _1-6 alkyl, nitro and the like. Specifically, for example, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl, 2-methanesulfonylethoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-cyanoethoxycarbonyl, allyloxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, etc. Is used.
[0012]
The “optionally substituted C _6-10 aryl-methyl group” is, for example, substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen, nitro, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy and the like. An _optional C _6-10 aryl-methyl group is used, and specifically, for example, benzyl, naphthylmethyl, p-methylbenzyl, p-methoxybenzyl and the like are used. Examples of the “optionally substituted di-C _6-10 aryl-methyl group” include 1 to 3 substituents selected from halogen, nitro, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy and the like. Di-C _6-10 aryl-methyl group which may be used is used, and specifically, for example, benzhydryl, di (p-tolyl) methyl and the like are used. Examples of the “optionally substituted tri C _6-10 aryl-methyl group” include 1 to 3 substituents selected from halogen, nitro, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy and the like. An _optional tri-C _6-10 aryl-methyl group is used, and specifically, for example, trityl, tri (p-tolyl) methyl and the like are used. Examples of the “optionally substituted C _6-10 aryl-methylene group” include 1 to 3 substituents selected from halogen, nitro, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy and the like. An _optional C _6-10 aryl-methylene group is used, and specifically, for example, benzylidene, p-methylbenzylidene, p-chlorobenzylidene and the like are used.
[0013]
A “substituted silyl group” together with a protected amino group has the formula R ¹ R ² R ³ SiNH—, (R ¹ R ² R ³ Si) ₂ N— or

[Wherein R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ^4a and R ^5a are each a C _1-6 alkyl group or a C _6-10 aryl group, and Q is a C _1-3 alkylene group ( A methylene, ethylene, propylene, etc.) group is formed. Preferred examples of the “substituted silyl group” include trimethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, —Si (CH ₃ ) ₂ CH ₂ CH ₂ Si (CH ₃ ) ₂ — and the like. As the “alkali metal” represented by M, for example, sodium, potassium and the like are preferable, and sodium and the like are particularly preferable. R is preferably a phosnophonoamino group, a formylamino group, an amino group, or the like.
[0014]
Compound (I) can be produced by mixing the above (1), (2) and (3) into a solution, and isolating from this solution using a usual isolation means such as crystallization. The mixing order of (1), (2) and (3) may be any order. For example, first, (1) and (2) may be mixed and mixed with (3), or (1) and (3) may be mixed and mixed with (2), or (2) and (3) may be mixed and mixed with (1). The reaction temperature is −40 ° C. to 60 ° C., preferably 0 ° C. to 30 ° C. The reaction time is 20 minutes to 96 hours, preferably 12 hours to 30 hours.
The mixing ratio of solvent (2) and water (3) in the crystallization is such that the volume ratio of (2) and (3) is usually 1: 0.1 to 10, preferably 1: 0.5 to 5. Particularly preferred is approximately 1: 1. The amount of use of (2) and (3) relative to (1) when crystallizing is not particularly limited as long as it is within the range to crystallize, but (1) 1 part by weight is usually (2) and (3). The total amount of ▼ is 2 to 100 parts by weight, preferably 5 to 100 parts by weight, more preferably 10 to 50 parts by weight. Crystallization can be performed by cooling the solution, reducing the amount of (2) and (3) by reducing pressure, or adding a seed crystal, etc.
[0015]
The compound (I) thus obtained can be separated from the solution by ordinary separation means (for example, filtration, centrifugation, etc.) and purified by ordinary purification means (for example, washing with a solvent, etc.).
The compound (I) thus obtained (particularly its crystal) is, for example, highly pure and excellent in solid stability and can be stored for a long period of time, so that it can be used in pharmaceutical preparations.
The content of water in the crystal of compound (I) can be changed depending on the degree of drying, and those containing no water as described above are also included in the scope of the present invention.
Compound (I) has excellent antibacterial activity, has broad spectrum antibacterial activity, and has low toxicity so that it can be used in humans and mammals (eg, mouse, rat, rabbit, dog, cat, cow, It can be safely used for the prevention and treatment of various diseases caused by pathogenic bacteria in swine etc., eg respiratory tract infections, urinary tract infections. The target bacteria when using Compound (I) as an antibacterial agent is not particularly limited as long as Compound (I) exhibits antibacterial activity, and a wide range of Gram-positive and Gram-negative bacteria are targeted. However, it exhibits an excellent antibacterial action particularly against staphylococci, methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and Pseudomonas spp.
Compound (I) (particularly its crystal) has excellent stability and can be administered in the same manner as known penicillin agents and cephalosporin agents.
In addition, the pharmaceutical composition and antibacterial composition of the present invention may be compound (I) alone, or a carrier that is usually used for drugs (for example, in the case of injection, a solution and a solubilizing agent, a pH regulator). Etc. may be included.
[0016]
The compounds and compositions of the present invention can be formulated into pharmaceutical preparations by conventional methods.
When administered as an injection, the dose is usually 0.3 to 80 mg / day, more preferably 1 to 40 mg as compound (I) per kg body weight of humans and animals infected with pathogenic bacteria as described above, for example. / Day, usually administered in 2 or 3 divided doses per day.
When used as an injection, the compound (I) crystals and a solution (eg, distilled water, physiological saline, 5% glucose solution, etc.) are usually packaged separately and used at the time of use. Crystals are dissolved in a solution and administered. Compound (I) can also be administered by mixing with a medical infusion such as a replacement fluid. Such injections are usually pH adjusters (eg, alkali metal or alkaline earth metal carbonates, phosphates, acetates, citrates (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, carbonates). Carbonates such as potassium hydrogen and calcium carbonate, trisodium phosphate, sodium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, calcium monohydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate Phosphates such as sodium acetate, potassium acetate, acetates such as calcium acetate, disodium citrate, sodium citrate, sodium dihydrogen citrate, calcium citrate, etc.); basic amino acids ( For example, L-arginine, L-lysine etc.); or N-methylglucamine etc. are used Are, among others, those such as alkali metal or carbonate, and basic amino acids of the alkaline earth metal is contained preferably) are preferred. These pH regulators are in an amount such that the pH of the injection solution at the time of use is from 4 to 10, preferably from 4.5 to 8.5, more preferably from 5.0 to 8.0. Such an amount is used, and more preferably in an amount of 5.0 to 7.5. These pH regulators are usually packaged in a state of being dissolved in a solution, but may be mixed and packaged with the crystals of compound (I), and the crystals and compounds of compound (I) Otherwise, it may be packaged separately and used in combination. Furthermore, the said injection can improve the stability of the injection solution at the time of use by adding the solubilizing agent which has reducibility. Examples of solubilizing solubilizers include sodium sulfite, hydrosulfite sodium, sodium hydrogen sulfite, sodium pyrosulfite, L-cysteine and the like. These reducing agents are generally used in an amount of 0.001 equivalents to 2.0 equivalents, preferably 0.01 to 0.5 equivalents, more preferably 0.05 to 0.2 equivalents relative to the active ingredient. These solubilizing solubilizing agents are usually packaged in a state dissolved in a solution, but may be mixed with the compound (I) crystals and packaged, or mixed with a pH adjuster. It may be packaged or provided separately from the crystal of the compound (I), the pH adjusting agent and the solution, and these may be mixed and used at the time of use.
The content of the crystals of compound (I) in the injectable preparation is 80 to 2000 mg, preferably 100 to 1000 mg, more preferably 200 to 800 mg.
The ratio of the solution in the injection is 10 to 500, preferably 20 to 300, based on the crystal 1 of the compound (I) by weight. Moreover, the ratio of a pH adjuster is 1.0-3.0 equivalent normally with respect to 1 equivalent of compound (I).
[0017]
Of the compounds (I), compounds in which m is 2 and crystals thereof are preferred. More preferred is a compound in which m is 2 and is a dihydrate.
In powder X-ray diffraction, compounds having peaks at diffraction angles of 5.94, 14.14, 17.90, 21.32, and 23.64 ° are particularly preferable. “Near” in the diffraction angle means ± 0.2 °.
The compound (I) of the present invention is a compound useful as an antibacterial agent as described above, and is represented by the formula described in JP-A-11-255772.

3- [4- (1-Methyl-4-pyridinio) -2-thiazolylthio] -7β- [2- (5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z ) -Ethoxyiminoacetamido] -3-cephem-4-carboxylate as an active main compound and can be usefully used as a standard product used for evaluating the efficacy of the compound.
[0018]
General formula used in the method of the present invention

[In formula, R shows the amino group which may be protected. The compound represented by the above formula can be synthesized by using a general organic synthesis means, for example, by the method described in JP-A-9-100283 and JP-A-11-255572. .
[0019]
【Example】
The present invention will be described in more detail in the following examples, which are merely illustrative and do not limit the present invention, and may be changed without departing from the scope of the present invention.
In the following reference examples and examples, room temperature means 10 to 30 ° C.
¹ H-NMR spectrum is tetramethylsilane (CDCl ₃ , DMSO-d ₆ ) or sodium 3- (trimethylsilyl) propionate-2,2,3,3-d ₄ (D ₂ O) as internal standard. Measurement was performed using Gemini-200 (200 MHz), and all δ values were expressed in ppm.
The symbols in the examples have the following meanings.
s: singlet
d: Doublet
t: triplet
q: quartet
ABq: AB type quartet
dd: double doublet
m: multiplet
J: coupling constant
[0020]
Reference Example 1 3- [4- (1- Methyl -4- pyridinio ) -2- thiazolylthio ] -7 β- [2- (5- phosphonoamino -1,2,4- thiadiazol -3- yl ) -2 (Z) -ethoxy Iminoacetamido ] -3- cephem -4- carboxylate monoacetic acid solvate
3- [4- (1-Methyl-4-pyridinio) -2-thiazolylthio] -7β- [2- (5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z) -ethoxyimino Acetamide] -3-cephem-4-carboxylate (100 mg, 0.151 mmol) was suspended in a mixture of distilled water for injection (0.5 ml) and acetic acid (0.5 ml) and dissolved by sonication. The solution was left overnight at room temperature. The precipitated crystals were pulverized with a spatula and collected by filtration. Washed with 1.2 ml of water for injection. Using molecular sieves 3A (1/16) as a desiccant, it was dried to a constant weight under reduced pressure to obtain a seed crystal. Yield 79 mg (73%).
Melting point: 221-223 ° C (decomposition)
AnalCalcd for C ₂₄ H ₂₅ N ₈ O ₁₀ S ₄ P ・ 1.0H ₂ O: C 37.79, H 3.57, N 14.69, P 4.06.Found: C 37.97, H 3.30, N 14.37, P 3.88.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.24 (3H, t, J = 7Hz), 1.91 (3H, s), 3.58,3.95 (2H, ABq, J = 17Hz), 4.17 (2H, q, J = 7Hz), 4.34 (3H, s), 5.32 (1H, d, J = 5Hz), 5.92 (1H, dd, J = 5 & 8Hz), 8.51 (2H, d, J = 6Hz), 8.99 (3H, m) , 9.30 (1H, m), 9.70 (1H, d, J = 8Hz).
IR (KBr) cm ^-1 : 3202, 1755, 1668,1645, 1537, 1392, 1273, 1039.
[0021]
Example 1. 7 β- [2- (5- Amino -1,2,4- thiadiazol -3- yl ) -2 (Z) -ethoxyiminoacetamido ] -3- [4- (1- methyl -4- pyridinio ) -2 - thiazolylthio] -3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
3- [4- (1-Methyl-4-pyridinio) -2-thiazolylthio] -7β- [2- (5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z) -ethoxyimino Acetamide] -3-cephem-4-carboxylate / monoacetic acid solvate (2.0 g, 2.69 mmol) was dissolved in a mixture of 30 ml of 6N hydrochloric acid and 30 ml of ethanol and stirred at room temperature for 20 hours. The mixture was stirred for 15 minutes under ice cooling, and then allowed to stand for 30 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with 20 ml of ethanol, and dried under reduced pressure to obtain the title compound. Yield 1.22 g (67%).
Anal Calcd for C ₂₂ H ₂₂ N ₈ O ₅ S ₄ Cl ₂・ 2.0H ₂ O: C 37.03, H 3.67, N 15.70, Cl 9.94. Found: C 37.16, H 3.81, N15.70, Cl 9.70.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 1.24 (3H, t, J = 7Hz), 3.60, 4.00 (2H, ABq, J = 18Hz), 4.17 (2H, q, J = 7Hz), 4.34 (3H , s), 5.35 (1H, d, J = 5Hz), 5.96 (1H, dd, J = 5 & 8Hz), 8.20 (2H, brs), 8.57 (2H, d, J = 7Hz), 9.02 (2H, d, J = 7Hz), 9.08 (1H, s), 9.70 (1H, d, J = 8Hz).
