DE2228283A1 - NEW CYCLIC ACETALS OF 10-PIPERAZINODIBENZO- SQUARE CLAMP ON B, SQUARE CLAMP TO -THIEPIN SERIES, METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME PHARMACEUTICAL AGENTS AND CONTAINING THESE PRODUCTS - Google Patents
NEW CYCLIC ACETALS OF 10-PIPERAZINODIBENZO- SQUARE CLAMP ON B, SQUARE CLAMP TO -THIEPIN SERIES, METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME PHARMACEUTICAL AGENTS AND CONTAINING THESE PRODUCTSInfo
- Publication number
- DE2228283A1 DE2228283A1 DE2228283A DE2228283A DE2228283A1 DE 2228283 A1 DE2228283 A1 DE 2228283A1 DE 2228283 A DE2228283 A DE 2228283A DE 2228283 A DE2228283 A DE 2228283A DE 2228283 A1 DE2228283 A1 DE 2228283A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- thiepin
- general formula
- ethyl
- cyclic acetals
- dihydrodibenzo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 title 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 15
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 cyclic acetals Chemical class 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 5
- MSUDXMIKDYSAOC-UHFFFAOYSA-N 1-benzo[b][1]benzothiepin-5-ylpiperazine Chemical class C1CNCCN1C1=CC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 MSUDXMIKDYSAOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- BHOTZHLVAUACCY-LOUZWEESSA-N (2r,3s,4s,5r,6r)-2-(2-hydroxyethyl)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(2-hydroxyethyl)oxan-2-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCO)O1 BHOTZHLVAUACCY-LOUZWEESSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- GBKZPLIJKMRYTE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloroethyl)-1,3-dioxolane Chemical compound ClCCC1OCCO1 GBKZPLIJKMRYTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- LHSHFASHLGAFRA-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,3-dioxan-2-yl)ethyl]piperazine Chemical compound O1CCCOC1CCN1CCNCC1 LHSHFASHLGAFRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRYJPBASNVAHTC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)ethyl]piperazine Chemical compound O1CCOC1CCN1CCNCC1 ZRYJPBASNVAHTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
233-18.884P233-18.884P
9. 6. 1972June 9, 1972
SPOFA Vereinigte Pharmazeutische Werke, PRAG (CSSR)SPOFA United Pharmaceutical Works, PRAGUE (CSSR)
Neue cyclische Acetale der 10-Piperazinodibenzo-[b,f]-thiepinreihe, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltendeNew cyclic acetals of the 10-piperazinodibenzo [b, f] thiepin series, Process for the preparation of the same and containing them
pharmazeutische Mittelpharmaceutical agents
Gegenstand der Erfindung sind neue cyclische Acetale der 10-Piperazinodibenzo-[b,f]-thiepinreihe der allgemeinen Formel IThe invention relates to new cyclic acetals of the 10-piperazinodibenzo [b, f] thiepin series of the general formula I
N NCH2CH2CH^N NCH 2 CH 2 CH ^
(D(D
233-(S 7567) NoHe233- (S 7567) NoHe
209881/0737209881/0737
in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Methoxy-
oder Methylthiogruppe und η eine ganze Zahl von 2 bis 3 ist
und deren Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser
neuen Verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische Mittel.in which R is a hydrogen or halogen atom or a methoxy
or methylthio group and η is an integer from 2 to 3
and their salts as well as a process for producing them
novel compounds and pharmaceutical compositions containing them.
