DE2244915C3

DE2244915C3 - Methoxymethyl ester of hetacillin and process for its preparation

Info

Publication number: DE2244915C3
Application number: DE2244915A
Authority: DE
Inventors: David A. Fayetteville N.Y. Johnson
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1971-09-13
Filing date: 1972-09-13
Publication date: 1982-04-22
Also published as: AU458674B2; IL40336A; YU36963B; IE36896L; GB1400584A; DE2244915A1; IL40336A0; ES406644A1; IE36896B1; NL174944B; HU170377B; DE2244915B2; ZA725881B; YU230372A; BE788720A; FR2154488B1; AU4623472A; SE398123B; FR2154488A1; NL174944C

Description

C C N CH — COOCH₁OCH,CCN CH - COOCH ₁ OCH,

/ \ Il/ \ Il

CH₃ CH₃ OCH ₃ CH ₃ O

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 6-Aminopenicillansäuremethoxymethylester der Formel (IV)2. Process for the preparation of the compound according to claim 1, characterized in that one in per se known manner 6-aminopenicillanic acid methoxymethyl ester of the formula (IV)

NH₂-CH-CHNH ₂ -CH-CH

Il οIl ο

N-N-

S CH₃ S CH ₃

C-CH₃ C-CH ₃

CH-COOCH₂OCHjCH-COOCH ₂ OCHj

(IV)(IV)

in den Methoxymethylester von Ampicillin überführt und diesen Ampicillinester mit Aceton umsetzt.converted into the methoxymethyl ester of ampicillin and this ampicillin ester is reacted with acetone.

Die Erfindung betrifft den Methoxymethylester von Hetacillin und Verfahren zu seiner Herstellung.The invention relates to the methoxymethyl ester of hetacillin and a process for its preparation.

Hetacillin ist ein Penicillinderivat, das in der Säureform als 6-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-l-imidazolidinyl)-penicillansäure bekannt ist Diese Verbindung und viele eng verwandte Verbindungen und deren Herstellung sind in der US-Patentschrift 31 98 804 beschrieben. Ester von Benzylpenicillinen sind in der britischen Patentschrift 10 03 479 und in der US-Patentschrift 26 50 218 beschrieben und Acyloxymethylester von Ampicillin werden von W. V. Daehne el al. in J. Med. Chem. 13, (4) 607-612 (1970) diskutiert. Diese Veröffentlichung nimmt auch Bezug auf frühere Publikationen über die Hydrolyse von Estern. Der Pivaloyloxymethylester von Ampicillin ist in der süfafrikanischen Patentschrift 68/5952 beschrieben. Verschiedene Penicillinester sind auch in der US-Patentschrift 35 28 965 beschrieben.Hetacillin is a penicillin derivative known in the acid form as 6- (2,2-dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl) penicillanic acid.This compound and many closely related compounds and their preparation are described in the U.S. Patent 31 98 804 described. Esters of benzyl penicillins are described in British patent 10 03 479 and in US patent 26 50 218 and acyloxymethyl esters of ampicillin are described by WV Daehne el al. discussed in J. Med. Chem. 13, (4) 607-612 (1970). This publication also makes reference to earlier publications on the hydrolysis of esters. The pivaloyloxymethyl ester of ampicillin is described in the South African patent 68/5952. Various penicillin esters are also described in US Pat. No. 3,528,965.

Die erfindungsgemäße Verbindung hat folgende Struktur:The compound according to the invention has the following structure:

-CH-CH

IlIl

C S CH₃ CS CH ₃

N — CH- CU C-CH₃ N-CH-CU C-CH ₃

C N C-COOCH₂OCHjCN C-COOCH ₂ OCHj

Formel IFormula I.

Im allgemeinen kann der Methoxymethylcster von Hetacillin durch Umsetzen von Hetacillin mit einem geeigneten veresternden Derivat vom Methyläther, wie Halogenmethylmethyläther hergestellt werden. Der Hetacillinester kann auch aus einem durch Fermentation hergestellten Penicillin, wie Phenoxymethylpenicillin durch eine Serie von Umsetzungen hergestellt werden, wobei der Phenoxymethylpenicillinester durch bekannte Verfahren entacyüert wird, wobei sich der en (sprechende Methoxymethylester von 6-Aminopenicillansäure ergibt. Der 6-Aminopenicillansäureester und ein geeignetes Acylierungsmittel können dann wie nachstehend gezeigt umgesetzt werden. In general, the methoxymethyl ester of hetacillin can be prepared by reacting hetacillin with a suitable esterifying derivative of methyl ether, such as halomethyl methyl ether. The hetacillin ester can also be produced from a penicillin produced by fermentation, such as phenoxymethylpenicillin, by a series of reactions, the phenoxymethylpenicillin ester being deacured by known methods, the corresponding methoxymethyl ester of 6-aminopenicillanic acid being obtained. The 6-aminopenicillanic acid ester and a suitable one Acylating agents can then be reacted as shown below.

Der 6-Aminopenicillansäureester kann in an sich bekannter Weise acyliert werden, wobei sich entsprechend der Wahl der Acylierungsmittel verschiedeneThe 6-aminopenicillanic acid ester can be acylated in a manner known per se, with corresponding the choice of acylating agent is different

