DE2207421A1

DE2207421A1 - 15ALPHA, 16ALPHA-METHYLENE-4-OESTREN-17BETA-OLE

Info

Publication number: DE2207421A1
Application number: DE2207421A
Authority: DE
Inventors: Walter Dr Elger; Hermann Dr Steinbeck; Rudolf Prof Wiechert
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1972-02-11
Filing date: 1972-02-11
Publication date: 1973-08-16
Also published as: GR63160B; NL177217C; EG10914A; ZA73944B; IL41506A; RO73527A; IE37266B1; AT327413B; FI52225C; FR2181719B1; IL41506A0; NL7301974A; NO140304B; FR2181719A1; YU24373A; JPS5829317B2; NL177217B; HU165253B; CS193019B2; AU5207673A

Description

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Berlin, den 9.Februar 1972Berlin, February 9, 1972

15a,16a-Hethylen-4-Ö3tren-17ß-ole15a, 16a-Hethylene-4-O3tren-17β-ole

Die Erfindung betrifft 15«,16a-Metliylen~4~östren-17ß-ole der allgemeinen Formel IThe invention relates to 15 ", 16α-methylene-4-estrogen-17β-ols general formula I.

(D(D

1 21 2

worin R einen niederen Alkylrest, R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest, R-^ ein Wasserstoffaton oder einen subctit.uieri.en oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten niederen Alkylrest, X ein Sauerstoffatom oder die Gruppierung H,OR , in der R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest darstellt, bedeuten. wherein R is a lower alkyl radical, R is a hydrogen atom or an acyl radical, R- ^ a hydrogen atom or a subctit.uieri.en or unsubstituted, saturated or unsaturated lower ones Alkyl radical, X is an oxygen atom or the grouping H, OR, in R represents a hydrogen atom or an acyl radical.

Als niedere Alkylreste R kommen Alkylreste mit 1 bin 5 Kohlenstoffatomen infrage. Bevorzugte Alkylreste sind die I-Iethyl- und die Äthylgruppe.The lower alkyl radicals R are alkyl radicals with 1 to 5 carbon atoms in question. Preferred alkyl radicals are the I-ethyl and the ethyl group.

2 A-Als Acylreste R bzw. R kommen physiologisch verträgliche Säurerectc infrage, die sich von Säuren ableiten, din üblichen/eine zur Veresterung von oteroidnlkokolcn verv/ondoL v;erden. Hierzu znhlon u.a. die organischen Carbonsäuron mil. 1 bin IB KoVilensl.off-2 A-The acyl radicals R or R are physiologically compatible acid ectc in question, which are derived from acids, din usual / an verv / ondoL v; earth for the esterification of oteroidnlkokolcn. For this znhlon i.a. the organic carboxylic acids mil. 1 bin IB KoVilensl.off-

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Vnratand: Hani-JOrgsn Hamann ■ Karl Otto MltUlaUntchdd Vorit!i»nd«t d«a Aufa!chl*ra<i: Dr. |ur. Cduard v. Scfiwarltkoppon 1 Dnrlln Ci, M.lllemtiaffo 173-175 [» r.r. nat r.nifiaiH Η«·ρ· ■ Or-Ing Hont WiInI S'tt dar G.lellicfi.ft Borlin und D«r_ak«men Po»|f«rJi 53 · Τ·Ι«!οη· (Olli) «81Vnratand: Hani-JOrgsn Hamann ■ Karl Otto MltUlaUntchdd Vorit! I »nd« td «a Aufa! Chl * ra <i: Dr. | ur. Cduard v. Scfiwarltkoppon 1 Dnrlln Ci, M.lllemtiaffo 173-175 [»rr nat r.nifiaiH Η« · ρ · ■ Or-Ing Hont WiInI S'tt dar G.lellicfi.ft Borlin and D «r _a k« men Po »| f «rJi 53 · Τ · Ι«! οη · (Olli) «81

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atomen, die der aliphatischen, alicyclisehen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe angehören und die gesättigt oder ungesättigt, ein- oder mehrbasisch und/oder substituiert sein können, wobei als Beispiele für die ^ubstituenten Alkyl-,Hydroxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt seien. Hierzu zählen auch die gebräuchlichen anorganischen Säuren.atoms which are aliphatic, alicyclic, aromatic or belong to the heterocyclic series and which can be saturated or unsaturated, mono- or polybasic and / or substituted, where as examples of the ^ ubstituenten alkyl, hydroxy, oxo or amino groups or halogen atoms may be mentioned. This also includes the common inorganic acids.

Als Sauren kommen niedere, mittlere und höhere Carbonsäuren, vorzugsweise solche mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen infrage, von denen beispielsweise genannt, seien Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Gapronsäure, Cnanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Gnprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, ilyristinsäure, Pentadecylsäure, Triinethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigcäure, ui'i fchylnriinoessinrsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoer.sigsäure, Milchräure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure.Lower, medium and higher carboxylic acids are preferred as acids those with up to 5 carbon atoms are possible, of which Examples include formic acid, acetic acid, propionic acid, Butyric acid, isobutyric acid, valeric acid, isovaleric acid, caproic acid, cnanthic acid, caprylic acid, pelargonic acid, gprinic acid, Undecylic acid, lauric acid, tridecylic acid, ilyristic acid, Pentadecylic acid, triethyl acetic acid, diethyl acetic acid, tert.-butyl acetic acid, Cyclopentylacetic acid, cyclohexylacetic acid, mono-, di- and trichloroacetic acid, aminoacetic acid, ui'i fchylnriinoessinric acid, Piperidinoacetic acid, morpholino acetic acid, lactic acid, Succinic acid, adipic acid, benzoic acid, nicotinic acid, isonicotinic acid, Furan-2-carboxylic acid.

Ferner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie z.H. Schwefel- und Phosphorsäure in Betracht.The common inorganic acids such as z.H. Sulfuric and phosphoric acid into consideration.

Zur Herstellung wasserlöslicher Präparate kommen die üblicher'./cir>e gebräuchlichen Ester in Betracht. Genannt neion beirmiclrv.'ci- -For the production of water-soluble preparations, the usual './cir> e common esters into consideration. Called neion beirmiclrv.'ci- -

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Veraland: Hant-JUrga« Hamann ■ Karl OHo Mltt.lit.ntdi.ld Vortltiandar da· AultldiKrata: Dr. |ur. Cduard ». Sdmartiliopp·« 1 B*rlln CS. MUllaittraR· 1*) Γ} Dr. rar. nal. deihaid Kiiet ■ Oi.lrto Mortt Witial Sill dar Caiallichtft. Datlln und OxoUman Poallarfi 59 ■ Tal.lon: (OiH) 4t'.» Veraland: Hant-JUrga «Hamann ■ Karl OHo Mltt.lit.ntdi.ld Vortltiandar da · AultldiKrata: Dr. | ur. Cduard ». Sdmartiliopp · «1 B * rlln CS. MUllaittraR · 1 *) Γ} Dr. rar. nal. deihaid Kiiet ■ Oi.lrto Mortt Witial Sill dar Caiallichtft. Datlln and OxoUman Poallarfi 59 ■ Tal.lon: (OiH) 4t '. »

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se die Ester der Bernsteinsäure, Adipinsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, die gegebenenfalls in die Alkalimetallsalze überführt v/erden.se the esters of succinic acid, adipic acid, and sulfuric acid Phosphoric acid, which can optionally be converted into the alkali metal salts v / earth.

Als niedere Alkylreste R kommen Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in Betracht. Beispielsweise genannt seien der Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Vinyl-, Jithinyl- oder Butadiinylrest. Bevorzugt ist der Äthinylrest. Der Alkylrest kann auch in geeigneter Weise substituiert sein, wobei der Ghloräthinylrest bevorzugt ist.The lower alkyl radicals R are alkyl radicals with 1 to 5 carbon atoms into consideration. Examples include the methyl, ethyl, butyl, vinyl, jithynyl or butadiynyl radical. Preferred is the ethynyl residue. The alkyl radical can also be substituted in a suitable manner, the chloroethinyl radical being preferred is.

Da die erfindungsgeiaässen Verbindungen als Pharmazeutika brauchbar sind und androgene, gestagene oder andere wertvolle Steroidhorraoneigenschaften aufweisen, ist auch deren Vervendung als bzw. in Arzneimitteln Gegenstand der 3rfindung. So besitzen die Ste-Since the compounds according to the invention are useful as pharmaceuticals and androgenic, gestagenic or other valuable steroid hormone properties their use as or in medicinal products is also the subject of the invention. So the Ste-

■z.
roide der .Formel I₅ bei denen R- unter anderem die Bedeutung ..'asserivooff hat, eine stnrk androgene Yirksamkeit. £o ei"./eist r-do.h z.B. 18-I*iethyl-15«,16a-rxethylen-19-nor-testosteron im üblichen bamenblasen-, Prostata- und Levator ani-Test der Standardverbindung Testosteron-propionat überlegen. Andererseits zeichnen sich Steroide der Formel I, bei denen R unter anderem in der Bedeutung eines ungesättigten Alkylrentes vorliegt, durch eine starke gestagene Wirksamkeit aus. So erweist sich z.B. 18-Methyl-17a-äthiii7^rll'5nr,lofic-rnethylen-lO-nor-leotonteron im Befruchtungshenimliesb uoullich wirkr.nw<;r als bekannte Gor;I.m'jene. Die hÖliei'en Knter zeic/.innn rieh Γοτίιοτ.¹ duTcu nine protrahiorte \/ir'.:r.pia!'oit pus. ■ z.
Roids der .Formula I ₅ in which R- has, among other things, the meaning ... 'asserivooff, a strong androgenic activity. £ o ei "./ eist r-do.h e.g. 18-I * iethyl-15", 16a-rxethylene-19-nor-testosterone in the usual bamenial bladder, prostate and levator ani test is superior to the standard compound testosterone propionate. on the other hand, steroids are characterized the formula I in which R is present, inter alia, in the meaning of an unsaturated Alkylrentes, by a strong progestational activity. Thus, for example proves ^{18-methyl-17a-r} äthiii7 ll'5nr, lofic-rnethylen-lO- nor-leotonteron im Verfertungshenimliesb uoullich wirkr.nw <; r known as Gor; I.m'jene. Die HÖliei'en Knter zeic / .innn rieh Γοτίιοτ. ¹ duTcu nine protrahiorte \ / ir '.: r.pia!' oit pus.

