DE2155963A1

DE2155963A1 - 5,7-diamino-thiazolo(5,4-d)pyrimidines - with hypotensive and antithrombotic activity

Info

Publication number: DE2155963A1
Application number: DE2155963A
Authority: DE
Inventors: Erich Dipl Chem Dr Mueller; Berthold Dipl Chem Dr Narr; Josef Dipl Chem Dr Nickl; Josef Dipl Chem Dr Roch
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1971-11-11
Filing date: 1971-11-11
Publication date: 1973-05-17
Also published as: RO65651A; RO62512A; ZA727983B; RO65650A

Abstract

Title cpds. of formula (I): (where R1 is H, phenyl or lower alkyl and R2 and R3 are piperazino or 1,4-diazacyclohept-1-yl (opt. substd. in the 4-posn. by acyl, carbamoyl, benzyl, lower alkyl or lower hydroxyalkyl), or morpholino, hexahydro-1,4-oxazepin-4-yl, thiomorpholino, hexahydro-1,4-thiazepin-4-yl, 1-oxido or 1,1-dioxido-thiomorpholino or -hexahydro-1,4-thiazepin-4-yl, dialkanolamino or alkylenediamino, any of the heterocyclic residues being opt. C-substd. by 1 or 2 lower alkyl residues) and their salts are hypotensives and, esp. antithrombotic (thrombocyte aggregation inhibiting) agents. Cpds. (I) are prepd. by reacting corresponding compounds carrying a leaving group instead of one or both of the residues R2 and R3 with an amine H-R2 or HR3. Products contg. a thiomorpholino or hexahydro-1,4-thiazepin-4-yl group may be oxidized to the corresponding 1-oxido or 1,1-dioxide derivatives. 1-Oxido or 1, 1-dioxido groupings may be removed by reaction with a hydrohalic acid. In products contg. a free imino groups, this may be acylated.

Description

Neue Thiazolo , 4-d7pyrimidine Die Erfindung betrifft neue Thiazolor5,4-d7pyrimidine der allgemeinen Formel I, in der R1 ein Wasserstoffatom, einen Phenyl- oder niederen Alkylrest, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, gegebenenfalls in 4-Stellung durch einen Acyl-, Carbamoyl-, Benzyl-, niederen Alkylrest oder niederen Hydroxyalkylrest substituierte Piperazino- oder 1,4-Diazacycloheptanogruppen; Morpholino-Hexahydro-1,4-oxazepino-, Thiomorpholino-, 1-Qxido-thiomorpholino-, 1,1-Dioxido-thiomorpholino-, Hexahydro-1,4-thiazepino-, 1-Oxido-hexahydro-1,4-thiazepino-, 1,1-Dioxido-hexahydro-1,4-thiazepino-, Dialkanolamino- oder Alkylendiaminogruppen bedeuten, wobei alle obengenannten heterocyclischen Reste im Kohlenstoffgerüst durch 1 oder 2 niedere Alkylreste substituiert sein können, und deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.New thiazolo, 4-d7pyrimidines The invention relates to new thiazolor5,4-d7pyrimidines of the general formula I, in which R1 is a hydrogen atom, a phenyl or lower alkyl radical, R2 and R3, which can be identical or different, optionally substituted in the 4-position by an acyl, carbamoyl, benzyl, lower alkyl or lower hydroxyalkyl radical, piperazino or 1 , 4-diazacycloheptano groups; Morpholino-hexahydro-1,4-oxazepino, thiomorpholino, 1-oxido-thiomorpholino, 1,1-dioxido-thiomorpholino, hexahydro-1,4-thiazepino, 1-oxido-hexahydro-1,4-thiazepino -, 1,1-Dioxido-hexahydro-1,4-thiazepino, dialkanolamino or alkylenediamine groups, where all of the above-mentioned heterocyclic radicals in the carbon structure can be substituted by 1 or 2 lower alkyl radicals, and their physiologically acceptable acid addition salts with inorganic or organic acids , as well as processes for their preparation.

Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, neben blutdrucksenkenden insbesondere antithrombotische Wirkungen, und lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen: a.) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der einer der beiden Reste Z2 oder Z3 eine austauschbare Gruppe wie ein Halogenatom, eine durch einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest substituierte Hydroxy-, Mercapto-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe bedeutet und der andere der Reste Z2 oder Z3 ebenfalls eine der obengenannten austauschbaren Gruppen darstellt oder bereits die für R2 oder R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einem Amin der allgemeinen Formel III, H-R2 oder H-R3 (III) in der R2 und R3 wie eingangs definiert sind.The compounds of the above general formula I have valuable pharmacological properties, in addition to antihypertensive effects, in particular antithrombotic effects, and can be prepared by the following processes: a.) Reaction of a compound of the general formula II, in which one of the two radicals Z2 or Z3 is an exchangeable group such as a halogen atom, a hydroxyl, mercapto, sulfinyl or sulfonyl group substituted by an alkyl, aryl or aralkyl radical and the other of the radicals Z2 or Z3 is also one of the abovementioned represents exchangeable groups or already has the meanings mentioned for R2 or R3 at the beginning, with an amine of the general formula III, H-R2 or H-R3 (III) in which R2 and R3 are as defined at the beginning.

Die Umsetzung erfolgt je nach der Reaktionsfähigkeit des austauschbaren Restes bei Temperaturen zwischen 0° und 250 0C gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Methanol, Aceton, Dioxan, Glykoldimethyläther, Dimethylsulfoxid oder einem Überschuß des verwendeten Amins der allgemeinen Formel III und gegebenenfalls in einem Druckgefäß; die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als säurebindende Mittel kommen anorganischen Basen wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder Kalium-tert.-butylat und tertiäre organische Basen wie Tri-Sthylamin- oder Pyridin in Betracht; letztere können auch als Lösungsmittel dienen.The implementation takes place depending on the reactivity of the replaceable Remainder at temperatures between 0 ° and 250 0C, optionally in the presence of a acid-binding agent expediently in a solvent such as water, methanol, Methanol, acetone, dioxane, glycol dimethyl ether, dimethyl sulfoxide or an excess of the amine of the general formula III used and, if appropriate, in a pressure vessel; however, the reaction can also be carried out without a solvent. As an acid-binding Inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate or potassium tert-butoxide are used and tertiary organic bases such as tri-ethylamine or pyridine; latter can also serve as solvents.

Bedeutet in einer Verbindung der allgemeinen Formel II Z3 ein Halogenatom, so wird dieses bereits bei Temperaturen zwischen 0° und 40° C ausgetauscht, bedeutet Z2 und/oder Z3 eine durch einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest substituierte Sulfinyl-oder Sulfonylgruppe oder Z2 ein Halogenatom, so erfolgt die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 1000C und 2000 C, und stellt Z2 und/oder Z3 eine durch einen Alkyl-, Aryl- oder Aralkylrest substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppe dar, so wird die Umsetzung vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 150° und 250°C durchgeführt.In a compound of the general formula II Z3 means a halogen atom, this means that it is already exchanged at temperatures between 0 ° and 40 ° C Z2 and / or Z3 is a sulfinyl or a substituted by an alkyl, aryl or aralkyl radical Sulfonyl group or Z2 is a halogen atom, the reaction is preferably carried out at Temperatures between 1000C and 2000C, and represents Z2 and / or Z3 one by one Alkyl, aryl or aralkyl radical, substituted hydroxyl or mercapto group, so the reaction is preferably carried out at temperatures between 150 ° and 250 ° C.

Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R2 und/oder R eine gegebenenfalls durch 1 oder 2 niedere 3-Alkylreste substituierte in 4-Stellung freie Piperazino- oder 1,4-Diazacycloheptanogruppe darstellen, kann es ferner von Vorteil sein, wenn die Iminogruppe in einer entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel II und/oder eine Iminogruppe in einem entsprechenden Amin der allgemeinen Formel III durch eine übliche Schutzgruppe, zum Beispiel durch einen Acylrest wie den Carbäthoxy-, Formyl-, Acetyl-, Carbamoyl-, Benzoylrest oder Toluolsulfonylrest, während der Umsetzung geschützt wird.For the preparation of compounds of general formula I in the R2 and / or R is an optionally substituted by 1 or 2 lower 3-alkyl radicals in the 4-position represent free piperazino or 1,4-diazacycloheptano group, can it will also be advantageous if the imino group is in a corresponding compound of the general formula II and / or an imino group in a corresponding amine of the general formula III by a customary protecting group, for example by a Acyl radical such as the carbethoxy, formyl, acetyl, carbamoyl, benzoyl radical or toluenesulfonyl radical, is protected during implementation.

Dieser Schutzrest wird anschließend wieder abgespalten, z.B. hydrolytisch in Gegenwart einer Säure oder Base und bei Temperaturen bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Die Abspaltung eines Acylrestes bei S-Oxidverbindungen erfolgt jedoch vorzugsweise hydrolytisch in Gegenwart einer Base wie Kaliumhydroxid.This protective residue is then split off again, e.g. hydrolytically in the presence of an acid or base and at temperatures up to the boiling point the solvent used. The cleavage of an acyl residue in S-oxide compounds however, it is preferably carried out hydrolytically in the presence of a base such as potassium hydroxide.

b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer der beiden Reste R2 oder R3 einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 niedere Alkylreste substituierten 1-Oxido-thio--morpholino-, 1,1-Dioxido-thiomorpholinó-, 1-Oxido-hexahydro-1,4-thiazepino- oder i,i-Dioxido-hexahydro-1,4-thiazepino-rest bedeutet und der andere der Reste R2 oder R3 mit Ausnahme eines gegebenenfalls durch 1 oder 2 niedere Alkylreste substituierten Tllionorphnlino- oder Hexahydro-1,4-thiazepinorestes die filr R2 oder }{ ei ngangS erwähnten Bedeutungen besitzt: Oxidation einer Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der Rl und einer der Reste R2' oder R3' die für R2 oder R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen und der andere der Reste R2' oder RD' einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 niedere Alkylreste substituierten Thiomorpholino- oder Hexahydro-1,4-thiazepinorest bedeutet.b) For the preparation of compounds of the general formula I in which one of the two radicals R2 or R3 is a 1-oxido-thio-morpholino-, 1,1-dioxido-thiomorpholinó-, 1- Oxido-hexahydro-1,4-thiazepino or i, i-dioxido-hexahydro-1,4-thiazepino radical and the other of the radicals R2 or R3 with the exception of an optionally substituted by 1 or 2 lower alkyl radicals Tllionorphnlino- or hexahydro -1,4-thiazepinorestes has the meanings mentioned for R2 or} {entryS: Oxidation of a compound of the general formula IV, in which Rl and one of the radicals R2 'or R3' have the meanings mentioned for R2 or R3 and the other of the radicals R2 'or RD' is a thiomorpholino or hexahydro-1,4-thiazepino radical which is optionally substituted by 1 or 2 lower alkyl radicals means.

Die Oxidation erfolgt zweckmäßigerweise mit einem Oxidationsmittel wie Wasserstoffperoxid, Peressigsäure, Natriummetaperjodat oder Kaliumpermanganat vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, z. B. in Eisessig, und vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0° und 500C. Führt man beispielsweise die Oxidation mittels äquivalenten Mengen Wasserstoffperoxid, Peressigsäure oder Natriummetaperjodat durch, so erhält man vorzugsweise eine S-Oxidverbindung der allgemeinen Formel I, führt man jedoch die Oxidation mittels Kaliumpermanganat durch, so erhält man vorzugsweise eine S,S-Dioxidverbindung der allgemeinen Formel I.The oxidation is expediently carried out with an oxidizing agent such as hydrogen peroxide, peracetic acid, sodium metaperiodate or potassium permanganate advantageously in a solvent, e.g. B. in glacial acetic acid, and preferably at Temperatures between 0 ° and 500C. For example, if the oxidation is carried out by means of equivalent amounts of hydrogen peroxide, peracetic acid or sodium metaperiodate, an S-oxide compound of the general formula I is preferably obtained in this way however, if the oxidation is carried out by means of potassium permanganate, one preferably obtains an S, S-dioxide compound of the general formula I.

c.) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der einer der beiden Reste R2 oder R3 einen gegebenenfalls durch 1 oder 2 niedere Alkylreste substituierten Thiomorpholino- oder Hexahydro-1,4-thiazepinorest und der andere der Reste R2 oder R3 mit Ausnahme eines in 4-Stellung durch einen Acyl-oder Carbamoylrest substituierten Piperazino- oder 1,4-Diazacycloheptanorestes oder eines S-Oxidorestes die für R2 oder R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel V, in der R1 und einer der Reste R2 ?f oder R3" die für R2 oder R3 eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen und der andere der Reste R2" oder R3" einen der eingangs für R2 oder R erwähnten S-Oxidoreste dar-3 stellt, mit einer Halogenwasserstoffsäure.c.) For the preparation of compounds of the general formula I in which one of the two radicals R2 or R3 is a thiomorpholino or hexahydro-1,4-thiazepino radical optionally substituted by 1 or 2 lower alkyl radicals and the other of the radicals R2 or R3 with the exception a piperazino or 1,4-diazacycloheptano radical or an S-oxido radical substituted in the 4-position by an acyl or carbamoyl radical has the meanings mentioned for R2 or R3 at the beginning: conversion of a compound of the general formula V, in which R1 and one of the radicals R2? f or R3 "have the meanings mentioned at the beginning for R2 or R3 and the other of the radicals R2" or R3 "represents one of the S-oxido radicals mentioned at the beginning for R2 or R, with a Hydrohalic acid.

Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise mit konzentrierter Salzsäure bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur der konzentrierten Salzsäure, durchgeführt.The reaction is expediently carried out with concentrated hydrochloric acid at elevated temperatures, but preferably at the boiling point of the concentrated Hydrochloric acid.

Erhält man nach den Verfahren a-c eine Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer freien Iminogruppe, so kann diese gewünschtenfalls durch anschließende Umsetzung mit einer entsprechenden Säure in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels wie Cyclohexylcarbodiimid oder mit einem entsprechenden Säureanhydrid oder Säurehalogenid in die entsprechende N-Acylverbindung übergeführt werden.If you get a compound of the general Formula I with a free imino group, this can, if desired, by subsequent Reaction with an appropriate acid in the presence of a dehydrating agent such as cyclohexylcarbodiimide or with a corresponding acid anhydride or acid halide be converted into the corresponding N-acyl compound.

Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewUnschtenfalls in ihre Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren haben sich hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.The compounds of the general formula I obtained can, if desired in their salts with physiologically compatible inorganic or organic acids be transferred. As acids for this purpose, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, Sulfuric acid, phosphoric acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid proved suitable.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II sind teilweise literaturbekannt oder können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.The compounds of the general formula used as starting materials II are partly known from the literature or can be carried out by processes known per se getting produced.

So erhält man beispielsweise ein 5,7-Dihalogen-thiazolot3,4-d7-pyrimidin der allgemeinen Formel II durch Umsetzung eines entsprechenden Thiazolor5,4-d7pyrimidin-5,7-diols mit einem Phosphoroxyhalogenid bei erhöhten Temperaturen, z.B. bei 150° - 2000C (siehe Scott J. Childress and R. L. Mc Kee, J. Amer. Chem. Soc.For example, a 5,7-dihalothiazolot3,4-d7-pyrimidine is obtained of the general formula II by reacting a corresponding thiazolor5,4-d7pyrimidine-5,7-diol with a phosphorus oxyhalide at elevated temperatures, e.g. at 150 ° - 2000C (see Scott J. Childress and R.L. Mc Kee, J. Amer. Chem. Soc.

73, 3862-3864 (1951)). Das hierbei verwendete Thiazolot5,4-d7-pyrimidin-5,7-diol erhält man durch Erhitzen von 2-Hydroxy-4,6-dimercapto-5-amino-barbitursäure, welche ihrerseits durch Umsetzung von 5-Amino-barbitursäure und Phosphorpentasulfid erhalten wird, mit Ameisensäure bzw. Essigsäureanhydrid bzw. Benzoesäureanhydrid und nachfolgender Oxidation mit Wasserstoffperoxid.73, 3862-3864 (1951)). The thiazolot5,4-d7-pyrimidine-5,7-diol used here is obtained by heating 2-hydroxy-4,6-dimercapto-5-amino-barbituric acid, which in turn obtained by reacting 5-amino-barbituric acid and phosphorus pentasulphide is, with formic acid or acetic anhydride or benzoic anhydride and the following Oxidation with hydrogen peroxide.

Eine 5-Halogen-7-amino-Verbindung der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden 5,7-Dihalogen-thiazolor5,4-d7pyrimidins mit einem entsprechenden Amin bei niederen Temperaturen, z.B. bei Temperaturen zwischen Oo und 400C.A 5-halo-7-amino compound of the general formula II is obtained for example, by reacting a corresponding 5,7-dihalothiazolor5,4-d7pyrimidine with a corresponding amine at low temperatures, e.g. at temperatures between Oo and 400C.

Eine 5- oder 7-Monohalogen- oder 5,7-Dihalogenverbindung der allgemeinen Formel II kann mit einer entsprechenden Mercapto-oder Hydroxyverbindung in Gegenwart einer starken Base wie einem Alkalialkoholat oder einem Alkalihydrid in eine entsprechende substituierte Mercapto- oder Hydroxyverbindung der allgemeinen Formel II übergeführt werden. Eine so erhaltene substituierte Mercaptoverbindung kann ferner mittels Oxidation in eine entsprechende Sulfinyl- oder Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel II umgewandelt werden.A 5- or 7-monohalo or 5,7-dihalo compound of the general Formula II can be used with a corresponding mercapto or hydroxy compound in the presence a strong base such as an alkali alcoholate or an alkali hydride into a corresponding one substituted mercapto or hydroxy compound of the general formula II converted will. A substituted mercapto compound thus obtained can also be oxidized into a corresponding sulfinyl or sulfonyl compound of the general formula II being transformed.

Eine 5-Amino-7-halogenverbindung der allgemeinen Formel II erhält man beispielsweise durch saure Verseifung eines entsprechenden 5-Amino-7-alkoxy-thiazolo ß ,4- pyrimidins und anschließende Umsetzung der erhaltenen 5-Amino-7-hydroxyverbindung mit einem Phosphoroxyhalogenid bei erhöhten Temperaturen.A 5-amino-7-halogen compound of the general formula II is obtained for example, by acidic saponification of a corresponding 5-amino-7-alkoxy-thiazolo β, 4- pyrimidines and subsequent reaction of the 5-amino-7-hydroxy compound obtained with a phosphorus oxyhalide at elevated temperatures.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV und V erhält man nach Verfahren a) der vorliegenden Anmeldung.The starting compounds of the general formulas IV and V are obtained according to method a) of the present application.

Wie bereits eingangs erwähnt, besitzen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften, neben einer blutdrucksenkenden insbesondere eine sehr starke Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation und -adhäsivität.As already mentioned at the beginning, the new compounds have the general formula I valuable pharmacological properties, in addition to an antihypertensive especially a very strong inhibitory effect on platelet aggregation and adhesion.

Die Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation läßt sich beispielsweise mit der Methode von Born und Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) oder K. Breddin (Schweiz. Med. Wschr. 95, 655-660 (1965)) und die Wirkung auf die Adhäsivität mit dem sogenannten Retentionstest wie zum Beispiel nach Morris (E. Deutsch, E.Gerlach und K. Moser: 1. Internationales Symposium über Stoffwechsel und Membranpermeabilität von Erythrozyten und Thrombozyten, Wien 1969; Georg Thieme Verlag Stuttgart) am menschlichen Plasma nachweisen. Die Kreislaufversuche wurden an narkotisierten Katzen oder an Hunden (Eckenhoff, Amer. J. Physiol. i48, 582 (1947)) durchgeführt.The inhibitory effect on platelet aggregation can be, for example using the method of Born and Cross (J. Physiol. 170, 397 (1964)) or K. Breddin (Switzerland. Med. Wschr. 95, 655-660 (1965)) and the effect on the adhesiveness with the so-called retention test as for example according to Morris (E. Deutsch, E. Gerlach and K. Moser: 1st International Symposium on Metabolism and Membrane Permeability von Erythrozyten und Thrombozyten, Vienna 1969; Georg Thieme Verlag Stuttgart) on detect human plasma. The circulatory tests were carried out on anesthetized cats or on dogs (Eckenhoff, Amer. J. Physiol. i48, 582 (1947)).

Folgende Verbindungen weisen eine besonders gute Hemmwirkung auf die Thrombozytenaggregation auf: 5-Piperåzino-7-thiomorpholino-thiazolon ,4-dSpyrimidin 5-Piperazino-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo/5,4-d/pyrimidin 5-Piperazino-7-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-thiazolo/5,4-d/pyrimidin Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern: Beispiel A 5-Chlor-7-thiomorpholino-thiazolot5,4-d7pyrimidin Zu einer Suspension von 48,3 g 5,7-Dichlor-thiazoloe ,4-d7-pyrimidin in 500 ml Methanol gibt man eine Lösung von 59,5 g Natriumbikarbonat in 200 ml Wasser und tropft unter Rühren bei Raumtemperatur 29,2 g Thiomorpholin zügig zu, es tritt kurzzeitig eine klare Lösung ein. Nach einer Stunde saugt man die ausgefallenen Kristalle ab, Wäscht mit Wasser und kristallisiert nach dem Trocknen aus Benzin (Kp. : 100-140°C) um.The following compounds have a particularly good inhibitory effect on the Platelet aggregation on: 5-piperazino-7-thiomorpholino-thiazolone, 4-d-pyrimidine 5-piperazino-7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolo / 5,4-d / pyrimidine 5-piperazino-7- (1,1-dioxido-thiomorpholino) -thiazolo / 5,4-d / pyrimidine The following examples are intended to explain the invention in more detail: example A 5-chloro-7-thiomorpholino-thiazolot5,4-d7pyrimidine To a suspension of 48.3 A solution is added to g 5,7-dichlorothiazoloe, 4-d7-pyrimidine in 500 ml of methanol of 59.5 g of sodium bicarbonate in 200 ml of water and added dropwise with stirring at room temperature 29.2 g of thiomorpholine are added quickly, and a clear solution occurs for a short time. After a The precipitated crystals are filtered off with suction, washed with water and crystallized after drying from gasoline (bp: 100-140 ° C) around.

Ausbeute: 39,0 g (61 % der Theorie), F.: 169-1700C.Yield: 39.0 g (61% of theory), m.p .: 169-1700C.

Beispiel B 5-Phenoxy-7-thiomorpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidin 5,4 g 5-Chlor-7-thiomorpholino-thiazolo/5,4-d/pyrimidin, 3,0 g Phenol und 2,8 g Kalium-tert.-butylat werden in 15 ml Dimethylformamid 6 Stunden lang zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 20 ml Wasser, saugt ab, wäscht mit Wasser und Äthanol und kristallisiert den Rückstand aus Toluol unter Verwendung von Aktivkohle um.Example B 5-Phenoxy-7-thiomorpholino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine 5.4 g of 5-chloro-7-thiomorpholino-thiazolo / 5,4-d / pyrimidine, 3.0 g of phenol and 2.8 g of potassium tert-butoxide are heated to boiling for 6 hours in 15 ml of dimethylformamide. After cooling down 20 ml of water are added, the mixture is filtered off with suction, washed with water and ethanol and crystallized the residue from toluene using activated charcoal.

Ausbeute: 5,0 g (76 % der Theorie), F.: 1660c.Yield: 5.0 g (76% of theory), m .: 1660c.

Beispiel C 5-Methylmercapto-7-thiomorpholino-thiazolot5,4- spyrimidin 5,4 g 5-Chlor-7-thiomorpholino-thiazolot3,4-d7pyrimidin werden zu einer Lösung aus 0,7 g Natrium in 25 ml Methanol und 1,5 g Methylmercaptan (flüssig aus der Druckflasche entnommen) gegeben und 8 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen verdUnnt man mit 25 ml Wasser, saugt den Kristallbrei ab, wäscht mit Wasser und wenig Methanol. Man kristallisiert unter Zusatz von Aktivkohle aus Toluol um (die Kristallisation wird durch Zusatz der dreifachen Menge an Petroläther vervollständigt).Example C 5-Methylmercapto-7-thiomorpholino-thiazolot5,4-pyrimidine 5.4 g of 5-chloro-7-thiomorpholino-thiazolot3,4-d7pyrimidine are made into a solution 0.7 g sodium in 25 ml methanol and 1.5 g methyl mercaptan (liquid from the pressure bottle taken) given and refluxed for 8 hours. After this Cooling, it is diluted with 25 ml of water, the crystal sludge is filtered off with suction and washed with water and a little methanol. It is recrystallized from toluene with the addition of activated charcoal (The crystallization is completed by adding three times the amount of petroleum ether).

Ausbeute: 3,5 g (62 S der Theorie), F.: 138,5-141°C.Yield: 3.5 g (62 S of theory), mp .: 138.5-141 ° C.