Penicillinester ergeben. Die Wahl des Acylierungsmittels und der Acylierungsbedingungen sind nicht in engen Grenzen kritisch. Entweder die freie Säure oder das Äquivalent davon können verwendet werden, um die freie Aminogruppe des 6-AminopenieilIansäureesters zu acylieren. Zu solchen Acylierungsmitteln gehören die freie Säure und die entsprechenden Carbonsäurehalogenide, beispielsweise die Chloride und Bromide, die Säureanhydride einschließlich gemischter Anhydride und insbesondere die gemischten Anhydride, die aus stärkeren Säuren, wie niedrigaliphatischen Monoestern von Kohlensäure, Alkyl- und Arylsulfonsäure und aus sterisch gehinderten Säuren, wie Diphenylessigsäure hergestellt sind. Darüber hinaus können ein Säureazid oder ein aktiver Ester oder Thioester (beispielsweise mit p-NitrophenoI, 2,4-Dinitrophenol, Thiophenol, Thioessigsäure) verwendet werden oder die freie Säure selbst kann mit 6-Aminopenicillansäure gekuppelt werden, nachdem man diese freie Säure zuerst mit N,N'-Dimethylchlorformiminiumchlorid umgesetzt hat [britisciie Patentschrift IC 08 170 und Novak und Weichet, Experientia XX!/6, 360 (1965)] oder man verwendet Enzyme oder ein Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol oder ein Ν,Ν'-Carbonylditriazol [südafrikanische Patentschrift 63/2 684] oder ein Carbodiimidreagens [insbesondere N.N-Dicyclohexylcarbodiimid, Ν,Ν'-Diisopropylcarbodiimid oder N-Cyclohexyl-N'-^-morphoIinoäthylJ-carbodiimid, Sheehan und Hess, J. Amer. Chem. Soc. 77, 1067 (1955)] oder ein Alkinylaminreagens [R. Buijle und H. G. Viehe, Angew. Chem. International Edition, 3,582 (1964)] oder ein Ketenimimreagens (C. L. Stevens und M. E. Monk, J. Air-r. Chem. Soc. 80, 4065 (1958)) oder ein Isoxazoliumsalzreagens [R. B. Woodward, R. A. Olofson und H. Mayer, J. Amer. Cnem. Soc. 83, 1010 (1961)]. Ein anderes Äquivalent d»;s Sänrechlorids ist ein entsprechendes Azolid, nämlich ein Amid der entspre-Penicillin esters result. The choice of acylating agent and the acylation conditions are not narrowly critical. Either the free acid or that Equivalents thereof can be used to remove the free amino group of the 6-aminopenieilanoic acid ester to acylate. Such acylating agents include the free acid and the corresponding carboxylic acid halides, for example the chlorides and bromides, the acid anhydrides including mixed anhydrides and especially the mixed anhydrides derived from stronger acids such as lower aliphatic monoesters from carbonic acid, alkyl and aryl sulfonic acid and from sterically hindered acids such as diphenylacetic acid are made. In addition, an acid azide or an active ester or thioester (for example with p-nitrophenol, 2,4-dinitrophenol, thiophenol, thioacetic acid) can be used or the free acid itself can be coupled with 6-aminopenicillanic acid, after having this free acid first with N, N'-dimethylchloroformiminium chloride has implemented [British patent specification IC 08 170 and Novak and Weichet, Experientia XX! / 6, 360 (1965)] or one uses Enzymes or a Ν, Ν'-carbonyldiimidazole or a Ν, Ν'-carbonylditriazole [South African patent 63/2 684] or a carbodiimide reagent [especially N.N-dicyclohexylcarbodiimide, Ν, Ν'-diisopropylcarbodiimide or N-Cyclohexyl-N '- ^ - morphoIinoäthylJ-carbodiimid, Sheehan and Hess, J. Amer. Chem. Soc. 77, 1067 (1955)] or an alkynylamine reagent [R. Buijle and H. G. Viehe, Angew. Chem. International Edition, 3,582 (1964)] or a ketenimime reagent (C. L. Stevens and M. E. Monk, J. Air-r. Chem. Soc. 80, 4065 (1958)) or an isoxazolium salt reagent [R. B. Woodward, R. A. Olofson and H. Mayer, J. Amer. Cnem. Soc. 83, 1010 (1961)]. Another equivalent of Sänrechlorids is a corresponding azolide, namely an amide of the corresponding

chenden Säure dessen Amidstickstoff ein Glied eines quasi-aromatischen fünfgliedrigen Ringes ist, der mindestens zwei Stickstoffatome enthält, nämlich Imidazol, Pyrazol. die Triazole, Benzimidazol, Benzotriazol und deren substituierte Derivate. Beispielhaft für ein allgemeines Verfahren zur Herstellung eines Azolids, wird N.N'-Carbonyldiimidazoi mit der Carbonsäure in äquimolaren Mengen bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran, Chloroform, Dimethylformamid oder einem ähnlichen inerten Lösungsmittel umgesetzt, wobei sich das Carbonsäureimidazolid in praktisch quantitativer Ausbeute unter Freisetzung von Kohlendioxyd und 1 Mol Imidazol ergibt. Das Nebenprodukt, Imidazol, fällt aus und kann abgetrennt und das Imidazolid isoliert werden, aber dies ist nicht wesentlich. Di? Verfahren zur Durchführung dieser Umsetzungen sind nach dem Stand der Technik allgemein bekannt (US-Patentschriften 30 79 314, 31 17 126 und 31 29 224 und britische Patentschriften 9 32 644, 9 57 570 und 9 59 054).corresponding acid whose amide nitrogen is a member of a quasi-aromatic five-membered ring which contains at least two nitrogen atoms, namely imidazole, pyrazole. the triazoles, benzimidazole, benzotriazole and their substituted derivatives. Exemplary of a general method for making a Azolids, becomes N.N'-Carbonyldiimidazoi with the carboxylic acid in equimolar amounts at room temperature in tetrahydrofuran, chloroform, or dimethylformamide implemented a similar inert solvent, the carboxylic acid imidazolide in practically quantitative yield with the release of carbon dioxide and 1 mole of imidazole. The by-product, Imidazole, precipitates and can be separated and the imidazolide isolated, but this is not essential. Di? Methods for carrying out these reactions are well known in the art (U.S. Patent Nos. 30 79 314, 31 17 126 and 31 29 224 and British Patent Nos. 9 32 644, 9 57 570 and 9 59 054).

Wenn das Acylierungsmittel eine freie Aminogruppe enthält kann es erwünscht sein, sie mit einem geeigneten Blockierungsmittcl zu schützen. Zu solchen Schutzgruppen gehören die der allgemeinen Formel ROCO-worin R eine Allyi-, Benzyl-, subsL Benzyl-, Phenyl-, subst. Phenyl- oder Tritylgruppe bedeutet. Gewöhnlich bevorzugt man Phenylglycylchloridhydrochlorid als Acylierungsmittel.When the acylating agent has a free amino group it may be desirable to protect it with a suitable blocking agent. To such protecting groups include those of the general formula ROCO, where R is an allyi, benzyl, subsL benzyl, phenyl, subst. Denotes phenyl or trityl group. Usually phenylglycyl chloride hydrochloride is preferred as the Acylating agents.