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Die erfindungsgemässen androgenen Verbindungen können unter anderem zur Behandlung von Krankheiten herangezogen werden, die auf einem And ro ge run angel beruhen oder bei denen eine Verabfölgung von Androgenen angezeigt ist. Die gestagenen Verbindungen können z.B. in Antikonzeptionspraparaten Verwendung finden, wobei sie als Gestagenkomponente in Kombination mit einer östrogenwirksamen Hormonkomponente, viie z.B. Äthinylöstradiol, oder als alleinige Wirkkomponente eingesetzt werden. Zum therapeutischen Gebrauch werden die neuen Verbindungen mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Arzneimittelformen verarbeitet. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen infrpge und für die parenterale Applikation insbesondere ölige Lösungen, wie z.B. Eesamöl oder Rizinuslösungen, die gegebenenfalls zusätzlich noch ein Verdünnungsmittel, wie z.B. Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, snthalten können. Die Konzentration des Wirkstoffes in den so formulierten Arzneimitteln ist abhängig von der Applikationsform.The androgenic compounds according to the invention can be used, inter alia, for the treatment of diseases which are based on an androgen run angel or in which the administration of androgens is indicated. The gestagen compounds can be used, for example, in contraceptive preparations , where they are used as a gestagen component in combination with an estrogenic hormone component, such as ethinyl estradiol, or as the sole active component. For therapeutic use, the new compounds are processed with the additives, carrier substances and flavor corrections customary in galenic pharmacy according to methods known per se to form the customary pharmaceutical forms. For oral administration, especially tablets, coated tablets, capsules, pills, suspensions or solutions are used and for parenteral administration especially oily solutions, such as eesame oil or castor solutions, which can optionally also contain a diluent such as benzyl benzoate or benzyl alcohol. The concentration of the active ingredient in the pharmaceuticals formulated in this way depends on the form of application.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch Zwischenprodukte für nolche pharmakologisch wertvollen Steroide sein, die durch fm «ich bekannte Umwandlungsverfahren, wie z.B. Umlagerung, Hydrieren, Dehyririeren otc. erhalten worden.The compounds according to the invention can also be intermediates for such pharmacologically valuable steroids which are produced by fm «I known conversion processes, such as rearrangement, hydrogenation, Dehydration otc. been received.

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Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der l^oCjiea-Ilethylen-^— östren-17ß-ole der allgemeinen Formel IThe present invention also relates to a method of manufacture der l ^ oCjiea-Ilethylene - ^ - östren-17ß-ole of general Formula I.

(D,(D,

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worin R einen niederen Alkylrest, R ein Wasserstoffatom oder einen Acylrect, R-^ ein V/asserstoffatoin oder einen substituierten oder unsubstituierten, gesättigten oder ungesättigten niederen Alkylrest, Ϊ ein Sauerstoff at-^ oder die Gruppierung H,OR , in der R ein -.,'ass er stoff atom oder einen Acylrest darstellt, bedeuten, dass dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein 15a,16cc-ileth;7-len-17~oxo-5(6)- bzw. 5(10)-öctren der allgeraeinen Formel IIwherein R is a lower alkyl radical, R is a hydrogen atom or an Acylrect, R- ^ a Hydrogen atom or a substituted one or unsubstituted, saturated or unsaturated lower ones Alkyl radical, Ϊ an oxygen at- ^ or the grouping H, OR, in the R a -., 'as it represents a substance atom or an acyl radical, mean, that is characterized in that a 15a, 16cc-ileth; 7-len-17 ~ oxo-5 (6) - or 5 (10) octene of the general formula II

(II),(II),

worin R die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y eine vorzugsweise air. iCetnl gonchütsto Ketogruppe bedeutet, nach an sir.h be'.;anntcn Ii^thoden rcdiu'.iurt und eine prin'-ir oin^oführte Koto-where R has the meaning given above and Y is preferably one air. iCetnl gonchütsto keto group means after an sir.h be '.; anntcn Ii ^ thoden rcdiu'.iurt and a prin'-ir oin ^ o led Koto-

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schutzgruppe abspaltet und je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von X, R und R gegebenenfalls anschliessend in an sich bekannter V/eise die 17-Hydroxygruppe verestert und/oder die 3-Ketogruppe reduziert und im Molekül vorhandene freie Hydroxygruppen verestert.Protective group split off and depending on the ultimately desired meaning of X, R and R possibly subsequently in per se known method esterifies the 17-hydroxy group and / or the 3-keto group and esterifies free hydroxyl groups present in the molecule.

Die Reduktion der 17-Ketogruppe kann durch Hydrieren in Gegenwart eines üblichen Katalysators, welcher in Anwesenheit von Wasser- . stoff die Reduktion von Fünfringketonen bewirkt, erfolgen. Ausserdem kann der Wasserstoff als Metallhydrid auf das 17-Keton der Formel II übertragen werden. Als Wasserstoffdonatoren haben sich insbesondere komplexe Hydride, wie z.B. Katriumhydridoborat, Lithiumhydridoaluminat, Natriumhydridotrimethoxoborat und Lilhiunhydridotri-tert.-butoxoaluminat bewährt.The reduction of the 17-keto group can be carried out by hydrogenation in the presence of a conventional catalyst, which is in the presence of water. substance causes the reduction of five-membered ring ketones. Besides that the hydrogen can act as a metal hydride on the 17-ketone Formula II are transferred. As hydrogen donors have especially complex hydrides, such as sodium hydridoborate, lithium hydridoaluminate, Sodium hydridotrimethoxoborate and lilhiunhydridotri-tert-butoxoaluminate proven.

Die Reduktion kann auch nach bekannten Methoden nit einer metallorganischen Verbindung durchgeführt werden, in der der organischeThe reduction can also be carried out by known methods using an organometallic Compound to be carried out in the organic

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Rest ΙΪ bedeutet und bei der es sich um ein Alkylmagnesiunhalogenid, wie z.B. Mcthylniagnesiuiabromid oder -jodid, ein Alkenylnagnosium- und/oder Alkenylzinkhalogenid, wie z.B. Vinylmagnesiuinbromid oder Allylmagnesiumbromid, ein Alkinylmagnesiumhalogenid, wie Athinylmagnesiumbromid, Propinylmagnesiumbromid oder Proninylzinkbromid, oder ein Alkaline tall ac etylid, wie Kaliumacetylid, liandeln kann. Die aln Reduktionsmittel verirendete metallorganiflciie Vorbindung kann auch in situ gebildet und zur Reaktion mit dem 17-Radical ΙΪ and which is an alkyl magnesium halide, such as methylnagnesium abromide or iodide, an alkenylnagnosium and / or alkenyl zinc halide such as vinyl magnesium bromide or allyl magnesium bromide, an alkynyl magnesium halide, such as ethynyl magnesium bromide, propynyl magnesium bromide or proninyl zinc bromide, or an alkaline tall acylide such as potassium acetylide can. Organometallic acid produced as a reducing agent Prebond can also be formed in situ and used to react with the 17-

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Keton der Formel II gebracht werden. So lässt man z.B. zur Reaktion mit metallorganischen Alkinylverbindungen auf das Keton in einem geeigneben Lösungsmittel ein Alkin, Giiloralkin oder Alkadiin und ein Alkalimetall, vorzugsweise in Gegenwart eines tert. Alkohols oder von Ammoniak gegebenenfalls unter erhöhtein Druck einwirken.Ketone of formula II are brought. For example, to react with organometallic alkynyl compounds on the ketone, an alkyne, Giiloralkyne or alkadiyne and an alkali metal, preferably in the presence of a tert. Act under increased pressure, alcohol or ammonia, if necessary.

Die Reduktion der 17-^:--e to gruppe wird in einer bevorzugten Ausführungsform bei Vorliegen einer, z.B. als Metal, geschützten 3-Ketogruppe vorgenommen. Die Ketalreste leiten sich von den üblicherweise zum Schutz freier Oxogruppen verwendeten Alkoholen ab, beispielsweise genannt seien Xthylenglykol und 2.2-Di-Ei e t hy 1 -1. 5 -ρ r op and i ο 1.The reduction of the 17- ^: --e to group is carried out in a preferred embodiment in the presence of a 3-keto group which is protected, for example as metal. The ketal radicals are derived from the alcohols customarily used to protect free oxo groups, examples of which may be mentioned are ethylene glycol and 2,2-Di-Ei et hy 1 -1. 5 -ρ r op and i ο 1.

Die Reduktion der 3-Xetogruppe kann nach dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt werden. Sie kann beispielsweise durch ":rdrieren in Gegenwart eines üblichen Katalysators, der in Anwesenheit von Wasserstoff die Reduktion von ungesättigten Lechsringketonen bewirkt, erfolgen. Sie kann aber auch mit Hetal!hydriden oder Ilydridokomplexverbindungen erfolgen, genannt seien beispielsweise Natriumhydridoborat, Lithiumhydridoaluminat, Uatriumhydridotrimethoxoborat und Lithiimhydridotri-tert.-butoxoaluminat. The reduction of the 3-xeto group can be carried out according to a person skilled in the art Methods are carried out. It can, for example, through ": rdrieren in the presence of a conventional catalyst which, in the presence of hydrogen, reduces unsaturated Lech's ring ketones causes take place. But it can also hydride with Hetal! or Ilydrido complex compounds, examples which may be mentioned are sodium hydridoborate, lithium hydridoaluminate, and sodium hydridotrimethoxoborate and lithium imhydridotri-tert-butoxoaluminate.

Vür dir· nnr.chlicssonde Veresterung kommen die üblicherweise in Vür dir · nnr.chlicssonde esterification usually come in

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der Steroid-Chemie zur Veresterung von Steroidalkoholen angewendeten Verfahren infrage. Für die Acylierung einer Hydroocygruppe in 3-Stellung sei beispielsweise die Umsetzung mit einem Säureanhydrid in Gegenwart eines tertiären Amins bei Raumtemperatur genannt. Für die Veresterung einer 17ß~Hydroxygruppe sei beispielsweise die Umsetzung mit Säureanhydriden in Gegenwart starker Säuren, wie z.B. p-Toluolsulfonsäure, oder die Umsetzung mit eine⁷- Säureanhydrid in Gegenwart eines tert. Amine in der Värne genannt. Die letztgenannten Methoden können auch benutzt werden, um die 3,17-Dihydroxy- Steroide in das Diacylat überzuführen. of steroid chemistry for the esterification of steroid alcohols into question. The reaction with an acid anhydride in the presence of a tertiary amine at room temperature may be mentioned, for example, for the acylation of a hydrocyclic group in the 3-position. For the esterification of a 17β ~ hydroxy group, for example, the reaction with acid anhydrides in the presence of strong acids, such as p-toluenesulfonic acid, or the reaction with a ⁷ - acid anhydride in the presence of a tert. Called amines in the Värne. The latter methods can also be used to convert the 3,17-dihydroxy steroids into the diacylate.

