DE2136655A1 - Neue 6 A zidosteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

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Neue 6-Azidosteroide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf neue Steroide der Pregnanreihe, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften haben, auf Verfahren zu ihrer Herstellung und auf pharmazeutische Zusammensetzung, die solche Steroide enthalten.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind 6-Azido-4-pregnen-3,20-diore der allgemeinen Formel

■Y

und deren 1-Dehydro-, 6-Dehydro-, und 1,6-Bls-dehydroderivate, worin Y eine Hydroxygruppe oder die Gruppe OR darstellte wobei R ein Acylradikal einer Carbonsäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet;

V/ ein Wasserstoffatom, eine niedere a-Alkyl-^niedere ß~Alkyl-, a-Hydroxy-, a-OR'-Gruppe, worin R^s ein Acylradikal einer Carbonsäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatome bedeutet, oder eine Gruppe ^CHT darstellt, worin T eine niedere Älkylgruppe, Wasserstoff, Fluor oder Chlor ist und die niedere Alkylgrupp© 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthältj
X Wasserstoff oder Halogen mit @in©ra Afcoiag 100 darstellt^

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Y Wasserstoff, Sauerstoff oder eine j3-Hydroxygruppe oder, sofern χ Halogen bedeutet, ß-Halogen mit einem Atomgewicht unter 100 bedeutet; und

Z eine Hydroxy- ode? 0R"-0ruppe, worin R" ein Acylradikal einer Carbonsäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder von Phosphorsäure bedeutet;

und die mono- und dl-Alkali- und Erdalkalisalze der besagten Pregnene, wenn R" das Aoylradikal der Phosphorsäure ist; und Ι6α,17α- und 17a,21-niedere Alkyliden-Derivate dieser Pregnene,wenn W und Q a-Hydroxygruppen oder Q und Z Hydroxygruppen sind, wobei die niederen Alkylldengruppen 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen.

Die Acylradlkale, durch R¹ und R" dargestellt, können z.B. von Alkansäuren abgeleitet sein, wie Essigsäure, Caprinsäure, Capronsäure oder Laurinsäure, substituierten Alkansäuren, wie z.B. Phenoxyessigsäure, Trifluoressigsäure und /3-Chlorpropionsäure, aromatischen Säuren ,wie z.B. Benzoesäure, Toluylsäure oder p_-Chlorbenzoesäure, Aralkansäuren,wie z.B. Phenylessigsäure oder Phenylpropionsäure, ungesättigten Säuren, wie z.B. Acryl und Sorbinsäure, und dibaslsohen Säuren ' wie z.B. Bernstein- oder Phthalsäure.

Die Steroide gemäss der Erfindung haben oorticoide Eigenschaften.

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Jene,in welchen Y ein Sauerstoff- oder Halogenatom oder eine /3-Hydroxygruppe darstellt, sind besonders wertvoll als entzündungshemmende Stoffe. Eine bevorzugte Gruppe dieser Steroide umf asät die 6-Dehydro-pregnane, worin Y ein Sauerstoffatom oder eine 0-OH-Gruppe, X ein Wasserstoff- oder Fluoratom,

W eine a-Hydroxy- oder Methylengruppe oder vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine a-oder β-Methylgruppe, Q eine Hydroxygruppe oder die Gruppe OR, wobei R ein Acylradikal einer Carbonsäure mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Benzoylgruppe oder ein Alkanoylradikal mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen,darstellt, und Z eine Hydroxy- oder eine OR"-Gruppe, wobei R" ein Acylradikal einer Carbonsäure mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen -ist, vorzugsweise eine Alkanoylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder jenes von Phosphorsäure, bedeuten und die mono- und di-Alkalimetallsalze der besagten Pregnene, wenn R" das Acylradikal der Phosphorsäure darstellt,und die Ι6α, 17α- und 17a,21-niederen Alkyliden-Derivateder besagten 6-Dehydropregnenewenn W und Q a-Hydroxygruppen oder Q und Z Hydroxygruppen darstellen.

Als Alkanoylradikale,dargestellt durch Z und Q, in der 17- und 21-Stellung werden besonders bevorzugt Acetyl und

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Valeryl, es können aber auch z.B. Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl- oder Isovaleryl-Radikale sein.

Die erhöhte entzündungshemmende Aktivität dieser Verbindungen kann durch pharmakologische Tests an Tieren gezeigt werden. Zum Seispiel zeigt 6-Azido-4,6-pregnadien-17a,21-diol-^,ll,20 trion 21-Azetat eine 1,5 mal höhere entzündungshemmende Wirksamkeit als Prednisolonazetat im "Taschen Test" ("systemic pouch test"). Das zeigt, dass6-Azido-4,6-pregnadien-17a,21-diol-j5,ll,20-trion 21-Azetat eine ungefähr 15mal grössere Aktivität als entzündungshemmendes Mittel besitzt, als das entsprechende 6-unsubstituierte Analoge; das 6-Dehydrocortison 21-Azetat.

Die 6-Azido-9a,llß-dihalogen-4,6-pregnadiene dieser Erfindung haben ebenfalls wertvolle anti-infl animator is ehe Eigenschaften und sind besonders wertvoll als Mittel für die topische Anwendung.

Die 6-Azido-pregnene der Formel I,worin X und Y Wasserstoff bedeuten, haben mineral-corticoide Eigenschaften und sind für die Behandlung von Krankheiten geeignet, für die Retention von Natrium wichtig 1st, z.B. Nebennierenkrankheiten (Addison's Krankheit) und Salzverlust-Syndrome.

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Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind:

6~Aisido-4,6-pregnadien-17a,21-diol-3,ll,20-trion 21-Azetat; 6"4zido-9a-fluor-l6a-methyl-4,6-pregnadien-17a,21-diol-5,11,20 trion 21-Azetat und sein l6ß-Methyl-Epimeres; 6-Azido-9a-fluor-l6a-methyl-4,6-pregnadien-110,17a,21-triol-3,20-dion und sein l6ß-.Methyl-Epimeres; 6-Azido-4,6-pregnadien-llß,17a,21~trlol-3,20-dion 21-Azetat; 6-Azido-9a-f luor-l6a-methyl-4,6-pregnadien-ll/3,17a, 21-trlol-5,20-dion 17-Valerat;

6-Azido-9a-fluor-l6£-methyl-4,6-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion 17-Valerat;

6-Azido-4,6-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trion 17-Valerat; 6-Azido-4,6-pregnadien-17a,21-diol-3,11,20-trlon 17,21-Dipropionat ;

6-Azido-4,6-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion; 6-Azido-4,6-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion 17-Valerat; 6-Azldo-4,6-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dlon 17,21-Dipropionat ;

6-Azldo-9a-fluor-l6a-methyl-4,6-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion 17,21-Dipropionat;

6-Azido-9a-fluor-l6a-raethyl-4,6-pregnadien-llß,21-diol-3,11,20-trion 17,21-DLpropionat und sein l6ß-Methyl-Epimeres;

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6»Azido-9a-fluor-l6a-methyl-4,6-pregnadien-llß, I7a, 21-triol-3,20-dion 17,21-Dibutyrati

o-Azido^a-fluor-löß-methyl^, 6-pregnadien-llß, 17a, 21-triol-3,20-dion 17,21-Dipropionat;

ö-Azido-O-a-fluor-loß-methyl^, 6-pregnadien-llß, 17a, 21-triol-3,20-dion 17,21-Dibutyratj

6=Azido-4,6-pregnadien-17a,21.-diol-3,ll,20-trion; 6-Azido-9a-fiuor-4,6-pregnadien-llß,Ι6α,17α,21-tetrol-3,20-

dioni

6-Azido-9a-fluor-4,6-pregnadien-llß,Ι6α,17α,21-tetrol-J,20-dion 21-Azetat;

6»Azido-9a-fIuor-l6a,17a-isopropylidendioxy-4,6-pregnadienllß, 21-diol-3,20-dion;

6-Azido-9a-fIuor-l6a,17a-isopropylidendioxy-4,6-pregnadienllß,21-diol-3,20-dion 21-Azetatj und

6-Azido-9a-fluor-l6-methylen-4,6-pregnadien-llß,17α,21-diol- ^ 3,20-dion.

Die Verbindungen der Erfindung sind kristalline Produkte, normalerweise grau bis braun gefärbt,und,mit Ausnahme des Phosphates und dessen Salze, unlöslich in Wasser, aber löslich in organischen Lösungsmittel, besonders in Dioxan.

Die Verbindungen der Erfindung können nach verschje denen

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Methoden hergestellt werden, wobei auch bekannte Methoden für die Herstellung von analogen Steroiden, die in 6-Stellung keine Azidogruppe aufweisen, und Methoden für die Einführung der Azidogruppe mit umfasst sind.

βα-Azidosteroide (solche die eine 6,7-Dihydrogruppe aufweisen) können gemäss der Erfindung durch Ersatz eines 6ß-Halogenatoms oder einer Sulfonatestergruppe durch die Azidogruppe hergestellt werden. Ein erfindungsgemässes Verfahren für die Herstellung eines 6a-Azido-4-pregnens eier Formel I, die wie oben definiert ist, oder von dessen mono-oder di-Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalzen, wenn Z die Phosphoryloxygruppe bedeutet, oder von dessen 16a,17a» oder 17a,21-niederen Alkyliden Derivaten, wenn W und Q a-Hydroxygruppen oder wenn Q und Z Hydroxygruppen darstellen und die niederei Alkylidengruppen 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen,
ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Steroid der Formel

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oder ein 1-Dehydroderivat davon,

worin L ein Chlor- oder 'Bromatom cder eine Kohlenwasserstoffsulfonyloxygruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, z.B. Methanoiilf onyloxy oder Toluol -p_- sulfonyl oxy , bedeutet; -.. C Z¹ eine Hydroxy-oder Acyloxygruppe einer Carbonsäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen darstellt; W und Q, die oben für Formel I gegebene Bedeutung haben,

die Gruppe Jj oder die Gruppe T bedeutet,

worin X und Y die oben für Formel I gegebene Bedeutung haben oder dessen 1βα,Γ7α- oder 17a,21-niederes Alkyliden-Derivat, wenn W und Q a-Hydroxygruppen oder Q und Z' Hydroxygruppen bedeuten, wobei die niedere Alkylidengruppe 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist;

oder dessen 17a,21-niederes Orthoalkanoat, wenn Q und Z^f Hydroxygruppen bedeuten,

mit einem Alkalimetall- oder quaternären Ammoniumazid in einem inerten organischen oder wässerig organischen Lösungsmittel umsetzt,

und dass man,, falls notwendig, das entstehende 6a-Azido-4-pregnen einer oder mehreren der folgenden Nachbehandlungsstufen in beliebiger Reihenfolge unterwirft:

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(a) Hydrolyse einer Acyloxygruppe am C₁ >, CL-, oder

C₂₁ Atom zu Hydroxy, oder einer C₁^ ₁₇- oder C_{17 ?1}- Alkylidendioxygruppe zu Ι6α,17a-Dihydroxy oder 17a,21-Dihydroxy oder von einer 17a,21-niederen Orthoalkanoatgruppe zu 17a-niederen Alkanoyloxy-21-Hydroxygruppen,

(b) Umwandlung eines 4,9(ll)Pregnadlens in ein 9/3,11/3-Diehlor-4-pregnen durch Reaktion mit Chlor in einem inerten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins,

(c) Umwandlung einer 21-Hydroxygruppe in eine Phosphoryloxygruppe durch direkte Phosphorylierung oder indirekt durch Acylierung der 21-Hydroxygruppe mit einer Kohlenwasserstoffsulfonsäure, die bis zu 7 Kohlenstoffatome aufweist, Ersatz der 21-Kohlenwasserstoffsulfonyloxygruppe durch Jod, und Ersatz des Jodes duroh Phosphoryloxy;

(d) Acylierung einer Ι6α-,17α- oder 21-Hydroxygruppe, um einenCarbonsäurerest mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen einzuführen,

Co) Kondensation eines Ιβα,17α- oder 17a, 21-Diols mit einem aliphatischen Aldehyd, welcher 2 bis 6 Kohlen-

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stoffatome aufweist, oder mit einem aliphatischen Keton von 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder deren reaktiven Derivaten, on ein l6a,17a- oder 17a,21-Alkylidendioxyderivat zu erhalten.

(f) Oxidation einer llß-Hydroxygruppe zu 11-Keto;

(g) Dehydrierung, um die 1,2-Doppelbindung einzuführen,

(h) Umwandlung eines 21-Phosphatesters, hergestellt nach Stufe (c), in dessen Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz»

Das Alkalimetallazid 1st vorzugsweise Natriumazid, obwohl auch andere Azide, wie Kaliumazid, Lithiumazid oder Tetrabutylammoniumazid, verwendet werden können.

Das organische Lösungsmittel umfasst vorzugsweise hydroxylierte Kohlenwasserstoffe, cyclische Aether, N,N-Dialkylamide und Dialkylsulfoxide, z.B. Aethylenglykolmethyläther oder Ν,Ν-Diäthylformamid und insbesondere Ν,Ν-Dimethylformamid, Dirnethylsulfoxid, Methanol, Aethanol, wässeriges Dioxan oder wässeriges Dioxan/Aethanol.

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Die Reaktion kann bei einer Temperatur von 20 bis 8o°G durchgeführt werden, normalerweise wird Raumtemperatur gewählt. Vorzugsweise verwendet man eine Inertgasatmosphäre, wie beispielsweise Argon, Krypton oder Stickstoff. Das Reaktionsgemisch kann ungefähr 15 Minuten bis zweieinhalb Stunden gerührt werden oder die Reaktionsdauer wird durch dünnschichtchromatographische Untersuchungen bestimmt. Normalerweise wird es bevorzugt ,1-20 Mol Natriumazid per Mol Steroid zu verwenden. Wenn ein Halogenatom in 11-Stellung der Formel A vorhanden ist, wird es normalerweise bevorzugt, molare Mengen von Natriumazid und dem Steroid der Formel A zu verwenden. Wenn Brom oder Chlor in 9-Stellung, aber kein Halogen in 11-Stellung der Verbindungen der Formel A anwesend ist, werden normalerweise 1-3 Mol Natriumazid per Mol Steroid der Formel A verwendet.