Die Verbindungen dieses Typs erweisen sich im Tierversuch
als hochwirksame Neuroleptika und zentraldämpfend wirksame
Mittel. Dies zeigt sich insbesondere beim Katalepsietest an
Ratten und beim Drehstabtest an Mäusen. Bei beiden Prüfungen
sind die neuen Verbindungen wesentlich wirksamer als das bekannte psychotrope Heilmittel Ghlorpromazin. Zugleich ist ihre akute
Toxizität verhältnismäßig niedrig. Die neuen Verbindungen können also als Psychotherapeutika Anwendung finden.The compounds of this type are shown in animal experiments
as highly effective neuroleptics and effective central damping agents
Middle. This is particularly evident in the catalepsy test
Rats and in the torsion bar test on mice. In both exams
the new compounds are much more effective than the well-known psychotropic remedy ghlorpromazine. At the same time, their acute toxicity is relatively low. The new compounds can therefore be used as psychotherapeutic agents.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen
Formel I dadurch erhalten, daß manAccording to the invention, the compounds of the general
Formula I obtained by
a) sekundäre Amine der allgemeinen Formel IIa) secondary amines of the general formula II
(II)(II)
N NHN NH
in der R die bereits angegebene Bedeutung hat, mit Verbindungen der allgemeinen Formel IIIin which R has the meaning already given, with compounds of the general formula III
(CH2)n ^GHGH2GH2HaI (III)(CH 2 ) n ^ GHGH 2 GH 2 HaI (III)
^ 0^ 0
209881 /0737209881/0737
in der η ebenfalls die bereits angegebene Bedeutung hat und
Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom ist, alkyliert oderin which η also has the meaning already given and
Hal is a halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom, alkylated or
b) reaktionsfähige Ester der allgemeinen Formel IVb) reactive esters of the general formula IV
(IV)(IV)
in der R die bereite angegebene Bedeutung hat und X ein reaktionsfähiger Rest, vorzugsweise ein Halogenatom, eine Alkansulfonyloxy- oder eine Arensulfonyloxygruppe ist, mit cyclischen Acetalen der allgemeinen Formel Vin which R has the meaning given and X is a reactive one Radical, preferably a halogen atom, an alkanesulfonyloxy or an arenesulfonyloxy group, with cyclic Acetals of the general formula V
NCH0CH0CH N(CH0)NCH 0 CH 0 CH N (CH 0 )
2'n2'n
(V)(V)
O'O'
in der η die obige Bedeutung hat, zu einer Substitutionsreaktion, bringt oderin which η has the above meaning, to a substitution reaction, brings or
c) Enamine der allgemeinen Formel VIc) enamines of the general formula VI
' R'R
N NCH0CH0CHN NCH 0 CH 0 CH
(VI)(VI)
209881 /0737209881/0737
in der R und n die bereits angegebene Bedeutung haben, reduziert, wonach man ggf. die erhaltenen basischen Produkte durch Neutralisieren mit schwachen Säuren in entsprechende Salze überführt. in which R and n have the meaning already given, after which, if necessary, the basic products obtained are through Neutralize with weak acids converted into corresponding salts.
Das unter a) angegebene Verfahren kann unter unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, beispielsweise durch Erwärmen beider Komponenten auf Temperaturen von 80 bis 1200C, ohne Lösungsmittel oder in geeigneten inerten Lösungsmitteln, ohne Kondensationsmittel (in diesem Falle wird die zweite Komponente im Überschuß angewandt) oder in Gegenwart von anorganischen oder organischen Kondensationsmitteln, insbesondere von wasserfreien Alkalimetallcarbonaten, Triäthylamin, Pyridin usw.The process given under a) can be carried out under different conditions, for example by heating both components to temperatures of 80 to 120 ° C., without solvents or in suitable inert solvents, without condensation agents (in this case the second component is used in excess) or in the presence of inorganic or organic condensing agents, especially anhydrous alkali metal carbonates, triethylamine, pyridine, etc.
Bei dem unter b) angeführten Verfahren wird die Substitutionsreaktion z.B. in der Weise durchgeführt, daß man ein Gemisch der Reaktionskomponenten ohne Reaktionsmedium auf Temperaturen von 50 bis 1500G erhitzt, wobei vorzugsweise in Gegenwart eines überschußes der Verbindung der allgemeinen Formel V gearbeitet wird, die dann gleichzeitig als säurebindendes Mittel (d.h. als Kondensationsmittel) dient. Noch besser verläuft die Reaktion (mit einem Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel V) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Chloroform,' Dimethylformamid usw., wiederum bei Temperaturen von 50 bis 15O0C. Bei der Siedetemperatur von Chloroform erfolgen die Substitutionsreaktionen üblicherweise mit ausreichender Geschwindigkeit. Die Substitutionsreaktionen können auch in Gegenwart von Kondensationsmitteln, d.h. alkalisch reagierenden Stoffen, welche die bei der Reaktion entstandene Säure (z.B. Halogenwasserstoff) binden,durchgeführt werden. Der Einsatz von Kondensationamitteln ermöglicht dann die Anwendung der Komponenten der allgemeinen Formeln IV und V in äquivalenten Mengen.In the process mentioned under b) method, the substitution reaction, for example, is performed in such a manner that heating a mixture of the reaction components without reaction medium to temperatures of 50 to 150 0 G, preferably being worked an excess of the compound of general formula V in the presence of the then at the same time serves as an acid-binding agent (ie as a condensing agent). More preferably, the reaction takes place (with an excess of the compound of the general formula V) in a suitable solvent, such as benzene, chloroform, 'dimethylformamide, etc., again at temperatures of 50 to 15O 0 C. The boiling point of chloroform, the substitution reactions are carried out usually with sufficient speed. The substitution reactions can also be carried out in the presence of condensation agents, ie substances with an alkaline reaction which bind the acid (eg hydrogen halide) formed during the reaction. The use of condensation agents then enables the components of the general formulas IV and V to be used in equivalent amounts.