Die Abspaltung der ICetoschutzgruppe wird nach dem Fachmann bekannten Methoden ausgeführt. Zur Deketalisierung kommen beispielsweise Mineralsäuren, wie z.B. Perchlorsäure, Schwefelsäure oder Salzsäure, oder organische Säuren, wie z.B. Oxalsäure, in Betracht.The cleavage of the ICeto protecting group is known to the person skilled in the art Methods executed. For example, decetalization occurs Mineral acids such as perchloric acid, sulfuric acid or Hydrochloric acid or organic acids such as oxalic acid.

Die Herstellung der als Ausgangsverbindungen benutzten 15α,16a-Methylen-17-oxo-5(6)- bzw. 5(10)-östrene der Formel II wird in Form der Ketale anhand der Beispiele A und B beschrieben.The preparation of the 15α, 16a-methylene-17-oxo-5 (6) - or 5 (10) -östrene of the formula II is used in The form of the ketals is described using Examples A and B.

A. 3,3-(2' ,2'-Dimethyl-l' ,3' -propylendioxy^ie-methyl-ljjaj.oit-nie-A. 3,3- (2 ', 2'-Dimethyl-l', 3 '-propylenedioxy ^ ie-methyl-ljjaj.oit-nie-

thylen-5(6)- bzw. 5(lO)-ör,tren-17-on. , ethylene-5 (6) or 5 (10) -or, tren-17-one. ,

4-6,2 g natürliches 18-H"t}iyl-19-nor-^,16-prGgnatlion-3,2Ü-dion werden in 2,5 nl Benzol mit 37*1 C 2,2-Dinethyl-l, '>-x>ropnn-4-6.2 g natural 18-H "t} iyl-19-nor- ^, 16-prGgnatlion-3,2Ü-dione are in 2.5 nl benzene with 37 * 1 C 2,2-Dinethyl-l, '> -x> ropnn-

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diol und 2,7 S p-Toluolsulfonsäure 6 Stunde:: mit. vJasserab- scheider am Rückfluss erhitzt, iiach dem Abkühlen wird die Re alct ions lösung mit gesättigter ITat-riambydrosericar-bonatlösung und Wasser gewaschen, über ITatriurcsuirat g;? Trockner, und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Hücl;--stand wird an Jilicagel chram.atagraph.ien~ und es vierdon. uid.-kristallisiert aus Diisopropyläther, 28,6 g na.t"".irliclies "-V₁3 (2¹ ,2'-Dimethyl-l' ,3' -prop7lenäio:^;-lS-r.'it-:::vl--l^-riC-v--fⁱ _i3.:- bzv;. 5(10) ,16-pregnadien-20-on vo:n 3?iir:ie3.spuniCt I':-5 - 133^0 erhalten.
UV: ε₂₄₃ = 8530. diol and 2.7 S p-toluenesulfonic acid 6 hours :: with. vJasserab- heated separator at reflux iiach cooling, the Re ALCT ion solution with saturated ITAT-riambydrosericar-carbonate solution and water is washed through g ITatriurcsuirat ;? Dryer, and evaporated to dryness in vacuo. The envelope thus obtained will be sent to Jilicagel chram.atagraph.ien ~ and it vierdon. uid.-crystallized from diisopropyl ether, 28.6 g na.t "". irliclies "-V ₁ 3 (2 ¹ , 2'-dimethyl-l ', 3' -prop7lenäio: ^; - lS-r.'it- ::: vl - l ^ -riC-v - f ⁱ _i 3.:- bzv ;. 5 (10), 16-pregnadien-20-on vo: n 3? iir: ie3.spuniCt I ': - 5 - 133 ^ 0 obtained.
UV: ε ₂₄₃ = 8530.

38,2 g natürliches 3, 3(2' ,2' -Diniethyl-1¹ ,;■' -propylsn-liox?')-18-methyl-19-nor-5,16-bzv, 5(10; ,16-p^egnadieii~20~on, gelö.?v in 229 ml Tetrahydrofuran, werden zu einer ?ίΓ -20""'j ;";θ·:'ϊλ1-ten Lösung von 29,2 g Kalium-tert.butylat in ;^:^i-3 -^l Iⁱi.iet":r~lformamid, 57 ml absolutem tert.Lut-nol, 22,9 "1 'drirrieth:"";.-phosphit unter Durchleiten von -uierrtoff innererIb von 30 Limiten zugetropft. Ls wird anschließsend eine weitere Stunde bei -20⁰C unter Durchleiten von Sauere eofΓ nachgerührt. -ie Reaktionslösung wird dann in schwach essigsaures Eis^nsser eingerührt, der ausgefallene niederschlag v:ird aofiltriert, gut mit .ansei· ausgev;nnchcn, in Methylonchlorid gelönt und über Natriumsulfat getrocknet. Der nach dem r.indr.npfen ertialtcne l'iücksland wird nn Silioagel chroma üo,-raoh Lerl. un^ o.^ri38.2 g natural 3, 3 (2 ', 2' -Diniethyl-1 ¹ ,; ■ '-propylsn-liox?') - 18-methyl-19-nor-5,16-bzv, 5 (10;, 16-p ^ egnadieii ~ 20 ~ on, dissolved? V in 229 ml of tetrahydrofuran, become a? ΊΓ -20 ""'j;"; θ ·:' ϊλ1-th solution of 29.2 g of potassium tert. butylate ^in; ^ i-3 - ^ l I ⁱ i.iet 'drirrieth "r ~ lformamid, 57 ml of absolute tert.Lut-nol, 22.9:" 1 ""; .- phosphite while passing -uierrtoff . innererIb added dropwise 30 limits Ls for an additional hour at -20 ⁰ C while passing sour eofΓ is anschließsend stirred -ie reaction solution is then in weak acetic ice ^ nsser stirred, and the precipitated precipitation v. ill aofiltriert well with .ansei · ausgev; nnchcn, gelönt in Methylonchlorid and dried over sodium sulfate the after r.indr.npfen ertialtcne l'iücksland is nn Silioagel chroma üo, -raoh Lerl un ^ o ^r i...

/iu.../ iu ...

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werden, umkristallisiert aus Diisopropyläther/Methylenchlorid, 15,5 s natürliches 17-Hydroxy-3,3(2',2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-18-methyl-19-nor-5,15- bzw. 5(10) ,15-pregnadien-20-on vom Schmelzpunkt 202 - 214°C erhalten.be recrystallized from diisopropyl ether / methylene chloride, 15.5 s natural 17-hydroxy-3,3 (2 ', 2'-dimethyl-1', 3'-propylenedioxy) -18-methyl-19-nor-5,15- and 5 (10), 15-pregnadien-20-one with a melting point of 202-214 ° C.

14,0. g natürliches 17-Hydroxy-3,3(2' ,2'-dimethyl-1',3'-propylendioxy)-18-methyl-19-nor-5,15- bzw. 5(10),15-pregnadien-20-on werden in 140 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst, nit 14,0 g Lithium-tri-tert.-butöxyalanat versetzt und 1 Stunde · bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird in Eiswasser eingerührt, mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert und mit Hethylenchlorid extrahiert. Das nach dem Trocknen und Eindampfen erhaltene Rohprodukt wird an Silicagel chromntographiert und es werden I⁷.,0 c- natürliches 17,2Of-Dihydrox7-3»?(2' ,2'-dimethyl-1' ,3¹ -propylendioxy)-18-meth7.^rl-19-nor-5,15- bzw. 5(10),15-pregnadien erhalten.14.0. g natural 17-hydroxy-3,3 (2 ', 2'-dimethyl-1', 3'-propylenedioxy) -18-methyl-19-nor-5,15- or 5 (10), 15-pregnadiene- 20-one are dissolved in 140 ml of absolute tetrahydrofuran, 14.0 g of lithium tri-tert-butoxyalanate are added and the mixture is left to stand for 1 hour at room temperature. The reaction solution is stirred into ice water, acidified with dilute sulfuric acid and extracted with ethylene chloride. The crude product obtained after drying and evaporation is chromntographiert on silica gel and I are ^7, 0 c- natural 17,2Of-Dihydrox7-3 "(2 ', 2'-dimethyl-1', 3 ¹ -propylendioxy).? - 18-meth7. ^r l-19-nor-5.15- or 5 (10), 15-pregnadiene obtained.

10,4 g natürliches 17,2Of-Dihydroxy-3,3(2' ,2'-dimeth7/l-l' ,.^¹-propylendiox7/)-18-netlj./l-19-nor-5»15-bzvj. 5(10) ,15-pregnadien werden in 185 ml absolutem Äther und 185 ial absolutem iithylenglykoldimethyläther mit 16,8 ml Hethylenjodid und 20,8 g Zünkivupfer 5 Stunden an Rückfluss erhitzt, is v:ird dann mit Hethylenchlorid verdünnt, mit gesättigter Ammoniuiachloridlönung und Wasser gewaschen, über natriumsulfat getrocknet und in Vakuum i',ur i'rockne cinr^cdauprt. Δον iiäckstmul i-ii-d an SiIi c.nr;el cliromauogrnphicrt und en vrerden 6,8 g natürlichen l?,iX3f-10.4 g natural 17,2Of-dihydroxy-3,3 (2 ', 2'-dimeth7 / ll' ^{,. ^ 1} -propylenediox7 /) - 18-netlj./l-19-nor-515-bzvj . 5 (10), 15-pregnadiene are refluxed for 5 hours in 185 ml of absolute ether and 185 ml of absolute iithylene glycol dimethyl ether with 16.8 ml of ethylene iodide and 20.8 g of zinc copper, then it is diluted with ethylene chloride, with saturated ammonium chloride solution and Washed with water, dried over sodium sulfate and dried in vacuo i ', ur i'rockne cinr ^ cdauprt. Δον iiäckstmul i-ii-d an SiIi cn r; el cliromauogrnphicrt and en vrerden 6.8 g natural l?, IX3f-

/11.··/11.··

309833/1111309833/1111

SCHERING AGSCHERING AG

PatentabteilungPatent department

9.2.19729.2.1972

Dihydroxy-3,3(2',2'-dimethy1-1',3'-propylendioxy)-IS-methyl-15o:,16a-methylen-19-iior-5-bzv?. 5(10)-?regnen erhalten.Dihydroxy-3,3 (2 ', 2'-dimethy1-1', 3'-propylenedioxy) -IS-methyl-15o:, 16a-methylene-19-iior-5-bzv ?. 5 (10) - get raining.