Das entstehende 6-Azido-4-pregnen kann nach bekannten Methoden isoliert werden, z.B. durch Ausfälle mit Wasser, Filtration und Reinigung durcöa Chromatographie und/oder Umkristallisation»

Die 6/3-Brom und 6/3-ChXorsteroide der Formel A können durch HalDgaiierung der entsprechenden 3-Keto-4-pregnene oder

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jj-Keto-l^-pregnadiene, z.B. mit Brom oder Chlor oder einem N-Brom- oder N-Chloramid oder-imid, in einem inerten organischen Lösungsmittel,wie z.B. Chlorbenzol oder Dioxan,hergestellt werden.

Die 6/3-Kohlenwasserstoffsulfonyloxysteroide der Formel A können durch Veresterung der entsprechenden 6/3-Hydroxysteroide mit einem Kohlenwasserstoffsulfonylchlorid in Gegenwart einer tertiären Base, vorzugsweise Pyridin, hergestellt werden. Die 6ß-Hydroxysteroide wiederum können von den entsprechenden 6-unsubstltuierten Steroiden nach bekannten Methoden, z.B. entsprechend den Methoden der U.S.-Patentschrift Nr.2,887,499, gewonnen werden«

Hydroxygruppen am C₃₁-AtOm werden vorzugsweise geschützt, z.B. durch Veresterung mit einer Carbonsäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Essigsäure, bevor das 6/3-Halogenatom ofi ©r die 6j3-Kohlenwasserstof f sulf onyloxygruppe eingeführt wird, H@on die 21-Hydroxygruppe im Endprodukt erwünscht ist, wird (Sie Schutzgruppe nach dem Einführen der öa-Aziclogrupp© ©atf©rat© So kann eine 21-Azetoxygruppe chemlseh entfernt ti©Fd©a_a 2«B_e mit eiaem Aequivalent Natriumhydroxid in ©iji©äs wässerigen organischen Lösungsmittel bei

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niederer Temperatur, oder mikrobiologisch, beispielsweise mit Flavobaoterium dehydrogenans var. Hydrolyticum (ATCC 15950).

Die 6-Dehydro- und 1,6-bis-Dehydro-Derivateder Verbindungen der Formel I, die wie oben definiert istj und deren mono- und di-Alkalimetall-und Erdalkalimetallsalze, wenn Z die Phosphoryloxygruppe bedeutet, und deren Ιβα,ΓΓα- und 17a,21-niederen Alkyliden Derivate, wenn W und Q ct-Hydroxygruppen oder wenn Q und Z Hydroxygruppen bedeuten, wobei die niederen Alkylidengruppen 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, können gemäss der Erfindung durch Deacyloxylierung oder Dehydratisierung an der 7(6)-Stellung einer Verbindung der Formel

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worin W und Q die oben für Formel I gegebene Bedeutung haben, Z¹ die für Formel A gegebene Bedeutung hat, die Gruppe C,, die Gruppen ^ oder

bedeutet,

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worin X wie oben definiert ist, und Y' entweder Y, das die für Formel I gegebene Bedeutung hat, oder die Formyloxy-, Acetoxy- oder Haloacetoxygruppe, z.B. die Monochloracetoxy-, Triohloracetoxy-oder Trifluoracetoxygruppe, bedeutet, V ein Wasserstoffatom oder ein Acylradikal einer Carbonsäure mit bis zu 12 , vorzugsweise bis zu 8, Kohlenstoffatomen oder einer Kohlenwasserstoffsulfonsäure mit bis zu 20, vorzugsweise mit bis zu 7* Kohlenstoffatomen darstellt, oder deren 1βα,17α- oder 17a,21-niederes Alkyliden Derivat, wenn W und Q a-Hydroxygruppen oder wenn Q, und Z^f Hydroxygruppen darstellen,, wobei die niederen Alkylidengruppen 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen,

oder deren 17a,21-niederes Orthoalkanoat, wenn Q und Z' Hydroxygruppen bedeuten , hergestellt werden, wnachdas entstehende 6-Azido-4,6-pregnadien, wenn notwendig, einer oder mehreren der folgenden Nachbehandlungsstufen in beliebiger Reihenfolge unterworfen wird:

(a) Hydrolyse einer Aoyloxygruppe am C₁₁-, C₁^-, C₁₇- oder C-_n -Atom ziir Hydroxy oder einer C₁ * , „-oder C₁ „ _O1 -

el xO,Xf J-I »ei

Alkylidendioxygruppe zu l6a,17a-Dihydroxy oder 17a,21-Dihydroxy oder einer 17a,21-niederen Orthoalkanoatgruppe zu 17a-niederes Alkanoyloxy-21-Hydroxy;

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(b) Umwandlung eines 4,6,9(H)-Pregnatriens in ein 9a, llj3-Dichlor-4,6-pregnadien durch Reaktion mit Chlor in einem halogenierten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins;

(c) Umwandlung einer 21-Hydroxygruppe in eine Phosphoryl· oxygruppe durch direkte Phosphorylierung oder indirekt durch Acylierung der 21-Hydroxygruppe mit einer Kohlenwasserstoffsulfonsäure mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen Ersatz der 21-Kohlenwasserstoffsulfonyloxygruppe durch Jod und Ersatz des Jodatoms durch Phosphoryloxyj

(d) Acylierung einer Ιβα, 17α- oder 21-Hydroxygruppe, um ein Carbonsäureradikal mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen einzuführen!

(e) Kondensation eines 1βα₅!7α- oder 17a,21-Diols mit

einem aliphatischen Aldehydswelcher 2 bis β Kohlenstoffatome enthält, oder mit einem aliphatischen Keton mit 5 bis β Kohlenstoffatomen od©z° deren reaktiven Derivaten, um das 1βα,17<2~ oder 17a_a21»ni©d@r© Alkylidendioxyderivat zu erhalten!

(f) "Oxidation ein©^ ll^-Hyäroxygruppe zu ll-Ketoi

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(g) Dehydrierung um eine 1,2 Doppelbindung einzuführen;

(h) Umwandlung eines 21-Phosphatesl, hergestellt nach Stufe (c), in ein Alkali-oder Erdalkalimetallsalz.

Bedeutet V ein Acylradikal, so kann dieses von Alkansäuren, wie z.B. Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Buttersäure, Valeriansäure, Capronsäure, Caprylsäure oder Laurinsäure; oder von substituierten Alkansäuren,wie z.B. Trifluoressigsäure oder j8-Chlorpropionsäure, oder von aromatischen Carbonsäuren, wie z.B. Benzoesäure, Toluylsäure oder p_-Chlorbenzoesäure, oder von Kohlenwasserstoffsulfonsäuren wie z.B. Methan-, Aethan-, Benzol-, Toluol-p-, Naphthalin-/*- oder Dodecylbenzolsulfonsäure, abgeleitet sein.

Die Deacyloxylierung oder Dehydratisierung kann mit einer starken Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Gegenwart einer 6/3-Azidogruppe die Wahl der anwendbaren Säuren und Lösungsmittelgemische stark einschränkt. Es wurde z.B. Toluol-£-sulfonsäure bei der Deacyloxylierung und Dehydratisierung in 7(6)-Stellung allgemein angewendet,

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sie ist aber bei der Deacyloxylierung oder Dehydratisierung der Verbindungen der Formel III zu 6-Dehydroverbindungen der Formel I nicht verwendbar. Es wird bevorzugt, konzentrierte Bromwasserstoffsäure oder vorzugsweise konzentrierte Chlorwasserstoffsäure in Azeton oder einem inerten organischen Lösungsmittel, das eine niedere Alkansäure, vorzugsweise Essigsäure, und Dioxan enthält zu verwenden.

Das Reaktionsgemisch wird vorzugsweise bei Raumtemperatur so lange "belassen, bis die Reaktion beendet ist, was durch dünnschichtchromatographische Bestimmungen ersichtlich gemacht werden kann. Die Reaktion benötigt normalerweise ein bis zwei Tage. Das resultierende 6-Azido-4,6-pregnadien wird dann . nach Standardmethoden isoliert, normalerweise durch Verdünnung mit einem halogenierten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, durch Waschen mit Wasser und Natriumbicarbonatlösung. Destillation des Lösungsmittels und Chromatographie des Produktes.

Die Reaktion wird vorzugsweise an Verbindungen der Formel III, in welcher V Wasserstoff oder eine Acetylgruppe bedeutet, angewandt.

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Ein neues Verfahren für die Deacyloxylierung der Verbindungen ,in welchen V ein Acylradikal einer Carbonsäure mit bis zu 12, vorzugsweise bis zu 8,Kohlenstoffatomen oder einer Kohlenwasserstoffsulfonsäure mit bis zu 20, vorzugsweise bis zu 7* Kohlenstoffatomen darstellt, welches insbesondere eine Acetylgruppe ist, besteht darin, dass die Deacyloxylierung mit einem Tetraalkylammoniumhalogenid in einem aprotischen, inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt wird. Diese Reaktion kann unter neutralen Bedingungen durchgeführt werden und ist daher besonders geeignet für die Deacyloxylierung von Verbindungen, die gegen starke Säuren oder starke Basen empfindlich sind, welche Eigenschaft viele Cortiooide wegen ihren Dihydroxyacetonseitenkette haben.

Das Tetraalkylammoniumhalogenid ist vorzugsweise das Chlorid oder ÜLDrid. Die Alkylgruppen sind bevorzugt niedere Alkylgruppen, wobei die Methylgruppe am meisten bevorzugt wird. Das bevorzugte Tetraalkylammoniumhalogenid ist Tetramethylammoniumfluorid, weil es im Handel erhältlich ist und normalerweise sowohl bezüglich der Ausbeute als auch der Reinheit des Endproduktes gute Resultate liefert. Ein anderes im Handel erhältliches Tetraalkylammoniumhalogenid, mit welchem auch sehr gute Resultate erzielt werden können, ist Tetramethylammoniumchlorid.

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Tetramethylamrnoniumfluorid ist Im Handel als Pe,-jahydrat erhältlich. Sowohl dae Pentahydrat als auch die wasserfreie Form können Im neuen Deacyloxyllerungsprozess mit ähnlichen Resultaten eingesetzt werden. Wird die wasserfreie Form benötigt, kann man zum Pentahydrat ein organisches Lösungsmittel zugegeben, welches bei der Destillation das Wasser entfernt (beispielsweise Azetonltril). Die Destillation wird solange fortgesetzt,bis das Tetramethylammoniumfluorid bei 50°C fest ist.

Das aprotisohe Lösungsmittel, welches bei dem Deacyloxyllerungsverfahren verwendet wird, kann z.B. Dimethylsülfoxid, Ν,Ν-Dimtthylacetamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid oder Acetonitril sein, wobei letzteres bevorzugt wird.

Es wurde ale auerβlohend befunden, dass 1,5 bis 5 Mol Tetra-, alkylansoniuanftlogenid pro Mol Steroid und ungefähr 1 nl dea aprotiaohen Löaungamittele per 10 mg des Steroide« eingesetzt werden.

Da dl· Tetraalkylaaeoniumhtloftnid· in den aprotieoh*n Löeungomitteln nloht frei löeliob, elnü, wird das Reaktionsgemisch bevorzugt wKhrend der Deaoyloxylierung gerührt. Die Reaktion

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verläuft zufriedenstellend bei einer Temperatur zwischen 0° und 8O⁰C, der Bereich von 20° bis 6O⁰C ist bevorzugt. Die Reaktionszeit beträgt normalerweise 10 Minuten bis 48 Stunden und die Eeendignung der Reaktion kann duroh DUnnschiohtohromatographie oder Spektroskopie bestimmt werden. Die 6-Azido-4,6-pregnadienekönnen dann in bekannter Art isoliert werden, z.B. durch Destillation des aprotischen Lösungsmittels (wenn dieses mit Wasser mischbar ist), duroh Zugabe eines wasserunraischbaren Lösungsmittels, wie z.B. Methylenchlorid, Chloroform oder Aethylazetat, durch Eingiessen der resultierenden Lösung in Wasser, Wasohen der organischen Phase mit Natrlumbicarbonat und darauffolgendem Trooknen und Verdampfen bis zur Trookenheit. Das Produkt kann dann ehromatographlsoh und/oder duroh Umkristallisieren gereinigt werden«

Enthält das 60-Azido-7a-acyloxy Steroid der Formel III eine 9α-Brom-llj3-Hydroxy-αruppierung, verursacht, die Reaktion alt TetraallqrlAimoniumfluorid nicht nur 7(6)-DeaoyloxyIi«rung, sondern auch Bildung eines 9/S, 11/8-Epoxide«« Obwohl das erwüneehte 6»Asid©-9a-tor©ra-110-hydroxy-4,6-pregnadien z.B. duroh preparative Dloksohichtohromatographie auf Silikagtl leicht ieoXiert werden kann, wird es trotzdem bevorzugt,

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die llß-Hydroxygruppe durch Acylierung mit eine, „eicht entfernbaren Gruppe zu schützen und nach erfolgter 7(6)-Deacyloxylierung die 11/3-Hydroxygruppe durch Hydrolyse freizusetzen. Entfernbare Acylgruppen sind z.B. die Formyl-, Acetyl- oder Halogenacetylgruppen, wie die Trifluoracetylgruppe. Die Einführung der Schutzgruppe in die 11/3-Hydroxygruppe durch Acylierung ist vorteilhaft, weil die öß-Azido-llß-acylate leichter herzustellen sind, als die 6jS-Azido-llß-hydroxy-Steroide.