? 0 9 8 8 1 / 0 7 3 7? 0 9 8 8 1/0 7 3 7
Als Kondensationsmittel sind insbesondere Alkalimetallcarbonate, bzw. -bicarbonate oder einige tertiäre Amine (wie
Pyridin, Triäthylamin, N-Äthylpiperidin usw.) geeignet. Die
Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV, insbesondere solche, bei denen X = Cl ist, sind bekannt (siehe J.O.Jilek
u.a., Collection Gzechoslov.Chem.Commun. !33, (1968) 1831 bzw. K. Pelz u.a., ibidem 3.3 (1968) 1895). Die Ausgangsverbindungen
der allgemeinen Formel V sind zum Teil neu. Ihre Herstellung wird in den Beispielen beschrieben.Particularly suitable condensing agents are alkali metal carbonates or bicarbonates or some tertiary amines (such as pyridine, triethylamine, N-ethylpiperidine, etc.). the
Starting compounds of the general formula IV, in particular those in which X = Cl, are known (see JOJilek
ua, Collection Gzechoslov.Chem.Commun. ! 33, (1968) 1831 and K. Pelz et al., Ibidem 3.3 (1968) 1895). Some of the starting compounds of the general formula V are new. Their preparation is described in the examples.
Die Reduktion der Enamine der allgemeinen Formel VI gemäß
der dritten Alternative zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I kann nach verschiedenen Methoden und
mit unterschiedlichen Mitteln erreicht werden. So sind für
diesen Zweck z.B. komplexe Metallhydride, Diboran und schließlich
Zink in einer schwachen Säure,1 insbesondere Essigsäure,
anwendbar. Die Ausgangsenamine der allgemeinen Formel VI sind neue Stoffe, die nach allgemeinen Methoden der Enaminsynthese
zugänglich sind. In Frage kommt vor allem die Reaktion von entsprechenden Ketonen, d.h. von 8-substituierten 11H-Dibenzo-[b,f]·
thiepin-10-onen mit Aminen der allgemeinen Formel V in Gegenwart einer katalytisehen Menge einer Säure vom Methansulfon- oder
p-Toluolsulfonsäuretyp unter kontinuierlicher Entfernung des
Reaktionswassers durch azeotrope Destillation mit Benzol, Toluol oder Xylol. Zur Entfernung des Reaktionswassers kann auch eine
neuere mit Titantetrachlorid arbeitende Methode angewandt werden. The reduction of the enamines of the general formula VI according to the third alternative for the preparation of compounds of the general formula I can be achieved by various methods and by various means. So are for
complex metal hydrides, diborane and finally zinc in a weak acid, 1 in particular acetic acid, can be used for this purpose. The starting amines of the general formula VI are new substances which are accessible by general methods of enamine synthesis. In particular, the reaction of corresponding ketones, ie of 8-substituted 11H-dibenzo- [b, f] thiepin-10-ones, with amines of the general formula V in the presence of a catalytic amount of an acid of the methanesulfone or p- Toluenesulfonic acid type with continuous removal of the water of reaction by azeotropic distillation with benzene, toluene or xylene. A more recent method using titanium tetrachloride can also be used to remove the water of reaction.
Die erhaltenen Produkte, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel I, besitzen einen basischen Charakter, in stark saueren Lösungen sind sie allerdings nicht beständig. Die Basen sich am besten durch Chromatographie an AluminiumoxidThe products obtained, i.e. the compounds of general formula I, have a basic character, in strong however, they are not resistant to acidic solutions. The bases best by chromatography on aluminum oxide
2 0 9 8 8 1 / 0 7 3 72 0 9 8 8 1/0 7 3 7
reinigen. Ihre Salze mit schwachen organischen Säuren sind gut kristalliaierbar und verhältnismäßig beständig, so daß sie nicht nur zur Charakterisierung der Produkte, sondern auch zur Zubereitung von entsprechenden Arzneiformen geeignet sind; zu beiden Zwecken dienen am besten die Maleate.clean. Their salts with weak organic acids are easy to crystallize and relatively stable, so that they do not are only suitable for the characterization of the products, but also for the preparation of appropriate dosage forms; to both Maleates serve best purposes.