-9,o -g natürliches 17, ^--Dihydroxy-3,3(2' .2'-dimethyl-l' ,V-propylendioxy)-18-nieth.7/l-15aι16a-nethyien-19~nor-;5-bsw.
5(10)-pregrien werden in 360 ml Methyienchiorid mit 2? S Pyridin-Chromsäure-Komplex (hergestellt durch Umsetsung το η
Chrom-(VI)-oxid in Pyridin und Isolierung des ausgefallenen Komplexes) versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt* Die Re alct ions lösung wird über eine Fritte filtriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft, 10er Rückstand
wird an Silica^el chromatosraphiert und es *verden 3*9 5 ώ-"~ türliche s 3,3-(2¹^¹ -Diiaetliyl-l' , 3' -propylendioxy) -IS-sisthyl-15tt,16a-methylen-5-bzv/, 5(l0)-^o's-ren-17-on erhalten»-9, o -g natural 17, ^ - dihydroxy-3,3 (2 '.2'-dimethyl-l' , V- propylenedioxy) -18-nieth.7 / l-15aι16a-nethyien-19 ~ nor- ; 5-bsw.
5 (10) -pregrien are in 360 ml methyl chloride with 2? S pyridine-chromic acid complex (produced by reaction το η
Chromium (VI) oxide in pyridine and isolation of the precipitated complex) are added and the mixture is stirred for 3 hours at room temperature * The reaction solution is filtered through a frit and the filtrate is evaporated to dryness in vacuo, 10 residue
is chromatographed on silica ^ el and it * verden 3 * 9 5 ώ- "~ natural s 3,3- (2 ¹ ^ ¹ -diietliyl-l ', 3' -propylenedioxy) -IS-sisthyl-15tt, 16a-methylene -5-bzv /, 5 (l0) - ^o 's-ren-17-on received »

B. 3,3-(2' ,2'-Dimethyl-l^f ^'B. 3,3- (2 ', 2'-dimethyl-l ^f ^'

3(S)- bz'·.'. 5(10)-östren-17-on.3 (S) - bz '·.'. 5 (10) -ostren-17-one.

5,0 s 19-Hor—ⁱi-,16-pregnadien-3i20-dion verden. in 250 ml Benzol mit 4,0 g 2,2-Bimethyl-l,3-P-opsndioi und 3^0 mg p-'Doluol53ulfoncäu3"e 2 Stunden mit Wasserabscheider am 'Rückfluss er hitzt. Es wird wie iia Beispiel A beschrieben aufgearbeitet. Kach Chrornatocraphie an Lilicacel v/erden Ψ,9 Ζ 3*3(2',2'-^imobhyl-1¹ , 3' -propylondio;<7.0-19-nor-.5,IG- υ;;■■;. :·^?,10) ,16-prefjnadion-20-on erhalten.5.0 s 19-hor- ⁱ i-, 16-pregnadiene-3i20-dione verden. in 250 ml of benzene with 4.0 g of 2,2-bimethyl-1,3-P-opsndioi and 3 ^ 0 mg of p-'Doluol53ulfoncäu3 "e heated with a water separator at reflux for 2 hours. It is described as in Example A. Kach Chrornatocraphie an Lilicacel v / erden Ψ, 9 Ζ 3 * 3 (2 ', 2' - ^ imobhyl-1 ¹ , 3 '-propylondio;<7.0-19-nor-.5, IG- υ ;; ■ ■ ;.: · ^?, 10), 16-prefjnadion-20-on received.

UV: c_oxo » 9200.
239UV: c _oxo »9200.
239

309833/1111309833/1111

. ₁₈ .. _18th

SCHERINGAGSCHERINGAG

9.2.19729.2.1972

5,0 s 3,3(2',2'-Dimethyl-l^l,3'-propylendioxy)-19-nor-5»16- bzw. 5(10) ,16-pregnadien-20-on werden mit &alium-t.-butylatlösung, Sauerstoff und Trimethylphosphit bei -5°C wie im . Beispiel A beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Each Chromatographie an Silicagel werden, umkristallisiert aus Diisopropyläther/Methylenchlorid, 1,5 S 17-Hydroxy-3,3(2',2'· dimethyl-1¹ ₁3^l-propylendioxy)-19-nor-5»15- bzw. 5(1O).,15-pregnadien-20-on vom Schmelzpunkt 241 - 249⁰C erhalten.5.0 s 3.3 (2 ', ^{2'-dimethyl-l,} 3'-propylenedioxy) -19-nor-5' 16 or 5 (10), 16-pregnadien-20-one with & alium -t.-butoxide solution, oxygen and trimethyl phosphite at -5 ° C as in. Example A described implemented and worked up. Each chromatography on silica gel, recrystallized from diisopropyl ether / methylene chloride, 1.5 S 17-hydroxy-3,3 (2 ', 2' · dimethyl-1 ¹ ₁ 3 ^l -propylenedioxy) -19-nor-5 »15- or .. 5 (1O), 15-pregnadien-20-one of melting point 241 - 249 ⁰ C obtained.

44,5'6 17-Hydroxy-3,3(2' ,2'-dimethyl-l! ,3'-propylendioxy)-19-nor-5,15- bzw. 5(10),15-pregnadien-20-on werden in 440 ml ßbsolutem Tetrahydrofuran mit 45 g Lithium-tri-tert.-butox^- äLanat v«'ie im Beispiel k beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Chromatographie an .jilicagel werden 37,6 g 17,20f-Dihydroxy-3,3(2^f,2'-dimethyl-l'_t3'-pron7lendioxy)-19-nor-5,15-bzv/. 5(10) ,15-pregnadien erhalten.44,5'6 17-hydroxy-3,3 (2 ', 2'-dimethyl-l, 3'-propylenedioxy) -19-nor-5,15- or 5 (10), 15-pregnadiene-20 -on are reacted and worked up in 440 ml absolute tetrahydrofuran with 45 g lithium tri-tert-butox ^ - lanate as described in Example k. After chromatography on silica gel, 37.6 g of 17,20f-dihydroxy-3,3 ( ^2f , 2'-dimethyl-l ' _t 3'-pron7lendioxy) -19-nor-5,15-bzv /. 5 (10), 15-pregnadiene obtained.

35,6 g 17,20^-Dihydroxy-3,3(2',2'-dimethyl-l',3'-propylendioxy)-19-nor-5,15- bzw. 5(10),15-pregnadien werden in 475 ml absolutem Äther und 475 ial absolutem Äthylenglylroldimethyläther mit 57,3 ml Methylenjodid und 71,2 g Zink-Kupfer 6,5 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt. Es wird wie im Beispiel A beschrieben aufgearbeitet. Nach Chromatographie an ßilicagel werden 17,7 g l7,20^-Dihydroxy-3,3(2·_t2'-dimethyl-1¹ ,3'-pi^<opylendioxy)-15rtil6a-methylcn-19-nor-5- bzw. 5(l0)-pregnen erhalten.35.6 g of 17,20 ^ -dihydroxy-3,3 (2 ', 2'-dimethyl-1', 3'-propylenedioxy) -19-nor-5,15- or 5 (10), 15-pregnadiene are refluxed for 6.5 hours with stirring in 475 ml of absolute ether and 475 ml of absolute ethylene glycol dimethyl ether with 57.3 ml of methylene iodide and 71.2 g of zinc-copper. It is worked up as described in Example A. After chromatography on silica gel, 17.7 g of 17, 20 ^ -dihydroxy-3,3 (2 · _t 2'-dimethyl-1 ¹ , 3'-pi ^< opylenedioxy) -15rtil6a-methylcn-19-nor-5- or 5 (10) -pregnen obtained.

309833/1111309833/1111

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- 13 -- 13 -

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9.2,19729.2.1972

17 g 17,20f-Dihydroxy-3_>3(2¹^'-dimethyl-l',3^!~propylendioxy)-15a,16oc-methylen-19-nor~5- bzw. 5(10)-pregnen werden in 1,35 m Methylenchlorid mit 51 S Pyridin-Chromsäure'-Komplex 1 Stunde bei Raumtemperatur umgesetzt und wie im Beispiel A beschrieben aufgearbeitet. Es wird nach Chromatographie an ->ilicagel 7Λ S 3>3(2' ,2'-Dimethyl-l' ,3^f-propylendioxy)-15a,16a-iaethylen-5- bzw. 5(lO)-ö'stren~17-on erhalten. Eine aus Hexan uiakristallisierte Probe schmilzt bei 173 - 177°0.17 g of 17,20f-dihydroxy-3 _> 3 (2 ¹ ^ '- dimethyl-1', 3 ^! ~ Propylenedioxy) -15a, 16oc-methylene-19-nor ~ 5- or 5 (10) -pregnen in 1.35 M methylene chloride reacted with 51 S pyridine-chromic acid complex for 1 hour at room temperature and worked up as described in Example A. After chromatography on -> ilicagel 7Λ S 3> 3 (2 ', 2'-dimethyl-1', 3 ^f -propylenedioxy) -15a, 16a-ethylene-5- or 5 (10) -ö'stren ~ 17-on received. A sample crystallized from hexane melts at 173-177 ° 0.

Aus den Ivetalen können nach bekannten Methoden die freien Oxoverbindungen hergestellt v/erden.The free oxo compounds can be obtained from the valleys by known methods produced v / earth.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie au beschränken: The following examples illustrate the invention without limiting it:

example 1

12,0 g natürlichen 3,3(2' ,2' -Dimetl.yl-l¹ ^'-propylendio^O-lS-uetnyl-15oc,16a-methylen-5-bzv/. 5(10)-östren-17-on werden in 2Ü0 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 12,0 g Lithium-tri-teri..-butoxyaianat versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Ss uird dann in Eiswasser eingerührt, mit verdünnter Schv/ef el säure angesäuert, mit Methylenchlorid extrahiert und die Hethylenchloridphase neutral gewaschen. Nach Trocknen und Eindampfen und Chromatographie an Silicagel v/erden 11,5 C natürlicher. 3i3(2',2'-Dimethyl-1' ,3'-propylendioxy)-18-neth7/l-15a, 16nc-mel;h;.^rlen-5- bzw. 5(lO)-öntren-17ß-ol erhalten.12.0 g of natural 3,3 (2 ', 2' -Dimetl.yl-l ¹ ^ '-propylenedio ^ O-lS-uetnyl-15oc, 16a-methylene-5-bzv /. 5 (10) -östren- 17-one is mixed with 12.0 g of lithium tri-teri-butoxyate in 20 ml of absolute tetrahydrofuran and stirred for 1 hour at room temperature, then stirred into ice water, acidified with dilute acid and extracted with methylene chloride and the ethylene chloride phase washed neutral. After drying and evaporation and chromatography on silica gel, 11.5 ° C. more natural. 16nc-mel; h ;. ^r len-5- or 5 (10) -öntren-17ß-ol obtained.