Der sich ergebende Penicillinester, nämlich der Methoxymethylester von Ampicillin wird mit Aceton umgesetzt, wobei sich entsprechend dem in der US-Patentschrift 31 98 804 beschriebenen Verfahren der Hetacillinester bildetThe resulting penicillin ester, namely the methoxymethyl ester of ampicillin, is treated with acetone implemented, according to the method described in US Pat. No. 3,198,804 the hetacillin ester forms

Somit umfaßt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)Thus the invention comprises a process for the preparation of a compound of formula (I)

S CH₃ S CH ₃

C-CH₃ C-CH ₃

C-COOCII₂OCHjC-COOCII ₂ OCHj

dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 6-Aminopenicillansäuremethoxymethylester der Formel (IV)characterized in that one is known per se Way 6-aminopenicillanic acid methoxymethyl ester of Formula (IV)

S CH₃ S CH ₃

NH₂-CH-CH C-CH₃ NH ₂ -CH-CH C-CH ₃

I I II I I

C N C-COOCH₂OCH,CN C-COOCH ₂ OCH,

Il οIl ο

in den Methoxymethylester von Ampicillin überführt und diesen AmDicillinester mit Aceton umsetzt.converted into the methoxymethyl ester of ampicillin and this amdicillin ester reacted with acetone.

Ein anderes Verfahren umfaßt die Veresterung eines Penicillins der StrukturAnother method involves esterifying a penicillin of the structure

CHCH

N —N -

CH,
C-CH,CH,
C-CH,

-CCOOH-CCOOH

RCONH —CH
C-RCONH —CH
C-

Il οIl ο

worin R einen üblichen Acylrest eines Penicillins bedeutet. Die Acylgruppe jedes der bekannten Penicilline kann verwendet werden. Eine besonders geeignetewhere R is a customary acyl radical of a penicillin. The acyl group of each of the known penicillins can be used. A particularly suitable one

Seitenkette ist die Phenoxymeihylgruppe,Side chain is the phenoxymethyl group,

Beispiele organischer Reste sind Benzyl, Furylmethyl, Thienylmethyl, IsoxazolylExamples of organic radicals are benzyl, furylmethyl, thienylmethyl, isoxazolyl

Insbesondere kann ein Salz des Phenoxymethylpenicillins in eimern geeigneten Reaktionsmedium mit Chlormethylmethyläther bei einer Temperatur zwischen etwa 0⁰C und 5O⁰C und vorzugsweise zwischen 0°C und etwa 30° C umgesetzt werden. Ein bevorzugtes Reaktionsmedium ist Methylenchlorid dem etwas Dimethylformamid, gewöhnlich in einem Verhältnis von ca. 1 bis 2 ml pro 150 ml Methylenchlorid zugesetzt werden kann. Dimethylformamid kann auch als Reaktinnsmedium verwendet werden. Das Reaktionsprodukt kann mit herkömmlichen Methoden gewonnen werden.In particular, a salt of the Phenoxymethylpenicillins can in buckets suitable reaction medium with chloromethyl methyl ether at a temperature between about 0 ⁰ C and 5O ⁰ C and are preferably reacted between 0 ° C and about 30 ° C. A preferred reaction medium is methylene chloride to which some dimethylformamide can be added, usually in a ratio of about 1 to 2 ml per 150 ml of methylene chloride. Dimethylformamide can also be used as the reactant medium. The reaction product can be recovered by conventional methods.

Der gewonnene Ester von Phenoxymethylpenicillin kann dann entweder enzymatisch oder chemisch entacyliert werden. Enzymatische Herstellung von 6-Aminopenicillansäure ist in der US-Palentschrift 30 14 846 beschrieben. Das bevorzugte Verfahren der chemischen Spaltung wird durchgeführt, indem man ein Iminohalogenid durch Umsetzung mit einem Halogenierungsmittel, wie Phosphorpentachlorid, bildet. Der Ester wird in einem nichtwäßrigen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Benzol oder Chloroform, dem eine geeignete Menge eines säurebindenden Mittels, wie Dimethylanilin, Pyridin, Chinolin oder Lutidin, zugesetzt ist, gelöst. Die Menge an säurebindendem Mittel sollte ausreichend sein, um die durch die SpaUungsreaktion gebildete Säure aufzunehmen. Die Chlorierungs-Reaktionstemperatur sollte zwischen etwa -50° C bis etwa 0°C gehalten werden, um eine völlige Chlorierung des Esters zu erreichen. Das Iminochlorid wird dann unter sauren Bedingungen mit einem Alkohol behandelt wobei unter wasserfreien Bedingungen ein Iminoäther gebildet wird. Dann wird Wasser zu der Reaktionsmischung gegeben, um den Äther zu hydrolysieren. Der Iminoäther kann bei Temperaturen von etwa — 70° C bis etwa -30°C leicht gebildet werden.The ester of phenoxymethylpenicillin obtained can then be deacylated either enzymatically or chemically. Enzymatic production of 6-aminopenicillanic acid is described in US Pat. No. 3,014,846. The preferred method of chemical cleavage is carried out by forming an imino halide by reaction with a halogenating agent such as phosphorus pentachloride. The ester is dissolved in a non-aqueous solvent such as methylene chloride, benzene or chloroform to which an appropriate amount of an acid binding agent such as dimethylaniline, pyridine, quinoline or lutidine has been added. The amount of acid-binding agent should be sufficient to absorb the acid formed by the scavenging reaction. The chlorination reaction temperature should be maintained between about -50 ° C to about 0 ° C in order to achieve complete chlorination of the ester. The imino chloride is then treated with an alcohol under acidic conditions, an imino ether being formed under anhydrous conditions. Then water is added to the reaction mixture to hydrolyze the ether. The imino ether can easily be formed at temperatures from about -70 ° C to about -30 ° C.

Das allgemeine Verfahren für diese Reaktionsfolge ist in der US-Patentschrift 34 99 909 zusammen mit verschiedenen Halogenierungsmitteln; säurebindenden Mitteln, Alkoholen und Lösungsmitteln, die alle allgemein bei den erfindungsgemäßen Methoxymethylestern verwendet werden können, beschrieben.The general procedure for this sequence of reactions is described in US Pat. No. 3,499,909 along with various halogenating agents; acid binders, alcohols and solvents, all can generally be used in the methoxymethyl esters according to the invention, described.