Weitere Einzelheiten des erfindungsgemäßen Verfahrens sind aus den nachfolgenden Beispielen ersichtlich.Further details of the inventive method are can be seen from the following examples.
Ein Gemisch von 4,4 g 8-Methylthio-IO-piperazino-IO,11- -dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin, 5,8 g 2-(2-Ghloräthyl)-1,3-dioxolan, 4,3 g Triäthylamin und 30 ml absolutem Toluol bringt man unter Rühren 30 Stunden unter Rückfluß (Badtemperatur 1200C) zum Sieden. Nach Abkühlen saugt man das ausgeschiedene Triäthylaminhydrochlorid ab und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Den Rückstand (7,0 g eines dunklen Öls) löst man in Benzol und chromatographiert die Lösung an einer aus 200 g neutralem Aluminiumoxid (Aktivität II) bereiteten Säule. Das Produkt wird mit 5 #. Äthanol enthaltendem Benzol eluiert und in einer Mange von 5,0 g gewonnen. Es ist das gewünschte 8-Methylthio-IO- M--j2-(1,3-dioxolan-2-yl)-äthyl]-piperazinoj-10,11-dihyörodibenzo-|b,f|-thiepin. Durch Neutralisieren der öligen Bass mit Maleinsäure in einem Aceton-Äthanolgemisch erhält man daa kristallisierte Maleat mit Pp 148 - 1500C (Äthanol)s dessen Analyse der Bruttoformel C28H34N2°6S2 βη1;3ΡΓΐ·οη*»A mixture of 4.4 g of 8-methylthio-IO-piperazino-IO, 11- -dihydrodibenzo- [b, f] -thiepin, 5.8 g of 2- (2-chloroethyl) -1,3-dioxolane, 4, 3 g of triethylamine and 30 ml of absolute toluene is brought under stirring for 30 hours under reflux (bath temperature 120 0 C) to boiling. After cooling, the precipitated triethylamine hydrochloride is filtered off with suction and the filtrate is evaporated in vacuo. The residue (7.0 g of a dark oil) is dissolved in benzene and the solution is chromatographed on a column prepared from 200 g of neutral aluminum oxide (activity II). The product is marked with 5 #. Benzene containing ethanol eluted and recovered in an amount of 5.0 g. It is the desired 8-methylthio-IO-M-j2- (1,3-dioxolan-2-yl) -ethyl] -piperazinoj-10,11-dihyörodibenzo- | b, f | -thiepin. By neutralizing the oily Bass with maleic acid in an acetone-ethanol mixture to daa obtained crystallized maleate with Pp 148-150 0 C (ethanol) s whose analysis of the empirical formula C 28 H 34 N 2 ° 6 S 2 βη1; 3 Ρ Γ ΐ · οη * »
Ein Gemisch von 10,0 g 8-Chlor-IO-piperazino-IO,11-dihydrodLbenzo-|~b,f]-thiepin, 10,0 g Triäthylamin, 15,5 g 2-(2-Chbr~ äthyL)-1,3-dioxan und 60 ml ToluoL bringt man unter Rühren Zb A mixture of 10.0 g of 8-chloro-IO-piperazino-IO, 11-dihydrodLbenzo- | ~ b, f] -thiepin, 10.0 g of triethylamine, 15.5 g of 2- (2-chbr ~ ethyl) - 1,3-dioxane and 60 ml of ToluoL are brought to Zb with stirring
1 0 9 W V, 1/07 :i 7 1 0 9 WV, 1/07: i 7
Stunden lang unter Rückfluß zum Sieden. Nach Abkühlen filtriert man das Reaktionsgemisch und dampft das Filtrat im Vakuum ein. Die erhaltene rohe Base ist in diesem Falle (nach der Kontrolle einer Probe durch Dünnsehichtchromatographie an Aluminiumoxid) ausreichend homogen, so daß deren Reinigung durch Chromatographie nicht notwendig ist. Die ganze Menge der Base löst man in einem Gemisch von 10 ml Aceton und 5 ml Äthanol und neutralisiert die Lösung durch Zusatz einer Lösung von 3,0 g Maleinsäure in wenig Äthanol. Die entstandene Lösung versetzt man mit Äther bis zur ersten Trübung und läßt sie kristallisieren. Beim Stehen scheiden sich 13,2 g kristallines Maleat des gewünschten 8-Chlor-10-(4-[2-(1,3-dioxan-2-yl)-äthyl]-piperazino[- -10,11-dihydrodibenzo- [b,f]-thiepins aus, das nach Umkristallisieren aus 90 tigern Äthanol bei 183 - 1840C schmilzt. Die Analyse bestätigt die vorausgesetzte Zusammensetzung C28H,,ClNpOgS.Boil under reflux for hours. After cooling, the reaction mixture is filtered and the filtrate is evaporated in vacuo. In this case, the crude base obtained (after checking a sample by thin-layer chromatography on aluminum oxide) is sufficiently homogeneous that it is not necessary to purify it by chromatography. The whole amount of the base is dissolved in a mixture of 10 ml of acetone and 5 ml of ethanol and the solution is neutralized by adding a solution of 3.0 g of maleic acid in a little ethanol. The resulting solution is mixed with ether until the first cloudiness and allowed to crystallize. On standing, 13.2 g of crystalline maleate of the desired 8-chloro-10- (4- [2- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl] piperazino [- -10,11-dihydrodibenzo- [ b, f] -thiepins from which after recrystallization from 90 ethanol tigern at 183 - 184 0 C melts the analysis confirms the assumed composition C 28 H ,, ClNpOgS..