308*33/1308 * 33/1

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9.2.19729.2.1972

Beispiel 2 ■ Example 2 ■

11,5 g natürliches 3,3(2' ,2'-Dimethyl-l^l ,3'-propylendioxy)-18-l^rt^löa-methylen-^- "bzw. 5(10)-östren-17ß~ol werden in ml Methanol mit 8,3 g Oxalsäure in 83 ml V/asser 2,5 Stunden am Rückfluss erhitzt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfil-triert und in Methylenchlorid gelöst. Der nach dem Trocknen und Eindampfen erhaltene Rückstand wird an Silicagel chromatographyert. Es werden 7,0 G natürliches 17ß-Hydroxy-18-raethyl-15«,16rt-methylen-4-östren-3-on erhalten.
UV: e₂₄₀ = 16200.11.5 g of natural 3,3 (2 ', ^{2'-dimethyl-l,} 3'-propylenedioxy) -18-l ^ rt ^ Löa-methylene - ^ - "or 5 (10) -estrene-17.beta. ~ The oil is refluxed in ml of methanol with 8.3 g of oxalic acid in 83 ml of v / water for 2.5 hours. It is then stirred into ice water, the precipitate which has separated out is filtered off and dissolved in methylene chloride The residue is chromatographed on silica gel, giving 7.0 g of natural 17β-hydroxy-18-raethyl-15 «, 16rt-methylen-4-estren-3-one.
UV: e ₂₄₀ = 16200.

Example 3

2,0 β 3,3(2' ^'-Dimethyl-l¹ _t3'-propylendiox7)-15a,16a-iflethylen--5-bzv/. 5(10)-5stren-17-on werden in 30 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 2,0 g-Lithium-tri-tert.-butoxyalanat wie in Beispiel 1 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Es v/erden 1,95 6 3,3(2' ,2'-Dimethyl-l' ,3^l-propylendio?:y)-15a,16ot-methylen-5- bzv.'. 5(lO)-östren erhalten.2.0 β 3.3 (2 '^' - dimethyl-l ¹ _t 3'-propylenediox7) -15a, 16a-iflethylene - 5-bzv /. 5 (10) -5stren-17-one are reacted in 30 ml of absolute tetrahydrofuran with 2.0 g of lithium tri-tert-butoxyalanate as described in Example 1 and worked up. 1.95 6 3.3 (2 ', 2'-dimethyl-l', 3 ^l -propylenedio?: Y) -15a, 16ot-methylene-5- or '. 5 (10) -estrene obtained.

BeisT)iel 4Example 4

1,95 ß 3,3(2',2'-:Diraethyl-l' ,3^l-propylendioxy)-15a,16a-methylen-5- bzw. 5(lO)-östren-17ß-ol werden in 70 ml Methanol rait 1,4 g Oxalsäure in 14 ml Wasser 3 Stunden nm Rückfluss erhitzt. Mnch' Aufarbeitung wie im Beispiel 1 beschrieben werden nach Chromnlorjrnphio on .-ilion^ol 1,5[¹I 17ß-nydjOxy-15rt,16or-moL!\ylcn-4-üni,n>n-1.95 ß 3.3 (2 ', 2' -: diraethyl-1 ', 3 ^l -propylenedioxy) -15a, 16a-methylen-5- or 5 (10) -estren-17ß-ol are in 70 ml Methanol was refluxed with 1.4 g of oxalic acid in 14 ml of water for 3 hours. Describes monk 'working up as in Example 1 on to Chromnlorjrnphio. Ilion-ol ^ 1.5 ^[1 I 17-nydjOxy-15RT, 16or-mole! \ Ylcn-4-üni, n> n

301833/1111 Λ5...301 833/1111 Λ5 ...

...... QRfQlNAL INSPECTED...... QRfQlNAL INSPECTED

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9.2.I9729.2. I972

SCHERING AGSCHERING AG

3-on erhalten.
UV: ε₂₃₃ - I75OO.3-on received.
UV: ε ₂₃₃ - I75OO.

-Beispiel 5-Example 5

9OO mg Mg-3päne v/erden in 13 ml ab so latern Tetrahydrofuran mit; 2,93 ml Äthylbroraid zu Äthylmagnesiumbromid umgesetzt. Diese Lösung wird bei Eiskühlung in 26 ml absolutes Tetrahydrofuran, durch das Acetylen geleitet wird, eingetropft, In diese ItM-nylmagnesiumbromidlösung wird eine Lösung von 900 mg natürlichem 3,3(2' ,2'-Dimethyl-1' ,3*-p:ropylendioxy)-18-methyl~15a,16amethylen-5-bzv:. 5(10)-östren-17-on in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran gegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Das überschüssige Grignardreagenz wird dann mit gesättigter Anmoniunchloridlösung versetzt und die wässrige Phase mit Äther extrahiert. ITach dem Trocknen und Eindampfen werden 910 mg natürliches 3,3(2' ,2*-Dimethyl-1¹ ,3'-propylendioxy)-18-raethyl-17aäkhinyl-15a,16a-methylen-5- bzw. 5(!0)-ö"strcn-l?B-cl erhalten.9OO mg Mg-3 shavings v / earth in 13 ml from so latern tetrahydrofuran with; 2.93 ml Äthylbroraid converted to Äthylmagnesiumbromid. While cooling with ice, this solution is added dropwise to 26 ml of absolute tetrahydrofuran through which acetylene is passed. A solution of 900 mg of natural 3,3 (2 ', 2'-dimethyl-1', 3 * -p : ropylenedioxy) -18-methyl ~ 15a, 16 amethylen-5-bzv :. 5 (10) -östren-17-one in 25 ml of absolute tetrahydrofuran and stirred for 3 hours at room temperature. The excess Grignard reagent is then mixed with saturated ammonium chloride solution and the aqueous phase is extracted with ether. After drying and evaporation, 910 mg of natural 3,3 (2 ', 2 * -dimethyl-1 ¹ , 3'-propylenedioxy) -18-raethyl-17aäkhinyl-15a, 16a-methylene-5- or 5 (! 0 ) -ö "get strcn-l? B-cl.

Example 6

900 rag rohes natürliches 3>3^2* ,2'-Dimethyl-1' ,3^!-piOpylendiox:3-18-methyl-17a-äthinyl-15a >16a-methylen-5- bzv;. 5(lO)-östren-17ßöl werden in 10 ml Methanol mit 1,08 g Oxalsäure in 2,5 ml V.'asser 45 Hinuten am Rückfluss erhitzt. Es wird dann nit Äther verdünnt, mit Uasacr neutral gevjpschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeünmpfU. Dor Rückstand wird a" ^illcagol chromatogra· phi(irt. En v;er<lon, umkrir/Lallisiej.'l; nun DiiropiOOylritiior, 300 mn;900 rag raw natural 3> 3 ^ 2 *, 2'-dimethyl-1 ', 3 ^! -piOpylenediox: 3-18-methyl-17a-ethinyl-15a> 16a-methylene-5- or 2 ;. 5 (10) oestren-17ßöl are refluxed for 45 hours in 10 ml of methanol with 1.08 g of oxalic acid in 2.5 ml of water. It is then diluted with ether, made neutral with Uasacr, dried and concentrated to dryness in vacuo. The residue is a "^ illcagol chromatogra · phi (irt. En v; er <lon, umkrir / Lallisiej.'l; now DiiropiOOylritiior, 300 mn;

309833/1111 _BAD original ^/lf>-309833/1111 _BAD original ^{/ lf>} -

. ₁₆ .. SCHERINGAG. ₁₆ .. SCHERINGAG

9.2.19729.2.1972

natürliches 17ß-Hydroxy-18-methyl-17a-äthinyl-15a,16a-methylen-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 189,5 - 191⁰C erhalten. - 17200.natural 17-hydroxy-18-methyl-17a-ethynyl-15a, 16a-methylene-4-estrene-3-one of melting point 189.5 - 191 ⁰ C obtained. - 17200.

Example 7

2,0 g Mg-Späne werden wie im Beispiel 5 beschrieben zu Ä'thinyimasnesiumbromid umgesetzt und mit 2,0 g 3,5(P.' ^'-Diiaeth-yl-l¹ ,5'-propylendioxy)-15ct,16a-methylen-5-bzv. 5(lO)-ÖFtren-17-on in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt und 2,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufarbeitung werden 2,0 g 3,3(2*,2'-Dimethyl-1' , 3' -propylendioxy)-17ct-äthinyl-15fT»16a-metii,-<'-lenr5- bzw. 5(lO)-östren-173-ol erhalten.2.0 g of Mg shavings are converted into ethynyimasagnesium bromide as described in Example 5 and mixed with 2.0 g of 3.5 (P. ' ^' - Diiaeth-yl-l ¹ , 5'-propylenedioxy) -15ct, 16a -methylene-5-resp. 5 (10) -ÖFtren-17-one in 20 ml of absolute tetrahydrofuran was added and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. After working up, 2.0 g of 3,3 (2 *, 2'-dimethyl-1 ', 3' -propylenedioxy) -17ct-ethinyl-15fT »16a-metii, - <'- lenr5- or 5 (10) -ostren-173-ol obtained.

Example 8

2,0 g rohes 3,3(2' ,2'-Dinet!iyl-l' ,3^l-propylendio^>17a-äthinyl-15«»16a-methylen-5- bzw. 5(lO)-östren-17ß-ol werden in 20 ml Methanol mit 2,0 g Oxalsäure in 2,2 ml Wasser versetzt und 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Es wird wie im Beispiel 6 beschrieben aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Silice^el werden, umlcri8tallisiert aus Diisopropyläther/Methylenchlorid, 1,2 5 17ß-Hydroxy-17a-äthinyl-15«,16oc-methylen-^-östren-3-on vom Schmelzpunkt 145 - 146⁰C erhalten.
UV: ε₂₅₉ - 17700.2.0 g of crude 3,3 (2 ', 2'-Dinet! Iyl-1', 3 ^l -propylenedio ^> 17a-ethinyl-15 «» 16a-methylene-5- or 5 (10) -estrous- 2.0 g of oxalic acid in 2.2 ml of water are added to 17β-ol in 20 ml of methanol and the mixture is refluxed for 2 hours and worked up as described in Example 6. After chromatography on silica, it is crystallized from diisopropyl ether / methylene chloride , 1,2 5 17-hydroxy-17a-ethynyl-15 ", 16oC-methylene - ^ - estrene-3-one of melting point 145 - 146 ⁰ C obtained.
UV: ε ₂₅₉ - 17700.