Beispiel D 5-Nethylsulfinyl-7- ( 1-oxido-thiomorpholino ) -thiazolo£5 pyrimidin 1,14 g 5-Methylmercapto-7-thiomorpholino-thiazoloZ5,4-d7pyrimidin werden in 20 ml Eisessig suspendiert und unter Rühren mit 1,0 g 30%igem Wasserstoffperoxid versetzt. Nach etwa lo Minuten geht das Reaktionsgemisch unter Eigenerwärmung in eine hellgelbe Lösung über, anschließend erwärmt man noch weitere 5 Stunden auf 500C. Dann versetzt man mit 20 ml Äthanol und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Der erhaltene Rückstand wird in 20 ml eines Gemisches von Benzol/Xthanol/konz. Ammoniak = 70:30:3 gelöst und mit dem gleichen Lösungsmittelgemisch über eine Kieselgelsäule (Korngröße: 0,2-0,5 mm) chromatographiert. Die Fraktionen, die im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel mit Fluoreszenzfarbstoff und dem gleichen Lösungsmittelgemisch) den Hauptfleck des Reaktionsgemisches enthalten, werdenvereinigSnd eingedampft. Man erhält so 0,95 g (74,8 % der Theorie) weiße Kristalle vom F. 238-2390C.Example D 5-Nethylsulfinyl-7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolo £ 5 pyrimidine 1.14 g of 5-methylmercapto-7-thiomorpholino-thiazoloZ5,4-d7pyrimidine suspended in 20 ml of glacial acetic acid and with stirring with 1.0 g of 30% hydrogen peroxide offset. After about 10 minutes, the reaction mixture goes into heating with its own accord a light yellow solution over, then heated for a further 5 hours 500C. Then 20 ml of ethanol are added and the mixture is evaporated to dryness in a vacuum. The residue obtained is dissolved in 20 ml of a mixture of benzene / ethanol / conc. ammonia = 70: 30: 3 dissolved and with the same solvent mixture over a silica gel column (Grain size: 0.2-0.5 mm) chromatographed. The fractions in the thin layer chromatogram (Silica gel with fluorescent dye and the same solvent mixture) the main stain of the reaction mixture are combined and evaporated. This gives 0.95 g (74.8% of theory) white crystals with a melting point of 238-2390C.

Beispiel E 5-Methylsulfonyl-7-(1,1,-dioxido-thiomorpholino)-thiazolo[5 pyrimidin 568 mg 5-Methylmercapto-7-thiomorpholino-thiazoloE5 ,4-dJ/pyrimidin werden in 20 ml Eisessig suspendiert und mit 1,13 g 30%igem Wasserstoffperoxid versetzt. Nach etwa 10 Minuten hat sich eine @ ibe Lösung gebildet, die man dann 15 Stunden lang auf 70 0C erhitzt. Es entsteht ein weißer kristalliner Niederschlag, welchen man nach dem Abkühlen absaugt, mit Wasser nachwäscht und über Kalciumchlorid trocknet.Example E 5-Methylsulfonyl-7- (1,1, -dioxido-thiomorpholino) -thiazolo [5 pyrimidine 568 mg of 5-methylmercapto-7-thiomorpholino-thiazoloE5,4-dJ / pyrimidine suspended in 20 ml of glacial acetic acid and 1.13 g of 30% strength Hydrogen peroxide offset. After about 10 minutes a @ ibe solution has formed, which you can then Heated to 70 ° C. for 15 hours. A white crystalline precipitate is formed, which one sucks off after cooling, rinsed with water and over calcium chloride dries.

Ausbeute: 470 mg (67,5 % der Theorie), F.: 298-299°C.Yield: 470 mg (67.5% of theory), melting point: 298-299 ° C.

Beispiel F 5-Thiomorpholino-7-brom-thiazolo[5,4-d]pyrimidin a.) 20,5 g 5,7-Dichlor-thiazolo[5,4-d]pyrimidin werden unter Rühren zu einer Lösung von 10,5 g Kaliummethylat in 500 ml Methanol gegeben und im Verlauf von 1 1/2 Stunden auf 50°C erwärmt. Man destilliert den Hauptteil des Methanols ab, versetzt mit Eis und extrahiert dreimal mit Chloroform. Man trocknet die Extrakte über Natriumsulfat, filtriert und destilliert das Lösungsmittel ab. Den Rückstand kristallisiert man aus Benzin/Essigester = 1:1 um und erhält so 16,4 g 5-Chlor-7-methoxy-thiazolo[5,4-d]pyrimidin (81,5 % der Theorie) in Form weißer Kristalle vom F. 137-141 C.Example F 5-Thiomorpholino-7-bromo-thiazolo [5,4-d] pyrimidine a.) 20.5 g 5,7-dichlorothiazolo [5,4-d] pyrimidine are stirred to a solution of 10.5 G of potassium methylate in 500 ml of methanol and added over the course of 1 1/2 hours 50 ° C heated. The majority of the methanol is distilled off, ice is added and extracted three times with chloroform. The extracts are dried over sodium sulfate, filtered and distilled off the solvent. The residue is crystallized from gasoline / ethyl acetate = 1: 1 µm and thus receives 16.4 g of 5-chloro-7-methoxy-thiazolo [5,4-d] pyrimidine (81.5% of theory) in the form of white crystals from F. 137-141 C.

b.) 16,4 g 5-Chlor-7-methoxy-thiazolor5,4-d7pyrimidin werden zu einer Lösung von 29,5 g Thiomorpholin in 100 ml Dioxan gegeben und auf 900C erwärmt, wobei sich nach kurzer Zeit Kristalle abscheiden. Nach 5 Minuten bei dieser Temperatur kühlt man auf Zimmertemperatur ab und gießt in 1 Liter Wasser ein. Die kristalline Substanz saugt man ab, trocknet In der Luft bei 800C und kristallisiert aus Essigester um. Man erhält so 17,1 g (80 % der Theorie) 5-Thiomorpholino-7-methoxy-thiazolo[5,4-d] pyrimidin als beig farbene Kristalle vom F. 169,5--172,°C.b.) 16.4 g of 5-chloro-7-methoxy-thiazolor5,4-d7pyrimidine become a Added a solution of 29.5 g of thiomorpholine in 100 ml of dioxane and heated to 90 ° C., whereby Crystals separate out after a short time. After 5 minutes at this temperature it is cooled to room temperature and poured into 1 liter of water. The crystalline The substance is suctioned off, dried in the air at 80 ° C. and crystallized from ethyl acetate around. This gives 17.1 g (80% of theory) of 5-thiomorpholino-7-methoxy-thiazolo [5,4-d] pyrimidine as beige-colored crystals with a temperature of 169.5--172 ° C.

c.) 16,1 g 5-Thiomorpholino-7-methoxy-thiazolo[5,4-d]pyrimidin werden mit 100 ml 20%iger Salzsäure 1/2 Stunde lang zum Sieden erhitzt, abgekühlt und auf das doppelte Volumen mit Wasser verdünnt. Mit Natriumacetat puffert man auf PH 4,0 ab, extrahiert mit Chloroform, destilliert das Lösungsmittel ab und kristallisiert aus Essigester um. Man erhält so 5,2 g (34 % der Theorie) 5-Thiomorpholino-7-hydroxy-thiazolo5,4-d7pyrimidin als kaffeebraune Kristalle vom F. 319-324 C (Zers.).c.) 16.1 g of 5-thiomorpholino-7-methoxy-thiazolo [5,4-d] pyrimidine become heated to boiling with 100 ml of 20% hydrochloric acid for 1/2 hour, cooled and heated diluted twice the volume with water. Buffer to pH 4.0 with sodium acetate off, extracted with chloroform, the solvent is distilled off and crystallized from ethyl acetate. 5.2 g (34% of theory) of 5-thiomorpholino-7-hydroxy-thiazolo5,4-d7pyrimidine are obtained in this way as coffee-brown crystals from F. 319-324 C (decomp.).

d.) 5,2 g 5-Thiomorpholino-7-hydroxy-thiazolo[5,4-d]pyrimidin werden mit 40 ml Phosphoroxybromid versetzt und unter Rühren 2 1/2 Stunden in einem Ölbad von 130°C erhitzt. Der Ansatz färbt sich tiefbraun bis schwarz. Nach dieser Zeit destilliert man das überschüssige Phosphoroxybromid im Vakuum der Wasserstrahlpumpe ab, digeriert den Rückstand mit Chloroform, filtriert und dampft das Lösungsmittel ab. Den Rückstand kristallisiert man aus einem Gemisch von Essigester/Benzin (Kp.: 60-80°C) = 1 : 1 um und erhält so 1,7 g (26 % der Theorie) 5-Thiomorpholino-7-brom-thiazolo[5,4-d]pyrimidin als hellgelbe Kristalle vom F. 185,5-189.0°C.d.) 5.2 g of 5-thiomorpholino-7-hydroxy-thiazolo [5,4-d] pyrimidine become mixed with 40 ml of phosphorus oxybromide and stirred for 2 1/2 hours in an oil bath heated from 130 ° C. The approach turns deep brown to black. After this time the excess phosphorus oxybromide is distilled in the vacuum of the water jet pump from, the residue digested with chloroform, filtered and the solvent evaporated away. The residue is crystallized from a mixture of ethyl acetate / gasoline (boiling point: 60-80 ° C) = 1: 1 µm and thus receives 1.7 g (26% of theory) of 5-thiomorpholino-7-bromothiazolo [5,4-d] pyrimidine as light yellow crystals with a melting point of 185.5-189.0 ° C.

Beispiel 1 5-Piperazino-7-thiomorpholino-thiazolot5 4-pyrimidin 19,0 g 5-Chlor-7-thiomorpholino-thiazolot5,4- pyrimidin werden portionsweise in eine lhOoC heiße Schmelze von 38,0 g wasserfreiem Piperazin eingetragen. Nachdem man die Reaktionsmischung 40 Minuten bei dieser Temperatur belassen hat, wird im Vakuum der Wasserstrahlpumpe der größte Teil des überschüssigen Piperazins absublimiert, das Reaktionsgemisch in Wasser eingetragen und mit Chloroform ausgeschüttelt. Zur Entfernung des Piperazins wird die Chloroformphase dreimal mit Wasser gewaschen, danach dampft man zur Trockene ein, nimmt in 2n-Salzsäure auf und filtriert vom ungelösten ab. Das Filtrat wird mit Aktivkohle- versetzt, erneut abfiltriert und aus dem Filtrat mit Natronlauge die Base ausgefällt.Example 1 5-Piperazino-7-thiomorpholino-thiazolot5 4-pyrimidine 19.0 g of 5-chloro-7-thiomorpholino-thiazolot5,4-pyrimidine are added in portions to a lhOoC hot melt of 38.0 g of anhydrous piperazine entered. After one the reaction mixture has left for 40 minutes at this temperature, is in vacuo the water jet pump sublimates most of the excess piperazine, registered the reaction mixture in water and with Shaken out chloroform. To remove the piperazine, the chloroform phase is washed three times with water, then it is evaporated to dryness, taken up in 2N hydrochloric acid and filtered off unresolved off. The filtrate is mixed with activated charcoal, filtered off again and the base is precipitated from the filtrate with sodium hydroxide solution.

Man saugt ab und erhält beim Umkristallisieren aus Äthanol Kristalle vom F. 161-167°C.It is filtered off with suction and crystals are obtained on recrystallization from ethanol from 161-167 ° C.

Die Base wird in Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure bis zur vollständigen Fällung versetzt. Man saugt ab, wäscht mit wenig Äthanol und äther, trocknet im Exsikkator über Schwefelsäure und Ätznatron.The base is dissolved in ethanol and washed up with ethereal hydrochloric acid added to complete precipitation. One sucks off, washed with a little ethanol and ether, dries in the desiccator over sulfuric acid and caustic soda.

Ausbeute: 18,4 g (68 % der Theorie), F. des Dihydrochlorids: 265-27-1 0C.Yield: 18.4 g (68% of theory), F. of the dihydrochloride: 265-27-1 0C.

Beispiel 2 5-Piperazino-7-thiomorpholino-thiazolotB,4-47pyrimidin 3,3g 5-Phenoxy-7-thiomorpholino-thiazolog5,4-d7pyrimidin werden in eine 1400C heiße Schmelze von 3,5 g wasserfreiem Piperazin eingetragen und 2 Stunden bei dieser Temperatur belassen. Nach dem Abkühlen nimmt man in 50 ml Chloroform auf und wäscht fünfmal mit je 50 ml Wasser. Die Chlorofortiphase wird eingedampft, der Rückstand mit 2n-Salzsäure aufge@omme@, vom ungelösten abfiltriert und aus dem Filtrat die Base mit Matronlauf freigesetzt.Example 2 5-piperazino-7-thiomorpholino-thiazolotB, 4-47pyrimidine 3.3g of 5-phenoxy-7-thiomorpholino-thiazolog5,4-d7pyrimidine are placed in a 1400C hot Melt of 3.5 g of anhydrous piperazine entered and 2 hours at this temperature left. After cooling, it is taken up in 50 ml of chloroform and washed five times with 50 ml of water each. The chlorofortiphase is evaporated, the residue with 2N hydrochloric acid up @ omme @, filtered off from the undissolved and from the filtrate the base with Matronlauf released.