Alternativ kann der 6-Aminopenicillansäureester direkt aus 6-Aminopenicillansäure durch ein Verfahren hergestellt werden, bei dem 6-Aminopenicillansäure bei etwa 25°C in Methylenchlorid aufgeschlämmt und darin als das Triäthylaminsalz aufgelöst wird. Die Reaktionsmischung wird dann auf etwa 0°C gekühlt und mit Chlormethylmethyläther verestert. Der 6-Aminopenicillansäureester kann aus der Reaktionsmischung in Form der freien Base oder als ein Säureadditionssalz isoliert werden. Das p-Toluolsulfonat des 6-Aminopenicillansäureesters ist in der Literatur von Jackson et al. Chemical Communications, 14,1970, beschrieben.Alternatively, the 6-aminopenicillanic acid ester can be prepared directly from 6-aminopenicillanic acid by a process be prepared in which 6-aminopenicillanic acid is slurried in methylene chloride at about 25 ° C and in it as the triethylamine salt is dissolved. The reaction mixture is then cooled to about 0 ° C and with Esterified chloromethyl methyl ether. The 6-aminopenicillanic acid ester can be obtained from the reaction mixture in Can be isolated in the form of the free base or as an acid addition salt. The p-toluenesulfonate of the 6-aminopenicillanic acid ester is in the literature by Jackson et al. Chemical Communications, 14.1970.

Die Acylierung des 6-Aminopenicillansäureesters zur Herstellung des Methoxymethylesters von Ampicillin kann gemäß an sich bekannten Verfahren, wie den in den US-Patentschriften 29 85 648 und 3140 282 beschriebenen, erfolgen.The acylation of the 6-aminopenicillanic acid ester to produce the methoxymethyl ester of ampicillin can according to methods known per se, such as those described in US Patents 29 85 648 and 3140 282, take place.

Das oben genannte Toluolsulfonatsalz des 6-Aminopenicillansäureesters kann mit einem Acylierungsmittel, wie 2-Phenylglycylchloridhydrochlarid in einem sauren wäßrigen Medium bei niedriger Temperatur in Kontakt -, gebracht werden. Es wird das Acylierungsmittel in Mengen von etwa 1 bis 3 Mol pro Mol 6-Aminopenicillansäure verwendet und die Temperaturen sollten zwischen etwa — 10°C und +20°C liegen. Der pH des Reaktionsmediums sollte unter 4 und vorzugsweise vonThe above-mentioned toluenesulfonate salt of 6-aminopenicillanic acid ester can with an acylating agent such as 2-phenylglycylchloride hydrochloride in an acidic aqueous medium at low temperature in contact -, are brought into contact. It becomes the acylating agent in Amounts of about 1 to 3 moles per mole of 6-aminopenicillanic acid are used and the temperatures should be between about - 10 ° C and + 20 ° C. The pH of the Reaction medium should be below 4 and preferably from

κι etwa 1,5 bis etwa 3,0, üblicherweise zwischen 2,0 und 2,8 liegen. Das Reaktionsmedium ist bevorzugt eine Mischung von Wasser und organischen Lösungsmitteln, wie Aceton, Methylenchlorid, oder Tetrahydrofuran. Der acylierte Ester kann durch Erhöhen des pH-Wertesκι about 1.5 to about 3.0, usually between 2.0 and 2.8 lie. The reaction medium is preferably a mixture of water and organic solvents, such as acetone, methylene chloride, or tetrahydrofuran. The acylated ester can be made by increasing the pH

ι-, des Reaktionsmediums auf etwa 4 oder höher, beispielsweise zwischen 4 und 7, gewonnen werden. Jegliche Feststoffe können durch Abfiltrieren entfernt werden, wobei sich eine Lösung des Ampicillinesters ergibt.ι-, the reaction medium to about 4 or higher, for example between 4 and 7, are obtained. Any solids can be removed by filtering off, leaving a solution of the ampicillin ester results.

jo Gemäß einem bevorzugten Verfahren wird der Ester in einer Mischung von Methylenchlorid/Aceton bei Eisbadtemperaturen, im allgemein zwischen etwa 0°C und 5°C, gelöst. Eine kleine Menje Wasser, etwa 2,5% bezogen auf das Volumen des organischen Lösungsmittels, wird dann zugegeben. Die sich ergebende Mischung wird bei etwa 0°C gehalten, bis sich das Säurechlorid gelöst hat. Das Reaktionsprodukt kann dann mittels Standardverfahren gewonnen werden. Diese Reaktion kann unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden.jo According to a preferred method, the ester in a mixture of methylene chloride / acetone at ice bath temperatures, generally between about 0 ° C and 5 ° C, dissolved. A small amount of water, for example 2.5% based on the volume of the organic solvent is then added. The resulting The mixture is kept at about 0 ° C until the acid chloride has dissolved. The reaction product can can then be obtained using standard procedures. This reaction can take place under anhydrous conditions be performed.

Der Ampicillinmethoxymethylesttr wird in einer Umsetzung mit wäßrigem Aceton bei einem pH von etwa 6,5 bis etwa 9,5 in den entsprechenden Hetacillinester umgewandelt Im allgemeinen kann diese Verfahrensstufe bei einer Temperatur zwischen etwa -10°C und 15°C durchgeführt werden, obwohl man gewöhnlich bevorzugt Temperaturen von etwa 0°C bis etwa 5⁰C verwendet. Der pH und die Temperatur sollten während einer Zeitspanne aufrechterhalten werden, die ausreicht, um eine ivesentiiche Umwandlung in Hetacillin, beispielsweise während etwa 12 bis 170 Stunden, abhängig von den anderen Eidingungen, zu ergeben. Nach der Reaktionszeit kann der Hetacillinmethoxymethylester gewonnen werden, indem man den pH der Reaktionsmischung mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, zwischen 1,5 und 2,0 einstellt und mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, extrahiert. Der Hetacillinester wird aus der organischen Phase auf übliche Weise gewonnen.The ampicillin methoxymethyl ester is converted into the corresponding hetacillin ester in a reaction with aqueous acetone at a pH of about 6.5 to about 9.5 usually preferred temperatures of about 0 ° C to about 5 ⁰ C is used. The pH and temperature should be maintained for a period of time sufficient to result in substantial conversion to hetacillin, e.g., about 12 to 170 hours depending on the other conditions. After the reaction time, the hetacillin methoxymethyl ester can be recovered by adjusting the pH of the reaction mixture to between 1.5 and 2.0 with an acid such as hydrochloric acid and extracting with a suitable solvent such as methylene chloride. The hetacillin ester is obtained from the organic phase in the usual way.