Beir.piel 9 ' Example 9 '

5,0 r; natürlichen 17ß-H:.^rdroxy-lB-methyl-15'T,l«J^fli-nrl.'iylon-4-ör.tren-3-on werden in 20 ml Pvridin und 10 ml. Acclnnhvurid 18 Cüundcn5.0 r; natural 17ß-H :. ^r droxy-IB-methyl-15'T, l "J ^fl i-nrl.'iylon-4-ör.tren-3-one in 20 ml of Pyridine and 10 are Acclnnhvurid ml. 18 Cüundcn

309833/1111309833/1111

/l7 BADORIOtNAL / l7 BADORIOtNAL

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. ₁₇ . SCHERiNGAG. _17th SCHERiNGAG

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9.2.19729.2.1972

bei Raumtemperatur stehengelassen. Es wird darm in Eisirasser eingerührt, der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridphase wird nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, Natriumhydrogencarbonaolöcun^ und Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen werden 5,5 g natürliches 17ß-Acetoxy-18-methyl-15a,16a-methylen-4-östren-3-on erhalten.
UV: ε₂₄₀ = 17100. left to stand at room temperature. It is then stirred into ice cream, the precipitate which has separated out is filtered off and dissolved in methylene chloride. The methylene chloride phase is washed successively with dilute hydrochloric acid, water, sodium bicarbonate oil and water. After drying and evaporation, 5.5 g of natural 17β-acetoxy-18-methyl-15a, 16a-methylen-4-estren-3-one are obtained.
UV: ε ₂₄₀ = 17100.

Example 10

1,0 6 17ß-Hydroxy-15a,16a-methylen-4-östren-3-on v.-erdei·. in ^ll r..l Pyridin mit 2 ml Acetanhydrid wie im Beispiel 9 oecehrieben υ.:.·- gesetzt und aufgearbeitet. Es werden, umkriste.lliaier^ aus Hexan, 820 mg 17ß-Acetoxy-15tx,16a-methylen-A—5stren-3-on vor. 5 hnel 139,5 - 140,5⁰C erhalten.
UV: ε₂₅₉ -^Ν 18000.1.0 6 17β-Hydroxy-15a, 16a-methylene-4-estren-3-one v.-erdei ·. in ^ll r..l pyridine with 2 ml acetic anhydride as in Example 9 oecehrieben υ.:. · - set and worked up. There are, umkriste.lliaier ^ from hexane, 820 mg of 17β-acetoxy-15tx, 16a-methylen-A-5stren-3-one. Obtain 140.5 ⁰ C - 5 hnel 139.5.
UV: ε ₂₅₉ - ^Ν 18000.

Example 11

600 mg natürliches 17ß-Hydroxy-18-methyl-17a-äthinyl-15«il6«-nct;h2^T· len-4~östren-3-on werden in 2 ml Acetanhydrid und 2 nl Pyriuin 10 Stunden in einem Stickstoffstrom am Rückfluss erhitzt, ^n v;ird dnnn in Kiswasoer eingerührt, der ausgefallene niederschlag abfiltriert, mit V/asser gewaschen und getrocknet. Zw? Spaltung des dabei entstandenen 3-Enolacetatos wird in ?0 τιΐ il· thanol rul- Gcnnmraen un«l mit O₁? ml konzentrierter Γ.nl 7,;:.^:lur, V" Jii i,itcn nn600 mg of natural 17β-hydroxy-18-methyl-17a-ethinyl-15 «il6« -nct; h2 ^T- len-4-estren-3-one are refluxed in 2 ml of acetic anhydride and 2 nl of pyrine for 10 hours in a stream of nitrogen heated, thinly stirred into kiswasoer, the precipitate which has precipitated out is filtered off, washed with water and dried. Zw? Cleavage of the 3-enol acetate formed in the process is carried out in? 0 τιΐ il · ethanol rul- Gcnnmraen un «oil with O ₁ ? ml concentrated Γ.nl 7,;:. ^: lur, V "Jii i, itcn nn

/in.., 308833/1111 / in .., 308833/1111

_1β . SCHERNGAG _1β . SCHERNGAG

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8.2.19728.2.1972

Rückfluss erhitzt. Nach Eiswasserfällung wird der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographie an Silicagel v/erden 510 mg natürliches l?ß-Acetoxy-L8—methyl-17«-äthinyl-15ct,löa-raethy-len-^-östren-J-on erhalten. Eine aus Diisopropyläther umliristallisierte Probe sclunilzt bei 167,5 - 169,5⁰C
UV: ε₂₄₀ = 17600.Heated to reflux. After ice water precipitation, the precipitate is filtered off, washed with water and dried. After chromatography on silica gel, 510 mg of natural β-acetoxy-L8-methyl-17 "-ethinyl-15ct, loa-raethy-len - ^ - oestren-J-one are obtained. A umliristallisierte from diisopropyl ether sclunilzt sample at 167.5 to 169.5 ⁰ C
UV: ε ₂₄₀ = 17600.

Example 12

5OO ng natürliches 17ß-Hydroxy-18-methyl-17a-äthinyl-15a,16anethylen-4--östren-5-on werden in 2 ml Buttersäureanhydrid und 2 ml Pyridin 10 Stunden in) Stickstoffstrom auf 160°C erhitzt, äs wird dann wie im Beispiel 11 beschrieben aufgearbeitet und der 3-Enolester gespalten. Nach Chromatographie an r,ilica-~el v/erden 450 mg natürliches 17ß-3utyryloxy-18-methyl-l7a-äthin:^rl-15a,16a-methylen-4— östren-3-on erhalten. Eine aus Pentan imkrislallisierte Probe schmilzt bei 118 - 122°C. UV: ε₂₄₀ = 16900.5OO ng of natural 17β-hydroxy-18-methyl-17a-äthinyl-15a, 16anethylene-4-estren-5-one are heated in 2 ml of butyric anhydride and 2 ml of pyridine for 10 hours in a stream of nitrogen at 160 ° C., then the solution is heated Worked up as described in Example 11 and cleaved the 3-enol ester. After chromatography on r, ilica- elv / earth 450 mg of natural 17ß-3utyryloxy-18-methyl-17a-ether: ^r l-15a, 16a-methylen-4-estren-3-one are obtained. A sample crystallized from pentane melts at 118 - 122 ° C. UV: ε ₂₄₀ = 16900.

Example I ⁷ ;

5OO mg natürliches 17ß-Hydrox7/-18-methyl-17ot-äthinyl-15a,16ae^-^¹-öftren-3-on v/erden in 2 ml Onanthsäureanhydrid und5OO mg of natural 17ß-Hydrox7 / -18-methyl-17ot-äthinyl-15a, 16ae ^ - ^ ¹ -öftren-3-one v / earth in 2 ml of onanthic anhydride and

2 ml Pyridin 17 Stunden im :: tic lest off st rom auf 170⁰C c rhi tat. Es wird dann wie im Beispiel 11 beschrieben aufgearbeitet und der *-linolecter gespalten. Die übernchüsnipie Onnnthnäuro win! durch Wasserdampf destillation entfernt. Dar. nach Ätherextm·:- tion eiiialtonc Produkt wird nn oilica^el chroiantoj'ii'nphiort und2 ml of pyridine for 17 hours in the :: tic read off ^{stream to 170 0} C c rhi tat. It is then worked up as described in Example 11 and the * -linolecter is cleaved. The extra bonus Onnnthnäuro win! removed by steam distillation. Dar. after Ätherextm ·: - tion eiiialtonc product will nn oilica ^ el chroiantoj'ii'nphiort and

309833/1111 /19...309833/1111 / 19 ...

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9.2.19729.2.1972

es werden 580 mg natürliches 17ß~Heptanoyloxy-18-methyl-17a-äthinyl-15« , 16a-methylen-4-östren<-3~on als Öl erhalten. UV: ε₂4₀ = I7OOO.580 mg of natural 17β-heptanoyloxy-18-methyl-17α-ethinyl-15 ", 16α-methylen-4-oestren <-3" one are obtained as an oil. UV: ε ₂ 4 ₀ = 17,000.

Example 14

400 mg 17ß-Hydroxy-17a-äthinyl-15oc,16a-methylen-'4~östren-3-on werden in 2 ml Acetanhydrid und 2 ml Pyridin wie irn Beispiel Ll beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Silicagel werden 390 mg 17ß-Acetoxy-17a-äthinyl~15a»16(t-inet:i7r len-4-ö'stren-3-on erhalten.400 mg of 17β-hydroxy-17a-ethinyl-15oc, 16a-methylen-'4 ~ oestren-3-one are in 2 ml of acetic anhydride and 2 ml of pyridine as in Example Ll described implemented and processed. After chromatography 390 mg of 17β-acetoxy-17a-ethinyl ~ 15a »16 (t-inet: i7r len-4-ö'stren-3-one obtained.

UV: ε₂₄₀ = 17100.UV: ε ₂₄₀ = 17100.

Beis-piel 13Example 13

I50 mg 17ß-Hydroxy-17a-äthinyl-15«,
werden in 1 ml Buttersäureanhydrid und 1 ral iH'rid.in vrie in 3cicpiel 11 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. !lach Chromatographie an Silicagel werden I3O ng 17ß-Butyryloxy-17ct-^;it^;iiir*l-15a, 16a-methylen-4-östren-3-on erhalten. UV: e₂₅₉ = 17400.150 mg of 17ß-hydroxy-17a-ethinyl-15 «,
are implemented in 1 ml of butyric anhydride and 1 ral iH'rid.in vrie described in 3cicpiel 11 and worked up. After chromatography on silica gel, 130 ng of 17β-butyryloxy-17ct- ^; it ^; iiir * 1- 15a , 16a-methylen-4-estren-3-one obtained. UV: e ₂₅₉ = 17400.

1616

150 mg 17ß-nydroxy-17a-äthinyl-15rt,16a-methylen-4-ÖDtren-3~on v:erden in 1 ml Önanthsäureanhydrid und 1 ml Pyridin vie im Beispiel 11 ber.c-Urieben umgesetzt und aufgearbeitet» Ifacli Chromatographie nn oilicngel werO.cn 140 mg 17ß-neptnnoyloxy-17a-^;ithinyl-15'¹f ,l^rt-ιιιοΙ.!ιν1οη-4-ΟΓ^ι·οη-3)-οη r\ln Öl erhalten.150 mg of 17-nydroxy-17a-ethynyl-15RT, 16a-methylene-4-ÖDtren-3 ~ on v: ground in 1 ml and 1 ml of pyridine Önanthsäureanhydrid vie in Example 11 ber.c-Urieben reacted and worked up "Ifacli chromatography nn oilicngel werO.cn 140 mg 17ß-neptnnoyloxy-17a- ^; ithinyl-15 ' ¹ f, l ^r t-ιιιοΙ.! ιν1οη-4-ΟΓ ^ ι · οη-3) -οη r \ ln oil obtained.

UV: z_?7 β 17200_o UV: z _{? 7} β 17200 _o

309833/1111 /_2β...309833/1111 / _2β ...