Die Verbindungen der Formel III, worin V eine Acylgruppe darstellt, können durch Acylierung jener Verbindungen der Formel III, worin V die Hydroxygruppe darstellt, gewonnen werden, wobei typische Acylierungsbedingungen für sekundäre Hydroxygruppen Anwendung finden. Die Acylierung wird vorzugsweise bei Raumtemperatur in Pyridin mit grossem molarem Ueberschuss des Acylierungsmittels, z«B. eines Arylearbonsäurehalogenides, eines Arylsulfonsäurehalogenides oder eines Alkansäure-Anhydrides, durchgeführt. Hydroxygruppen in den 16a- und 21-Stellungen werden unter diesen B©dingungen auch aoyliert. Es wird auf Jeden Fall bevorzugt, diese Hydroxygruppen entweder durch Acylierung oder durch Ketalißierung zu schützen. Befindet sich schon eine Acyloxygruppe

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im Molekül, insbesondere in 21~Stellung, wird :· .irmalerweise bevorzugt, in der 7a-Stellung dieselbe Acyloxygruppe einzuführen. Vorausgesetzt, dass keine llß-Hydroxygruppe vorhanden ist, kann die 7-Acylierung rasch und sauber in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden, wobei eine geringe Menge von 4-Dlmethylaminopyrldin in Gegenwart eines grossen Ueberschusses von Pyridin vorzusehen ist.

Gemäss der Erfindung haben die Steroide der Formel IHA

IHA

worin Q, V, W, X, Y und Z die obigenBedeutungen haben, und die mono- und di-Alkali-und Erdalkalimetallsalze dieser Pregnene, wenn Z eine Phosphoryloxygruppe bedeutet, und die Ιβα,17a-und 17a,21-niederen Alkylid«n Derivate dieser Pregnane, wenn Q und W ^-Hydroxygruppen oder wenn Q und Z Hydroxygruppen bedeuten, wobei die niederen Alkylidengruppen 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen;

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wertvolle cortieoide Eigenschaften, die ähnlici: jenen der 6a-Azido-4-pregnen-3*20-dione der Formel I und deren 6-Dehydroderivaten sind. Die 2i-Phosphate können in analoger Weise wie die 21-Phosphate der Pregnene der Formel I hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel III können aus einem 6a,7a-0xido-4-pregnen der Formel

worin W, Q und Z' die für Formel III gegebenen Bedeutungen haben und die Gruppe C,^ entweder die für die Formel III

gegebene Bedeutung hat oder die Gruppe IJ ^ oder O

darstellt« worin E ein Wasserstoffatom oder eine Kohlenwasseretoffsulfonyloxygruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet,

oder aus deesem l6a,17o- oder 17a, 21-niederen Alkyli«S©nd®ri¥Sfe.₍ wenn W und Q a-Hydroxygruppen oder wenn Q und Z' Hydroxygruppen bedeuten, wobei die niederen Alleylidengruppen 2 bis

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6 Kohlenstoffatome aufweisen,

oder aus dessem 17a,21-niederen Orthoalkanoat,wenn Q und Z¹ Hydroxygruppen sind,

durch Reaktion mit einem Alkalimetall- oder quaternüren Ammoniumazid in einem inerten organischen Lösungsmittel hergestellt werden,

wobei eine Acylierung der ta-Hydroxygruppen, wenn die Verbindung, worin V die Aeyloxygruppe bedeutet, benötigt wird, nach der oben beschriebenen Methode und eine Hydrolyse an der 21-Stellung mit einem Aequivalent Base, wenn die 21-Hydroxygruppe erwünscht Ist, und die Ueberführung einer Gruppe E _y oder 0 <Q

in eine Gruppe C₁₁ , welche die für die Formel III gegebene

A .

Bedeutung hat, i» Anschluss daran erfolgen kann.

Das A^iö tem Z₉B. Lithium-, Kalium- oder Tetrabutylaaunoniumaasid waa ?oz°sugewe±mi Natriumazld sein. Das inerte organische Lösungsmittel kann ©in hydroxylierter Kohlenwasserstoff,

oder t-Butanol, ein cyclischer Aether, 2.B. Tetrahydrofuran,. oder ®in H,N»Dialkylamid, z.B.

., sein«, Is wird "aber bevorzugt ein wässerig©© ©E'gantsciies Lösungsmittel verwendet, wie z.B.

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JULY-5-1971 99>Λ-Κ?α-26 CO/ug

wässeriges Methanol, wässeriges Methanol-Dicxar,_v wässeriges Dioxan oder wässeriges Tetrahydrofuran. Die Reaktion soll unter milden Bedingungen durchgeführt werden, wobei das Medium neutral, leicht sauer oder leicht basisch sein soll, um Seitenreaktionen zu vermeidet^ die an den Säure- oder Baseempfindlichen Gruppen des Steroidmoleküls auftreten können. Obwohl diese Reaktion unter Verwendung von Natriumazid und der vorher genannten Lösungsmittel durchgeführt werden kann, wird es normalerweise bevorzugt, die Reaktion in Gegenwart einer geringen Menge einer schwachen Säure, z.B. Borsäure oder einer niederen Alk&nsäure, wie Essigsäure, durchzuführen. Die Zugabe der schwachen Säure bis zu einem Ausmasβ von einigen Prozent des Reaktionsgemisches verhindert nicht nur eine mögliche Hydrolyse des 21-Esters, die wegen der Alkalinitttt dee Natriumazidas auftreten kann« sondern bewirkt auoh, dass die Oeffnung des Epoxldringes (wahrsoheinlioh durch Protonlerung des Sauerstoffatomes) katalysiert wird. Ist in MolekUl schon eine Acyloxygruppe vorhanden, z.B. in der 21-Stellung, wird es bevorzugt, die entsprechende Säure dem Reaktionsmedium zuzugeben, usa die Bildimg von Nebenprodukten durch Umesterungsreaktionen zu verhindern.

Enthält das Steroid anderseits eine l?a,21-Alkylidendioxygruppierung.welohe in Säure Instabil ist, wird die Epoxid-

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JULY-5-1971 993X-FTÜ-27 CG/ug

Öffnungsstufe vorzugsweise unter leicht basischen oder neutralen Bedingungen durchgeführt.

Epoxidöffnungsstufe wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 35°C durchgeführt, besonders bevorzugt bei ungefähr Raumtemperatur. Es werden normalerweise 10 bis 12 Mol Natriumazid pro Mol Stero Id verwendet. Nach beendigter Reaktion (was z.B. durch DünnschichtChromatographie festgestellt werden kann) wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und das Steroid mit einem wasserunmischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert. Das 6ß-Azido-7a-Hydroxy-4-pregnen kann dann. z.B. durch Verdampfen dee Lösungsmittels isoliert werden und durch Dioksohichtchromatographie des Rückstandes und Umkristallisieren der erwünschten Fraktionen gereinigt werden.

Es wurde gefunden, dass die Reaktion zwischen dem Azid und dem 6a,7a-0xido-4-pregnen der Formel B rasoh und mit guter Ausbeute abläuft, wenn das oa^Ya-Epoxy-^-pregnen eine 11-Ketogruppierung aufweist. Zum Beispiel läuft die Reaktion von 6a,7a-0xido-4-pregnen-17a,21~diol-j5,ll,20-trlon 21-Azetat mit Natriumazid in wässerigem Methanol in Gegenwart von Essigsäure n&ch l8stündigcr Reaktionszeit bei Rauntemperatur oder nach einer Stunde Reaktionszeit bei 50°C mit 90#iger

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theoretischer Ausbeute an gereingtem 6/3-Azido-7a-hydroxy-4-pregnen-17a,21-diol-3,ll,20-trion 21-Azetat ab. Anderseits läuft die Reaktion zwischen dem Azid und einem llß-Hydroxy-6a,7a-oxido-4-pregnen der Formel B langsam ab, sodass Nebenreaktionen auftreten können, die niedere Ausbeuteten dem erwünschten 6ß-Azido-7a,1Iß-dihydroxy-4-pregnen der Formel III zur Folge haben. Wird z.B. βα,7a-Oxido-4-pregnen~llj3,17a, 21-triol-5,26-dion 21-Azetat mit Natriumazid bei Raumtemperatur in wässerigem MethaneJL In Gegenwart von Essigsäure reagieren gelassen, setzt sich ein Drittel des Ausgangsmateriales nach 18 Stunden um. Nach vier Tagen ist gemäss dünnschichtchromatographischen Anzeigen kein 6a,7a-0xido-4-pregnen mehr vorhanden, es wird aber das 6jS-Azido-4-pregnen-7a,llß,17a,21-tetrol-3,20-öion 21-Azetat nur in 68#iger theoretischer Ausbeute gebildete

Weist das llß-Hydroxy-6a,7a-oxido-4-pregnen in 9-Stellung ein a-Halogenatom auf, läuft die Reaktion mit Natriumazid besonders langsam ab und das erwünschte Produkt kam nur in geringen Ausbeuten isoliert werden,= WiHIz₀B₆, βα.,7&=» 0xido-9a-fluor-l6a-methyl-4-pregnen-ll|8_i17a,21=triol»3₅20"· dion 21-rAssetat und Natriumazid in wässerigem Methanol in Gegenwart von Essigsäure reagieren gelassen, kann nur mit einer 2#igen theoretischen Ausbeute das erwünseht© 6ß-Azido-

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JULY~5-!971 992X-FTG-29 CG/ug

9<x-f luor-l6a-methyl-4-pregnen-7a, 11/3,17a* 21-tetrol-j5, 20-dion 21-Azetat nach zehntägiger Reaktionszeit isoliert werden, wobei dünnsehichtchromatographische Analysen anzeigen, dass das ganze 6a, 7a-Oxido-9a-fluor-llj3-hyd'roxy-4-pregnen umgesetzt wurde. Darüber hinaus ist die Isolierung schwierig, weil Zersetzungsprodukte und Produkte von Nebenreaktionen anwesend sind. In ähnlicher Weise können nach der Umsetzung von 6a, 7a-0xido-9a-fluor-l6/3-methyl-4-pregnen -11/3,17a, 21-trlol-j5,20-dion 21-Azetat mit Natriumazid unter denselben Bedingungen nach 15 Tagen nur weniger als 2# der theoretischen Ausbeute des erwünschten 6/3-Azdio-7a-hydroxy-9afluor-l6ß-methyl-4-pregnen-llß, 17a,21-triol-3,20-dion 21-Azetates isoliert werden.

Es wurde gefunden, dass die 11-Acylate der 11/3-Hydroxy-6a,7a-oxldo-4-pregnene viel schneller und sauberer mit den Aziden reagieren, als es die 11/3-Hydroxyverbind ungen tun und die entstehenden 6ß-Azdio-7a-hydroxy-llß-acyloxy-4-pregnenekönnen leichter isoliert und gereinigt werden. Dies trifft besonders dann zu, wenn im Ilj8-Hydroxy-6a, 7aoxido-4-pregnen in 9-Stellung ein a-Halogenatom vorhanden ist. Wird z.B. 6a,7a-0xido-9a-fluor-l6a-methyl-4-pregnen-11/3,17a,21-triol-3,20-dion 11,21-Diazetat oder dessen 16/3-Methyl-Epimeres mit Natriumazid in wässerigem Methanol in

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Gegenwart von Essigsäure umgesetzt, so wird nach 5 bzw. 7 Tagen eine theoretische Ausbeute von 90$ bzw. 95$ von- 6/3-

triol-3,20-dion 11,21-Diazetat oder von dessen l6/3-Methyl-Epimeren erhalten. Es ist auch vorteilhaft, jene 11/3-Hydroxy-6a,7a-oxido-4-pregnene in 11-Stellung zu acylieren, die keine 9a-Halogenatome aufweisen, um die Ausbeute zu verbessern und reinere Produkte in kürzerer Zeit zu erhalten. Zum Beispiel wird bei der Reaktion von 6a,7a-0xido-4-pregnen-11/3,17a, 21-triol-3,20-dion 11,21-Diazetat mit Natriumazid bei Raumtemperatur in wässerigem Methanol in Gegenwart von Essigsäure eine j5O#lge Umsetzung nach J5 Stunden beobachtet und nach nur 18 Stunden kann eine 90#ige theoretische Ausbeute an 6/3-Azido-4-pregnen-7a,llj3,17a,21-tetrol-3,20-dion 11,21-Diazetat erreicht werden. Bei der entsprechenden 11/3-Hydroxyverbindung wurde eine 30/^ige Umsetzung nach l8 Stunden beobachtet.

Welcher Acylrest in 11-Stellung verwendet wird, wird durch die Notwendigkeit der leichten EinfUhrbarkeit der 11-Acyloxygruppe uid der leichten und sauberen Entfernbarkeit mit guten Ausbeuten derselben bestimmt. Es wird daher bevorzugt, eine 11/3-Formyloxy, Azetoxy oder Halogenacetoxygruppe zu verwenden, z.B. Monochlor- oder Monobromacetoxy,

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Trichloracetoxy oder Trifluoracetoxy. Diese Estergruppen können leicht eingeführt und auch wieder unter Standardbedingungen entfernt werden.

Eine llß-Formyloxygruppe wird vorzugsweise mit 98 bis 100#iger Ameisensäure in Gegenwart eines stark sauren Katalysators, z.B. Toluol-p_-sulfonsäure, eingeführt. Unter diesen Bedingungen werden auch alle anderen Hydroxygruppen im Molekül (an C^, C₁₇ oder C₃₁) ebenso formyliert. Da die 6a, 7a-0xidogruppe unter Pormylierungsbedingungen instabil ist, sollte die llß-Formyloxygruppe vor der Bildung der 6a,7a-0xidogruppe eingeführt werden. Nach der Herstellung des erwünschten 6-Azido-4,6-pregnadiens kann die schützende Formylgruppe in 11-Stellung, zusammen mit anderen Formylgruppen in 16-, 17-, oder 21-Stellung durch schwach alkalische Hydrolyse, z.B. mit verdünntem Natriumhydroxid in Methanol, entfernt werden.