Ähnlich wie in den vorstehenden beiden Beispielen werden 6,65 g 8-Chlor-IO-piperazino-IO,11-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin, 8,85 g 2-(2-Chlöräthyl)-1,3-dioxolan und 6,55- g Triäthylamin in 45 ml Toluol (35 Stunden Sieden unter Rückfluß) zur Reaktion gebracht. Durch analoge Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wie in Beispiel 1, d.h. einschließlich der Chromatographie des Rohproduktes an Aluminiumoxid, erhält man 4,1 g 8-Chlor-10-[4-I2-(1,3-dioxolan-2-yl)-äthyl|-piperazino]-10,11- -dihydrodibenzo-|b,f|-thiepin als homogene Base, die durch Neutralisieren mit Maleinsäure in einem Aceton-Äthanolgemisch das kristallisierte Maleat mit Fp 168 - 169 liefert, dessen Analyse die Zusammensetzung C?^H,^ClNpOgS bestätigt.Similar to the previous two examples, 6.65 g of 8-chloro-IO-piperazino-IO, 11-dihydrodibenzo- [b, f] -thiepin, 8.85 g of 2- (2-chloroethyl) -1,3- dioxolane and 6.55 g of triethylamine in 45 ml of toluene (boiling under reflux for 35 hours) reacted. By working up the reaction mixture analogously to that in Example 1, ie including chromatography of the crude product on aluminum oxide, 4.1 g of 8-chloro-10- [4-12- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl | are obtained -piperazino] -10,11- -dihydrodibenzo- | b, f | -thiepin as a homogeneous base, which by neutralizing with maleic acid in an acetone-ethanol mixture yields the crystallized maleate with melting point 168-169, the analysis of which gives the composition C ? ^ H, ^ ClNpOgS confirmed.
209881/0737209881/0737
Ein Gemisch von 20,0 g 8,IO-Dichlor-10,11-dihydrodibenzo-A mixture of 20.0 g of 8, IO-dichloro-10,11-dihydrodibenzo-
- [b,f]-thiepin, 25 ml wasserfreiem Chloroform und 27,Og 1-[2- -(1,3-Dioxolan-2-yl)-äthyl]-piperazine wird unter Rühren 8 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Aus dem Reaktionsgemisch destilliert man dann das Chloroform ab, den Rückstand löst man in Benzol, die Lösung wäscht man gründlich mit Wasser und dampft das Chloroform ab. Als Rückstand erhält man 25,0 g 8-Chlor-IO-- [b, f] -thiepin, 25 ml of anhydrous chloroform and 27, Og 1- [2- - (1,3-Dioxolan-2-yl) ethyl] piperazine is stirred for 8 hours heated to boiling under reflux. The chloroform is then distilled off from the reaction mixture and the residue is dissolved in benzene, the solution is washed thoroughly with water and the chloroform is evaporated off. The residue obtained is 25.0 g of 8-chloro-IO-
- {4-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)-äthyl]-piperazinoj-10,11-dihydrodibenzo-[b,fj-thiepin als rohe Base, die man in einem Aceton-Äthano!gemisch löst und durch Zusatz einer äquivalenten Menge einer äthanolischen Maleinsäurelösung in das entsprechende Maleat überführt, das sich durch Stehen und Abkühlen der lösung ausscheidet ο Nach Absaugen wäscht man das Produkt mit Äther und kristallisiert es aus Äthanol um. Pp 168 - 169 C.- {4- [2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl] piperazinoj-10,11-dihydrodibenzo- [b, fj-thiepin as a crude base, which is mixed in an acetone-ethanol mixture dissolves and converts it into the corresponding maleate by adding an equivalent amount of an ethanolic maleic acid solution, which is precipitated by standing and cooling the solution ο After suctioning off, the product is washed with ether and crystallized it from ethanol. Pp 168 - 169 C.