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. :. 2207421 SCHERNGAG. :. 2207421 SCHERNGAG

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9.2.19729.2.1972

Example 17

250 mg natürliches 17ß-Hydroxy-18-raethyl-17a-äthinyl-15a,16amethylen-4-östren-3-on v/erden in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 800 mQ Lithium-tri-tert.-butoxy-&lanat versetzt und 1 Stunde bei Rrumtemperatur gerührt. Es wird dann in Eiswasser eingerührt, mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert, mit Methylenchlorid extrahiert und die Iiethylenchloridphase neutral gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen werden 240 mg Rohprodukt erhalten. Nach Umkristallisation aus Diisopropyläther werden 140 mg natürliches 5ß,17ß-Dih;/droxy-18-methyl-17ot-äthinyl-15ot,16ct-methylen-4-östrer. vom Schmelzpunkt 185 ~ 137 C erhalten.250 mg of natural 17ß-hydroxy-18-raethyl-17a-äthinyl-15a, 16 amethylen-4-östren-3-on v / earth in 20 ml of absolute tetrahydrofuran with 800 mQ lithium tri-tert.-butoxy- & lanate added and 1 Stirred for hour at room temperature. It is then stirred into ice water, acidified with dilute sulfuric acid, extracted with methylene chloride and the diethylene chloride phase is washed neutral. After drying and evaporation, 240 mg of crude product are obtained. After recrystallization from diisopropyl ether, 140 mg of natural 5β, 17β-Dih; / hydroxy-18-methyl-17ot-ethinyl-15ot, 16ct-methylene-4-esters are obtained. obtained from melting point 185 ~ 137C.

Example 18

300 ng 17ß-nydroxy-17ot-äthin3^rl-15ot,16a-methylen-4-östren-3-on ■.,•erden in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 950 mg Lithium-tri-tert, butoxyalanat versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 12s wird wie im Beispiel 17 beschrieben aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Silicagel werden 250 mg 3ß»17ß-Dihydroxy-17a-äthinyl-15«,16oc-methylen-4-östren erhalten.300 ng of 17ß-hydroxy-17ot-äthin3 ^r l-15ot, 16a-methylen-4-oestren-3-one ■., • ground in 25 ml of absolute tetrahydrofuran with 950 mg of lithium tri-tert, butoxyalanate and add 1 hour Room temperature stirred. 12s is worked up as described in Example 17. After chromatography on silica gel, 250 mg of 3β "17β-dihydroxy-17α-ethinyl-15", 16oc-methylene-4-oestrene are obtained.

Example 19

300 mg natürliches 3ß,17ß-Dihydroxy-18-methyl-17a-äthinyl-15a,16amethylcn-4-öntren werden in 1 ml Pyridin mit 0,5 ml Acetfuihydrid 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen Gelassen. En v/ird in Ei.swnnser eingerührt, der aufgefallene Niederschlag abfiltriert, mit V'nor.cr f;cw,TGchcn unä f;cLiocknet. Ks worden 320 m[·; natürljchen 17ß-300 mg natural 3ß, 17ß-dihydroxy-18-methyl-17a-ethinyl-15a, 16 amethylcn-4-ontren are in 1 ml of pyridine with 0.5 ml of Acetfuihydrid Let stand at room temperature for 18 hours. En v / ird in egg stirred in, the precipitate which occurred was filtered off, washed with V'nor.cr f; cw, TGchcn unä f; cLiocknet. Ks been 320 m [·; natural 17ß-

309833/1111 ^/21···309833/1111 ^{/ 21} ···

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9.2.19729.2.1972

Hydroxy-3ß-acetoxy-18-methyl-17a-äthinyl~15aA6a-&ethylen-4-östren vom Schmelzpunkt 117 - 118,5°C erhalten.Hydroxy-3ß-acetoxy-18-methyl-17a-ethinyl ~ 15aA6a- & ethylene-4-estrogen obtained from melting point 117-118.5 ° C.

Example 20

25Ο mg 3ßil7ß-Dihydroxy-17oc-äthinyl-15a»16a-methylen-4-ÖDtren werden in 1 ml Pyridin mit 0,5 ml Acetanhydrid wie im. Beispiel 19 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Es werden 260 ng 17ß-Eydroxy-3ß-acetoxy-17ci-äthinyl-15a,16a-nethylen-^/i~östren erhalten.25Ο mg 3ßil7ß-dihydroxy-17oc-äthinyl-15a »16a-methylen-4-ÖDtren are in 1 ml pyridine with 0.5 ml acetic anhydride as in. Example 19 described implemented and worked up. 260 ng of 17β-hydroxy-3β-acetoxy-17ci-ethinyl-15a, 16a-methylene ^/ i ~ esters are obtained.

Example 21

100 nig natürliches 3ß,17ß-Dihydrox7-18-UGthyl-17^äthi:r;rl-153. 16a-methylen-4- östren werden in 1 ml Pyridin und 1 ml rJasissäureanhydrid 10 stunden im Stickstoff strom am Rückfluss erhitzt, üs v.'ird dann in Eiswasser eingerührt, der ausgefallene lliederschl.·^ wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Chromatographie an Silicate! werden 60 mg natürlichen 3"»173-Oiacetoxy-18-methyl-17rt-äthinyl-15rt, löoc-niethylen-²· -ößtren erhalten.100 nig natural 3ß, 17ß-Dihydrox7-18-UGthyl-17 ^ ethi: r; rl-153. Are estrene 16a-methylene-4 in 1 ml pyridine and 1 ml rJasissäureanhydrid 10 hours in a nitrogen stream at reflux heated üs v.'ird then stirred into ice water, and the precipitated lliederschl. · ^ Is filtered off, washed with water and dried. After chromatography on silicates! 60 mg of natural 3 "» 173-Oiacetoxy-18-methyl-17rt-äthinyl-15rt, löoc-niethylen- ² · -ößtren are obtained.

Beis-oiel 22Example 22

125 mg 3ß,17ß-Dihydroxy-17a-äthinyl-15a,16a,nethylen~^/{—östren uerden in 1 ml Pyridin und lail EnsigsHureanhydrid 10 Stunden in Stic!:- stoffstrom am Rückfluss erhitzt. Ls wird, wie iiu Beinpiel 21 beschrieben, aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Silicagel wer-125 mg of 3β, 17β-dihydroxy-17a-ethinyl-15a, 16a, ethylene ~ ^/ {-estroke in 1 ml of pyridine and lail Ensigsur anhydride for 10 hours in Stic!: - material stream heated to reflux. Ls is worked up as described in leg game 21. After chromatography on silica gel

den 70 rag 3ß»17ß-üiacetoxy-17a-äthinyl~15a»IGoc-ir»..-;:-yleri-'i—öntτ-οη erhalten.den 70 rag 3ß »17ß-üiacetoxy-17a-äthinyl ~ 15a» IGoc-ir »..-;: - yleri-'i-öntτ-οη obtain.

/τη/ τη

309833/1111 ""*'·309833/1111 "" * '·

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9.2.19729.2.1972

Beispiel 23
200 mg natürliches
methylen-4~östren-3-on v/erden in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran mit 670 mg Lithium-tri-tert.Lutoxyalanat versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wird, wie im Beispiel 17 beschrieben, aufgearbeitet. Nach Chromatographie an Silicagel v.erden 160 mg natürliches 3ß-Hydroxy-17ß-acetoxy-18-methyl-17a-äthin7^Tl-15ot,16a-methylen-4-östren erhalten. Example 23
200 mg natural
670 mg of lithium tri-tert-butoxyalanate are added to methylene-4-oestren-3-one in 20 ml of absolute tetrahydrofuran and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. It is, as described in Example 17, worked up. After chromatography on silica gel v.erden 160 mg natural 3.beta.-hydroxy-17.beta.-acetoxy-18-methyl-17a-äthin7 ^T l-15ot, 16a-methylene-4-estrene obtained.

Example 24

150 mg 17ß-Acetoxy-17a-äthinyl-15a,16a-methylen-^/l~-östren-3-on, werden in 15 ml absoluten Tetrahydrofuran mit 500 Π15 Lithiira-tri-r tert.butoxyalanat versetzt und 1 Stunde bei Rauntemperatur gerührt. Es wird, wie im Beispiel 17 beschrieben, aufgearbeitet. Nach Chromatographie, an Silicagel v;erden 105 mg 3ß-nydroxy-17ß-acetoxy-17a-äthinyl-15a,16a-methylen-4-östren erhalten.150 mg of 17β-acetoxy-17a-äthinyl-15a, 16a-methylene ^/ l ~ -estren-3-one are mixed with 500 Π15 lithium tri-tert-butoxyalanate in 15 ml of absolute tetrahydrofuran and stirred for 1 hour at room temperature . It is, as described in Example 17, worked up. After chromatography on silica gel, 105 mg of 3ß-hydroxy-17ß-acetoxy-17a-ethinyl-15a, 16a-methylene-4-oestrene are obtained.

Example 25

1,0 g natürliches 3,3(2'^'-Dimethyl-l¹,3'-propylendioxy)-18-aothyl-15a,16a-methylen-5-bzv/. 5(lO)-östren-17-on werden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst und in eine Grignard-Lösung (hergestellt aus 1 g Ilg-Spänen, 3,25 ml Äthylbroraid und 15 ml absolutem Tetrahydrofuran) eingetragen und vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann versetzt man dar. Ro ak ti ons Gemisch mit gesättigter Ammoniumchloridlösung, trennt die wässrige Phase ab un-11.0 g natural 3,3 (2 '^' - dimethyl-l ¹ , 3'-propylenedioxy) -18-aothyl-15a, 16a-methylene-5-bzv /. 5 (10) -östren-17-one are dissolved in 50 ml of absolute tetrahydrofuran and added to a Grignard solution (prepared from 1 g of Ilg shavings, 3.25 ml of ethyl chloride and 15 ml of absolute tetrahydrofuran) and stirred for four hours at room temperature . The mixture is then added. Ro action mixture with saturated ammonium chloride solution, and the aqueous phase is separated from un-1

309833/1111309833/1111

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9.2.I9729.2. I972

extrahiert sie mit Äther* Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Han erhält 95O mg rohes natürliches 3,3(2',2'-Dimethyl-l',3'-propjlendiox;, )-18-methyl-17a-äthyl-15a,16a-raethylen--5- bzw. ~5(lO)-östren-17ß-ol. extracted them with ether * The combined organic phases are washed with water, dried and concentrated. Han receives 95O mg of raw natural 3,3 (2 ', 2'-dimethyl-l', 3'-propjlendiox ;, ) -18-methyl-17a-ethyl-15a, 16a-raethylene-5- or ~ 5 (10) -östren-17ß-ol.