Normalerweise werden die llß-Azetate (nämlich 11/3-geschütztes Hydroxy-6a,7a-oxido-4-pregnen) bevorzugt, da die llß-Acetylierung und die Hydrolyse der llß-Acetoxygruppe leicht durchführbar ist. Es wurde gefunden, dass die llß-Acetylierung in weniger als einem Tag bei Raumtemperatur durchgeführt

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werden kann, wenn man 4-Dimethylaminopyridin als Katalysator; vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin oder einem anderen tertiären Amin, verwendet, wogegen die Reaktion, bei der Essigsäureanhydrid und ein tertiäres Amin, z.B. Pyridin, verwendet wird, einige Wochen braucht, wenn sie bei Raumtemperatur durchgeführt wird, oder drei Tage bei 50⁰C. Jede freie 16- oder 21-Hydroxygruppe wird bei dieser Reaktion gleichzeitig verestert.

Nachdem der 6a,7a-0xidoring geöffnet ist, wird das entstehende 6ß-Azido-7a-hydroxy-llß-acetoxy-4-pregnen vorzugsweise acetyliert, um 6ß-A*ido-7a,ll/3-diacetoxy-4-pregnen zu erhalten. Die Acetylierung geht schnell und mit guten Ausbeuten vor sich, wenn man Essigsäureanhydrid und 4-Dimethylaminopyridin, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Pyridin, verwendet. Das 6/3-Azido-7a, lljS-diaoetoxy-4-pregnen wird dann 7(6) deacetoxyliert, vorzugsweise unter Verwendung von Tetramethylammoniumfluorid in Acetonitril, um das 6-Azido-110-acetoxy-4,6-pregnadien zu erhalten, welches dann zu 6-Azido-llß-hydroxy-4,6-pregnadien hydrolisiert wird. Die Hydrolyse wird vorzugsweise mikrobiologisch durchgeführt* z.B. unter Verwendung von Flavobacterium dehydrogenans var· Hydrolyti'cum (ATCC 139J5O). Unter diesen Bedingungen werden

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auch alle anderen Acetatgruppen, die im Molekül vorhanden sind, hydrolysiert, aber jede erwünschte Estergruppe kann wiederum eingeführt werden, z.B. in 17- oder 21-Stellung. Es wurde auch gefunden, dass die 11/3-Azetate durch schwache alkalische Lösungen hydrolysiert werden könner (insbesondere dann, wenn ein 9a-Pluoratom anwesend ist). Die schwach alkalischen Bedingungen können z.B. mit Natriumhydroxyd oder -carbonat in wässerigem Methanol oder Natriumhydroxyd in wasserfreiem Methanol erhalten werden.

Die 11/3-Halogenazetate werden vorzugsweise aus den 11/3-Hydr oxy steroiden durch Reaktion mit dem entsprechenden Säureanhydrid in Pyridin hergestellt. Zum Beispiel kann das 11/3-Hydroxysteroid mit einem Aequivalent Trifluoressigsäureanhydrid in Pyridin acyliert werden. Der 6a,7a-0xidoring sollte dann mit Natriumazid unter neutralen oder schwach sauren Bedingungen geöffnet werden, da schon schwach alkalische Bedingungen Hydrolyse der 11/3-Trifluoracetoxygruppe bedingen und der vorher erwähnte Nachteil der langsamen Ringöffnung des 6a,7a-0xidoringes und niedere Ausbeuten des erwünschten Produktes daraus resultieren. Die Reaktionsmischung wird durch Zugabe von geringen Mengen einer SSure^ z.B. Essigsäure, schwach sauer gehalten«,

.„. 10S885/1870

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Das entstehende 6/3-Azido-7a-hydroxy-llß-trifluoracetoxy-4-pregnen wird dann vorzugsweise in 7a-Stellung acetyliert und das entstehende 7a-Aoetoxysteroid wird dann vorzugsweise mit Tetramethylammoniumfluorid umgesetzt, um das 4,6-Pregnadien durch 7(6)-Deacetoxylierung zu erhalten. Setzt man bei der 7-Acetylierung ein Aequivalent Essigsäureanhydrid in Pyridin ein, ist das Produkt 6j8-Azido-7a-acetoxy-llj3-hydroxy-4-pregnen, da die llß-Trifluoracetoxygruppe während der Reaktion hydrolysiert wird. Unter diesen Bedingungen wird bei der 7(6)-Deacetoxylierung an Stelle der therapeutisch inaktiven llß-Acetoxysteroide ein therapeutisch aktives llß-Hydroxysteroid hergestellt, welches natürlich weiter umgeformt werden kann. Werden zvei oder mehrere Aequivalente Essigsäureanhydrid bei der 7-Acetylierung verwendet, wird die 11/3-Trifluoracetoxygruppe in eine llß-Acetoxygruppe umgewandelt, welche dann nach der oben beschriebenen Methode hydrolysiert werden kann was vorzugsweise nach der 7(6)-Deacetoxylierung geschieht.

Die Steroide der Formel

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oder der Formel

"OV

N.

worin Q, V, W, X und Z¹ die oben gegebenen Bedeutungen haben und Y^M eine ß-Formyloxy-, /3-Halogenacetoxy- oder ß-Acetoxygruppe darstellt, und deren 16a,17a- und 17a,21-niedere Alkyliden Derivate, wenn W und Q a-Hydroxygruppen oder wenn Q und Z' Hydroxygruppen darstellen, wobei die niederen Alkylidengruppen 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, sind wertvolle Zwischenprodukte und ein weiterer Gegenstand der Erfindung. Besonders wertvolle Zwischenprodukte sind die

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11,21-Diaoetateund 7,11,21 -Triacetate von 6ß-Azido-9a-fliior--l6a-methyl-4-pregnen-7a,llß,17a,21-tet.rol-3,20-dIon,

6ß-Azido-9a-f Iuor-l6j3-methyl-ⁱl-pregnen-7a, llß, 17a* 21-tetrol-3,20-dion,

6ß-Azido-4-pregnen-7a,llß,17a* 21-tetrol-5,20-dion, 6ß-Azido-9a-f luor-lo-methylen-^-pregnen-Ja, 11/3,17a, 21-tetrol-5,20-dion, und von

6ß-AzIdo-9a-fluor-l6a,17cι-IsopΓopylidendioxy-4-pregnen-7a, llß,2l-triol-5,20-dioni

das 11,16,21-Triacetat imd 7,11,16,21-Tetra-acetat von 6/3-Azido-9a-f luor-4-pregnen-7a, llßi, Ιβα, 17a_s 21-pentaol-3,20-dion;

die 11,21-Diacetate von

6 -Azido-9a-fluor-l6a-methyl-4,6-pregnadien-llßi, 17α, 21-triol-5,20-dion,

6-Azido-9a-fluor-l6ß-methyl-4,6-pregnadien-llß_i17a_J, 21-triol-3,20-dion,

6-Azido-4j, 6-pregnadien~llß, 17a, 21-triol-5,20-dion, 6-Azido-9a-f luor-16-methylen=¹!·, o-pregnadien-llß, 17a₅ 21-triol-3,20-dion, und von

6-Azido-9a-f luor-ΐβα, rTa-isopropylidendioxy-*¹!-, 6-pregnadienllß,21-diol-3,20-dion;

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und das 11,l6,21-Triacetat von

6-Azido-9a-f luor-4,6-pregnadien-ll/3, ΐ6α, 17α, 21-te trol-3.,20-

Die 6a,7a-Epoxy-4-pregneneder Formel B können durch Reaktion der entsprechenden 4,6-Pregnadiene mit einer Persäure, vorzugsweise m-Chlorperbenzoesäure oder Monoperphthalsäure, in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Methylenchlorid oder Chloroform, hergestellt werden.

Die 4,6-Pregnadienekönnen durch Dehydrierung der entsprechenden 4-Fregnene (welche bekannte Verbindungen sind) nach Standard methoden der 6,7-Dehydrierung von 4-Pregn«i-j5„ 20-dionen erhalten werden. Das Dehydrierungemittel kann 2.B. Chloranil oder 2,2-DiGhlor-5,6-dicyanobenzoquinon, später als DDQ bezeichnet« sein. Es wird bevorzugt, die Reaktion mit DDQ in wasserfreiem Dloxan, weloh®» Chlorwasserstoff enthält, ablaufen zu lassen.

Normalerw©ie@ wird es totvorsu&t, dass schon im Zwischenprodukt 6a_i7a-0xido*.4»pregn@n all June Sub« ti tuen ten vorhanden sind, die im Endprodukt 6-Azidc-4,6-pregnadien erwünscht sind, wobei natürlich die 6-Asidogruppe ausgenom>nen

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1st. Es können aber auch verschiedene Veränderungen am Zwischenprodukt 6ß-Azido-7a-acyloxy-4-pregnen der Formel III und auch nach der Elifflinierung der 7a-Aoyloxy- oder Hydroxygruppe aus der Verbindung der Formel III durchgeführt werden.

Zum Beispiel kann die Gruppe E^, od£r 0<Q , worin E

ein Wasserstoffatan oder eine Kohlenwasserstoffsulfonyloxygruppe mit bis Zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet. In die Gruppe (C₁ ,die die für Formel III gegebene Bedeutung hat,

übergeführt werden. Eine lla-Kohlenwasserstoffsuifonjloxygruppe, z.B. die Methansulfonyloxy- oder Toulol-£-sulfonyloxygruppe, kann z.B. mit Natriumazetat und Essigsäure eliminiert werden, um das 4,9(11)-Pregnadien herzustellen. Die lla-Kohlenwasßerjstoffsulfonyloxygruppe kann durch 11 α-Kohlenwasseretoffeulfonyloxygruppe kann durch lla-Hydroxylierung, z.B. alt Rhlzopua nlgrloans (ATTC. 6227b), und darauffolgende Acylierung eingeführt werden, wobei die 21-Hydroxygruppe verestert sein muse, bevor die Sulfenylierung in 11-Stellung stattfindet. Um Nobenreaktionen zu verhindern, wirdeeberasugt, die lla-Kohlenwaeserstoffsulfonyloxygruppe ▼or der Bildung der 6a,7a-0xidogruppe duroh Epoxidierung eines 3-Keto-4,6-pregnadiens einzuführen und es kann no«h

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günstiger sein, diese Reaktion vorzunehmen, beirr das jJ-Keto-4,6-pregnadien, z.B. durch 6,7-Dehydrierung eines ^-Keto-^-pregnens mit Chloranil, hergestellt wird.

Bedeutet E ein Wasserstoffatom, kann die 11/3-Hydroxygruppe mikrobiologisch, z.B. mit Curvularla lunata (NRRL 2380), eingeführt werden. Falls erwünscht, kann dann die 110-Hydroxy· gruppe, z.B, mit MethansuLflmylchlorid und Pyridln oder mit Phosphoroxyohlorid und Pyridin oder mit N-Bromacetamid und Schwefeldioxid in Pyridin entfernt werden, um wiederum das 4,9(11)-Pregnadlen zu erhalten·

Sin 4,9(ll)-Pregnadlen kann naoh bekannten Methoden in das 9a,110-Dihalogen-4-pregnen überführt werden. Zum Beispiel erhält man bei der Reaktion eines 4,9(11)-Pregnadiens mit Chlor in einem halogenierten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, in Gegenwart eines tertiären Amins, z.B. Pyridin, ein 9a,ll/3-Diohlor-4-pregnen, Alternativ erhält man bei der Reaktion des besagten 4,9(11)-Pregnadiene mit N-Brom- oder N-Chlorsuooinimid und Fluorwasserstoff die entsprechenden 9a-Brom-llß-fluor- oder 9a~Chlor-ll/ä-fluor-4-pregnane.

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Jinft-5-1971 993X-FTG-40 CG/ug

Eire 9ß,llß-Epoxidgruppe kann durch Reaktion mit Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Fluorwasserstoff in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Chloroform oder Tetrahydrofuran, geöffnet werden, um das 9a-Chlor-, 9a-Brom- oder 9a-Fluor-llß-hydroxy-4-pregnen zu gewinnen.

Diese 9a,llß-Halohydrine können auch aus dem eben erwähnten 4,9(ll)-Pregnadien hergestellt werden, indem man z.B. N-Bromacetaraid in wässerigem Dioxan, welches Perchlorsäure enthält,reaglern lässt, um die 9a,llß-Bromhydrin-Verbindungen zu erhalten. Bei der Reaktion mit Kaliumazetat in Aethanol oder Aceton entsteht dann das 9ß, 11/3-EpOxId, welches in das 9a,llß-Chlorhydrin- oder Fluorhydrin umgewandelt werden kann.

Den oben beschriebenen Verfahren für die Herstellung von 6a-Azido-4-pregnenen de? Formel I, welches ¥®rf®to@si darin besteht, dass ein Steroid der Formel Ä mit einem Alkalimetall- oder quaternary Asimoniumftgid r@agl®?@n gelaeeen wird, und für die Herstellung von ö^A^iöo-^iö-preg» nadienen der Formel I₄, weicht® Verfahren, darin baettht, dass ein Steroid der Formel III dehydrAtisiert oder aeacyloxyliert wird, können verschiedene weitere Stufen (a) bis (h) folgen.

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99? CQ/ug

Die Hydrolyse (a) einer Acyloxygruppe an C^₁, v~g, ^ci7 ^oder C«, zu Hydroxy kann nach einer Vielzahl toη bekannten Methoden erfolgen; die angewandte Methode hängt von der Natur der Acyloxygruppe und ihrer Stellung im Steroidmolekül ab.