Das als Ausgangsmaterial dienende 1 — [2—(1,3-Dioxolan-2-yl)- -äthyl|-piperazin läßt sich z.B. so herstellen« Zu einer Lösung von 64 g i-(Äthoxycarbonyl)-piperazin in 100 ml 1-Butanol gibt man 27,0 g 2-(2-Chloräthyl)-1,3-dioxolan und 30 g wasserfreies Kaliumcarbonat hinzu. Das Gemisch erhitzt man dann unter Rühren 12 Stunden lang zum Sieden unter Rückfluß. Nach Abkühlen entfernt man die ungelösten Anteile durch Filtrieren und das Piltrat befreit man vom Butanol durch Abdampfen unter vermindertem Druck. Der Rückstand stellt das rohe 1 — Γ2—(1,3-Dioxolan-2-yl)-äthyl]-4-(äthoxycarbonyl)-piperazin dar. Dieses versetzt man mit 30 g Kaliumhydroxid und 60 ml Äthanol und erhitzt das Gemisch 5 Stunden lang unter Rückfluß in einem Bad von 120 - 1300C. Nach Abdestillieren von Äthanol versetzt man den Rückstand mit nur so viel Wasser, daß die festen Anteile in Lösung gebracht werden und isoliert das hydrophile ProduktThe 1 - [2- (1,3-dioxolan-2-yl) - -ethyl | -piperazine used as the starting material can be prepared, for example, as follows: To a solution of 64 g of i- (ethoxycarbonyl) piperazine in 100 ml of 1- Butanol is added to 27.0 g of 2- (2-chloroethyl) -1,3-dioxolane and 30 g of anhydrous potassium carbonate. The mixture is then refluxed with stirring for 12 hours. After cooling, the undissolved fractions are removed by filtration and the piltrate is freed from butanol by evaporation under reduced pressure. The residue represents the crude 1- Γ2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl] -4- (ethoxycarbonyl) piperazine. This is mixed with 30 g of potassium hydroxide and 60 ml of ethanol and the mixture is heated for 5 hours under reflux in a bath of 120-130 0 C. After distilling off ethanol, the residue is mixed with just enough water so that the solid components are brought into solution and isolated the hydrophilic product
209881/0737209881/0737
durch Extraktion mit Chloroform und nachfolgende Vakuumdestillation. by extraction with chloroform and subsequent vacuum distillation.
Ein Gemisch von 27,6 g 8-Methoxy-IO-chlor-IO, 1.1-dihydrodibenzo-[b,fj-thiepin, 35 ml wasserfreiem Chloroform und 40,0 g 1-[2-(1,3-Dioxan-2-yl)-äthyl]-piperazin wird 8 Stünden lang unter Rückfluß und Rühren in einem Bad von 950C erhitzt. Danach dampft man das Chloroform ab; den Rückstand löst man in Benzol und wäscht die Lösung mit Wasser. Durch Eindampfen der benzolischen lösung erhält man 37 g 8-Methoxy-10-/4-[2-(1,3-dioxan- -2-yl)-äthyl]-piperazinoj-10,11-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin als rohe Base, die man ähnlich wie im vorstehenden Beispiel in das entsprechende kristalline Maleat überführt. Ebenso läßt sich die Herstellung des als Ausgangsmaterial dienenden 1-[2- -(1,3-Dioxan-2-yl)-äthyl] -piperazine in ähnlicher Weise durchführen, wie es im vorstehenden Beispiel für das analoge Dioxolanderivat beschrieben ist.A mixture of 27.6 g of 8-methoxy-IO-chloro-IO, 1,1-dihydrodibenzo- [b, fj-thiepin, 35 ml of anhydrous chloroform and 40.0 g of 1- [2- (1,3-dioxane-2 yl) ethyl] piperazine is heated 8 stood under reflux and stirring in a bath at 95 0 C. The chloroform is then evaporated off; the residue is dissolved in benzene and the solution is washed with water. Evaporation of the benzene solution gives 37 g of 8-methoxy-10- / 4- [2- (1,3-dioxan -2-yl) ethyl] -piperazinoj-10,11-dihydrodibenzo- [b, f] thiepin as the crude base, which is converted into the corresponding crystalline maleate in a similar way to the previous example. The preparation of the 1- [2- (1,3-dioxan-2-yl) ethyl] piperazine used as starting material can also be carried out in a manner similar to that described in the above example for the analogous dioxolane derivative.