Der Hetacillinester kann durch Hydrolyse der Estergruppe unter sauren oder mild alkalischen Bedingungen leicht in Hetacillin umgewandelt werden.The hetacillin ester can be obtained by hydrolysis of the ester group under acidic or mildly alkaline conditions Conditions can be easily converted into hetacillin.

Das a-ICohlenstoffatom der Acylseitenkette ist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und die erfindungsgemäP-ert Verbindungen können daher sowohl in optisch aktiven isomeren Formen als auch in racemischer Form, die eine Mischung der zwei optisch aktiven Formen darstellt, vorliegen. Alle diese optischen Isomeren und Mischungen davon fallen in den Rahmen der vorliegenden Erfindung.The a-I carbon atom of the acyl side chain is a asymmetric carbon atom and the invention Compounds can therefore both in optically active isomeric forms and in racemic form, which is a mixture of the two optically active forms are present. All of these optical isomers and Mixtures thereof fall within the scope of the present invention.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.The following examples are intended to illustrate the invention in more detail.

Beispiel 1
^b' a) Methoxymethylester von Penicillin Vexample 1
^b ' a) Methoxymethyl ester of penicillin V

38,8 g Kaliumphenoxymethylpenicillinat werden in 150 ml Methylenchlorid aufgeschlämmt und die38.8 g of potassium phenoxymethyl penicillinate are in Slurried 150 ml of methylene chloride and the

Mim tuiniT wird mittels ct. Ku!.i'>ades i*-«= etwa > C .ihiitKiiliii um: 9,j g(( ·' · · · 1C"Ιί!■■ ■■]■ ih\ ■ ίΐηί,,ιΐκ'ΐ ■■πι! o.i ml Dimethyl'· .;■ ■ '■·■; »ii..>ji /u>:. ul r.i π. Γ) is Kuiilb.id A-ird entfern; umi di-j M^ehung wird eiw;i I ."> Stunden gerührt w ■ ',rc■'· man die Mim him;· ,nil Kaiirniemperaiiir kin-ιπι·;. -IM. [>e Metinlenchlorv <· ■!int. wird ' 'ertiiiil tm; ¹O ι·Ί Anteilen Wasser l'c\ ischen und dann ge'p,;Miet und abgestreift, wobei ■ K'h i i.i e eines felb'i 'ie . · *is ei .'eben. Die Ausbeute be!r;iL'' etwa 84"v.Mim tuiniT is achieved by means of ct. Ku! .I '> ades i * - «= about> C .ihiitKiiliii um: 9, jg ((·' · · · 1C" Ιί! ■■ ■■] ■ ih \ ■ ίΐηί ,, ιΐκ'ΐ ■■ πι! oi ml Dimethyl '·.; ■ ■' ■ · ■; »ii ..> ji / u> :. ul ri π. Γ) is Kuiilb.id A-ird removed; umi di-j M ^ m ^ ehung is eiw; i I. "> hours stirred w ■ ', rc ■' · man die Mim him; ·, nil Kaiirniemperaiiir kin-ιπι · ;. -IM. [> e Metinlenchlorv <· ■! int. is '' ertiiiil tm ; ¹ O ι · Ί portions of water l'c \ ischen and then ge'p,; rent and stripped, where ■ K'h i ii e of a felb'i 'ie. · * Is ei .'eben. The yield be ! r; iL '' about 84 "B.C.

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-41) < bis )ii ί gcvitcu ! Juniisi hk 'hie hr. >m>i it >tr'*ii : >hie 'Cig! ■ ■ illsi.intiitri.- <"!·.!'-ner-uig de, . '-ii:i-iilni \ ester. Die M:v(hi;ng »'·Ί J;mn auf 70 ( .. knhlt unl -T ml Methanol \orijt. kiihii und -50 (. v,<'(len r.isih /iik.'i.-i.'-'hen. Uann w -i. ' ,■ Mischung - '-''inden · ■" ){l ( hl¹- -Ίι'ι ( t'tl'.Hi'i-n /u dOl SIi h '"J-JH-IIiIi-II-41) <bis) ii ί gcvitcu! Juniisi hk 'here hr.>M> i it>tr' * ii:> here 'Cig! ■ ■ illsi.intiitri.- <"! ·.! '- ner-uig de,.' -Ii: i-iilni \ ester. The M: v (hi; ng» '· Ί J; mn to 70 (. .knuld unl -T ml of methanol \ orijt. kiihii and -50 (. v, <'(len r.isih /iik.'i.-i.'-'hen. Uann w -i.', ■ mixture - ' - '' inden · ■ ") {l (hl ¹ - -Ίι'ι (t'tl'.Hi'i-n / u dOl SIi h '" J-JH-IIiIi-II

jr.J7,-■[■; i.osiing hi."· i.·-- ■ !■>··■- he!':f!cm Riih^r-:n M)O ni '^.issur t'e^t-'i!. Du [ ·, !■ -ner;iii;i <.ier K '. .:.·."ι n'^k ;in -L niiiii.''.teig! .κι' ---!w .: ■· ' n<! de ·:Ή der Mi ·ι 'Hint: <st .-'^ .t ii.h bis 1 U Ν.ί^Γ,ιΗ-π " -.^:'' die \!.-' ;"i.'i[" · ι w ? ' 0 his 'Ί \|i'naen oei .iieser '■'. ■■ -n. ratür rii in i.e^rcm pHjr.J7, - ■ [■; i.osiing hi. "· i. · - ■! ■> ·· ■ - he! ': f! cm Riih ^r -: n M) O ni' ^ .issur t'e ^ t-'i !. You [·,! ■ -ner; iii; i <.ier K '..:. ·. "Ι n'^k; in -L niiiii. ''. Dough! .κι '---! w.: ■ ·' n <! de ·: Ή der Mi · ι 'Hint: <st .-' ^ .t ii.h to 1 U Ν.ί ^ Γ, ιΗ-π "- ^.: '' die \! .- ';" i. 'i ["· ι w?' 0 his' Ί \ | i'naen oei .iieser '■'. ■■ -n. ratür rii in ie ^r cm pH