Zum Beispiel können Acetoxygruppen in allen diesen Stelllangen mikrobiologisch entfernt werden, wobei der bevorzugte Mikroorganismus Flavobacterium dehydro^enane ist. Dies gilt besonders dann, wenn eine ll£-Acetoxygruppe zu 110-Hydroxy zu hydrolysieren ist. lljS-Forniyloxy-, Ilj3-Trifluoraoetoxy- und 11/3-Chloracetoxygruppen ausananen mit Estergruppen in den l6a,17a- und 21-Stellungen und auch llß-Aeetoxygruppen, wenn eine 9a~Fluoratoa anwesend 1st, können unter schwach basischen Bedingungen hydrolyeiert werden. Die Hydrolyse kann z.B. mit einer äquivalenten Menge oder einem leichten üebersohuss /on raethenolieoher Natriumhydroxidlösung für Jede hydrolysierbare Aoyloxygrupp» vorzugsweise bei O⁰C und unter einer inerten Ataoephäre, wie z.B. Argon,erfolgen. Bedeutet in der Verbindung der Fcrael I X Chlor oder Prom und Y /3-Hydroxy* kann die alkaliaohe Hydrolyse die Bildui;g einer 9/8,110-Oxidogruppe bedingen, und es wird daher bevorzugt, die Hydro!yse mikrobiologisch oder auf aeurem Keg durchzuführen, z.B. mit konzentrierter F v. rc hl or s Sure in Methanol/du orof ertn.

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JULY-5-1971 HA 993X-FTG-42

CG/ug

17-Monoester können durch partielle Hydrolyse ü^r 17α,·21-Diester hergestellt werden, wenn man eine starke anorganische Säure, wie z.B. Perchlorsäure,in Methanol verwendet oder durch Hydrolyse eines 17a,21-niederen Orthoalkanoates unter mlldAjk Bedingungen und vorzugsweise unter Verwendung eines sauren Katalysators, wie einer niederen Alkansäure, z.B. Essigsäure oder Propionsäure, oder einer starken Mineralsäure, wie z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure.

Falls es erwünscht oder notwendig ist, können alle Estergruppen im SteroldmolekUl durch Hydrolyse entfernt werden und dann das entstehende Steroidpoly-ol partiell wiederum verestert werden. Dies ist besonders bedeutungsvoll, wenn man 21-Monoester aus 110,21-Dienfcern herstellen oder eine andere Acyloxygruppe In die 21-Steilung einführen will.

Die Hydrolyse (a) einer C^ ^- oder C^ ₂₁-Alkylldendioxygruppe zu 16a, 17a-Dihydroxy-oderⁱ 17a,21-Dihy«Sroxygruppon kann unter atüren Bedingungen erfolgen.

Die Umwandlung (b) eines ^,9(11)-PregnadLens oder 4,6,9(il)~ PregnatrLena In eLri 9a,llß-Dlchlor~^J!--pregnen oder 4,6-pr*gnailen-kann durch Rc^kΰ Lon mit molskularen Mangen mii Chlor unter bekannten Bodingimgcn durohganihrt werden, z.B.

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JÜLY^.5-1971 4

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in Lösung eines halogenierten Kohlenwasserstoff*;3, wie Methylen chlorid, in Gegenwart eines tertiären organischen Amins bei niederen Temperaturen.

Die Umwandlung (c) einer 21-Hydroxygruppe in eine 21-Phosphory oxygruppe kann durch direkte Phsophorylierung erfolgen, wobei man z.B. gemäss der Methode der britischen Patentschrift Nr. 1,148,453 Pyrophosphoryltetrachlorid"verwenden kann. Alternativ kann die 21-Phosphorylierung gemäss den folgenden Stufen durchgeführt werden:

(l) Veresterung der 21-Hydroxygruppe mit eintr K:Llenwasserstoffsulfonsäure mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, um das 21-Kohlenwasserstoffsulfonyloxysteroid zu erhalten.

(ii) Reaktion des 21-Kohlenwaßserstoffsulfonyloxysteroides mit einem löslich Metalljodid in eine« organischen Lösungsmittel, um das 21-Jodid zu erhalten, und

(iii) Ersatz des 21-Jodatoraes durch eine Phcsphoryloxygruppe mittels Reaktion des 21-Jodefceroids mit Phosphorsäure-

Die Veresterung gemäss Stufe (i) kann mit Sulfonyichlorid in Pyrldin bei niederen Temperaturen erfolger., (lernäss

10 9 8 8 5/ I H 7 C

,., JULY-5-1971

" * 993X-FTG-44

Stufe (ii) wird das lösliche Metalljodid, vorzi. ,,-weise Natriumiodid, in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, mit dem Steroid reagieren gelassen. Der Austausch in Stufe (iii) wird vorzugsweise in Methanol in Gegenwart einer tertiären Base ablaufen gelassen.

Das 21-Phosphoryloxysteroid kann schliesslich in ein mono- oder di-Alkalimetall-oder ErdalkaUmetallsaiz überführt werden, wie es in Nachbehandlungsstufe (h) erwähnt ist. Dies erfolgt durch Reaktion mit einem oder zwei Äquivalenten Base, wie z.B. Natriumhydroxid, -carbonat oder -bicarbonat oder Kalziumcarbonat.

Die 21-Kohlenwas8erstoffBulfonyloxyBteroIdte der Formel

CH₂OSO₂M

II

und deren 6-Dehydroderivate«.

worin X, Y, W und Q die für Formel T gegebenen Bedeutungen haben,,

M ein nonovalente3KohlenwaQKcraV-offr-%{?ll^frvl raifc bis zu ?

'( 0 Ο i) i? !> / ι Π 7 fj ^!i" «AD ORIGINAL

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995 CG/ug

Kohlenstoffatomen, z.B.. Methyl, Aethyl, Phenyl öder p-Toluyl, bedeutet,

und deren 16α, 17a-nle deren Alkyliden Derivate, wenn W und Q a-Hydroxygruppen sind, wobei die niederen Alkylidengruppen 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen,

Bind wertvolle Zwischenprodukte und ein weiterer Teil der Erfindung.

Die Acylierung (d) von 16a-, 17a und 21-Hydroxygruppen kann unter Normalbedingungen durchgeführt werden. Zum Beispiel kann man die Acylierung einer 16a- oder 21-Hydroxygruppe mit Alkansäureanhydriden, Alkanoylohloriden oder Arylcarbonylchloriden in Gegenwart einer texttBren organischen Base durchführen. Ist es erwünscht, in einem l6a, 17a,21-Trlol-Steroid speziell die 21-Stellung zu verestern, sollte die l6a-Stellung durch Bildung einer 16a,17a-niederen Alkylidendioxygruppe geschützt werden.

Die Monoaoylierung an der 17a-Stellung kann am besten durch Hydrolyse eines 17a,21-Diesters, vorzugsweise eines 17a,21-niederen Orthoalkanoates,erfolgen* Wird ein 17a,21-Diester benötigt, der verschiedene Estergruppen aufweist, kann zuerst die 21-Estergruppe geraKss dtn obigen Ausführungen und dann die 17a-Estergruppe, z.B. unter Verwendung der erwünschten

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Säure, von Trifluoressigsäureanhydrid und eines stark sauren Katalysators (z.B. Toluol-£-sulfonsäuren Perchlorsäure oder ein stark saures Kationenaustauscherharz), eingeführt werden. Alternativ kann die 17<x-Estergruppe zuerst durch Hydrolyse eines 17a,21-niederen Orthoalkanoates und dann die 21-Estergruppe, wie oben beschrieben, eingeführt werden.

Die Kondensation (e) eines Ι6α,17α,21-Triols oder eines 17a,21 · Diols mit einem aliphatischen Aldehyd mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder mit einem aliphatischen Keton mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen oder mit einem reaktiven Derivat (z,B. Acetal, Ketal) davon, kann naoh bekannten Methoden durchgeführt werden, wie z.B. durch Verwendung einer katalytischen Menge einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure.

Die Oxidation (f) einer 11/3-Hydroxygruppe zu 11-Keto kann naoh bekannter Art erfolgen, z.B. durch Verwendung von Chromtrioxid in einem inerten organischen LQeungemlttel. Die Reaktion kann nur dann durchgeführt werden, wenn alle anderen sekundären oder primären Hydroxygruppen im SteroidmolekUl, z.B. durch Acylierung oder K«t mils ierung, geschlitzt sind·

„46-

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995 CG/ug

Ein 6-Azido-4,6-pregnadien der Formel I oder dessen Ι6α,17α- oder 17a,21-niederes Alkylidenderivat, wenn W und Q, a-Hydroxygruppen oder wenn Q und Z Hydroxygruppen bedeuten, kann dehydriert werden, um die 1,2-Doppelbindung einzuführen. Die Dehydrierung (g) wird normalerweise als letzte Nachbehandlungsstufe durchgeführt (gewühnliph als vorletzte, wenn die Umwandlung eines 21-Phosphoryloxysteroides in dessen Salz erfolgt), wobei DDQ in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und eines stark sauren Katalysators Anwendung findet. Das organische Lösungsmittel kann Benzol sein, ist aber vorzugsweise Dioxan. Die starke Säure kann Trifluoressigsäure oder Schwefelsäure sein, vorzugsweise wird Chlorwasser stoffsäure verwendet. Man nimmt vorzugsweise mindestens äquimolare Mengen an Säure im Vergleich zu dem 6-Azido-4,6-pregnadien.

Diese Dehydrierung wird bevorzugt in Gegenwart von Wasser durchgeführt. Die optimale Menge an Wasser hängt von der Art des Säurekatalysators ab. Ist dieser Trifluoressigsäure, wird die Ausbeute und Reinheit des Produktes nicht beeinflusst, solange im Reaktionsgemisch Spuren bis ungefähr Wasser in Dioxan vorhanden sind.

Ist der saure Katalysator konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, werden optimale Ausbeuten erhalten, wenn das wässerige.

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LTT 993X-FTG-48

CG/ug

Dioxan ungefähr 5 - 10$ Wasser enthält. Es wird bevorzugt, die Dehydrierung unter Inertgas, z.B. Stickstoff, und bei Temperaturen von 6o bis 80⁰C durchzuführen.

Besonders bevorzugt ist es, ein bis fünf Mol Chlorwasserstoffsäure per Mol Steroid zu verwenden, wobei die Konzentration der Chlorwasserstoffsäure und des Azids in wässerigem Dioxan zwischen 1 und 5# beträgt. Ein gut geeignetes Reaktionsmedium enthält ungefähr 9#Wasser und ungefähr Q,k % Chlorwasserstoff säure in Dioxan, welches z.B, aus 49,5 ml Dioxan, 0,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 5 ml Wasser hergestellt werden kann.

Die Dehydrierungsreaktion läuft normalerweise zwischen 30 Minuten und zwei Stunden vollständig ab, was durch DUnnschichtchromatographie gezeigt werden kann. Die 6-Azido-1,4,6-pregnatriene können dann auf bekannte Art isoliert werden, z.B. indem man das Gemisch in Wasser gibt, mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert und chromatographisch reinigt.

Ein 6a-Azido-4-pregnen der Formel I, oder dessen ΐ6α#17α- oder 17a,21-niederes Alkylidenderivat, wenn W und Q a-Hydroxy- ' gruppen oder Q und Z Hydroxygruppen bedeuten, kann ebenfalls

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IfJ 993X-PTG -49

CG/ug

dehydriert werden, um die 1,2-Doppelblndung einzuführen. Diese Dehydrierung (g) wird normalerweise als die letzte Nachbehandlungsstufe durchgeführt, wob'ei mikrobiologische Methoden verwendet werden. (Eine Ausnahme bildet die Umwandlung des 21-Phosphoryloxysteroids in dessen Salz).

Die Erfindung sieht weiters pharmazeutische Zusammensetzungen vor, welche einen pharmazeutischen Trägerstoff zusammen mit wenigstens einer aktiven Substanz enthalten welche von den 6-Azido-4-pregnen-2,20-dionen der Formel Ϊ, welche wie oben definiert ist, deren 1-Dehydro-, 6-Dehydro- und 1,6-bis-Dehydroderivaten und den 6/3-Azido-4-pregnen-j5,20-dionen der Formel IIIA, welche wie oben definiert ist, und den mono- und di-Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalzen der besagten 4-Pregnene, wenn Z eine Phosphoryloxygruppe bedeutet, und den 16a,17o- und 17a,21-niederen Alkylidenderivaten der besagten 4-Pregnene, wenn W und Q a-Hydroxygruppen und Q und Z Hydroxygruppen bedeuten, wobei die niederen Alkylidengruppen 2 bis 6 Kohlenstoffetome aufweisen, ausgewählt ist.

Die Zusammensetzungen können die Form von Dosiseinheiten, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Dragees oder Injektionsformulierungen in Ampullen, haben. Dosiseinheiten enthalten

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vorzugsweise zwischen 0,1 und 25 mg der aktiven Substanz. Die Zusammensetzungen können auch als Suspensionen, Sirups, Elixire, Emulsionen, Salben, Lotionen oder Cremen vorliegen.

Die Zusammensetzungen können oral bei Entzündungen, wie z.B. Arthritis und Rheumatismus, intravenös als wässerige Lösungen des 21-Hemisuccinat- oder 21-Phosphatesters für die Behandlung von Schocks, intramuskulär mit Langzeitaktivität oder intraartikulär mit Langzeitlokalaktivität als wässerige Suspension von YJ,21-niederen di-Alkanoatestern, (z.B. 17,21-di-Propionat und 17,21-di-Butyrat), oder topisch als Cremen, Lotionen oder Salben, die ein 17-mono niederes Alkanoat (z.B. 17-Valerat) oder einen 17,21-Diester (z.B. 17,21-di-Propionat) enthalten, für die Behandlung von Kontakt-Dermatitis oder allergischer Dermatitis und Psoriasis, oder in Form von Suspensionen für die Behandlung der Augen oder als Nasenspraysverabreicht werden. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen werden gemäss den Verfahren hergestellt, die in der Literatur beschrieben sind uid die Zusammensetzungen können auch nooh andere aktive Stoffe enthalten, z.B. Mittel gegen Bakterien, wie Neomycinsulfat, in Cremen für topische Anwendung.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung.