In analoger Weise lassen sich folgende Verbindungen gewinnen: The following connections can be made in an analogous manner:
8-Methylthio-10- (4-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)-äthyl]-piperazine} -10,11-dihydrodibenzo- [b,f]-thiepin-maleat mit Fp 148 150°C| 8-methylthio-10- (4- [2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl] piperazine} -10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepin maleate with m.p. 148 150 ° C |
8-Chlor-10-(4-[2-(i,3-dioxan-2-yl)-äthyl]-piperazino}- -10,11-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin-malöat mit Fp 183 - 1840C8-chloro-10- (4- [2- (i, 3-dioxan-2-yl) ethyl] piperazino} - -10,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepin maloate with mp 183 - 184 0 C
209 88 1/0737209 88 1/0737
Zu einer Lösung von 2,0 g 8-Methylthio-10-U-|_2-(1,2-dioxolan-2-yl)-äthyl]-piperazino}-dibenzo-[b,f]-thiepin-maleat in 40 ml Essigsäure gibt man unter Rühren bei 10O0O nach und nach 5,0 g Zinkpulver hinzu«, Danach rührt man noch 3 Stunden lang bei derselben Temperatur, kühlt dann das Reaktionsgemisch ab,, filtriert es und dampft das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne ein. Den Rückstand verteilt man durch Schütteln zwischen Benzol und einer 5 %igen Natriumhydroxidlösung. Die Benzolschicht trocknet man mit Kaliumcarbonat und dampft das Benzol ab. Als Rückstand (1,5 g) erhält man das rohe 8-Methylthio-10-(4-[2-(i,2-dioxolan-2-yl)-äthyl] -piperazino}-10,11-dihydrodibenzo-[b,f]-thiepin. Man löst dieses Produkt in einem kleinen Volumen eines Äthanol-Acetongemisches (1 : 1) und überführt ea durch Zusatz einer äquivalenten Menge Maleinsäure in Äthanol in das entsprechende Malest, das sich beim Stehen und Kühlen der Lösung ausscheidet. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt es bei 148 - 1500C. Die Analyse entspricht der vorausgesetzten Bruttoformel OTo a solution of 2.0 g of 8-methylthio-10-U- | _2- (1,2-dioxolan-2-yl) ethyl] piperazino} dibenzo [b, f] thiepin maleate in 40 ml acetic acid are added with stirring at 10O 0 O gradually 5.0 g of zinc powder added "after is stirred for another 3 hours at the same temperature and then cooled, the reaction mixture is filtered ,, and the filtrate evaporated under reduced pressure to dryness a. The residue is partitioned between benzene and a 5% sodium hydroxide solution by shaking. The benzene layer is dried with potassium carbonate and the benzene is evaporated off. The residue (1.5 g) obtained is the crude 8-methylthio-10- (4- [2- (i, 2-dioxolan-2-yl) ethyl] piperazino} -10,11-dihydrodibenzo [b , f] -thiepin. This product is dissolved in a small volume of an ethanol-acetone mixture (1: 1) and, by adding an equivalent amount of maleic acid in ethanol, it is converted into the corresponding malest which separates out when the solution is left to stand and cool recrystallization from ethanol it melts at 148-150 0 C. the analysis corresponds to the empirical formula presupposed O
Das als Ausgangematerial dienende Enamin erhält man durch Reaktion von 8-Methylthio-11H-dibenzo-[b,f]-thiepin-1O-on mit 1-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)-äthyl]-piperazin mit Titantetrachlorid in siedendem Benzol.The enamine used as starting material is obtained through Reaction of 8-methylthio-11H-dibenzo- [b, f] -thiepin-1O-one with 1- [2- (1,3-dioxolan-2-yl) ethyl] piperazine with titanium tetrachloride in boiling benzene.