Example 26

3OO mg rohes natürliches 3i3(2' ,2'-Dinethyl-1' ,3'-PrOPyIendio'jcy;-18-nethvl-17a-äthyl-15a,löa-methylen-!;- bzw. 5(10)-östren-173-ol werden in 10 ml Methanol mit 300 ng Oxalsäure in 1,5 ml Wascar 4-5 Minuten am Rückfluss erhitzt. Es wird, wie im Beispiel S beschrieben, aufgearbeitet. Nach Chromatographie sn Silicarel ·-erden 130 mg natürliches 17ß-Kydrox7/--18-methyl-17a-äth7l-1.5c£,I6ßnethylen-4~ö'stren-3-on erhalten.
UV: ε₂₄₀ = 1G900.3OO mg crude natural 3i3 (2 ', 2'-Dinethyl-1', 3'-PrOPyIendio'jcy; -18-nethvl-17a-ethyl-15a, löa-methylene -!; - or 5 (10) -estren -173-ol are refluxed in 10 ml of methanol with 300 ng of oxalic acid in 1.5 ml of Wascar for 4-5 minutes. It is worked up as described in Example S. After chromatography sn Silicarel · earths 130 mg of natural 17β- Hydrox7 / -18-methyl-17a-eth7l-1.5c £, 16ß-methylene-4-stren-3-one.
UV: ε ₂₄₀ = 1G900.

Example 27

Cu einer aus 185 mg Lithium und 0,83 el Hethyl^odid in Iy ώΙ absolutem i'-ther hergestellten Iiethyllithiun-Lösung werden 670 mg trans-Dichloräthylen in 3 Eil absolutem Äther [joseben und 1,5 3üun den bei Raumtemperatur nachgerührt» Za dieser Lösung von Lifchiua chloracetylid werden 500 mg natürliches 3,3(2'^'-Limethyl-l¹,3'-propylendioxy)-18-methyl-15«,16«-mGthylen~5"" bsw· 5(iO)-ös"urcn-17-on gelöst in 20 ml absolutem Toluol innerhalb 15 Hinuten zugetropft und anschlicssend 2,5 Stunden am Hückflur-is erhitzt. Las Konter-"; wirvl rlnnn unter Kühlung mit -ACu from a 185 mg lithium and 0.83 ^ el Hethyl iodide in absolute Iy ώΙ i'-ther prepared Iiethyllithiun solution 670 mg of trans-dichloroethylene in 3 express absolute ether [joseben and 1.5 3üun the stirred at room temperature "Za this solution of Lifchiua chloracetylid is 500 mg of natural 3,3 (2 '^' - Limethyl-l ¹ , 3'-propylenedioxy) -18-methyl-15 «, 16« -mGthylen ~ 5 "" bsw · 5 (ok) -ös "urcn-17-one dissolved in 20 ml of absolute toluene was added dropwise within 15 minutes and then heated for 2.5 hours on the back floor. Las counter-"; wirvl rlnnn under cooling with -A

lünung zersetzt, cn wird mit Äther verdünnt und miυ Wanner? nLünung decomposes, cn is diluted with ether and miυ Wanner? n

308833/1111308833/1111

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9.2.I9729.2. I972

gewaschen. Kach dem Eindampfen werden 520 mg rohes natürliches 3,3(2' ,2'-DiDIeIiIyI-I' , 3'-propylendioxy^ia-methyl-^a-ch.lorä.thi-,löct-methylen^- bzw. 5(10)-östren-17ß-ol erhalten.washed. After evaporation, 520 mg of raw natural material are obtained 3,3 (2 ', 2'-DiDIeIiIyI-I', 3'-propylenedioxy ^ ia-methyl- ^ a-ch.lorä.thi-, Löct-methylen ^ - or 5 (10) -estren-17β-ol obtained.

Example 28

520 mg rohes natürliches 3»3(2',2'-Dimethyl-l',3^l-pΓopylendioxy)-18-methyl-17α-chloräthinyl-15α:,16α-methylen-5-bzv;. 5(lO)-östren-17ß-ol werden in 20 ml Methanol mit 5OO mg Oxalsäure in 2,5 nil Wasser 45 Minuten am Rückfluss erhitzt. Es wird,wie im Beispiel 6 beschrieben, aufgearbeitet. Nach Chromatographie an ivilicagel werden 280 mg natürliches 17ß-Hj^rdroxy-18-methyl-.17«-chloräthinyl-15oc,16a-niethylen-4-ö'stren-3-on erhalten. UV: ε_ο,,_η = 17200.520 mg of crude natural 3 »3 (2 ', 2'-dimethyl-l', 3 ^l -pΓopylendioxy) -18-methyl-17α-chloroethinyl-15α:, 16α-methylene-5-bzv ;. 5 (10) -estren-17β-ol are refluxed for 45 minutes in 20 ml of methanol with 500 mg of oxalic acid in 2.5 ml of water. It is, as described in Example 6, worked up. After chromatography on ivilicagel 280 mg natural 17-Hj ^r droxy-18-methyl-.17 "-chloräthinyl-15oC, 16a-niethylen-4-ö'stren-3-one. UV: ε _ο ,, _η = 17200.

Example 29

3OO mg natürliches 3,3(2',2'-üimethyl-1',3'-propylendioxy)-18-meth7/l-17ci-äthin.yl-15ct,16a-metliylen-5-bzv;. 5(lO)-östren-173-ol werden in 50 ml thioplienfreiem Benzol mit 200 mg Lindlar-Katalysator bis zur Aufnahme von 2 Äquivalenten Wasserstoff hydriert. En wird vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Er. v/erden 300 mg rohes natürliches 3i3(2' ,2'-Dlnothyl-1',3'-propylandioxy)-18-methyl-17a-Hthyl-15«,16a-methylen-5-bzv;. 5(lO)-östren-17ß-ol erhalten.300 mg of natural 3,3 (2 ', 2'-dimethyl-1', 3'-propylenedioxy) -18-meth7 / l-17ci-äthin.yl-15ct, 16a-methylene-5-bzv ;. 5 (10) -estren-173-ol are dissolved in 50 ml of thiopliene-free benzene with 200 mg of Lindlar catalyst hydrogenated until 2 equivalents of hydrogen are absorbed. En is filtered off from the catalyst and dried in vacuo evaporated. He. v / earth 300 mg of crude natural 3i3 (2 ', 2'-dinothyl-1', 3'-propylandioxy) -18-methyl-17a-ethyl-15 ", 16a-methylene-5-bzv ;. 5 (10) -estren-17β-ol obtained.

309833/11 1 1309833/11 1 1

Claims

patent claims

15a, 16a-methylene-4-estren-17ß-ols of the general formula I.

1 2

where R is a lower alkyl radical, R "is a '..' hydrogen atom

or an acyl radical, H is a hydrogen atom or substituted inen or unsubstituted, saturated οάο: "urj-secät ti ^ ten lower alkyl radical, X an oxygen? λ ". o: λ or · the

h / 4.

Grouping II, GH, in which H a hydrogen p.toi: i or a Represents acyl radical.

2. 17β-Hydroxy-18-methyl-15oc, lGa-nethjlen - ^ - ostren-J-oii.
'5. 17ß-II ^ drox7-15 «, lo ^ -rrieth ^ / len-'l · - oestren-3-on.

4. 17β-Hydroxy-18 ~ methyl-17o '.- ethinyl-1 ^ oc, loa-netii ^ len-A-esters 3-on.

5. 17β-Hydroxy-17a-ether? "L-15" "16a-netli77len-A-oestren-J-one.

6. 17ß-Acetox7 ' ^T -18-methvl-15 ^ 1 lGoc-methylene- ^ · - üstren-v -. ^ N ·

7. 17β-Acetoxy-15a, loa-meth7 ^T len - ^ - oestren-3-one.

8. 17β-Acetoxy-18-methyl-17α-ethinyl-15 ", 16α-methylene ^/ 1-estren 3-one.

9. 17ß-Batyryloxy-18-metbyX-17rt-Ht; hinvl-15a, Ι6.Ύ-Γ1Ο Lhylen-4 ~
oestren-'i-on.

309833/1111309833/1111

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SCHERINGAGSCHERINGAG

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9.2.1972

10. 17β-Heptanoyloxy-18-methyl-17a-ethinyl-15a, 16α-methylen-4-oestrone-3-one.

11 .. 17β-acetoxy-17a-ethinyl-15 «, 16a-methylen-4-estren-3-one. 12.! Vy ^ yy ^ iy ^ $ 1. 17ß-neptanoyloxy-17a-ethinyl-15oc _> 16rt-methylen-4-ÖGtren-3-one.

14. 3 [beta], 17 [beta] -diliydrox7 / -18-methyl-17a-ethynyl-15a, ^ -East.

15. 3ß »17ß-Tue

16. 17β-H2'-droxy-3β-ecetoxy-18-methyl-17a-ethinyl-15a, 16a-inetlaylen - ^ - estren.

17.. 17ß-Hydroxy-3ß-acetoxy-17α-ethinyl-15α, 16α-πιetllylene-4-oestrene

18. 3β, 17β-Diacetoxy-18-methyl-17a-ethinyl-15a, 16a-met; hyleii. ™ ' ⁱ iöntren.

19. 33,17ß-Diacetoxy-17a-ät; iiinyl-15ct, lGa-raethylene - ^ - oestrene

20. 3ß

21. 3ß-Hydroxy-17ß-acetoxy-17a-ethinyl-15a, loa-methylene-4-Öptreii 22 "17β-IIydrox7 / - 13-: ne thYl-17" -ethyl-15cx, 16 "-methylene-4 ~ oestren-3-one.

23. 17β-IIydroxy-18-yneth7A-17ot-chloroethinyl-15a _i 16a-methylcn-4-ÖGtren-3-one.

24. Medicines based on the basin of compounds according to Annprü « 1 to 23.

25. Only the manufacture of 15% alcoholic alcohols was carried out the general Forrael I.

309833/1111 ^/?7m~ 309833/1111 ^{/? 7m} ~

SCHERING AG

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9.2. I972

(D,(D,

1 °

where R is a lower alkyl radical, R ⁴ "is a hydrogen atom

• ζ

or an acyl radical, R 'is a hydrogen atom or a substituted one or unsubstituted, saturated or unsaturated saturated lower alkyl radical, X an oxygen atom or the Grouping H, OR, in the R.; first off atom or one Represents acyl radical, characterized in that a 15a, 16a-ethylene-17-oxo-5 (6) -bzv /, 5 (10) -estrene is used general formula II

(II)

v / orin R has the meaning given above and Y denotes an ileto group, preferably protected as a ketal, reduced by methods known to those skilled in the art and a primarily introduced keto protecting group is split off and, depending on the ultimately desired "interpretation of X, R 'and R", optionally annch nend in r? n eich known V.'eiae the 17 ™ ^ 3 ^r t1roxy ^; group vcfecLcrt and / or the ^ -. "veuo ^ group reduced and in the molecule vorhmiderie free Hydrox.vgroups esterified.

309833/1111 ^_ΙΜΑ,309833/1111 ^ _ΙΜΑ ,

BAD OBKaINAt