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-50-

Bl

Beispiel 1: 6-Aäido-4,6-pregnadien-17ofc, 2i-diol-3,ll_y20-trion-21-aoetat (6-Azido-6-dehydrocortison-21-acetat)

A. 6ß-Azido-7tt,17Uz₉ 2i-trihydroxy-4-pregnen-3,11,20-trion-21-acetat

Zu einer Lösung von 3,7 g 6oi,7V-Epoxy-i7 ,21-dihydroxy-· ^-pregnen-3_tllj,20-trion-2i-acetat in 250 ml Dioxan und 600 ml Methanol wird eine Lösung von 12 g Natriumazid in 150 ml Wasser und 10 ml Essigsäure gegeben. Die Reaktionsmischung wird über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann in Wasser gegossen und die wässerige Mischung mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft; der Rückstand enthält 6ß-Azido-7c*,17*,21-trihydroxy-4-pregnen-3,ii,20-trion-21-acetatj Ausbeute 3,9 g. Eine Reinigung durch !^kristallisation aus Methylenchlorid ergibt 3,04 g 6ß-Azido-7tffl7oi,21-trihydroxy-4-prenenr3,Ü _f20-trion-21-acetat.

26 Methanol

fuj + 123° IDioxan); Λ max 231 rau (£= 12,975)

D '

B. 6ß-Azido-7o(/, 17<4,21-trihydroxy-4-pregnen-3,Ii,20-trion-7,21-diaootat

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B2

14 ml Essigsäureanhydrid werden zu einer Lösung von 3104 g 6ß-Azido-7ot_f i7et,2i-trihydroxy-4-pregnen-3,H,20-trion-2iacetat in 30 ieI Pyridin gegeben und die Reaktionsmieohung wird bei Zimmertemperatur 18 Ii stehen gelassen. Die Reaktion smischung wird in 400 ml Wasser gegossen und 20 min gerührt. Die unlöslichen Anteile werden durch Filtration gesammelt und im Vakuum getrocknet $ man erhält 3,03 g eines Produktes enthaltend 6ß-Azido-7oL, 17<*,21rtrihydroxy-4-pregnen-3,il,20-trion-7»2i-diacetat.

26 Methanol

+ 89,2° (Dioxan); fr max 229 mn (f. * 12,470) D '

C. 6-Azido-17 ^i-dihydroxy-^ö-pregnadienOjli^O-trion-21-acetat

1, Zu einer Suspension von 1 g Tetramethylammoniumfluorid in 100 ml Acetonitril wird 1 g 6ß-Azido-?o6,17o6,21-trihydroxy-4-pregnen-3«ll,20-trion-7,21-diacetat hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wird bei 60°C 35 min stehen gelassen, das Lösungsmittel wird dann in Vakuum abdestilliert und der entstandene Rückstand in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird in Wasser gegossen, die wässerige Schicht von der organischen Schicht getrennt und die organische Lösung mit wässerigem Natriumbioarbonat gewaschen. Die organische

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36655

wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter einem Stickstoffstrom verdampft; der Rückstand enthält 6-Azido-17ot',2i-dihydroxy-4,6-pregnadien-3,11,20-trion-21-acetat. Die Reinigung durch ümkristallisation aus Methanol und Filtration des kristallisierten Produktes ergibt 511 mg 6-Azido-17 ,21-dihydroxy-4,6-pregnadien-3,ii,20-trion-2i-acetat-monohydrat.

26 Methanol

& 7 + 3OO.7 (Dioxan); max A 250 mu ( £= 13,176); D

Methanol
Λ max 294 idu ( £ = 12,274)

Berechnet für C₂₃H₂₇O₆N-.HgO:Ng = 9.15$, gefunden: N₂ = 9.07%.

2. Die obige Reaktion kann auch bei Zimmertemperatur während 18 h ausgeführt, werden·

3. Die Verbindung dieses Beispieles kann auch wie folgt erhalten werden:

4 g Tetramethylammoniumfluoridpentahydrat werden in 200 ml Acetonitril gelöst und es wird zu einem Rückstand eingedampft. Dieser Vorgang wird einmal wiederholt. Zu dem erhaltenen trockenen Rückstand enthaltend Tetramethylammoniumfluorid werden 2 g 6ß-Azido-7o£, 17ot,2i-trihydroxy-4-pregnen-

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Bk

3,ll,20-trion-7,21-diacetat in 100 ml Acetonitril zugegeben. Die Reaktionsmischung wird unter einer Argonatmosphäre bei 25°C 2 h gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand,enthaltend 6-Azido-17ot,21-dihydroxy-4,6-pregnadien-3,Ii»20-trion-21-acetat,durch Chromatographie auf Florisil (vorgewaschen mit Hexan) und Eluieren des Produktes mit Aceton gereinigt. Die vereinigten Eluate werden eingedampft und der erhaltene Rückstand aus Methanol umkristalljLsiert; man erhält 6-Azido-17ty, 21-dihydroxy-4,6-pregnadien-3,11,20-trion-21-acetat (d.h. 6-Azido-6-dehydrocortison-21-acetat).

k. Die Verbindung dieses Beispieles kann auch unter Verwendung von Tetramethylammoniumfluoridpentahydrat wie folgt hergestellt werden;

2 g Tetramethylammoniumfluoridpentahydrat werden zu 200 ml Acetonitril zugegeben und die Mischung unter Rühren erhitzt, bis das Tetramethylammoniumfluoridpentahydrat flüssig ist. Es wird unter Stickstoffatmosphäre auf 25⁰C gekühlt, dann 2 g 6 ß-Az IdO^Oi-, 17o^2i-trihydroxy-4-pregnen-3,ll,20-trion-7,21-diacetat hinzugefügt und die Reaktionsmischung unter Stickstoffatomosphäre bei 25°C 3 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird im V..kuum bei 25°C auf etwa 100 ml eingeengt, dann in 1 1 Wasser gegossen und die wässerige Mischung zehnmal

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B5

mit 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanextrakte werden zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird mit etwa 25 ml siedendem Äther verrieben, auf -20⁰C gekühlt und der feste Anteil,enthaltend 6-Azido-17oi, 2i-dihydroxy-4,6-pregnadi en-3,11,20-trion21-acetat ,· abfiltriert. Die Reinigung durch Umkristallisation aus Methanol ergibt 6-Azido-7cs6,21-dihydrocy-4,6-pregnadien-3,11,20-trion-21-acetat-monohydrat:

26

fit 7 + 300.7 (Dioxan).
~ D

Die Verbindung dieses Beispieles kann auch aus 6ß-Azido-7ofr,.17ofc, 21-trihydroxy-4-pregnen-3,11,20-trion-21-acetat (Verbindung gemäß Beispiel IA) gemäß den folgenden Verfahren D und E hergestellt werden,

D. 6ß-Azido-7it,17oi/,21-trihydroxy-.4-pregnen-3,ll,20-trion-21-acetat-7-methansulfonat (oder 7-p-toluolsulfonat)

Zu einer Lösung von 3 g 6ß-Azido-7at,l7ot,21-trihydroxy-4-pregnen-3,H-20-trion-21-acetat in 30 ml Pyridin werden 1,5 ml Methansulfonylohlorid (oder 2,2 ml p-Toluolsulfonyl chlorid) hinzugefügt und die Reaktionsmischung wird bei

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SS*

B6

Zimmertemperatur 17 h stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und der sich ergebende Niederschlag, enthaltend eß-Azido*-?«*, 17«.,2i-trihydroxy-(t-pregnen-^ll^O-trion^i-acetat-y-methansulfonat (7-p-toluolsulfonat), durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wird durch Trocknung im Vakuum und Kristallisation aus Äther gereinigt.

E. 6-Azido-4,e-pregnadien-17^,21-diol-5,U₁20-trion-2iacetat

Zu einer Suspension von 0,750 g Tetramethylammoniumfluorid in 150 ml Acetonitril werden 1,5 g 6ß-Aä5ido-7<*,17<*,21-trihydroxy-4-pregnen-3»11,20-trion-7-methansulfonat-21-acetat zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 35 min bei 60°C gehalten und dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der entstandene Rückstand wird in Chloroform gelöst und in Wasser gegossen. Die Lösungsmittelschichten werden getrennt und die organische Schicht mit wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf das Lösungsmittel verdampft wird; der Rückstand enthält 6-Azido-4,6-pregnadien-17cH',21-diol-3,ll,20-trion~21-acetat. Die Reinigung erfolgt durch präparat!ve Trennung auf Silicagelplatten. Die weitere Reinigung des isolierten Produktes erfolgt durch !^kristallisation aus Methanol; Man erhält 6-Azido 4,6-pregnadi en-17o£, 21-diol-3,11,20-trion-2i-aoetat.

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B7

Behandelt man in ähnlicher Weise 6ß-Azido-7ei-, 17o6,21-tri hydroxy-^-pregnen-3,11,20-trion-7-p-toluolsulfonat-2iacetat mit Tetramethylammoniumfluorid in Acetonitril so erhält man 6-Azido-4,6-pregnadien-17i>i,2i-diol-3_>ll,20-trion-21-acetat.

Beispiel 2: 6ß~Azido-4,6-pregnadien-llß-17<X-,2i-triol-3,20-dion-21-acetat
(e-Azido-e-dehydro-hydrocortison^l-acetat)

A. 6ot,7οί.-0χ1άο-11β7ΐ7ο6-,2i-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion -2i-acetat

Zu einer Lösung von 2 g ilß,17oo,21-Trihydroxy-4,6-pregriadien-3,20-dion-21-acetat in 75. ml Aceton werden 2 g m-ehlorperbenzoesäure während einer Zeitspanne von 2,5 h zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Rückflußtemperatur 5 h erhitzt, das Lösungsmittel wird abdestilliert, der entstandene Rückstand in Methylenchlorid gelöst und diese Lösung in Wasser gegossen. Die wässerige Schicht wird von der organischen Lösung getrennt und die organische Lösung mit 200 ml 0,2 m-Natriumhydroxyd gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in Vakuum entfernt; der Rückstand enthält 6ct,7tt-Epoxy-llß,17oi-2i-trihydroxy-4-pregnen-3|20-dion-2i-acetat. Die Reinigung

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5ΓΨ

B8

erfolgt durch Lösen in Methylenchlorid und Trennen mittels präparativer DUnnschichtchromatographie; man erhält 460 mg 6a, 7*-0xido-llß-17fli,,2i-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat (Schmelzpunkt 270°C aus Aceton), welches ohne weitere Reinigung in d ι folgenden Beispiel 2B. verwendet wird.

Das Steroid (7 g) kann auch unter Verwendung von Monoperstahlsäure (2,7 g) in Chloroform (700 ml) bei Raumtemperatur während 60 h epoxydiert werden. Die Chloroformlösung wird dann mit wässerigem Natriumbicarbonat, Wasser, wässerigem Ferrofulfat und Wasser gewaschen; es wird dann über Magnesium sulfat getrocknet, filtriert,und destilliert. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert; Schmelzpunkt 270 C.

B. 6ß-Azido-7 ,ilß,17 ,21-tetrahydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21_Tacetat

Zu einer Lösung von 450 mg 6ot,7oO-Oxido-liß,i7 ,2i-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-aoetat in 20 ml Dioxan und 60 ml Methanol wird eine Lösung von 1,3 g Natriumazid in 15 ml Wasser und 1 ml Essigsäure zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur 6 Tage stehen gelassen und dann in Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft; der Rückstand enthält 6ß-Azido-7#,llß, 17ot,21-tetrahydroxy-4-pregnen-3»20-dion-21-aoetat. Die Reinigung

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B9

erfolgt durch Auflösen in Methylenchlorid und Trennen mittels Dickschichtchromatographie; man erhält 250 mg 6ß-Azido-7ty, llß,17°4,21-tetrahydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat, welches ohne weitere Reinigung in dem folgenden Beispiel 2C. verwendet wird.

C. 6ß-Azido-7<*,llß-17<tf,21-tetrahydroxy-4-pregnen-3,20-dion-7,21-diacetat wird durch Acetylierung von 6ß-Azido-7 06, iiß, 17Oi, 21-tetrahydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat nach dem Verfahren gemäß Beispiel IB. hergestellt.

D. 6-Azido-llß-17o£,2i-trihydroxy-4,6-pregnadien-3,20-dion-21-acetat

Zu einer Lösung von 300 ml Tetramethylammoniumfluorid in 15 ml Acetonitril wird eine Lösung von 150 mg 6ß-Azido-7 o6, iiß,17M, 21-tetrahydroxy-^-pregnen-3,20-dion-7,21-diacetat in 15 ml Acetonitril zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei 60 C kO min stehen gelassen, dann wird das Lösungsmittel in Vakuum entfernt, der entstandene Rückstand in Methylen-Chlorid gelöst, die Methylenchloridlösung in Wasser gegossen, die wässerige Schicht von der organischen Schicht getrennt und die organische Schicht mit wässeriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über

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BIO

Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt; der Rückstand enthält 6-Azido-ilß-170(,21-trihydroxy-4,6-pregnadien-3,20-dion-21-acetat. Die Reinigung erfolgt durch präparative Dünnschichtchromatographie unter Verwendung von Silicagel; man erhält 65 ml 6-Azido-ilß-

, 2i-trihydroxy-4,6-pregnadien-3,20-dion-2i-acetat,

Methanol
λ max 351 nyi ( fc = 12,452);

ny

Methanol

299 mp (ζβ 12,452);

(CDCl₃), 0,73, 1.31, 2.15, 3.38, 4.66, 5.13, 5.78, 6.12 ppm.

Beispiel 3: o-21-acetat

A. 6ß-Azido-7o^, 17oί,21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-acetat wird aus 6c^,7(X,Epoxy-4-pregnen-17(^,21-diol-3,20-dion-2i-acetat und Natriumazid nach dem Verfahren gemäß Beispiel IA. hergestellt.

B. 6ß-Azido-7<*, 17ot, 21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-7,21-diacetat wird aus 6ß-Azido-7oi,i7a,21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-21-aeetat und Essigsäureanhydrid nach dem Verfahren gemäß Beispiel IB. hergestellt.