ίΚ-ΙΊ. ,lh i." t:: <1 »· S t r. ; _>! - ..,l ,j₍; ;,j| ;i-|ijίΚ-ΙΊ. , lh i. "t :: <1» · S t r.; _>! - .., l, j ₍ ;;, j |; i- | ij

veniiinn'iT¹ VnTHIn¹I¹.'!' ''.'f ··>·■■ ¹^ ^ h's *.X. f)ie ■sihuhter» weriitri ifriic"-: ; :nd Ί.ι MetM-.ienchlond-'r, -ι ·α,γ(1 ,-!·.( \\;mr .'!'W;iM ^-", rii.l A Ktl\ kohleveniiinn'iT ¹ VnTHIn ¹ I ^1. '!'''.'f··> · ■■ ¹ ^ ^ h's * .X. f) ie ■ sihuhter »weriitri ifriic"-:;: nd Ί.ι MetM-.ienchlond-'r, -ι · α, γ (1, -! ·. (\\; mr. '!'W; iM ^ - ", rii.l A Ktl \ coal

"!cti.ndei' ;"ⁱ(i '■■ γ- *i't i^irirr- "u^^tfhr· .ni.iiit^ra"! cti.ndei ';" ⁱ (i '■■ γ- * i't i ^ irirr- "u ^ ^tf hr · .ni.iiit ^ ra

•^hie /C-. _t't Π ■!-··-.·.. \1·."': .!!ioriin.,ln.-|,il ;irid• ^ hie / C-. _t 't Π ■! - ·· -. · .. \ 1 ·. "':. !! ioriin., ln.- |, il; irid

'" - V :^T :ii:' IP¹'" -.' ■ ^! : ,ΐ ΓΊ S Ί N ' ■ '-V ■ - . Ί ·ν 'Τ¹·-¹ ' '. li'S! ;'"- V: ^T : ii:' IP ¹ '"-.' ■ ^! :, ΐ ΓΊ S Ί N '■' -V ■ -. Ί · ν 'Τ ¹ · - ¹ ''.li'S!;

Mischung wird dann mit fi ι· C hlorwiisserstoffsätirc auf !.8 eingestellt und du- Mischung wird mit Mclhylcnchlo- ! :d '-xtrahiert. Die Mclhvlonchloridschichl wird mit W.isser gewaschen, getrocknet und abgestreift, wobei 'ifh etwa 14.1 i» l'rodiikl ererben.The mixture is then increased with a hydrogen hydrogen chloride ! .8 set and the mixture is mixed with Mclhylcnchlo- ! : d '-extracted. The Mclhvlonchloridschichl is with W.isser washed, dried and stripped, whereby 'ifh about 14.1 i »l'rodiikl inherit.

U ι: ι s ρ ι e I JU ι: ι s ρ ι e I J

/ί 3H.° £ (0.1 \lol) flcl.it·¹ in m 200 ml trockenem Meihxlcnchlorid Iv.'i ?Vf ?,)>> .._1;in 10.1 g (0.) Mol) [na'hvlairin. Mar kiiiilt ιί·- κί;ιγ,' l.osiini! aiii (IC und gibt walir-.'iiu in Minuten 8,0i g (K ml, 0.1 Mol) ( hlornie'lulmiMh'.l.ii'ier. ir^-iost in V) ml Metlnleiichloriil zu. N::elulem man I Stunde bei 0 ( gerührt hai wird ■ i'·- KeaktiMiismisi hung f.!men und unh-i ·. ciTint'ci lern 1¹IHCk zu einem Ol konzentriert, d.-· in '\ceion • iiifgenommen. diniert und '.ic-deruni /u einem Öl -,'.iiAMiine; t wird. Dieses ι )i wird .n \ieih\ ienchiorid .!•i'.L-enoiiiinen uinl mit W.isser mit pH 2 und dann/ ί 3H. ° £ (0.1 \ lol) flcl.it · ¹ in m 200 ml of dry methylene chloride Iv.'i? Vf ?,) >> .. _1; in 10.1 g (0.) mol) [na'hvlairin. Mar kiiiilt ιί - κί; ιγ, 'l.osiini! aiii (IC and gives walir -. 'iiu in minutes 8.0i g (K ml, 0.1 mol) (hlornie'lulmiMh'.l.ii'ier. ir ^ -iost in V) ml metalleichloriil. N :: elulem one hour at 0 (stirred) I '· - KeaktiMiismisi hung f.! men and unh-i ·. ciTint'ci learn 1 ¹ IHCk concentrated to an oil, i.e. taken in' \ ceion • iiif. dined and '.ic-deruni / u an oil -,'. iiAMiine; t will. This ι) i will .n \ ieih \ ienchiorid.! • i'.L-enoiiiinen uinl with W.isser with pH 2 and then

-■■'mal mn Wasser mit pH " gewasclx-n Naeh dem Γι-οι i<nen wird .las M-.'.lisienchlorid :m \'akuum - · ifernt. wobei sich ·. in annv pher schaumiger I eststoff -·' tfibt. Die Ausbeiit·. i)et; .ι ■ ^J'> g oder -»V¹-, Dieses Material erweis; sn.-, he' Di -Mschiehtthrornatouraphie !lomiigen und di·· ü<- :i ■! ^AIR-Spektien stehen im ImkLiug mit der ^v irukuir ·.!·"■ -'^w unschten Produkts. - ■■ ' times mn water with pH "washed near the Γι-οι i <n is .las M -.'. Lisienchlorid: m \ 'akuum - · removed. Whereby ·. · 'Tfibt. The work ·. I) et; .ι ■ ^J '> g or - »V ¹ -, This material proves; sn.-, he 'Di -Mschichtthrornatouraphie! Lomiigen and di ·· ü <-: i ■! ^ AIR spectra are in close relationship with the ^v irukuir ·.! · "■ - '^ desired product.

Ijne l'rrv-t- von .\n g (4.b mMol) wir ■ in 2i ml Aceton gel'ist und 0.7") > .".3 inMiii) ρ Ί · 'uoKiillonsaiiremono-'ndrat werden /u der I.osuiil' ntgeben. Nach Zugeben ■on 2) ml Diäth\lather beginn' Knsiallisation. Nach 15 Minuten bei 0" ( werden die w-cilJen Kristalle .ibfillnert. mit Äther gew-asjnep ';i\i gf.meknei. ·.·.·.he; sich 1.¹J g des roluolsulfona'v'l/es von Hei.iiillinmeth-">'.methvl- : s τ c rergebenIjne l'rrv-t- of. \ Ng (4.b mmol) we ■ dissolved in 2i ml of acetone and 0.7 ") > .". 3 inMiii) ρ Ί · 'uoKiillonsaiiremono-'ndrate become / u the I .osuiil 'nt give. After adding 2) ml of dietary therapy, crystallization begins. After 15 minutes at 0 "(the w cilJen crystals are .ibfillnert with ether gew-asjnep ';.. I \ i gf.meknei · · · .he;.. To 1. ¹ J g of roluolsulfona'v'l / es from Hei.iiillinmeth - ">'. methvl-: s τ c reriegen

\. · sei ;-H N N (J-"•i-rev !met: ' Ί'·- M -<2 N h.^_"'i-..viunden. ( 5^ "■. H <-. ; : \ h.J2"v-\. · Be; -HNN (J- "• i-rev! Met: 'Ί' · - M - <2 N h. ^ _"'I - .. viunden. (5 ^ "■. H <-.;: \ h.J2 "v-

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_·-^Γ enoe weiiV_ · - ^Γ enoe weiiV

'ehe:'before:

r^'V: .tigsweise Λιπίιπ 20 gr ^ 'V: occasionally Λιπίιπ 20 g

Ί! 7'- mi I et:'an\drofuran undΊ! 7'- mi I et: 'an \ drofuran and

^r'.„ir_c 20 M'nute'i W\ 25 C ^r '. "ir _c 20 M'nute'i W \ 25 C

^f;'s ; C geruhn. Der sich ^f ; 's; C deign. Which

- ■· 'ril in^r Tier; und mit- ■ · 'ril in ^r animal; and with

te¹ , 'liic" '.ϊ,ιη crh.il! ib gte ¹ , 'liic "' .ϊ, ιη crh.il! ib g

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■■ i-Cir. durch P'ät!e"kui:ur-Ten5 auf Bacilli:- subtilus bestimrr.t und ai?; τϊ Ampiciüin aneeeebep.■■ i-Cir. by P'ät! e "kui: ur-Ten5 on Bacilli: - subtilus determrr.t and ai ?; τϊ Ampiciüin aneeeebep.

Diese Daten z-e-gen. daß die He!ac:iiinesterabsorp- ::-jP: bei Mäusen Ir. rss BIu: der Mäuse rascher erfolgt als --OW ο hl bei Hetacii^::ri oder Ampici:!in. wodurch sich ein rasches Erreichen -on Spitzen-Spiegeln ces Antibiotikums im Blut ergibt.These data show. that the He! ac: iiinesterabsorp- :: - jP: in mice Ir. takes place the mice more quickly than --OW ο hl ^Hetacii: rss Biu: ri or Ampici: in. which results in a rapid achievement of peak levels of the antibiotic in the blood.

Γ libelle IΓ dragonfly I

Hlutspiegel nach oralei \ c-rabreii Ιηιημ anHat level according to oralei \ c-rabreii Ιηιημ

Vcrhindunc Din»Vcrhindunc Din »

mn¹, /kü ιmn ¹ , / kü ι

Siiiiin ι ■■ :■ h il··; \. ^ ι ι - ■ ι e ι c 11L11 (I > 'Siiiiin ι ■■ : ■ h il · ·; \. ^ ι ι - ■ ι e ι c 11L11 (I>'

l-sler')
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\ nipiiM 1 · t η )l-sler ')
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Ampicillin ι
HetacillinIAmpicillin ι
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Ausseheidungs- und weitet;· \i>>iinMii>nsd;'k"i. em,^;li ι i:e/eij!l. Die \ erbindungen werden in D.IKMM mohireni I'. neuem .\niibii)tikum wird .ils Ampicillin .iiijiepebeii. ι ;ms I πΐιτ·.ικ hiuv.::ti in K ιΜ.-ηιιπη \\\·· <v l.irvüe I -imkiIiuiIIci \-rahr :ch' ι in ι >li .■ N] -u· · m v. > ik -ri'ewnn ^';: Are e / e ij l \ onnectivity in D.IKMM mohireni I li ι i k "i em;.!.' New \ niibii) tikum Ausseheidungs- and widens · \ i >>iinMii> nsd.. becomes .ils Ampicillin .iiijiepebeii. ι; ms I πΐιτ · .ικ hiuv.::ti in K ιΜ.-ηιιπη \\\ ·· <v l.irvüe I -imkiIiuiIIci \ -rahr: ch 'ι in ι> li . ■ N] -u · · m v.> Ik -ri'ewnn

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K iicki!cwinnu:it: aK iicki! Cwinnu: it: a

Irin um \ΚΙΊ>·>> mjtln k'sU , ·. ι DiiM» Vn/.ilii il· ■ !Irish at \ ΚΙΊ> · >> mjtln k'sU, ·. ι DiiM »Vn / .ilii il · ■!

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AmpicillinAmpicillin

Ein rasen:.. Auftreten lie- ·\π::γ>"ι:ικιιπν ir" '. : zeigt an. da!» es zur Behandlung ' or. Infektio:·.·-. Je-Harnw ese geeignet i^r·;.A rush: .. occurrence lie- · \ π :: γ>"ι: ικιιπν ir"'. : shows. there!" it used to treat ' or. Infection: ·. · -. Je-Urnw ese suitable i ^r · ;.