IR (KBr) cm ^-1 : 3264, 1755, 1674, 1645, 1556, 1537, 1456, 1373, 1300, 1045.
[0022]
Example 2 7 β- [2- (5- Amino -1,2,4- thiadiazol -3- yl ) -2 (Z) -ethoxyiminoacetamido ] -3- [4- (1- methyl -4- pyridinio ) -2 - thiazolylthio] -3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
3- [4- (1-Methyl-4-pyridinio) -2-thiazolylthio] -7β- [2- (5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z) -ethoxyimino Acetamide] -3-cephem-4-carboxylate (2.0 g, 2.92 mmol) was dissolved in a mixture of 50 ml of 6N hydrochloric acid and 50 ml of ethanol and stirred at room temperature for 20 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with 20 ml of ethanol, and dried under reduced pressure to obtain the title compound. Yield 1.09 g (55%). Spectral data similar to Example 1 was given.
[0023]
Example 3 FIG. 7 β- [2- (5- Amino -1,2,4- thiadiazol -3- yl ) -2 (Z) -ethoxyiminoacetamido ] -3- [4- (1- methyl -4- pyridinio ) -2 - thiazolylthio] -3-cephem-4-carboxylate dihydrochloride
3- [4- (1-Methyl-4-pyridinio) -2-thiazolylthio] -7β- [2- (5-phosphonoamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z) -ethoxyimino Acetamide] -3-cephem-4-carboxylate / monoacetic acid solvate (2.0 g, 2.69 mmol) was suspended in ethanol (20 ml) and dissolved in ice-cooled concentrated hydrochloric acid (20 ml). The mixture was stirred for 1 hour under ice cooling and 20 hours at 10 ° C. The mixture was allowed to stand for 1 hour under ice cooling, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with 6 ml of water, and dried under reduced pressure to obtain the title compound. Yield 1.21 g (67%). Spectral data similar to Example 1 was given.
[0024]
Test Example 1 Stability test 7β- [2- (5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z) -ethoxyiminoacetamido] -3- [obtained in Example 1 4- (1-Methyl-4-pyridinio) -2-thiazolylthio] -3-cephem-4-carboxylate / dihydrochloric acid crystals and the method described in Example 13 of JP-A-9-100283 Amorphous 7β- [2- (5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) -2 (Z) -ethoxyiminoacetamido] -3- [4- (1-methyl-4- Pyridinio) -2-thiazolylthio] -3-cephem-4-carboxylate samples (10 mg) were placed in colorless glass bottles and examined for stability when stored at 60 ° C (up to 4 weeks). The content at each storage time was obtained by dissolving a sample in a mobile phase to make 10 mL, and further diluting it 5 times with the mobile phase to obtain a sample solution. The analysis was performed under the following HPLC conditions, and the ratio was determined from the ratio of the sample to the peak area of the initial product (freeze storage).
* HPLC condition detector: UV254nm
Column: YMCProC18 150 × 4.6mm
Moving bed A: 0.1mol / LAcONH ₄ / MeCN (960: 65)
Moving bed B: 0.1mol / LAcONH ₄ / MeCN (1: 9)
Gradient: 0 → 10min B: 0%, 10 → 20min B; 0 → 25%, 20 → 25min B: 25%
Column temperature: 40 ° C
Flow rate: 1mL / min
Injection volume: 10μL
[0025]
As shown in Table 1 below, the amorphous form showed a tendency to color and decompose over time, whereas the 2HCl crystal was stable with almost no decomposition.
[Table 1]

[0026]
【The invention's effect】
The compound of the present invention has an excellent antibacterial action and is excellent in quality as a pharmaceutical product such as purity, stability (particularly solid stability), storage stability, and ease of handling, and is very useful as an antibacterial agent. .
[Brief description of the drawings]
1 is a powder X-ray diffraction spectrum (Cu, 40 kV, 50 mA) of the compound obtained in Example 1. FIG. The horizontal axis indicates the diffraction angle (2θ), and the vertical axis indicates the peak intensity.

Claims (1)

formula

[Wherein, R represents a phosphono-amino group. A compound represented by the following formula or a salt thereof and HCl :
Crystal, formula

[Wherein m represents 2. ] The manufacturing method of the compound represented by this .

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