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C. 6-Azido-4,6-pregnadien-17c^,21-diol-3,20-dion-21-acetat wird durch Reaktion von 6ß-Azido-7#,17c£, 21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-7,2i-diacetat mit Tetramethylammoniumfluorid nach dem Verfahren gemäß Beispiel ICl. hergestellt,

Beispiel 4: o-21-acetat

A. 6Od,7oi-Oxido-4-pregnön-17ui,21-diol-3,20-dion-2i-acetat wird aus -4,6~Pregnadien-i7 ,21,diol-3,20-dion-21-acetat und m-Chlorperbenzoesäure nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2A. hergestellt.

B. 6ß-Azido-7#, 17«s 21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-2iacetat wird aus 6flC»7ö6-Oxido-4-pregnen-i7<3i,2i-diol-3,20-dion-21-acetat und Natriumazid nach dem Verfahren gemäß Beispiel IA. hergestellt.

C. 6ß-Azido-7Qi, 17<y, 2i-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion-7,21 diacetat wird aus 6ß-Azido-7⁽V|17Qt»2i-trihydroxy-4-pregnen 3,20-dion-21~acetat und Essigsäureanhydrid naoh dem Verfahren gemäß Beispiel IB. hergestellt.

D. 6-Azido-4,6-pregnadien-17#t21-diol-3»20-dion-21-acetat

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Β12

wird aus 6ß-Azido-7#,17θί,21-trihydroxy-4-pregnen-3,2Q-dion-7 ,.21-diacetat und Tetramethylammoniumfluorid nach dem Verfahren gemäß Beispiel ICl. hergestellt.

Beispiel 5'· öß-Azido-?^, 17α.,21-trihydroxy-4,9-(ll-pregnadien-3,20-dion-7,21-diacetat

A. 6ß-Azido-7Q£,llQi,17o6,21-tetrahydroxy-4-pregnen-3,20-dionil-p-toluolsulfonat-21-aeetat wird aus 6<36,170i-Oxido-ll^,17oi, 21-trihydroxy-4-pregnen-3»20-dion-ll-p-toluolsulfonat-21-aoetat und Natriumazid naoh dem Verfahren gemäß Beispiel IA. hergestellt.

B. 6ß-Azido-7<y, iic£, ±7<y,2i-tetrahydroxy-4~pregnen-3 > 20-dion-7,21-diacetat-li-p-toluolsulfonat wird aus 6ß-Azido-7Ai,ll#, 17o^,21-tetrahydroxy-4-pregnen-3,20-dion-ll-p-toiiuolsulfonat 21-acetat und Essigsäureanhydrid naoh dem Verfahren gemäß Beispiel IB. hergestellt.

C. 6ß-Azido-70£, 17«,21-trihydroxy-4,9-(11)-pregnadien-3,20-dion-7,21-diacetat

Zu einer Losung von 9,1 g Wasserfreiem Natriumacetat in 200 ml Essigsäure wird hei etwa 105⁰C 1 g 6ß-Azido~7cd, llüc,

s-7,21-diaoetat-li-p-

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B13

toluolsulfonat zugegeben. Die Lösung wird bei Rückflußtemperatur 40 min erhitzt, dann in Eis abgekühlt und .mit kaltem Wasser verdünnt. Der entstandene Niederschlag wird durch Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aoeton/pexan umkristallisiert; man erhält 6ß-Azido- 7*C, 17<tf, 21-trihydroxy-4,9-( ί1)-pregnadien-3,20-dion-7,21-diacetat.

Beispiel 6: 6-Azido-9o£,
diol_T3,20-dion-21-acetat

A. 6ß-AzidQ-7<&, 17o£, 21-trihydroxy-9#, llß-dichlor-4-pregnen-3,20-dion-7,21-diacetat

Zu i,0 g 6ß-Azido-7c^,170',21-trihydroxy-4,9-(li)-pregnadien-7_r2i-diaoetat, gelöst in 35 ml Tetrachlorkohlenstoff, werden bei -20°C 2,1 ml einer Lösung von Chlorgas in Tetrachlorkohlenstoff (65 mg Cl2/ml) und 0,15 ml Pyridin zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei -20⁰C 20 min gerührt und dann 40 Bin stehen gelassen, damit sie sich auf Zimmertemperatur erwärmen kann. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das FiItrat im Vakuum eingeengt; der Rückstand enthält 6ß-Azido-7ö6_ti7ui,21-trihydroxy-9Ä'f iiß-dichlor-4-pregnen-3,20-dion-7,21-diacetat.

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B14

ty 213665?

B. 6-Azido-9c^,llß-dichlor-4,6-pregnadien-i7^,21-diol-3,20-dion-21-acetat wird aus 6ß-Azido-7&,17<^,2±-»trihydroxy-90£, llß-dichlor-^-pregnen^^O-dion-y^l-diaoetat und Tetramethylammoniumfluorid nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1C2. hergestellt.

Beispiel 7: 6-Azido-9öi-broin-iiß-fluor-4_i6-pregBadien-17Ai,21-diol-3,20-dion-21-acetat

A. 6ß-Azi"do-7o6,170i,21-trihydroxy-90C^bronj-iiß-fluor-4-pregnen-3,20-dion-7,21-diacetat

Zu einer Lösung von 1,76 g 6ß-Azido~7&₉17ä<£_f 2i-trihydroxy-4,9-(li)-pregnadien-3,20-dion°-7»2i-diaeetat und O₉5 g n-Bromacetamid in 50 ml Diötfcylessigsäure wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 0,5 g Fluorwasserstoff in 4,7 ml einer Mischung von Chloroform und Tetrahydrofuran (i : 2) zugegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 2 h gerührt und dann unter Rühren in Eiswasser gegossen. Die Reaktionsmischung wird durch Zusatz von Natriumbicarbonat neutralisiert und dann wird die wässerige Lösung von dem entstandenen Niederschlag -dekantiert; der Niederschlag enthält oß-Azido-?^,17(^,21-trihydroxy-9°6-brom-iiß-iluor-4-pregnen-3,20-dion-7,21-diacetat. Die Reinigung erfolgt durch Lösen des getrockneten

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Niederschlages in Acetön/Äther und Filterung durch eine Säule von Florisil in Äther und Eluierung der Säule mit Aceton/Äther. Die ähnlichen Aeeton/Ather-Eluate werden vereinigt und zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchiοrid/Hexan umkristallisiert; man erhält 6ß-Azido-7e£,i7<£,21-trihydroxy-9oi-brom-ilß-fluor-4-pregnen-3 >2Q-dion-7 >21-diacetat.

B. 6~Azido-9ö6-brom-llß-fluor-4,6-pregnadien-17oi,21-diol-3,20-dion-21-acetat wird aus 6ß-Azido-7<tf,17^,21-trihydroxy-90ü-brom-llß-fluor-4-pregnen-3,20-dion-7,2i-diacetat und Tetramethylammoniumfluorid nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1C2. hergestellt.

Beispiel 8s e-

diol-3t20-dion-21-acetat

A. 6ß-Azido-7o6,i70C,21-trihydroxy-9ö(-chlor-ilß-fluor-4-pregnen-3,20-dion-7,21-diacetat

Zu 0,8 g 6ß-Azido-7öt,17a,2i-trihydroxy-^,9-lli)-pregnadien 3,20-dion-7,21-diacetat in 25 ml Diäthylessigsäure werden 0₁2k g n-Chlorsuocinimid und anschließend eine Lösung von 650 mg Fluorwasserstoff in 3,4ml einer Mischung aus Tetra· hydrofuran und Chloroform (1:2) zugegeben. Die Reaktions

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B16

mischung wird bei Zimmertemperatur 46 h gerührt und dann in eine verdünnte wässerige Natriumoarbonatlösung gegossen. Die Reaktionsinlschung wird mit Methyl en chi or id extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird in Aceton/Äther gelöst, auf Silicagel chromatographiert und mit Aceton/Äther eluiert. Die ähnlichen fluate werden vereinigt und im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft; der Rückstand enthält 6ß-Azido-

7,21-diaoetat; die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan.

B. 6-Azido-9«/-»chlor-ilß-fluor-4,6-pregnadien~17ö6,2i-diol-3,20-dion-21-aoetat wird durch Reaktion von 6ß-Azido-7^17^, 21-trihydroxy-9o6-chlor^llß-fluor-4~pregnen-3,20-dion-7,21-diacetat mit Tetramethylammoniumfluorid nach dem Verfahren gemäß Beispiel ICl. hergestellt.

Beispiel 9: 6ß-Azido-7ot,llß,i7Qi_i21^tetrahydroxy-9äi<--fluor-4-pregn en-3,20-dion«7,21-diaoetat
(6ß-Azido-7cC^acetoxy-9l)t-fluor-hydrocortison-21-acetat)

dioß-2i-acetat wtrd aus 9 -=Fluor^4,6-pregnadien-llß,

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B17

triol-3,20-dion-21-acetat und m-Chlorperbenzoesäure oder Monoperphthalsäure nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2A. hergestellt.

B. 6ß-Azido-7#, liß,17ct, 21-tetrahydroxy-9<j:a-fluor-4-pregnen-

3,20-dion-21-acetat wird aus 6üi,7#-0xido-94-fluor-4-pregnen-Ilßyl7a,21-triol-3,20-dion-2i-acetat und Natriumazid nach dem Verfahren gemäß Beispiel IA. hergestellt.

C. 6ß-Azido-7öt,llß, 17oif21-tetrahydroxy-9öC-fluor-4-pregnen-3,20-dion-7,21-diacetat wird aus 6ß-Azido-7&,llß,17ci,21-tetrahydroxy-9flL-fluor-4-pregnen-3>20-dion-21-acetat und Essigsäureanhydrid nach dem Verfahren gemäß Beispiel IB. hergestellt.

Die Verbindung dieses Beispieles kann auch gemäß den folgenden Verfahren D, £ und F hergestellt werden.

D. 6ß-Azido-7o£,liß,17öi,21-tetrahydroxy-9öc-broBi-4-pregnen-3,20-.dion-7, 2i-diacetat (oß-Azido^oC-aeetoxy^öirbrom-hydroeortison-^i-aoetat)

Zu einer Mischung von 0,24 g 6ß-Azido-70^17ai,2i-trihydroxy-4,9-(ll)-pregnadien-3,20-dion-7,21-diacetat in 20 ml üioxan (welches durch Erhitzen am llückfluß über Natrium und an-

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schließender Destillation gereinigt wurde) und 2 ml Wasser werden 0,07 U n-Bromacetamid und 1 ml 1,5 n-Perehlorsäure zugegeben,. Die Mischung wird 2 h stehen gelassen und dann wird eine Lösung von 0,2 g Natriumsulfit in 2 ml Wasser zugegeben. Die Reaktionsmi^chucg wird mit Methylenchiοrid extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft; der Rückstand enthält 6ß-Azido-7o£, iiß, 17ct»21-tetrahydroxy-9 oi.-brom-4-pregnen-3,20-dion-7,2i-diaeetat. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Aceton.

E. 6 s-Azido-7o£,i7<tf,21-trihydroxy-9ß» llß-oxido-d-pregnen-3,20-dion-7,21-diacetat

Zu 0,25 6ß-Azido-7c6,ÜB, 17u6,21-tetrahydroxy-9öi'-t>rom-4-pregnen-3,20-dion-7,2i-diacetat in 30 ml Aceton werden 0,3 g Kaliumacetat zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 6 h am Rückfluß erhitzt, dann wird das Aceton abdestilliert und zum entstandenen Rückstand Wasser zugegeben. Der abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert und aus Methanol/Wasser umkristallisiert; man erhält 6ß-Azido-7öd,i7oi,,2i-trihydroxy-9ß_iilß-oxido-4-pregnen-3,20-dion-7,21-diacetat.

F. 6ß-Azido-7oC,iiß,17oii,2i-tetrahydroxy-9 <^- 3,20-dion-7,21-diacetat

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B19

Zu 3,5 g Fluorwasserstoff in 200 ml Chloroform und 0,6 ml Tetrahydrofuran werden bei -1O⁰C 1,0 g 6ß-Azido-7^, 1706,21-

trlhydroxy-9ß,liß-oxido-^-pregnen^ ,20-dion-7,2i-diacetat

hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei -10°C 3 h gehalten, dann in .eine wässerige Natriumcarbonatlösung gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und.das organische Lösungsmittel verdampft. Das zurückbleibende 6ß-Azido-7o6, ilß, 17oc,21-tetrahydroxy-9 o4-fluor-4-pregnen-3,20-dion-7,21-diacetat wird durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt.'

In ähnlicher Weise wird die der 9⁰^-Fluor-Verbindung gemäß Beispiel 9F. entsprechende 9OC-Chlor-Verbindung gemäß dem folgenden Beispiel 9G. hergestellt.

G. 6ß-Azido-7a,llß,i7C6,21-tetrahydroxy-9utf-chlor-4-pregnen-3,20-dion-7,21-diacetat

0,2 g 6ß-Azido-7o£, 17oi,2i-trihydroxy-9 oC,iiß-oxido-4-pregnen-3,20-dion-7,2i-diacetat werden in 30 ml alkoholfreiem Chloroform gelöst und die Lösung auf 0°C gekühlt. Die Lösung wird bei O⁰C mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt und die Reaktionsmischung 6 h bei O⁰C stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert; der Rückstand enthält

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B20

6ß-Azido-70£,llß,17#,21-7tetrahydroxy-9 Οί>-chlor-4-pregnen-3,20 dion-7,21-diacetat, Die Reinigung erfolgt durch Umlcristallisation aus Aceton.