Über UiL Τ,'1'sj.he hü .i.:_; ;!a"- ■: ein bravs.';;:■_■ Zwischenprodukt be' de^r H?T<;e!i^!.ine von Hetac-·!! .·... hat der M-.-ihoxvrneihjicster von Hetacillin bedeute:-:'t antibiotische Eigenschaften. Diese Verbind; ng ist auf Grund ihrer Fähigkeit, rascher Spit^en-Bl^serumspiegel zu ergeben verglichen mit Na-r>:'-^Tipici'!in. auch von Wert ah Antibiotikum Bei V?r-uchen an Bcagle Hunden zeigt der Methoxymethylester von Hetacillin Spitzen-Blutspiege! etwa !5 bis 20 Minuten nach Verabreichung Spitzen-Spiegel für Natriumampicilün treten etwa 1 Stunde nach Verabreichung unter vergleichbaren Bedingungen auf. About UiL Τ, '1'sj.he hü .i .: _; ;! a "- ■: a well-behaved. ';;: ■ _ ■ intermediate product be' de ^r H? T <; e! i ^! .ine from Hetac- · !!. · ... has the M -.- ihoxvrneihjicster of hetacillin mean: -: '. t antibiotic properties These Connectivity; ng is due to their ability to rapidly Spit ^ s-Bl ^ serum mirror yield compared with Na-r>' - ^ Tipici 'in and of value!. ah antibiotic In tests on Bcagle dogs , the methoxymethyl ester of hetacillin shows peak blood levels! about! 5 to 20 minutes after administration Peak levels for sodium amphicilune occur about 1 hour after administration under comparable conditions.

Einer der Faktoren bei der Bewertung von Antibiotika ist die biologische Halbwertszeit des Antibiotikums. Bei Beagle-Hunden hat der Methoxymethylester von Hetaciiiin eine Halbwertszeit von etwa i,2 Stunden. Unter vergleichbaren Bedingungen hat Natriumampicil- !i·-. --ine H-.v'n. ..·:.■■■■· von · .· ■ i-'s -»··■ ^ r:--- Bei •j .·■·;" "VeVi^h'?¹" ■'■-" ci't· Κ··;γ- !"-,v ·■·, .i \nn.iot· • .ns ti'jr "Π Blutest - -'ernes:^.:. One of the factors in the evaluation of antibiotics is the biological half-life of the antibiotic. In beagle dogs, the methoxymethyl ester of hetaciiiin has a half-life of about 1.2 hours. Under comparable conditions, sodium amphicil- ! I · -. --ine H-.v'n. .. ·:. ■■■■ · from ·. · ■ i-'s - »·· ■ ^ r: --- At • j. · ■ ·;""VeVi ^ h '? ¹ "■ '■ -"ci't · Κ ··; γ-! "-, v · ■ ·, .i \ nn.iot · • .ns ti'jr" Π Blutest - -'ernes: ^ .: .

V.-..·:ετ·· Vr-r··.! .-sec· -J :·. \v c:hv:V .- .. ·: ετ ·· Vr-r ··.! .-sec · -J: ·. \ v c: hv:

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■ i.·π■;-::·. is: ^v ctslcp; die .>· Bl.: ■ i. · Π ■; - :: ·. is: ^v ctslcp; die.> Bl .:

^fiihrt werden, zeigen, da:; .let ^f are iihrt, show that :; .let

niedrigeres scheinbares V-.-'.ei';·; !ich die Droge sche'-:^ in eine:" grgelöst ais <rr \'erg'oich mi' ' · :·ίπ·ι ge '\bschä:7::ngen bosager. da¹? der ί weif > erteil' ist wie Natnurr.amp;c;ihn.lower apparent V -.- '. ei';·; ! I put the drug -: ^ in a: "grsolved ais <rr \ 'erg'oich mi''·: · ίπ · ι ge ' \ bschä: 7 :: ngen bosager. da ¹ ? der ί weif> issue 'is like Natnurr.amp; c; him.

Die nachstehende Tabelle H! zeigt therapeutische Aktivität der Methoxymethylester von Hetacillin, ausgedrückt in Form der Dosis, die notwendig ist. um 50% von Mäusen, die einem Testorganismus ausgesetzt sind, zu schützen. Man sieht daß der Ester im allgemeinen bekannt guten Antibiotika gegenüber einem empfindlichen Organismus äquivalent ist The following table H! shows therapeutic activity of the methoxymethyl esters of hetacillin, expressed in terms of the dose required. to protect 50% of mice exposed to a test organism. It can be seen that the ester is generally equivalent to known good antibiotics against a susceptible organism

;. d'ir. ngevTi bedeutend :i:.t!lt' hat. nämn F'uid-Vol'.imen üi". Vorläufi- ^:'·^ΛΓ zweimal so;. to you. ngevTi means: i: .t! lt 'has. namely F'uid-Vol'.imen üi ". Provisional- ^: '· ^ΛΓ twice as

Daten über dieData on the

I-!ν-ΙΙ,· IIII-! Ν-ΙΙ, III

I hiMiMtllh'UP'.'iiliM Iu \l·... il.il mn NmpKilli' Ik¹I.ii'illin iinil di··· \K'lh(ix\ uv. Ihv k'>K'is wm llcliicillui n.i'h oniloi \ ei ihren.1nin>_' in Miiusen. die nut l-scherii.hi;i I¹IiI' int ι,ί '· siiulI hiMiMtllh'UP '.' IiliM Iu \ l · ... il.il mn NmpKilli 'Ik ¹ I.ii'illin iinil di ··· \ K'lh (ix \ uv. Ihv k'>K'is wm llcliicillui n.i'h oniloi \ ei ihr.1nin> _ 'in Miiusen. die nut l-scherii.hi; i I ¹ IiI' int ι, ί '· siiul

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■ I '' "1 M!^{1 1}MIl' ι' ΙΓ:·Ρ KcM Λ ■ Γ.■ I ''"1 M! ^{1 1} MIl 'ι' ΙΓ: · Ρ KcM Λ ■ Γ.

η.ΐι Ικ! ν- m μ .■ ι' η Mil ι.-ιυηη.ΐι Ικ! ν- m μ. ■ ι 'η Mil ι.-ιυη

Claims

Piiienuins saying: Methoxymeihylesier of ileiacillin of formula (I):

NH

IlIl

CS CH ₃

N - CH - CH C - CH ₃