Die kristalline freie Base wird in Äthanol gelöst, mit Gtherischer Salzsäure tropfenweise versetzt und das ausgefallene Dihydrochlorid abgesaugt und getrocknet.The crystalline free base is dissolved in ethanol with a ethereal solution Hydrochloric acid is added dropwise and the precipitated dihydrochloride is filtered off with suction and dried.

Ausbeute: 2,7 g (68,5 % der Theorie), F. des Dihydrochlorids : 265-271°C.Yield: 2.7 g (68.5% of theory), melting point of the dihydrochloride: 265-271 ° C.

Beispiel 3 5-Piperazino-7-thiomorpholino-thiazolol8z4-dDpyrimidin a) 2,7 g 5-Chlor-7-thiomorpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidin werden mit 2,0 g N-Carbäthoxypiperazin und 2,0 g Triäthylamin gemischt und 30 Minuten lang auf 140°C erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit Wasser, saugt die ausgefallenen Kristalle ab und kristallisiert aus Äthanol um. Man erhält so 3,3 g 5-(N'-Carbäthoxypiperazino)-7-thiomorpholino-thiazolo ¢,4- pyrimidin vom F. 156-1580C.Example 3 5-Piperazino-7-thiomorpholino-thiazolol8z4-dDpyrimidine a) 2.7 g of 5-chloro-7-thiomorpholino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine are mixed with 2.0 g of N-carbethoxypiperazine and 2.0 g of triethylamine mixed and heated to 140 ° C for 30 minutes. After this After cooling, water is added, the crystals which have precipitated out are filtered off with suction and crystallized from ethanol. 3.3 g of 5- (N'-carbethoxypiperazino) -7-thiomorpholino-thiazolo are obtained in this way ¢, 4-pyrimidine of m.p. 156-1580C.

b) 394 mg 5-(N'-Carbäthoxypiperazino)-7-thiomorpholino-thiazolo-[5,4-d]pyrimidin werden mit 800 mg Kaliumhydroxyd in 20 ml Isopropanol 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdampfen des Isopropanols versetzt man mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Trocknen der Chloroformphase über wasserfreiem Natriumsulfat versetzt man mit Aktivkohle und filtriert ab. Nach dem Abdampfen des Chloroforms hinterbleiben 210 mg (65,3 % der Theorie) rein weiße Kristalle vom F. 161-166°C.b) 394 mg of 5- (N'-carbethoxypiperazino) -7-thiomorpholino-thiazolo- [5,4-d] pyrimidine are refluxed with 800 mg of potassium hydroxide in 20 ml of isopropanol for 6 hours heated. After the isopropanol has evaporated, water is added and the mixture is extracted with chloroform. After drying the chloroform phase over anhydrous sodium sulfate activated charcoal is added and the mixture is filtered off. After evaporation of the chloroform 210 mg (65.3% of theory) of pure white crystals with a melting point of 161-166 ° C. remain behind.

Beispiel 4 5-Piperazino-7- ( 1-oxido-thiomorpholino ) -thiazoloF5 4-pyrimidin Hergestellt aus 5- (N'-Carbäthoxypiperazino ) -7- ( 1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin (F.: 218-2220C) analog Beispiel 3.Example 4 5-Piperazino-7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazoloF5 4-pyrimidine Prepared from 5- (N'-carbethoxypiperazino) -7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolo [5,4-d] pyrimidine (F .: 218-2220C) analogous to example 3.

Ausbeute: 50 % der Theorie, F.: 194-197°C.Yield: 50% of theory, mp .: 194-197 ° C.

Beispiel 5 5-Thiomorpholino-7-piperazino-thiazolo[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus 5-Thiomorpholino-7-(N'-carbäthoxypiperazino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin (F.: 165-1670C) analog Beispiel 3.Example 5 5-Thiomorpholino-7-piperazino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine Prepared from 5-thiomorpholino-7- (N'-carbethoxypiperazino) -thiazolo [5,4-d] pyrimidine (F .: 165-1670C) analogous to example 3.

Ausbeute: 60 % der Theorie, F. des Dihydrochlorids: 2060C (Zers.Yield: 60% of theory, F. of the dihydrochloride: 2060C (dec.

Beispiel 6 5-Piperazino-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin 200 mg 5-Methylsulfinyl-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo-[5,4-d]pyrimidin mischt man mit 800 mg Piperazin und erhitzt im verschlossenen Rohr 15 Minuten lang auf 150°C. Danach sublimiert man einen Teil des überschüssigen Piperazins ab. Man nimmt den Rückstand in 2n-Salzsäure auf, filtriert mit wenig Kohle und setzt mit 2n-Natronlauge die Base frei. Man extrahiert mit Chloreform, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, dampft ein und kristallisiert aus Äthanol um.Example 6 5-Piperazino-7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolo [5,4-d] pyrimidine 200 mg of 5-methylsulfinyl-7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolo- [5,4-d] pyrimidine one with 800 mg of piperazine and heated in a sealed tube for 15 minutes 150 ° C. Then part of the excess piperazine is sublimed off. One takes the residue in 2N hydrochloric acid, filtered with a little charcoal and set with 2N sodium hydroxide solution the base free. Extract with Chloreform, dry over anhydrous sodium sulfate, evaporates and recrystallizes from ethanol.

Ausbeute: 184 mg (86 % der Theorie), F.: 195-1970C.Yield: 184 mg (86% of theory), m .: 195-1970C.

Beispiel 7 5-Piperazino-7-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]-pyrimidin Hergestellt aus 2,0 g 5-Methylsulfonyl-7-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin (F.: 298-299°C) und Piperazin analog Beispiel 6.Example 7 5-Piperazino-7- (1,1-dioxido-thiomorpholino) -thiazolo [5,4-d] -pyrimidine Prepared from 2.0 g of 5-methylsulfonyl-7- (1,1-dioxido-thiomorpholino) -thiazolo [5,4-d] pyrimidine (F .: 298-299 ° C) and piperazine analogous to Example 6.

Ausbeute: 1,56 g (77 % der Theorie), F.: 205-2070C.Yield: 1.56 g (77% of theory), m .: 205-2070C.

Beispiel 8 5-Piperazino-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus 5-Chlor-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo-[5,4-d]pyrimidin (F.: 261-266°C) und Piperazin analog Beispiel 1.Example 8 5-Piperazino-7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolo [5,4-d] pyrimidine Prepared from 5-chloro-7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolo- [5,4-d] pyrimidine (F .: 261-266 ° C) and piperazine as in Example 1.

Ausbeute: 55 % der Theorie, F.: 194-1970C F. des Dihydrochlorids: 257-261°C.Yield: 55% of theory, F.: 194-1970C F. of the dihydrochloride: 257-261 ° C.

Beispiel 9 5-Piperazino-7-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-thiazolo[5 pyrimidin Hergestellt aus 5-Chlor-7-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-thiazolo-[5,4-d]pyrimidin (F.: 274-276°C) und Piperazin analog Beispiel 1.Example 9 5-Piperazino-7- (1,1-dioxido-thiomorpholino) -thiazolo [5 pyrimidine Prepared from 5-chloro-7- (1,1-dioxido-thiomorpholino) -thiazolo- [5,4-d] pyrimidine (F .: 274-276 ° C) and piperazine analogous to Example 1.

Ausbeute: 44 % der Theorie, F.: 205-207°C.Yield: 44% of theory, mp .: 205-207 ° C.

Beispiel 10 5-Piperazino-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin Eine Lösung von 3,22 g 5-Piperazino-7-thiomorpholino-thiazolo 5 ,4-dvpyrimidin in 200 ml Methanol versetzt man unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 3,0 g Natriummetaperjodat in 50 ml Wasser. Nach 5-stUndigem Rühren saugt man vom ausgeschiedenen anorganischen Salz ab und dampft das Filtrat ein. Den Rückstand chromatographiert man an einer Kieselgelsäule (Korngröße: 0,2-0,5 mm) mit Methanol/Ammoniak = 9:1. Die Fraktionen, die im Dünnschichtchromatogramm an Kieselgel mit Fluoreszenzfarbstoff den Hauptfleck des Reaktionsgemisches enthalten, werden vereinigt und eingedampft.Example 10 5-Piperazino-7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolo [5,4-d] pyrimidine A solution of 3.22 g of 5-piperazino-7-thiomorpholino-thiazolo 5, 4-dvpyrimidine in 200 ml of methanol are added dropwise with a while stirring at room temperature Solution of 3.0 g of sodium metaperiodate in 50 ml of water. Sucks after stirring for 5 hours the precipitated inorganic salt is removed and the filtrate is evaporated a. The residue is chromatographed on a silica gel column (particle size: 0.2-0.5 mm) with methanol / ammonia = 9: 1. The fractions in the thin layer chromatogram contain the main spot of the reaction mixture on silica gel with fluorescent dye, are combined and evaporated.

Ausbeute: 1,9 g (56 % der Theorie), F.: 194-1970C.Yield: 1.9 g (56% of theory), mp .: 194-1970C.

Beispiel 11 5-Piperazino-7-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-thiazolo[5 pyrimidin Zu einer Lösung von 3,22 g 5-Piperazino-7-thiomorpholino-thiazolo-[5,4-d]pyrimidin in 15 ml 2 n Salzsäure und 100 ml Wasser tropft man bei einer Temperatur zwischen 0° und +5°C eine Lösung von 2,16 g (0,02 Mol) Kaliumpermanganat in 100 ml Wasser und 10 ml 2n Salzsäure zu. Man rührt eine Stunde nach und entfernt das ausgefallene Mangandioxid durch Zutropfen einer Natriumbisulfit-Lösung.Example 11 5-Piperazino-7- (1,1-dioxido-thiomorpholino) -thiazolo [5 pyrimidine To a solution of 3.22 g of 5-piperazino-7-thiomorpholino-thiazolo- [5,4-d] pyrimidine in 15 ml of 2N hydrochloric acid and 100 ml of water are added dropwise at a temperature between 0 ° and + 5 ° C a solution of 2.16 g (0.02 mol) of potassium permanganate in 100 ml of water and 10 ml of 2N hydrochloric acid. The mixture is stirred for one hour and the precipitated is removed Manganese dioxide by adding a sodium bisulfite solution dropwise.

Danach stellt man mit Sodalösung schwach alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Man trocknet die organische Phase mit Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und kristallisiert den erhaltenen Rückstand aus Toluol/tthanol =1:1 um.Then it is made weakly alkaline with soda solution and extracted with chloroform. The organic phase is dried with sodium sulfate, the Solvent in vacuo and the residue obtained crystallizes from toluene / tthanol = 1: 1 µm.

Ausbeute: 2,2 g (62 S der Theorie) F.: 203-206°C.Yield: 2.2 g (62 S of theory) M.p .: 203-206 ° C.

Beispiel 12 5-Thiomorpholino-7-piperazino-thiazolor5,4-pyrimidin 317 mg 5-Thiomorpholino-7-brom-thiazolo[5,4-d]pyrimidin werden in 5 ml Chloroform gelöst und bei Zimmertemperatur mit 700 mg wasserfreiem Piperazin vermischt. Nach einer halben Stunden destilliert man das Lösungsmittel ab, nimmt mit 10 ml Wasser auf und saugt die ausgefallene Rohbase ab. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhält man i95 mg (61 % der Theorie) 5-Thiomorpholino-7-piperazinothiazolo[5,4-d]pyrimidin vom F. 159-1620C.Example 12 5-Thiomorpholino-7-piperazino-thiazolor5,4-pyrimidine 317 mg of 5-thiomorpholino-7-bromo-thiazolo [5,4-d] pyrimidine are dissolved in 5 ml of chloroform and mixed at room temperature with 700 mg of anhydrous piperazine. After a The solvent is distilled off for half an hour and taken up with 10 ml of water and sucks off the failed raw base. Obtained after recrystallization from ethanol one 95 mg (61% of theory) of 5-thiomorpholino-7-piperazinothiazolo [5,4-d] pyrimidine from F. 159-1620C.

Beispiel 13 5-(1-Oxido-thiomorpholino)-7-(N'-carbäthoxypiperazino)-thiazolo-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus 5-Chlor-7-(N"-carbäthoxypiperazino)-thiazolop5,4-d7pyrimidin (F.: 184-1870C) und Thiomorpholin-S-oxid analog Beispiel 3.Example 13 5- (1-Oxido-thiomorpholino) -7- (N'-carbethoxypiperazino) -thiazolo- [5,4-d] pyrimidine Manufactured from 5-chloro-7- (N "-carbethoxypiperazino) -thiazolop5,4-d7pyrimidine (F .: 184-1870C) and thiomorpholine-S-oxide analogous to example 3.

Ausbeute: 69,7 % der Theorie, F.: 281-2830C Beispiel 14 5-(1,1-Dioxido-thiomorpholino)-7-(N'-carbäthoxypiperazino)-thia zolo[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus 5-Chlor-7-(N'-carbäthoxypiperazino)-thiazolo-5 ,4- pyrimidin (F.: 184-187°C) und Thiomorpholin-S,S-dioxid analog Beispiel 3.Yield: 69.7% of theory, m .: 281-2830C Example 14 5- (1,1-Dioxido-thiomorpholino) -7- (N'-carbethoxypiperazino) -thia zolo [5,4-d] pyrimidine Prepared from 5-chloro-7- (N'-carbethoxypiperazino) -thiazolo-5 , 4- pyrimidine (F .: 184-187 ° C) and thiomorpholine-S, S-dioxide analogous to Example 3.

Ausbeute: 77 % der Theorie, F.: 253-2540C.Yield: 77% of theory, m .: 253-2540C.

Beispiel 15 5 Dioxido-thiomorpholino)-7-piperazino-thiazoloC5,4-d7pyrimidin-hydrochlorid 3,0 g 5-(1,1-Dioxido-thiomorpholino)-7-(N'-carbäthoxypiperazino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin werden mit 100 ml konzentrierter Salzsäure 10 Stunden lang am Rückfluß zum Sieden erhitzt und anschließend wird die Salzsäure restlos abdestilliert. Den Rückstand kristallisiert man aus 75%igem Äthanol unter Verwendung von Aktivkohle um. Man erhält das Monohydrochlorid des 5-(1,1-Dioxido -thiomorpholino)-7-plperazino-thiazolo[5,4-d]pyrimidine als weiße Kristalle, welche man im Exsikkator über konzentrierter Schwefelsäure und Kaliumhydroxid trocknet.Example 15 5 Dioxido-thiomorpholino) -7-piperazino-thiazolo C5,4-d7-pyrimidine hydrochloride 3.0 g of 5- (1,1-dioxido-thiomorpholino) -7- (N'-carbethoxypiperazino) -thiazolo [5,4-d] pyrimidine are refluxed with 100 ml of concentrated hydrochloric acid for 10 hours heated and then the hydrochloric acid is completely distilled off. The residue recrystallized from 75% ethanol using activated charcoal. You get the monohydrochloride of 5- (1,1-dioxido-thiomorpholino) -7-plperazino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine as white crystals, which are placed in a desiccator over concentrated sulfuric acid and potassium hydroxide dries.

Ausbeute: 1,9 g (69 % der Theorie), F. 305-3080C Beispiel 16 5-(N'-p-Toluolsulfonylpiperazino)-7-thiomorpholino-thiazolo[5,4-d]-pyrimidin Hergestellt aus 5-Chlor-7-thiomorpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidin (F.: 169-1700C) und N-p-Toluolsulfonylpiperazin analog Beispiel 3.Yield: 1.9 g (69% of theory), mp 305-3080C Example 16 5- (N'-p-Toluenesulfonylpiperazino) -7-thiomorpholino-thiazolo [5,4-d] -pyrimidine Made from 5-chloro-7-thiomorpholino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine (F .: 169-1700C) and N-p-toluenesulfonylpiperazine analogous to Example 3.

Ausbeute: 65 % der Theorie, F.: 2300C.Yield: 65% of theory, m .: 2300C.

Beispiel 17 5-(N'-p-Toluolsulfonylpiperazino)-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo L5 24-iRpyrimidin Hergestellt aus 5-(Chlor-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo-[5,4-d]pyrimidin (F.: 261-166°C) und N-p-Toluolsulfonylpiperazin analog Beispiel 3.Example 17 5- (N'-p-Toluenesulfonylpiperazino) -7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolo L5 24-iRpyrimidine Prepared from 5- (chloro-7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolo- [5,4-d] pyrimidine (F .: 261-166 ° C) and N-p-toluenesulfonylpiperazine analogous to Example 3.

Ausbeute: 73 % der Theorie, F.: 237-240 0c Beispiel 18 5-Piperazino-7-thiomorpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus 5-(N'-p-Tolnolsulfonylpiperazino)-7-thiomorpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidin durch 30 Stunden'langes Erhitzen mit konzentrierter Salzsäure am--RAckfluß analog Beispiel 15.Yield: 73% of theory, m .: 237-240 ° C example 18 5-piperazino-7-thiomorpholino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine Prepared from 5- (N'-p -tolnolsulfonylpiperazino) -7-thiomorpholino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine by heating with concentrated hydrochloric acid at reflux for 30 hours Example 15.

Ausbeute: 16,5 % der Theorie, F.: 161-1670C.Yield: 16.5% of theory, m .: 161-1670C.

Beispiel 19 5-(N'-Benzoylpiperazino)-7-thiomorpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus 5-Chlor-7-thiomorpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidin (F.: 169-1700C) und N-Benzoylpiperazin analog Beispiel 3.Example 19 5- (N'-Benzoylpiperazino) -7-thiomorpholino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine Made from 5-chloro-7-thiomorpholino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine (F .: 169-1700C) and N-Benzoylpiperazine analogous to Example 3.

Ausbeute: 82 % der Theorie, F.: 198-2000C Beispiel 20 5-Piperazino-7-thiomorpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-dihydrochlorid Hergestellt aus 5-(N' -Benzoylpiperazino)-7-thiomorpholino-thiazolo-9 ,4-d7pyrimidin durch Erhitzen mit konzentrierter Salzsäure analog Beispiel 15.Yield: 82% of theory, m .: 198-2000C Example 20 5-piperazino-7-thiomorpholino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine dihydrochloride Prepared from 5- (N '-Benzoylpiperazino) -7-thiomorpholino-thiazolo-9,4-d7pyrimidine by heating with concentrated hydrochloric acid as in Example 15.

Ausbeute: 78 % der Theorie, F.: 266-270°C.Yield: 78% of theory, mp .: 266-270 ° C.

Beispiel 21 5-(N'-Acetylpiperazino )-7-thiomorpholino-thiazolot5 4-pyrimidin Hergestellt aus 5-Chlor-7-thiomorpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidin und N-Acetylpiperazin analog Beispiel 3.Example 21 5- (N'-Acetylpiperazino) -7-thiomorpholino-thiazolot5 4-pyrimidine Prepared from 5-chloro-7-thiomorpholino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine and N-acetylpiperazine analogous to example 3.

Ausbeute: 74 % der Theorie, F.: 183-1860C Beispiel 22 5-Piperazino-7-thiomorpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-dihydrochlorid Hergestellt aus 5-(N'-Acetylpiperazino)-7-thiomorpholino-thiazolo-[5,4-d]pyrimidin durch Erhitzen mit konzentrierter Salzsäure analog Beispiel 15.Yield: 74% of theory, m .: 183-1860C Example 22 5-Piperazino-7-thiomorpholino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine dihydrochloride Prepared from 5- (N'-acetylpiperazino) -7-thiomorpholino-thiazolo- [5,4-d] pyrimidine by heating with concentrated hydrochloric acid as in Example 15.

Ausbeute: 82 % der Theorie, F.: 265-271°C.Yield: 82% of theory, mp .: 265-271 ° C.

Beispiel 23 5-(N'-Benzoylpiperazino)-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus 5-Chlor-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo-[5,4-d]pyrimidin (F.: 261-166°C) und N-Benzoylpiperazin analog Beispiel 3.Example 23 5- (N'-Benzoylpiperazino) -7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolo- [5,4-d] pyrimidine Prepared from 5-chloro-7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolo- [5,4-d] pyrimidine (F .: 261-166 ° C) and N-benzoylpiperazine analogous to Example 3.

Ausbeute: 51 % der Theorie, F. : 174-17G°C.Yield: 51% of theory, m.p .: 174-17G ° C.

Beispiel 24 5-(N'-Acctylpiperazino)-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]-pyrimidin Hergestellt aus 5-Chlor-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolog5,4-d7-pyrimidin (F.: 261-166°C) und N-Acetylpiperazin analog Beispiel 3.Example 24 5- (N'-Acctylpiperazino) -7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolo [5,4-d] -pyrimidine Manufactured from 5-chloro-7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolog5,4-d7-pyrimidine (F .: 261-166 ° C) and N-acetylpiperazine analogous to Example 3.

Ausbeute: 66 % der Theorie, F.: 230-2360C Beispiel 25 5-(N'-Benzylpiperazino)-7-thiomorpholino-thiazolo[5,5-d]pyrimidin Hergestellt aus 5-Chlor-7-thiomorpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidin (F.: 169-1700C) und N-Benzylpiperazin analog Beispiel 1.Yield: 66% of theory, m .: 230-2360C Example 25 5- (N'-Benzylpiperazino) -7-thiomorpholino-thiazolo [5,5-d] pyrimidine Made from 5-chloro-7-thiomorpholino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine (F .: 169-1700C) and N-Benzylpiperazine analogous to Example 1.

Ausbeute: 80 % der Theorie, F.: 133-1360C Beispiel 26 5-(N'-Benzylpiperazino)-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo-£5, 4-d/pyrimidin Hergestellt aus 5-Chlor-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo-[5,4-d]pyrimidin (F.: 261-266°C) und N-Benzylpiperazin analog Beispiel 1.Yield: 80% of theory, F .: 133-1360C Example 26 5- (N'-Benzylpiperazino) -7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolo- £ 5, 4-d / pyrimidine Prepared from 5-chloro-7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolo- [5,4-d] pyrimidine (F .: 261-266 ° C) and N-benzylpiperazine analogous to Example 1.

Ausbeute: 90 % der Theorie, F.: 173-1740C Beispiel 27 5-(N'-Benzylpiperazino)-7-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-thiazolo-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus 5-Chlor-7-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-thiazolo-[5,4-d]pyrimidin (F.: 274-2760C) und N-Benzylpiperazin analog Beispiel 1.Yield: 90% of theory, m .: 173-1740C Example 27 5- (N'-Benzylpiperazino) -7- (1,1-dioxido-thiomorpholino) -thiazolo- [5,4-d] pyrimidine Prepared from 5-chloro-7- (1,1-dioxido-thiomorpholino) -thiazolo- [5,4-d] pyrimidine (F .: 274-2760C) and N-benzylpiperazine analog Example 1.

Ausbeute: 98 % der Theorie, F.: 203-205 0C Beispiel 28 5-(N'-Methylpiperazino)-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazoiot5 14-pyrimidin Hergestellt aus 5-Chlor-70(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]-pyrimidin und N-Methylpiperazin analog Beispiel 1.Yield: 98% of theory, m .: 203-205 ° C. Example 28 5- (N'-Methylpiperazino) -7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazoiot5 14-pyrimidine Prepared from 5-chloro-70 (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolo [5,4-d] -pyrimidine and N-methylpiperazine analogous to Example 1.

Ausbeute: 86 % der Theorie, F.: 252-254°C Beispiel 29 5-(N'-Methylplperazino)-7-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-thiazolo-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus 5-Chlor-7-(1, l-dioxido-thiomorpholino)-thiazolo-[5,4-d]pyrimidin und N-Methylpiperazin analog Beispiel 1.Yield: 86% of theory, mp .: 252-254 ° C. Example 29 5- (N'-Methylplperazino) -7- (1,1-dioxido-thiomorpholino) -thiazolo- [5,4-d] pyrimidine Prepared from 5-chloro-7- (1,1-dioxido-thiomorpholino) -thiazolo- [5,4-d] pyrimidine and N-methylpiperazine analogous to Example 1.

Ausbeute: 75 % der Theorie, F.: 118-1200C Beispiel 30 5-(N'-Hydroxyäthylpiperazino)-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo-[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus 5-Chlor-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5, pyrimidin (F.: 261-2660C) und N-Hydroxyäthylpiperazin analog Beispiel 1.Yield: 75% of theory, m .: 118-1200C Example 30 5- (N'-Hydroxyethylpiperazino) -7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolo- [5,4-d] pyrimidine Prepared from 5-chloro-7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolo [5, pyrimidine (F .: 261-2660C) and N-Hydroxyäthylpiperazin analogous to Example 1.

Ausbeute: 52 S der Theorie, F.: 182 - 1850C.Yield: 52 S of theory, F .: 182 - 1850C.

Beispiel 31 5-(N'-Hydroxyäthyl-piperazino)-7-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-dihydrochlorid Hergestellt aus 5-Chlor-7-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-thiazolo-[5,4-d]pyrimidin (F.: 274-276°C) und N-Hydroxyäthylpiperazin analog Beispiel 1.Example 31 5- (N'-Hydroxyethyl-piperazino) -7- (1,1-dioxido-thiomorpholino) -thiazolo [5,4-d] pyrimidine dihydrochloride Prepared from 5-chloro-7- (1,1-dioxido-thiomorpholino) -thiazolo- [5,4-d] pyrimidine (F .: 274-276 ° C) and N-hydroxyethylpiperazine analogous to Example 1.

Ausbeute: 49% der Theorie, F.: 297-299°C Beispiel 32 5-Diäthanolamino-7-thiomorpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-hydrochlorid Hergestellt aus 5-Chlor-7-thiomorpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidin (F.: 169 - 170°C) und Diäthanolamin analog Beispiel 1.Yield: 49% of theory, mp .: 297-299 ° C. Example 32 5-Diethanolamino-7-thiomorpholino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine hydrochloride Made from 5-chloro-7-thiomorpholino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine (F .: 169 - 170 ° C) and diethanolamine analogous to Example 1.

Ausbeute: 68 % der Theorie, F.: 197 - 199°C Beispiel 33 5-Diäthanolamino-@-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin Herges@ellt aus 5-Chlor-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]-pyrimidin und Diäthanolamin analog Beispiel 1.Yield: 68% of theory, mp .: 197-199 ° C. Example 33 5-Diethanolamino - @ - (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolo [5,4-d] pyrimidine Made from 5-chloro-7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolo [5,4-d] -pyrimidine and Diethanolamine analogous to Example 1.

Ausbeute: 48 % der Theorie, F.: 168-170°C Beispiel 34 5-Diäthanolamino-7-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]-pyrimidin Hergestellt aus @-Chlor-7-(1,1 dioxido-thiomorpholino) thiazolo-[5,4-d]pyrimidin (F.: 274-27@°C) und Diäthanolamin analog Beispiel 1.Yield: 48% of theory, mp .: 168-170 ° C. Example 34 5-Diethanolamino-7- (1,1-dioxido-thiomorpholino) -thiazolo [5,4-d] -pyrimidine Made from @ -Chlor-7- (1,1 dioxido-thiomorpholino) thiazolo- [5,4-d] pyrimidine (F .: 274-27 @ ° C) and diethanolamine analogous to the example 1.

Ausbeute: 69 % der Theorie, F.: 146-1480C Beispiel 35 5-Piperazino-7-(hexahydro-1,4-thiazepino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidindihydrochlorid Hergestellt aus 5-Chlor-7-(hexahydro-1,4-thiazepino)-thiazolo-[5,4-d]pyrimidin (F.: 117-1190C) und Piperazin analog Beispiel 1.Yield: 69% of theory, m .: 146-1480C Example 35 5-Piperazino-7- (hexahydro-1,4-thiazepino) -thiazolo [5,4-d] pyrimidine dihydrochloride Prepared from 5-chloro-7- (hexahydro-1,4-thiazepino) -thiazolo- [5,4-d] pyrimidine (F .: 117-1190C) and piperazine analogous to Example 1.

Ausbeute: 82 % der Theorie, F.: 207-217 0C Beispiel 36 5-Piperazino-7-(2-methyl-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]-pyrimidindihydrochlorid Hergestellt aus 5,7-Dichlor-thiazolo[5,4-d]pyrimidin und 2-Methylthiomorpholin nilog Beispiel A und anschließende Umsetzung mit Piperazin analog Beispiel 1.Yield: 82% of theory, m .: 207-217 ° C. Example 36 5-Piperazino-7- (2-methyl-thiomorpholino) -thiazolo [5,4-d] -pyrimidine dihydrochloride Prepared from 5,7-dichloro-thiazolo [5,4-d] pyrimidine and 2-methylthiomorpholine nilog Example A and subsequent reaction with piperazine analogously to Example 1.

Ausbeute: 45 % der Theorie, F.: 205-2380C (Zers.) Beispiel 37 5-(Hexahydro-1,4-diazepino)-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo-[5,4-d]pyrimidin-diyhdrochlorid Hergestellt aus 5-Chlor-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d] pyrimidin und llexahydro-1,4-diazepin analog Beispiel 1.Yield: 45% of theory, F .: 205-2380C (decomp.) Example 37 5- (Hexahydro-1,4-diazepino) -7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolo- [5,4-d] pyrimidine dihydrochloride Made from 5-chloro-7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolo [5,4-d] pyrimidine and Ilexahydro-1,4-diazepine analogous to Example 1.

Ausbeute: 87 % der Theorie, F.: 256-2600C.Yield: 87% of theory, m .: 256-2600C.

Beispiel 38 5,7-Di-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-hydrochlorid Hergestellt aus 5-Chlor-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]-pyrimidin (F.: 261-266 0C) und Thiomorpholin-S-oxid analog Beispiel 1.Example 38 5,7-Di- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolo [5,4-d] pyrimidine hydrochloride Prepared from 5-chloro-7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolo [5,4-d] -pyrimidine (F .: 261-266 0C) and thiomorpholine-S-oxide analogous to example 1.

Ausbeute: 40 % der Theorie, F.: 239 - 2400C Beispiel 39 5,7-Di-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin Hergestellt aus 5-Chlor-7-(1,1-dioxido-thiomorpholino)-thiazolot5,4-dSpyrimidin und Thiomorpholin-1,1-dioxid analog Beispiel 1.Yield: 40% of theory, m .: 239-2400C Example 39 5,7-Di- (1,1-dioxido-thiomorpholino) -thiazolo [5,4-d] pyrimidine Made from 5-chloro-7- (1,1-dioxido-thiomorpholino) -thiazolot5,4-d-pyrimidine and thiomorpholine-1,1-dioxide analogous to Example 1.

Ausbeute: 44 % der Theorie, F.: 282-2840C Beispiel 40 2-Methyl-5-piperazino-7-thiomorpholino-thiazolot5 4-dipyrimidin -dihydrochlorid Hergestellt aus 2-Methyl-5-chlor-7-thiomorpholino-thiazolo[5,4-d]-pyrimidin (F.: 1660C) und Piperazin analog Beispiel 1.Yield: 44% of theory, m .: 282-2840C Example 40 2-Methyl-5-piperazino-7-thiomorpholino-thiazolot5 4-dipyrimidine dihydrochloride Prepared from 2-methyl-5-chloro-7-thiomorpholino-thiazolo [5,4-d] -pyrimidine (F .: 1660C) and piperazine analogous to Example 1.

Ausbeute: 44 % der Theorie, F.: 268 - 270°C Beispie'l 41 2-Methyl-5-piperazino-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5, pyrimidin Hergestellt aus 2-Methyl-5-chlor-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin (F.: 218-220°C) und Piperazin analog Beispiel 1.Yield: 44% of theory, F .: 268-270 ° C Example 41 2-Methyl-5-piperazino-7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolo [5, pyrimidine Prepared from 2-methyl-5-chloro-7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolo [5,4-d] pyrimidine (F .: 218-220 ° C) and piperazine analogous to example 1.

Ausbeute: 68 % der Theorie, F.: 200-2020C Beispiel 42 2-Phenyl-5-piperazino-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]-pyrimidin Hergestellt aus 2-Phenyl-5-chlor-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin (F.: 268273OC) und Piperazin analog Beispiel 1.Yield: 68% of theory, m .: 200-2020C Example 42 2-Phenyl-5-piperazino-7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolo [5,4-d] -pyrimidine Prepared from 2-phenyl-5-chloro-7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolo [5,4-d] pyrimidine (F .: 268273OC) and piperazine analogous to Example 1.

Ausbeute: 66 % der Theorie, F.: 240 - 2440C Beispiel 43 5-Piperazino-7-morpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-hydrochlorid Hergestellt aus 5-Chlor-7-morpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidin (F.: 160-1610C) und Piperazin analog Beispiel 1.Yield: 66% of theory, m .: 240-2440C Example 43 5-Piperazino-7-morpholino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine hydrochloride Prepared from 5-chloro-7-morpholino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine (F .: 160-1610C) and Piperazine analogous to Example 1.

Ausbeute: 48 % der Theorie, F.: 242-243°C Beispiel 44 5-(N'-Methylpiperazino)-7-morpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidinhydrochlorid Hergestellt aus 5-Chlor-7-morpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidin (F.: 160-1610C) und N-Methylpiperazin analog Beispiel 1.Yield: 48% of theory, mp .: 242-243 ° C. Example 44 5- (N'-Methylpiperazino) -7-morpholino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine hydrochloride Prepared from 5-chloro-7-morpholino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine (F .: 160-1610C) and N-methylpiperazine analogous to example 1.

Ausbeute: 69 % der Theorie, F.: 261-2670C.Yield: 69% of theory. F .: 261-2670C.

Beispiel 45 5-Morpholino-7-(N'-methylpiperazino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidindihydrochlorid Hergestellt aus 5-Chlor-7-(N'-methylpiperazino)-thiazolo[5,4-d]-pyrimidin (F.: 285-3200C, Zers.) und Morpholin analog Beispiel 1.Example 45 5-Morpholino-7- (N'-methylpiperazino) -thiazolo [5,4-d] pyrimidine dihydrochloride Prepared from 5-chloro-7- (N'-methylpiperazino) -thiazolo [5,4-d] -pyrimidine (F .: 285-3200C, Decomposition) and morpholine analogous to Example 1.

Ausbeute: 69 % der Theorie, F.: 261-2670C Beispiel 46 5-(ß-Aminoäthylamino)-7-morpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidindiyhdrochlorid Hergestellt aus 5-Chlor-7-morpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidin (F.: 160-161°C) und Äthylendiamin analog Beispiel 1.Yield: 69% of theory, m .: 261-2670C Example 46 5- (β-Aminoethylamino) -7-morpholino-thiazolo [5,4-d] pyrimidinediyhydrochloride Prepared from 5-chloro-7-morpholino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine (m.p .: 160-161 ° C) and Ethylenediamine analogous to Example 1.

Ausbeute: 24 % der Theorie, F.: 252-255°C Beispiel 47 5-(N'-Hydroxyäthylpiperazino)-7-morpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidindihydrochlorid Hergestellt aus 5-Chlor-7-morpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidin (F.: 160-161°C) und N-Hydroxyäthylpiperazin analog Beispiel 1.Yield: 24% of theory, mp .: 252-255 ° C. Example 47 5- (N'-Hydroxyethylpiperazino) -7-morpholino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine dihydrochloride Prepared from 5-chloro-7-morpholino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine (m.p .: 160-161 ° C) and N-Hydroxyäthylpiperazin analogous to Example 1.

Ausbeute: 61 % der Theorie, F.: 252-255°C Beispiel 48 5-(N-Methyl-N-4-hydroxybutylamino)-7-morpholino-thiazolo[5,4-d]-pyrimidin-hydrochlorid Hergestellt aus 5-Chlor-7-morpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidin (F.: 160-1610C) und N-Methyl-4-hydroxybutylamin analog Beispiel 1.Yield: 61% of theory, mp .: 252-255 ° C. Example 48 5- (N-Methyl-N-4-hydroxybutylamino) -7-morpholino-thiazolo [5,4-d] -pyrimidine hydrochloride Prepared from 5-chloro-7-morpholino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine (F .: 160-1610C) and N-methyl-4-hydroxybutylamine analogous to Example 1.

Ausbeute: 57 % der Theorie, F.: 216-2180C.Yield: 57% of theory, m .: 216-2180C.

Beispiel 49 5-(N-Äthyl-N-3-hydroxypropylamino)-7-morpholino-thiazolo[5,4-d]-pyrimidin-hydrochlorid Hergestellt aus 5-Chlor-7-morpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidin (F.: 160-161°C) und N-Äthyl-3-hydroxypropylamin analog Beispiel Ausbeute: 24 % der Theorie, F.: 196 - 2010C Beispiel 50 5-(N-Methyl-N-2-hydroxyäthylamino)-7-morpholino-thiazolo[5, pyrimidin-hydrochlorid Hergestellt aus 5-Chlor-7-morpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidin (F.: 160-1610C) und N-Methyläthanolamin analog Beispiel 1.Example 49 5- (N-Ethyl-N-3-hydroxypropylamino) -7-morpholino-thiazolo [5,4-d] -pyrimidine hydrochloride Prepared from 5-chloro-7-morpholino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine (m.p .: 160-161 ° C) and N-ethyl-3-hydroxypropylamine analogous to the example Yield: 24% of theory, F .: 196 - 2010C Example 50 5- (N-methyl-N-2-hydroxyethylamino) -7-morpholino-thiazolo [5, pyrimidine hydrochloride Prepared from 5-chloro-7-morpholino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine (F .: 160-1610C) and N-methylethanolamine analogous to Example 1.