20988 1/07 3720988 1/07 37
Claims (1)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS431071A CS153835B1 (en) | 1971-06-11 | 1971-06-11 | |
CS431071 | 1971-06-11 | ||
CS68572 | 1972-02-03 | ||
CS68572A CS156878B1 (en) | 1972-02-03 | 1972-02-03 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2228283A1 true DE2228283A1 (en) | 1973-01-04 |
DE2228283B2 DE2228283B2 (en) | 1975-11-06 |
DE2228283C3 DE2228283C3 (en) | 1976-06-24 |
Family
ID=
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SE376239B (en) | 1975-05-12 |
DE2228283B2 (en) | 1975-11-06 |
FR2140684B1 (en) | 1976-03-05 |
CA992083A (en) | 1976-06-29 |
JPS5231354B1 (en) | 1977-08-13 |
FR2140684A1 (en) | 1973-01-19 |
GB1356216A (en) | 1974-06-12 |
CH575945A5 (en) | 1976-05-31 |
NL7207834A (en) | 1972-12-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2614406C2 (en) | ||
DE2108954A1 (en) | 2-(furylmethyl)-6,7-benzomorphans - useful as cns active agents | |
EP0221376B1 (en) | N-substituted diphenyl piperidines | |
DE3002367A1 (en) | 2-SUBSTITUTED TRANS-5-ARYL-2,3,4,4A, 5, 9B-HEXAHYDRO-1H-PYRIDO SQUARE CLAMP ON 4.3-SQUARE CLAMP TO INDOLE | |
EP0004358B1 (en) | N-oxacyclylalkyl piperidines, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds | |
DE2426149C3 (en) | 7-Fluoro-substituted phenothiazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
DE2851028A1 (en) | NEW INDOLO SQUARE CLAMP ON 2.3-A SQUARE CLAMP ON CHINOLICIDINE, METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL PREPARATION CONTAINING IT | |
DE2628570B2 (en) | ||
DD146186A5 (en) | PROCESS FOR PREPARING A 4A, 9B-HEXAHYDRO-YPSILONE COMPOUND | |
DE2538075A1 (en) | N-TETRAHYDROFURFURYL NOROXYMORPHONES, THEIR ACID ADDITIONAL SALTS, THE MEDICINAL PRODUCTS AND THE METHOD FOR THEIR MANUFACTURING | |
DE2412520C2 (en) | Tricyclic compounds, processes for their preparation and preparations containing them | |
DE1967178C2 (en) | Process for the preparation of quinuclidinyl-4-quinoline methanol derivatives | |
CH616142A5 (en) | ||
DE2228283A1 (en) | NEW CYCLIC ACETALS OF 10-PIPERAZINODIBENZO- SQUARE CLAMP ON B, SQUARE CLAMP TO -THIEPIN SERIES, METHOD FOR MANUFACTURING THE SAME PHARMACEUTICAL AGENTS AND CONTAINING THESE PRODUCTS | |
DE2228283C3 (en) | 10-Piperazinodibenzo square bracket to b, square bracket to-thiepine, process for their preparation and pharmaceutical products | |
CH556837A (en) | Spiro-indane-pyrrolidinyl-fluorobutyrophenone derivs - - analgesics and sedatives | |
EP0004260B1 (en) | Substituted quinolizidine and indolizidine-methanol derivatives, method for their preparation and medicaments containing them | |
DE2318273B2 (en) | Basically substituted 13-benzodioxole derivatives and their pharmacologically acceptable salts, as well as medicaments containing these compounds | |
DE2035903A1 (en) | Process for the preparation of new heterocyclic compounds | |
AT319253B (en) | Process for the preparation of new cyclic acetals of the 10-piperazinodibenzo [b, f] thiepin series and their salts | |
CH455754A (en) | Process for the preparation of N-substituted 1-phenyl-2-aminopropanes | |
DE2513197A1 (en) | CYCLIC COMPOUNDS | |
EP0136662B1 (en) | 2,6-Dioxa-bicyclo-[2,2,2]-octan-7-yl-acetaldehydes | |
DE3146373A1 (en) | 2-Aminoethanol compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions which contain these compounds | |
DE2606789A1 (en) | OXOINDANYL PROPIONAL ACIDS AND THE PROCESS FOR THEIR PRODUCTION |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |