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Heterobicyclen und Verfahren zu ihrer Herstellung Gegenstand der
Erfindung sind Heterobicyclen der allgemeinen Formel I
in der n die Zahlen 2 oder 3, R¹ einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,
einen gegebenenfalls substituierten Arylrest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen oder
den Benzylreat und R² ein Wasserstoffatom, einen Alkyl rest mit bis 17 Kohlenstoffatomen,
einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest oder den Benzylrest bedeutet und
X für ein Sauerstoff- oder Schlvefelatom oder die Gruppe N-R3 steht, wobei R3 ein
Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, ein gegebenenfalls
substituierter Phenylrest oder der Benzylrest sein kann, sowie ein Verfahren, nach
dem die Heterobicyclen in einfacher Weise und mit guten Ausbeuten hergestellt werden
können.
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Es ist bereits bekannt, Nitriloxide an ungesättigte Systeme, beispielsweise
an Olefine, Acetylene oder Imine, zu addieren (Synthesis Nr. 7 (1970), 344 bis 359).
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Es wurde nun gefunden, daß sich die erfindungsgemäßen Heterobicyclen
bilden, wenn Nitriloxide der allgemeinen Formel II
in der R¹ einen Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, -einen gegebenenfalle substituierten
Arylrest mit 6 bis 14. Kohlenstoffatomen oder den Benzylrest bedeutet, mit Verbindungen
der allgemeinen Formel III
in- der n die Zahlen 2 oder 3 und H ein Wasserstoffatom,: einen Alkylrest mit 1
bis 17 Kohlenstoffatomen, einen gegebenenfalls -subtituieften Phenylrest oder den
Benzylrest bedeutet und X für ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe
N-R³ steht, wobei R³ ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen,
ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest oder der Benzylrest sein kann, umsetzt.
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Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Heterobicyclen geeignete Nitriloxide
der allgemeinen Formel II sind belspielsweise
Essigsäurenitriloxid,
Propionsäurenitriloxid, n-Buttersäurenitriloxid, iso-Buttersäurenitriloxid, Laurinsäurenitriloxid,
Stearinsäurenitriloxid, Benzoesäurenitriloxid, o-, m- und p-Chlorbenzoesäurenitriloxid,
o-, m- und p-Brombenzoesäurenitriloxid, o-, m- und p-Anissäurenitriloxid, o-, m-
und p-Toluylsäurenitriloxid, @@-und ß-Naphthalincarbonsäurenitriloxid, Anthracen-9-carbonsäurenitriloxid,
Mesitylen-2-carbonsäurenitriloxid.
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Man kann bei dem beanspruchten Verfahren die Nitriloxide entweder
als solche einsetzen oder Die erst unmittelbar vor der Zugabe der Ausgangssubstanzen
der allgemeinen Formel III aus geeigneten Verbindungen herstellen. Geeignete Verbindungen
sind beispielsweise die gut zugänglichen Hydroxamsäurehalogenide, vorzugsweise die
Hydroxamsäurechloride. Für die erstellung der Nitriloxide aus den Hydroxamsäurehalogeniden,
vorzugsweise aus den Hydroxamsäurechloriden, verwendet man bekanntermaßen Basen,
wie z.B. Alkalihydroxide, Alkalicarbonate oder organische Amine, vorzugsweise Triäthylamin.
Die Reaktionstemperatur richtet sich nach der Beständigkeit des betreffenden Witriloxids.
Sie liegt im allgemeinen zwischen -50 und +100 °c, vorzugsweise zwischen -30 und
+ 10°C.
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Geeignete Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel III sind z.ß.
#²-Oxazoline, 5,6-Dihydro-4H-1,3-oxazine, #²-Thiazoline, 5,6-Dihydro-4H-1,3-thiazine,
#²-Imidazoline sowie 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidine. - Beispiele dafür sind : 2-Methyl-#²-oxazolin,
2-Äthyl-#²-oxazolin, 2-n-Propyl-#²-oxazolin, 2-iso-Propyl-#²-oxazolin, 2-Undecyl-#²-oxazolin,
2-Heptadecyl-#²-oxazolin, 2-Phenyl-#²-oxazolin, 2-p-Chlorphenyl-#²-oxazolin ; 2-Methyl-5,6-dihydro-4H-1,3-oxazin,
2-Äthyl-5,6-dihydro-4H-1,3-oxazin,
2-n-Propyl-5,6-dihydro-4H-1,3-oxazin,
2-iso-Propyl-5,6-dihydro-4H-1,3-oxazin, 2-Undecyl-5,6-dihydro-4H-1, 3-oxazin, 2-Heptadecyl-5,6-dihydro-4H-1,
3--oxazin, 2-Phenyl-5,6-dihydro-4H-1,3-oxazin, 2-p-Chlorphenyl-5,6-dihydro-4H-1,3-oxazin
; 2-Methyl-#²-thiazolin, 2-Äthyl-#²-thiazolin, 2-n-Propyl-#²-thiazolin, 2-iso-Propyl-#²-thiazolin,
2-Undecyl-#²-thiazolin, 2-Heptadecyl-#²-thiazolin, 2-Phenyl- B2-thiazolin, 2-p-Chlorphenyl-#²-thiazolin
; 2-Methyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin, 2-Äthyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin, 2-n-Propyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin,
2-iso-Propyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin, 2-Undecyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin, 2-Heptadocyl-5,6-dihydro-4H-1,3-thiazin,
2-Phenyl-5, 6-dihydro-4H-l, 3-thiazin, 2-p-chlorphenyl-5, 6-dihydro-4H-l, 3-thiazin;
1-Methyl-#²-imidazolin, 2-Mathyl-#²2-imidazolin, 1,2-Dimethyl-#²-imidazolin, 1-Äthyl-2-methyl-#²-imidazolin,
1-Phenyl-2-methyl-#²-imidazolin, 1-Phenyl-2-äthyl-#²-imidazolin; 1-Methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin,
2-Methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin, 1,2-Dimethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin,
1-Äthyl-2-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin, 1,2-Diäthyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin,
1-n-Butyl-2-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin,. 1-Phenyl-2-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin,
1-Phenyl-2-äthyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin und 1-Benzyl-2-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin.
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Die Umsetzung der Komponenten kann sowohl in Substanz als auch in
einem geeigneten Lösungsmittel erfolgen. Als besonders vorteilhaft hat sich die
Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. einem Äther, vorzugsweise Diäthyläther,
Diisopropyläther oder Tetrahydrofuran, oder einem Kohlenwasserstoff, vorzugsweise
Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Heptan oder Cyclohexan, erwiesen.
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Im allgemeinen geht man bei der Herstellung der erfindungsgemäßen
Heterobicyclen so vor, daß man das Nitriloxid der allgemeinen Formel II in- einem
der vorher genannten Lösungsmittel mit der Verbindung der allgemeinen -Formel III
umsetzt.
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Verwendet man anstelle des Nitriloxids das Hydroxamsäurehalogenid,
vorzugsweise das Hydroxamsäurechlorid, so setzt man dieses, wie bereits beschriebenozunächst
mit einer Base um. Als Base hat sich Triäthylamin als vorteilhaft erwiesen. Ist
jedoch der Reaktionspartner, die Verbindung der allgemeinen Formel III, genügend
basisch, so kann man auch davon die entsprechende Menge verwenden, um aus dem Hydroxamsäurehalogenid
das Nitriloxid herzustellen. Das aus dem Hydroxamsäurehalogenid hergestellte Nitriloxid
braucht in keinem Falle vor der Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel
III isoliert zu werden.
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Die Reaktionstemperatur der Umsetzung zwischen dem Nitriloxid der
allgemeinen Formel II und der Verbindung der allgemeinen Formel III hängt von der
Stabilität des eingesetzten Nitriloxids ab und muß somit jeweils von Fall zu Fall
bestimmt werden. Sie liegt im allgemeinen zwischen -50 und +100 °C, vorzugsweise
zwischen -30 und +10 °c.
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Die Reaktionspartner werden bei der Umsetzung vorzugswei se in äquimolaren
Mengen eingesetzt. Die Umsetzung kann jedoch auch mit jedem anderen Molverhältnis
durchgeführt werden.
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Die Umsetzung kann sowohl unter Normaldruck als auch unter erhöhtem
oder vermindertem Druck durchgeführt werden. Die Verwendung einer Schutzgasatmosphäre,
beispielsweise
Stickstoff, ist nicht zwingend, jedoch hat sie sich
als zweckmäßig erwiesen. Die Anwesenheit von Feuchtigkeit soll in jedem Falle ausgeschlossen
sein.
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Das erfindungsgemäße. Verfahren kann sowohl diskontinuierlich-als
auch kontinuierlich durchgeführt werden.
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Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Heterobicyclen
der allgemeinen Formel I-werden durch Eindampfen der Reaktionslösung isoliert und
anschließend durch Umkristallisation weiter gereinigt.
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Beim Einsatz von Hydroxamsäurehalogenid anstelle von Nitriloxid wird
die Reaktionslösung zur Isolierung der hergestellten Heterobicyclen zweckmäßigerweise
zunächst mit kaltem Wasser gewaschen, dann getrocknet und schließlich eingedampft.
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Enthält das Rohprodukt größere Mengen an Dimerisierungsprodukt des
eingesetzten Nitriloxids, dem betreffenden Furoxan, kann mawn eine Abtrennung folgendermaßen
erreichen: Die Reaktionslösung wird zunächst mit eiskalter, verdinnter Säure, zweckmäßigerweise
verdünnterSalzsäure, ausgeschüttelt, Das Furoxan verbleibt in der organischen Phase.
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Die wäßrige Phase wird mit eiskalter Lauge, zweckmäßigerweise Natronlauge,
alkalisch gemacht und mit einem organischen Lösungsmittel, im allgemeinen Äther,
ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Extraktlösung erhält man die
gewünschte Verbindung in reiner Form.
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Die erfindungsgemäßen Heterobicyelen und deren Salze finden als Stabilisatoren
für Kunststoffe und Naturkautschuk und zur Herstellung von Pharmazeutika Vertindung.
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Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
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Beispiel 1 Zu der bei -5° gerührten Lösung von 19,1 g Benzonitriloxid
in 50 ml trockenem Äther wird im Laufe von 10 Minuten die kalte Lösung von 8,5 g
2-Methyl-#²-oxazolin in 20 ml trockenem Äther getropft. Anschließend läßt man die
Reaktionslösung sich langsam auf Zimmertemperatur erwärmen. Der Äther wird bei Zimmertemperatur
in Vakuum abgedampft, der kristalline Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiert.
Man erhält 17,8 g feine, farblose NadeSn (87 % der Theorie) vom Schmelzpunkt 64
°C.
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C11H12N2O2 (204,2) Ber.: C 64,69 H 5,92 N 13,72 0 15,67 Gef.: 64,88
5,93 13,16 15,86 Beispiel 2 Zu der bei O gerührten Lösung von 15,5 g Benzhydroxamsäurechlorid
in 50 ml trockenem Äther werden 11 g (ber. 10,1 g> Triäthylamin gegeben. Nach
etwa 10 werden unter Rühren 8,5 g Minuten in 20 ml trockenem Äther zugetropft. Dann
läßt man die 2-Methyl-#²-oxazolin lösung sich auf Zimmertemperatur erwärmen. Die
Reaktionssung wird mit 30 ml eiskaltem Wasser ausgeschüttelt, mit geglühtem Natriumsulfat
getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand von 11,6 (56 % der Theorie)
wird aus Cyclohexan Ätherlö- farblose, feine Nadeln vom Schmelzpunkt 64 °, umkristallisiert
; nach Analyse und IR-Spektrum identisch mit dem nach Beispiel 1 erhaltenen Produkt.
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Beispiel 3 Zu der bei 50 gerührten Lösung von 34,0 g 2-Methyl-5,6-dihydro-4H-1,3-oxazin
und 34,5 g Triäthylamin in 150 ml absolutem Äther werden unter Rühren langsam 26,4
g Benzhydroxamsäurechlorid in 100 ml absolutem Äther getropft.
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Die Temperatur wird weitere 5 Stunden bei -5° gehalten.
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Anschließend wird die Reaktionslösung mit 50 ml Eiswasser durchgeschüttelt.
Danach wird die ätherische Phase mit 100 ml kalter 10 zeiger Salzsäure ausgeschüttelt.
Die saure Lösung wird dann mit kalter konzentrierter Natronlau ge alkalisch gemacht.
Die alkalische Lösung wird darauf dreimal mit je 50 ml Äther ausgeschüttelt. Die
vereinigten ätherischen Auszüge werden mit geglühtem Natriumsulfat getrocknet und
anschließend in Vakuum eingedampft.
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Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert und ergibt 10 g
(26 %der Theorie) 6-Methyl-9-phenyl-5,7-dioxa-l,8-diaza-bicyclo [4.3.O]-nonen-8
als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 870.
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C12Hl4N202 (218.3) Ber. C 66,03 H 6,47 N 12,84 0 14,66 Gef. 65,99
6,43 12,85 14,84 Mol.-Gew. 218 (kryoskop. in Benzol) Beispiel 4 Zu der bei -5° gerührten
Lösung von 112 g 1,2-Dimethyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin in 250 ml absolutem Ather
werden unter Rühren 78 g Benzhydroxamsäurechlorid in 250 ml absolutem Äther getropft.
Nach 5-stündigem Rühren der Reaktionsmischung bei -5° wird wie in Beispiel 3 beschrieben
aufgearbeitet. Aus Cyclohexan werden 38 g (32 % der Tlleorie) 5,6-Dimethyl-9-phenyl-7-oxa-1,5,8-triaza-bicyclo[4.3.O]nonen-8
als farblose Kristalle vom
Schmelzpunkt 1000 erhalten.
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C13H17N3O (231.3) Der. C 67,50 H 7,41 N 18,17 0 6,92 Gef. 67,37 ?,3-7
18,21 7,28 Mol. -Gew. 226 (kryoskop. in Benzol) Beispiel 5 Nach der in Beispiel
4 beschriebenen Arbeitsweise werden aus 25,2 g 1-Äthyl-2-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin
und 15, 5 g Benzhydroxamsäurechlorid 10 g (41 % der Theorie) 5-Äthyl-6-methyl-9-phenyl-7-oxa-1,5,8-triazabicyclo
[4.3.0]nonen-8 erhalten. Aus Cyclohexan farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 95°.
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C14H19N3O (245.3) Der. C 68,54 H 7,81 N 17,13 0 6,52 Gef. 68,59 7,83
17,17 6,80 Mol.-Gew. 245 (kryoskop. in Benzol) Beispiel 6 Nach der in Beispiel 4
beschriebenen Arbeitsweise werden aus 154 g 1-n-Butyl-2-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin
und 78 g Benzhydroxamsäurechlorid 42 g (31 % der Theorie) 5-n-Butyl-6-methyl-9-phenyl-7-oxa-1,5,8-triazabicyclo
[4.3.0]nonen-8 erhalten. Aus Heptan farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 37°.
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C16H23N3O (273.4) Ber. C 70,27 H 8,48 N 15,37 0 5,85 Gef. 70,06 8,45
15,32 6,30 Mol. -Gew. 260 (kryoskop. in Benzol)
Beispiel 7 Nach
der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise werden aus 18, 8 g 1-Benzyl-2-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin
und 15, 5 g Benzhydroxamsäurechlorid 21 g (91 % der Theorie) 5-Benzyl-9-phenyl-6-methyl-7-oxa-1,
5, 8-triaza-bicyclo [4.3.O]nonen-8 erhalten. Aus Cyclohexan farblose Kristalle vom
Schmelzpunkt 1110.
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C19H21N3O (307.4) Ber. C 74,24 H 6,89 N 13,67 0 5,21 Gef. 74,33 6,91
13,59 5,22 Mol.-Gew. 297 (kryoskop. in Benzol) Beispiel 8 Nach der in Beispiel 3
beschriebenen Arbeitsweise werden aus 16,0 g 1-Phenyl-2-methyl-#²-imidazolin und
15,5 g Benzhydroxamsäurechlorid 25 g (90 % der Theorie) 2,6-Diphenyl-5-methyl-4-oxa-1,3,6-triaza-bicyclo
[3.3.O]octen-2 erhalten. Aus Benzol farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 132°.
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C17H17N3O (279.3) Der. C 73,07 H 6,13 N 15,04 0 5,73 Gef. 73,03 6,07
15,01 6,00 Mol.-Gew. 284 (kryoskop. in Benzol)