Ausbeute: 43 % der Theorie, F.: 218 - 224 0C Beispiel 51 5- (N-2-Hydroxyäthyl-N-5-hydroxypentylamino) -7-morpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-hydrochlorid Hergestellt aus 5-Chlor-7-morpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidin (F.: 160-1610C) und N-(2-Hydroxyäthyl)-5-hydroxypentylamin analog Beispiel 1.Yield: 43% of theory, F .: 218-224 ° C. Example 51 5- (N-2-hydroxyethyl-N-5-hydroxypentylamino) -7-morpholino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine hydrochloride Prepared from 5-chloro-7-morpholino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine (F .: 160-1610C) and N- (2-hydroxyethyl) -5-hydroxypentylamine analogous to Example 1.

Ausbeute: 45 % der Theorie, F.: 198-2060C.Yield: 45% of theory, m .: 198-2060C.

Beispiel 52 5-Diäthanolamino-70morpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-hydrochlorid Hergestellt aus 5-Chlor-7-morpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidin (F.: 160-1610C) und Diäthanolamin analog Beispiel 1.Example 52 5-Diethanolamino-70morpholino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine hydrochloride Prepared from 5-chloro-7-morpholino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine (F .: 160-1610C) and Diethanolamine analogous to Example 1.

Ausbeute: 42 % der Theorie, F.: 200-2050C Beispiel 53 5-Bis-(3-hydroxypropyl)-amino-7-morpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-hydrochlorid Hergestellt aus 5-Chlor-7-morpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidin (F.: 160-1610C) und Dipropanolamin analog Beispiel 1.Yield: 42% of theory, m .: 200-2050C Example 53 5-Bis- (3-hydroxypropyl) -amino-7-morpholino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine hydrochloride Prepared from 5-chloro-7-morpholino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine (F .: 160-1610C) and Dipropanolamine analogous to Example 1.

Ausbeute: 39 % der Theorie, F.: 201-2030C Beispiel 54 2-Phenyl-5-piperazino-7-morpholino-thiazolo[5,4-d]pyrimidindihydrochlorid Hergestellt aus 2-Phenyl-5-chlor-70morpholino-thiazolo[5,4-d]-pyrimidin (F..: 231-236 0C) und Piperazin analog Beispiel 1.Yield: 39% of theory, m .: 201-2030C Example 54 2-Phenyl-5-piperazino-7-morpholino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine dihydrochloride Prepared from 2-phenyl-5-chloro-70morpholino-thiazolo [5,4-d] -pyrimidine (F ..: 231-236 0C) and piperazine analogous to Example 1.

Ausbeute: 65 % der Theorie, F.: 303-3060C Beispiel 55 5,7-Bis-(N'-methylpiperazino)-thiazolot5,4-dlpyrimidin-trihydr chlorid Hergestellt aus 5-Chlor-7-(N'-methylpiperazino)-thiazolo[5,4-d]-pyrimidin (F.: 285-3200C, Zers.)und N-Methylpiperazin analog Beispiel 1.Yield: 65% of theory, m .: 303-3060C Example 55 5,7-bis- (N'-methylpiperazino) -thiazolot5,4-dlpyrimidine-trihydr chloride Prepared from 5-chloro-7- (N'-methylpiperazino) -thiazolo [5,4-d] -pyrimidine (F .: 285-3200C, decomp.) And N-methylpiperazine analogous to Example 1.

Ausbeute: 45 % der Theorie, F.: 305-3090C Beispiel 56 5-(1-Oxido-thiomorpholino)-70piperazino-thiazolo[5,4-d]pyrimidindihydrochlorid Hergestellt aus 5-(1-Oxido-thiomorpholino)-7-(N'-carbäthoxypipera zino)-thiazolor5,4-d7pyrimidin (F.: 281-2830C) analog Beispiel 11.Yield: 45% of theory, m .: 305-3090C Example 56 5- (1-Oxido-thiomorpholino) -70piperazino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine dihydrochloride Made from 5- (1-oxido-thiomorpholino) -7- (N'-carbäthoxypiperazino) -thiazolor5,4-d7pyrimidine (F .: 281-2830C) analogous to example 11.

Ausbeute: 41 X der Theorie, F.: 2350C (Zers.) Beispiel 57 5,7-Di-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-hydrochlorid 10,2 g 5,7-Dichlor-thiazolo[5,4-d]pyrimidin werden mit 26,4 g Thiomorpholin-S-oxid vermischt und 15 Minuten lang auf 1500C erhitzt.Yield: 41% of theory, F .: 2350C (dec.) Example 57 5,7-Di- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolo [5,4-d] pyrimidine hydrochloride 10.2 g of 5,7-dichlorothiazolo [5,4-d] pyrimidine are mixed with 26.4 g of thiomorpholine S-oxide mixed and heated to 1500C for 15 minutes.

Nach dem Abkühlen nimmt man in Wasser auf, macht mit natronlauge alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformextrakte werden mit wenig Wasser gewaschen, mit Aktivkohle versetzt, filtriert und eingedampft. Der Abdampfrückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Die freie Base löst man in Methanol und versetzt mit methanolischer Salzsäure. Das ausfallende Hydrochlorid wird abgesaugt und im Vakuumexsikkator über konzentrierter Schwefelsäure getrocknet. Man erhält 14,9 g (74 % der Theorie) weiße Kristalle vom F. 239-2400C.After cooling, it is taken up in water and made alkaline with sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The chloroform extracts are washed with a little water, mixed with activated charcoal, filtered and evaporated. The evaporation residue is off Recrystallized methanol. The free base is dissolved in methanol and mixed with methanolic hydrochloric acid. The precipitated hydrochloride is suctioned off and placed in a vacuum desiccator dried over concentrated sulfuric acid. 14.9 g (74% of theory) are obtained white crystals from F. 239-2400C.

Beispiel 58 5-Piperazino-7-thiomorpholino-thiazoloC5 , 4-dpyrimidin-dihydrochlorid 20 g 5-Piperazino-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazoloL5,4-47-pyrimidin-dihydrochlorid werden mit 250 ml konzentrierter Salzsäure eine Stunde am Rückfluß gekocht. Danach dampft man im Vakuum der Wasserstrahlpumpe zur Trockene ein. Den gelbbraunen Rückstand nimmt man in 170 ml Wasser auf, versetzt mit 130 ml Aceton und 100 ml 2 n Natronlauge. Nach kurzer Zeit kristallisiert die Base in Form heller Kristalle aus. Man saugt ab, list in 100 ml siedendem Äthanol und versetzt mit 15 ml Wasser und 4 ml konzentrierter Salzsäure. I)as beim Abkühlen auskristallisierende llydrochlorid wird abgesaugt, mit wenig kaltem 80%igem äthanol gewaschen und an der Luft getrocknet.Example 58 5-Piperazino-7-thiomorpholino-thiazoloC5,4-dpyrimidine dihydrochloride 20 g of 5-piperazino-7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazoloL5,4-47-pyrimidine dihydrochloride are refluxed for one hour with 250 ml of concentrated hydrochloric acid. Thereafter it is evaporated to dryness in the vacuum of the water jet pump. The yellow-brown residue it is taken up in 170 ml of water, and 130 ml of acetone and 100 ml of 2N sodium hydroxide solution are added. After a short time, the base crystallizes out in the form of pale crystals. Man sucks from, list in 100 ml of boiling ethanol and mixed with 15 ml of water and 4 ml of concentrated Hydrochloric acid. I) the llydrochloride which crystallizes out on cooling is filtered off with suction, washed with a little cold 80% ethanol and air dried.

Ausbeute: 11,8 g ( 57 % der Theorie), F.: 265-2710C.Yield: 11.8 g (57% of theory), mp .: 265-2710C.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze lassen sich auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt für Erwachsene 5 bis 100 mg, vorzugsweise 10 bis 50 mg, und die Tagesdosis 100 bis 200 mg.The compounds of general formula I and their salts can be also in combination with other active ingredients in the usual pharmaceutical preparation forms incorporate. The single dose for adults is 5 to 100 mg, preferably 10 up to 50 mg, and the daily dose 100 to 200 mg.

Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung einiger pharmazeutischer Anwendungsformen: Beispiel I Tabletten mit 30 mg 5-Piperazino-7-thiomorpholino-thiazolor5,4-Alpyrimidin-dihydrochlorid Zusammensetzung: 1 Tabletten enthält: Wirksubstanz 30,0 mg Milchzucker 38,0 mg Kartoffelstärke 26,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 100,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.The examples below describe the manufacture of some pharmaceutical products Application forms: Example I Tablets with 30 mg of 5-piperazino-7-thiomorpholino-thiazolor5,4-alpyrimidine dihydrochloride Composition: 1 tablet contains: active substance 30.0 mg lactose 38.0 mg potato starch 26.0 mg polyvinylpyrrolidone 5.0 mg magnesium stearate 1.0 mg 100.0 mg Manufacturing process: The active ingredient mixed with milk sugar and potato starch is mixed with a 20% Ethanol solution of polyvinylpyrrolidone evenly moistened by a Sieve with a mesh size of 1.5 mm, granulated, dried at 450C and through again Beat a sieve with a mesh size of 1.0 mm.

Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt: Tablettengewicht: 100 mg Stempel: 7 mm, flach Beispiel II Dragees mit 15 mg 5-Piperazino-7-thiomorpholino-thiazolo[5,4-d]-pyrimidin-dihydrochlorid Zusammensetzung: 1 DragEekern enthält: Wirksubstanz 15,0 mg Milchzucker 14,0 mg Maisstärke 8,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,5 mg Magnesiumstearat 0,5 mg 40,0 mg Herste llungsverfahren: Die mit Milchzucker und Maisstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 min granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.The granules obtained in this way are mixed with magnesium stearate and added Compressed tablets: tablet weight: 100 mg punch: 7 mm, flat example II coated tablets with 15 mg of 5-piperazino-7-thiomorpholino-thiazolo [5,4-d] -pyrimidine dihydrochloride Composition: 1 DragEekern contains: active substance 15.0 mg lactose 14.0 mg Corn starch 8.0 mg Polyvinylpyrrolidone 2.5 mg Magnesium stearate 0.5 mg 40.0 mg Herste Treatment process: The active ingredient mixed with lactose and corn starch is evenly moistened with a 20% ethanol solution of polyvinylpyrrolidone, Granulated through a sieve with a mesh size of 1.5 min, dried at 450C and again beaten through a sieve with a mesh size of 1.0 mm.

Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Dragéekernen verpreßt.The granules obtained in this way are mixed with magnesium stearate and added Pressed tablet cores.

Kerngewicht: llO,0 mg Stempel: 5,0 mm, gewölbt Die so hergestelLten Drageekerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aiis Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe voii Hienenwachs poliert. Core weight: 10.0 mg Stamp: 5.0 mm, domed The manufactured in this way Dragee cores are coated with a shell according to known methods, which essentially aiis sugar and talc. The finished coated tablets are made with honey wax polished.

Dragéegewicht: 70,0 mg Beispiel III Ampullen mit 10 mg 5-Piperazino-70thiomorpholino-thiazolo[5,4-d]-pyrimidin-dihydrochlorid Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Polyäthylenglykol 600 100,0 mg Destilliertes Wasser ad 2,0 ml Herste lungsverfahren: In ausgekochtem und unter Stickstoffbegasung abgekühltem destilliertem Wasser werden unter weiterer Regrisung c3ts Polysithylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird mit vorbehandeltem Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt und steril filtriert. Alle Arbeitsgänge müssen in diffusem Licht erfolgen. Drage weight: 70.0 mg Example III ampoules with 10 mg 5-piperazino-70thiomorpholino-thiazolo [5,4-d] -pyrimidine dihydrochloride Composition: 1 ampoule contains: active substance 10.0 mg polyethylene glycol 600 100.0 mg distilled Water ad 2.0 ml Manufacturing process: In boiled and nitrogen gas Cooled distilled water will c3ts Polysithyleneglykol under further Regrisung and the active ingredient dissolved. The solution is given with pretreated water Volume made up and sterile filtered. All work steps must be in diffuse light take place.

Ab fUllung: In braune 2 ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung.Filling: In brown 2 ml ampoules under nitrogen gas.

Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C.Sterilization: 20 minutes at 120 ° C.

Beispiel IV Tropfen mit 10 mg 5-Piperazino-7-thiomorpholino-thiazolo[5,4-d]-pyrimidin-dihydrochlorid Zusammensetzung: 1 ml Tropflösung enthält: Wirksubstanz lo,O mg Rohrzucker 350,0 mg Sorbinsäure 1,0 mg Kakaoessenz 50,0 mg Äthylalkohol 0,2 ml Polyäthylenglykol 0,1 ml Destilliertes Wasser ad 1,0 ml Herstellungsverfahren: Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelöst und die gleich Menge Wasser zugesetzt. Darin wird die Wirksubstanz gelöst (Lösung 1).Example IV Drops containing 10 mg of 5-piperazino-7-thiomorpholino-thiazolo [5,4-d] pyrimidine dihydrochloride Composition: 1 ml dropping solution contains: active substance lo, 0 mg cane sugar 350.0 mg sorbic acid 1.0 mg cocoa essence 50.0 mg ethyl alcohol 0.2 ml polyethylene glycol 0.1 ml of distilled water to 1.0 ml Production process: The sorbic acid is dissolved in alcohol and added the same amount of water. This is where the active substance becomes solved (solution 1).

Der Zucker wird im restlichen Wasser gelöst (Lösung 2).The sugar is dissolved in the remaining water (solution 2).

Lösung 2, Polyäthylenglykol 600 und die Kakaoessenz werden der Lösung 1 unter Rühren zugesetzt. Man filtriert durch ein geeignetes Filter.Solution 2, polyethylene glycol 600 and the cocoa essence are added to the solution 1 added with stirring. Filter through a suitable filter.

1 ml Tropflösung 2 10 mg Wirksubstanz lIersteAlung, Ausfüllung und Lagerung der Lösung müssen unter Stickstoffbegasum und unter Lichtschutz erfolgen. 1 ml of drop solution 2 10 mg of active ingredient The solution must be stored under nitrogen gas and protected from light.

Beispiel V Tabletten mit 30 mg 5-Piperazino-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-dihydrochlorid Zusammensetzung: 1 Tablette enthält: Wirksubstanz 30,0 mg Milchzucker 38,0 mg Kartoffelstärke 26,0 mg Polyvinylpyrrolidon 5,0 mg Magnesiumstearat 1,0 mg 100,0 mg Herstellungsverfahren: Die mit Milchzucker und Kartoffelstärke gemischte Wirksubstanz wird mit einer 20%igen äthanolischen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 5 45°C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1,0 mm geschlagen.Example V Tablets containing 30 mg of 5-piperazino-7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolo [5,4-d] pyrimidine dihydrochloride Composition: 1 tablet contains: active substance 30.0 mg lactose 38.0 mg potato starch 26.0 mg polyvinylpyrrolidone 5.0 mg magnesium stearate 1.0 mg 100.0 mg Manufacturing process: The active ingredient mixed with milk sugar and potato starch is mixed with a 20% Ethanol solution of polyvinylpyrrolidone evenly moistened by a Sieve with a mesh size of 1.5 mm, granulated, dried at 45 ° C. and through again Beat a sieve with a mesh size of 1.0 mm.

Das so erhaltene Granulat wird mit Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.The granules obtained in this way are mixed with magnesium stearate and added Compressed tablets.

Tablettengewicht: 100 mg Beispiel VI Ampullen mit 10 mg 5-Piperazino-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiazolo[5,4-d]pyrimidin-dihydrochlorid Zusammensetzung: 1 Ampulle enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Polyäthylenglykol 600 100,0 mg Destilliertes Wasser ad 2,0 ml Herstellungsverfahren: In ausgekochtem und unter Stickstoffbegasung abgekühltem destilliertem Wasser werden unter weiterer Begasung das Polyäthylenglykol und die Wirksubstanz gelöst. Die Lösung wird mit vorbehandeltem Wasser auf das gegebene Volumen aufgefüllt und steril filtriert. Alle Arbeitsgänge müssen in diffusem Lieht erfolgen. Tablet weight: 100 mg Example VI Ampoules with 10 mg 5-piperazino-7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolo [5,4-d] pyrimidine dihydrochloride Composition: 1 ampoule contains: Active substance 10.0 mg polyethylene glycol 600 100.0 mg of distilled water to 2.0 ml Method of production: In boiled and distilled water, cooled with nitrogen gas, are added under further Fumigation, the polyethylene glycol and the active substance dissolved. The solution is with pretreated water is made up to the given volume and sterile filtered. All work steps must be carried out in diffuse light.

Abfüllung: In braune 2 ml-Ampullen unter Stickstoffbegasung.Filling: In brown 2 ml ampoules under nitrogen gas.

Sterilisation: 20 Minuten bei 1200C.Sterilization: 20 minutes at 1200C.

Beispiel VII Tropfen mit 10 mg 5-Piperazino-7-(1-oxido-thiomorpholino)-thiaxolo[5,4-d]-pyrimidin-dihydrochlorid Zusammensetzung: 1 ml Tropflösung enthält: Wirksubstanz 10,0 mg Rohrzucker 350,0 mg Sorbinsäure 1,O mg Kakaocssenz 50,0 mg Xthylalkohol 0,2 ml Polyäthylenglykol 0,1 ml Destilliertes Wasser ad 1,0 ml Herstellungsverfahren: Die Sorbinsäure wird in Alkohol gelost und die gleiche Menge Wasser zugesetzt Darin wird die Wirksubstanz gelöst (Lösung 1).Example VII Drops containing 10 mg of 5-piperazino-7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiaxolo [5,4-d] -pyrimidine dihydrochloride Composition: 1 ml dropping solution contains: active substance 10.0 mg cane sugar 350.0 mg sorbic acid 1.0 mg cocoa essence 50.0 mg ethyl alcohol 0.2 ml polyethylene glycol 0.1 ml of distilled water to 1.0 ml Production process: The sorbic acid is Dissolved in alcohol and added the same amount of water. This is where the active ingredient is solved (solution 1).

1 ml Tropflösung o 10 mg Wirksubstanz Herstellung, Ab füllung und Lagerung der Lösung müssen unter Stickstoffbegasung und unter Lichtschutz erfolgen. 1 ml drop solution o 10 mg active ingredient production, filling and The solution must be stored under nitrogen gas and protected from light.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

1.) New thiazolo [5,4-d] pyrimidines of the general formula I, in which R1 is a hydrogen atom, a phenyl or lower alkyl radical, R2 and R3, which can be the same or different, optionally substituted in the 4-position by an acyl, carbamoyl, benzyl lower alkyl radical or lower hydroxyalkyl radical, piperazino or 1,4- Diazacycloheptano groups; Morpholino-, hexahydro-1,4-oxazepino-, thiomorpholino-, 1-oxido-thiomorpholino-, 1,1-dioxido-thiomorpholino-, hexahydro-1,4-thiazepino-, 1-oxido-hexahydro-1,4- thiazepino, 1, 1-dioxido-hexahydro-1,4-thiazepino, dialkanolamino or alkylenediamino groups, where all of the above-mentioned heterocyclic radicals in the carbon skeleton can be substituted by 1 or 2 lower alkyl radicals, and their salts with physiologically acceptable inorganic or organic Acids.

2.) New thiazolo [5,4-d] pyrimidines of the above general formula I, in which R1 is a hydrogen atom or the methyl group, R2 is the piperazino radical and R3 the thiomorpholino, 1-oxido-thiomorpholino or 1,1-dioxido-thiomorpholino radical mean) and their salts with physiologically compatible inorganic or organic Acids.

3.) 5-Piperazino-7-thiomorpholino-thiazolor5,4-d7pyrimidine and its Acid addition salts.

4.) 5-Piperazino-7- (1-oxido-thiomorpholino) -thiazolof5,4-d7-pyrimidine and its acid addition salts.

5.) 5-piperazino-7- (1,1-dioxido-thiomorpholino) -thiazolo / 5,4-d7-pyrimidine and its acid addition salts.

6.) Process for the preparation of new thiazolot5,4-d7pyrimidines of the general formula I, in which R1 is a hydrogen atom, a phenyl or lower alkyl radical5 R2 and R3, which may be the same or different, optionally substituted in the 4-position by an acyl, carbamoyl, benzyl, lower alkyl or lower hydroxyalkyl radical, piperazino or 1, 4-diazacycloheptano groups; Morpholino-, hexahydro-1,4-oxazepino-, thiomorphanino-, 1-oxido-thiomorpholino-, 1,1-dioxido-thiomorpholino-, hexahydro-1,4-thiazepino-, 1-oxido-hexahydro-1,4- thiazepino, 1,1-dioxido-hexahydro-1,4-thiazepino, dialkanolamino or alkylenediamino groups, it being possible for all of the above-mentioned heterocyclic radicals in the carbon skeleton to be substituted by 1 or 2 lower alkyl radicals, as well as their salts with physiologically acceptable inorganic or organic acids, characterized in that a) a compound of the general formula IIs in which R1 is as defined at the outset, one of the radicals Z2 or Z3 is an exchangeable group such as a halogen atom, a hydroxy, mercapto, sulfinyl or sulfonyl group substituted by an alkyl, aryl or aralkyl radical and optionally the other of the radicals Z2 or Z3 likewise represents one of the above-mentioned exchangeable groups or already has the meanings mentioned for R2 or R3 at the beginning with an amine of the general formula III, H-R2 or H-R3 (III) in which R2 and R3 are as defined> reacted and then, if an imino group in a compound of general formula II and / or an amine of general formula III was protected by a protective radical during the reaction, this is cleaved off or b) for the preparation of compounds of general formula I in which one of the R2 or R3 radicals are 1-oxido-thiomorpholino, 1,1-dioxido-thiomorpholino, 1-oxido-he which is optionally substituted by 1 or 2 lower alkyl radicals xahydro-1,4-thiazepino or 1,1-dioxido-hexahydro-1,4-thiazepino radical and the other of the radicals R2 or R3 with the exception of a thiomorpholino or hexahydro-1,4 optionally substituted by 1 or 2 lower alkyl radicals -thiazepinorestes has the meanings mentioned for R2 or R3 at the beginning, a compound of the general formula IV, in which R1 and one of the radicals R2 or R 'have the meanings mentioned for R2 or R3 and the other of the radicals R2' or R3 'denotes a thiomorpholino or hexahydro-1,4-thiazepino radical which is optionally substituted by one or two lower alkyl radicals , is oxidized in a solvent or for the preparation of compounds of the general formula I in which one of the two radicals R2 or R3 is a thiomorpholino or hexahydro-1,4-thiazepino radical optionally substituted by 1 or 2 lower alkyl radicals and the other of the radicals R2 or R3, with the exception of a piperazino or 1,4-diazacycioheptane group or an S-OxidorPstes which is substituted in the 4-position by a 3 acyl or carbamoyl radical, or an S-OxidorPstes has the meanings mentioned for R2 or R3, a bond of the general formula V, in which R1 and one of the radicals R2 "or R3 n have the meanings mentioned for R2 or R3 and the other of the radicals R2" or R3 "represents one of the S-oxido radicals mentioned for R2 or R3, is reacted with a hydrohalic acid and if a compound of the general formula I with a free imino group is obtained by process ac, this is then, if desired, acylated and / or converted into a salt with a physiologically compatible inorganic or organic acid.

7.) The method according to claim 6a, characterized in that the implementation is carried out in a solvent.

8.) Method according to claim 6a and 7, characterized in that the reaction carried out in the presence of an inorganic or tertiary organic base will.

9.) Method according to claim 6a, 7 and 8, characterized in that that the reaction is carried out at temperatures between 0 and 40 0C, if Z3 represents a halogen atom.

10.) Method according to claim 6a, 7 and 8, characterized in that that the reaction is carried out at temperatures between 1000 and 2000C, if Z2 and / or Z3 is a sulfinyl substituted by an alkyl, aryl or aralkyl radical or sulfonyl group or Z2 represents a halogen atom.

11.) Method according to claim 6a and 7, characterized in that the reaction is carried out at temperatures between 1500 and 2500C, if Z2 and / or Z3 is a hydroxy substituted by an alkyl, aryl or aralkyl radical or means Hercapto group.

12.) Method according to claim 6a and 7 to 11, characterized in that that the protective radical is an acyl radical, such as the formyl, acetyl, benzoyl or carbethoxy group used and this is split off hydrolytically after the reaction.

13.) The method according to claim 6b, characterized in that for Preparation of an S-oxide compound of the general formula I oxidation with a Equivalent of hydrogen peroxide, peracetic acid or sodium metaperiodate and at temperatures between Oo and 500C.

14.) The method according to claim 6b, characterized in that for Production of an S, S-dioxide compound of the general formula I with the oxidation an excess of hydrogen peroxide or with potassium permanganate and at temperatures between 00 and 500C.

15.) The method according to claim 6c, characterized in that the Reaction with concentrated hydrochloric acid and carried out at its boiling point will.

16.) Medicines containing a thiazolo, 4-7pyrimidine of the general Formula I in addition to one or, if appropriate, more generally customary carriers or diluents.