Beispiel 10: 6-Azido-9o<$-halo-4,6-pregnadien-llß,17A*,21-triol-3,20-dion-21-acetat
(6~Azido-9^-halo-6-dehydro-hydrocortison-21~acetat)

In ähnlicher ¥eise wie in Beispiel 1C2. besehrieben, werden

6ß-Azido-7aC,llß, 17 ,21-tetrahydroxy-9^CHi'-fluor-4-pr.egnen-3,2O-dion-7,21-diacetat,

6ß-Azida-70d,llß,17,X, 21-tetrahydroxy-9 t^-chlor-4-pregnen, 3,20-dion-7,21-diacetat und

6ß-Azido-7öC, ilß,17c^,21-tetrahydroxy-9^-brom-4-pregnen-3,20-dion-7,21-diacetat

mit Tetramethylannnoniumfluorid in Acetonitril behandelt. Die entstandenen Produkte werden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1C2. beschrieben isoliert und gereinigt, wobei

6~Azido-9 öl-* iiior-4,6~pregnadi en-llß, 17 A^ 21-triol-3,20-dion-21^-acetat,

21-acetat

,6-pregnadi en-llß, 17(j(,2l-triol-3,20-dion 109885/1870

B21

Beispiel Id.: 6-Azido-9^öit -lialo-'ijo-pregnadien—i7o6,2i_Tdiol— 3,11,2Q-trion-21-aoetat

(6-Azidor-9 ^-halo-e-dehydrocortison-^l—aeetat)

A. 6 ,7 -Oxido-9 Oo-f luor-·'t-pregnen-^O^l-diol-^, 11,20-trion-21-acetat wird gemäß dem Verfahren nach Beispiel 2A. aus 9 OC-Fluor-4,6-pregnadien-17#,21-diol-3* 11> 20-trion-2iacetat und m-Chlorperbenzoesäure oder Monoperphthalsäure hergestellt.

B. 6ß-Azido-7<£,17a,21-triol-9 <3d-fluor-4-pregnen-3,ll,2O-trion-2i-acetat wird aus 6Y, 7o^,-Oxido-9 od-fluor-^-pregnen-17 0^,2i-diol-3fll,20-trion-2i-acetat und liatriumazid nach dem Verfahren gemäß Beispiel IA. hergestellt.

C. 6ß-Azido-7</, 17#,21-trihydroxy-9^ai-fluor-4-pregnen-3,ll,20-trion-7_t21-diacetat wird aus 6ß-Azido-7o/,170i,21-trihydroxy-9 fl^-fluor-4-pregnen-3,ll,20-trion-21-acetat und Essigsäureanhydrid nach dem Verfahren gemäß Beispiel IC. oder auch durch Oxidation von 6ß-Azido-7O<,llß,170c»21—tetrahydroxy-9 ö4-fluor-^-pregnen-3,20-dion-7,21-diacetat Bit Chromtrioxid in Essigsäure/Wasser (18 : 1} bei Raumteeperatur während 6 h hergstellt.

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. B22

Ή 213.6855

D. 6ß-Azido-7o*,1706,2£-trihydroxy-9 G6-chlor-4-pregnen-3,ii,20—trion-7,21-diacetat und das 9oC-Brom-Analoge werden aus 6ß-Azido-7 oo,llß,17Od,21~tetrahydroxy-9°^-chlor- **_rpregnen-3,20-dion-7,21-diacetat und 6ß-Azido-7C£,llB,±7oC, 21—tetrahydroxy—9 *£—brom-4—pregnen-3,20-dion-7»21-diacetat bzw. durch Oxidation mit Chromtrioxid in wässeriger, Essigsäure nach dem Alternativverfahren gemäß Beispiel IiC. hergestellt.

E. 6-Azido-9 0C-fluor-4,6-pregnadien-17i'C,21-diol-3,ii,2Ö-trion-21-acetat und die entsprechenden 9 0(.-ChIor- und 9 oC-Brom-Verbindungen werden durch Reaktion von 6ß-Azidö-7 OL, 17 OL₁ 21-trihydroxy-9 OL-f luor-4t-pregnen-3,11,20-trion-7,21-diacetat und den entsprechenden 9Q^-Chlor- und 9 Oi-Brom-Verbindungen mit Tetramethylammoniumfluorid nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1C2. hergestellt.

Beispiel 12: 6-Azido-i6ß-methyl-ⁱt,6-pregnadien-170d,21-diol-3,11,20-trion-21-aeetat

A. l6ß-Methyl-4,6-pregnadien-17öC, 21-diol-3,11,20-trion-21-acetat

Zu 12 g l6ß-Methyl-4-pregnen-170t»21-diol-3,ll,2O-trion-2i-

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'25

acetat in 600 ml Dioxan werden 10,2 g Dichlordicyanbenzochinon zugegeben und dann unter Rühren 5 min wasserfreier Chlorwasserstoff eingeleitet. Es wird bei Umgebungstemperatur·' 2,5 b- kontinuierlich gerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft; der Rückstand enthält loß-Methyl—kjo-pregnadien-^^^l-diol^» 11,20-trion-21-acetat. Die Reinigung erfolgt durch Lösung im Äthylacetat und Waschen der Äthylacetatlösung mit verdünntem Natriumhydroxyd und dann mit Wasser. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft. Die Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton/ Hexan ergibt l6ß-Methyl-4,6-pregnadien-170i,2i-diol-3,ll,20-trion-2i-acetat.

B. l6ß-Methyl-6o6,7<*-oxido-4-pregnen-17X, 2i-diol-3,11,20-trion-2i-acetat wird aus 16ß-Methyl-4,6-pregnadien-17^,21-diol-3,li,20-trion-21-acetat und Monoperphthaisäure nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2A. hergestellt.

C. 6ß-Azido-7<3617ö(,21-trihydroxy-l6ß-methyl-^-pregnen-3,li,20-trion-21-acetat wird aus l6ß-Methyl-6<X,7oi-oxido-4-pregnen-17pC,21-diol-3,il_f20-trion-21-acetat und Natriumazid nach dem Verfahren gemäß Beispiel IA. hergestellt.

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B24

i). 6ß-Azido-7<X, 17ö6,21-trihydroxy-l6ß-methyl-4-pregnen-3,il,20-trion-7,21-diacetat wird aus 6ß-Azido~7C^17^,21-trihydroxy-l6ß-methyl-4-pregnen-3,Ii?20~trion-21-acetat und Acylierung mit Essigsäureanhydrid und Pyridin nach dem Verfahren gemäß Beispiel IB. hergestellt.

E. ö-Azido-ieß-methyl-^jo-pregnadien-^Q^l-diol-0,11,20-trion-21-acetat wird aus 6ß-Azido-7(X., ITCi₁ 21-trihydroxyl6ß-methyl-4-pregnen-3,11»20-trion-7,21-diacetat durch Ileaktion mit Tetramethylamraoniumfluorid nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1C2. hergestellt.

Die folgenden 4-Pregnene können (A) einer 6,7-Dehydrοgenierung; (B) einer 6oL,706-Epoxidation; (C) einer Öffnung des Epoxidringes mit Natriumazid um ein oß-Azido^^-hydroxy-^- pregnen zu erhalten; (D) einer Acetylierung der 7^-Hydroxygruppe und (E) einer 7-(6)-Deacetoxylierung gemäß den Stufen A bis E dieses Beispiels "unterworfen werden:

, 21-diol-3,11,20-trion-21-acetat,

7^, 21~triol-3,20-dion-21-acetat, l6oir-Methyl-4-pregnen-llß,17a<ii-21-triol-3,20-dion-21-acetat_f l6i5ίf-n-Butyl-4-pregBen-17oi,21-diol-3,ll_f20-trion-21·-acetat_l

1-diol-3,11,20-trion«21-propionat ,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat,

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B25

9 oi~-Brom-l6ß-methyl-4-pregnen~llß,17oi ,2l-triol-3,20-dion-'21-aeetat, 9 Od-Chlor-loß-methyl-^-pregnen-llßj^oC ,2:l.--triol--3,20-dion-21-acetat, 9o6-Fluor-l6ß-iaethyl—i-pregnea-llß,17 06,21-^101-3,20-dion-21~acetat, 9 OC-Brom-16 oC-methyl-^-pregneu-lßjlVoCsi-triol^^O-dion-21-acetat, 9 Ot-Chlor-16 OC-raethyl-4~pregnen-llß,±7Ot,21-triol-3i 20-dion 21-acetat, 9 ÖC-Pluor-16 ot-methyl-4-pregnen~llß,17 cC^l-triol-S^O-dion 21-acetat, 9 oC-ßrom-loot-methyl-^-pregnen-l? i^,21-diol-3,il,20-trion-21-acetat,

9 oC-Chlor-l6ol-methyl-4--pregnen-:L7 <X,21-diol-3,H,20-trion-21-acetat,

9 0C-i^Tluor-l60L-methyl-^-pregnen-17 oi,21-diol-3,H,20-trion-21-acetat, l6 o(,-Äthyl—^-pregnen-17 oc, 21-diol-3,11»20-trion-21-acetat, 16 Qt-Äthyl-4-pregnen-llß,17c^,21-triol-3,20-dion-21-acetat_r 9^>llß-Dichlor-l6ß-methyl-4-pregnen-17oC« ,2i-aiol-3,2O-dion-21-acetat} 9 ÖO-Chlor-llß-fluor-loß-methyl-^-pregnen-lT^fSl-diol-3,20-dion-21-aoetat, 9 oC-Brom-llß-chlor-löß-methyl-4-pregnen-17_i7v._J21-diol-3,20-dion-21-acetat,

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Β2δ

9 ^,llß-üichlor-i6°^-methyl-4-pregnen-170^,21-diol-3,20-dion-21-aeetat, 9 (^,ilß-Dichlor-JLöco-äthyl-^-pregnen-l? oC ,21-diol-3,20-dion-21-aeetat, l6-Methylen-^t-pregnen-17ui,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat, l6-Methylen-ii-pregnen-llß,1706,21-triol-3,20-dion-21-acetat, 9 c^-Fluor-lo-metliylen-^-pregnen-llßjlToc ,21-triol-3,20-dion-21-acetat, 9 oC-Calor-ie-methylen-^-pregnen-llß,!?^ _t2i-triol-3,20-dion-21-acetat,.

9OC-Brom-lo-methylen-^-pregnen-llß,17 Ot₁ 21-triol-3,20-dion-21-acetat, 9 ol-Fluor-lG-methylen-^-pregnen-l? OC,21-diol-3_tli_f20-trion-21-acetat, 9 ot-Chlor-lo-methylen-^-pregnen-l? U.,21-diol-3,H,20-trion-21-acetat, 9 ö£-Brom-i6-methylen-4-pregnen-17 0^,21-diol-3,ll,20-trion-2i-acetat, 9 oC-Fluor-lo-metbylen-^-pregnen-llß, 17 o£,2i--triol-3,20-dioii-21-t-butyl-acetat, l6-Methylen-4-pregnen-llßyl7 Ot,2i-triol-3,20-dion-21-tbutyl-acetat, l6-Methylen-4-pregnen-17 oC,21-diol-3,11,20-trion-21-tbutyl-aeetat, 9 oC-Fluor-lo-methylen-^-pregnen-l? ijC^l 21-t-butyl—acetat,

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B27

Ιό-Methylen-4-i^;iregnen-17 (^,21-diol-3,ll,20-trion-21-propioaat, 9 (^,ilß-DiGhlor-ie
21-aeetat und

Die 7-(6)-Deacetoxylierung der 6ß-Azido-7Qi-acetoxy-4-pregnene liefert:

6-Azido-l6 Oi-methyl-4,6-pregnadien-17OC,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat,

6-Azido-l6ß-methyl-4,6-pregnadien-llß,17 06,21-triol-3,20-dion-2i-acetat,

6-Azido-l6oC-raethyl-4,6-pregnadien-llßyl7 oC_t 21-triol-3,20-dion-21-acetat,

6-Azido-l6 oi-n-butyl-4,6-pregnadien-17 Ot,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat,

6-Azido-l6od-n-butyl-4,6-pregnadien-17 o^,21-diol-3,11,20-trion-21-propionat,

6-Azido-l6ß-n-butyl-4,6-pregnadien-17ö£,21-diol-3,11,20-trion-2i-acetat,

6-Azido-9 °6-broin-l6ß-Eiethyl— ^li, 6-pregnadien-llß, 17 Oi., 21-triol-3,20-dion-21-acetat,

6-Azido-9 oC-chlor-loß-methyl-^i,6-pregnadien-llß, 170(^_t 21-triol-3,20-dion-21-acetat,

10988S/1870

B28

6-Azido-9^-iluor~l6ß~methyl-4,6-pregnaclien-llß, 17 ⁰^ ,21-triol-3,20-dion-21-aeetat,

6-Azido—9 ©^-brom—16 0<— metliyl-4, 6-pregnaclien—llß, 17 »^,21—triol— 3,20-dion-21-aeetat,

6-Azido-9p6-chlor-l6 ^-methyl —k,6-pregnadien-llß,17 ei,21-triol-3,2O-dion-21-acetat,

6-Azxdo-9o£-fluor-l6 (/.-methyl—?i,6-pregnadien-llß,17i?C ,21-triol-3,20-dion-21-aceta^,

6-Azido-9 i>6-brom-l6 ^^-niethyl-^jo-pregnadien-l?^ ,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat,

6-Azido-9oo-chlor-l6 <^—methyl-·^ft,6-pregnadien-17i^?C,21-diol-3,11,20-trion-21-aeetat,

6-Azido-9 ol-fluor-l6oC-methyl-4,6-pregnadien-17C<^t,21-diol-3,11,20-trion-21-aeetat,

6-Azido-l6 o(-äthyl-4,6-pregnadien-17 oC,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat,

6-Azido-l6 oC-äthyl-4,6-pregnadien-llß,17oT,21-triol-3,20-dion-21-acetat,

6-Azido-9 o^jllß-dichlor-loß-niethyl-^jo-pregnadien-l? <?C,21-diol-3,20-dion-21,acetat,

6-Azido-9 OC-chlor-llß-fluor-l6ß-methyl-4,6-pregnadien-17 ad 21-diol-3,20-dion_T21-acetat,

6-Azido-9^(?c-brom-llß~chlor-16ß-methyl-4,6-pregnadien-3,20-dion-21-acetat,

6-Azido-9^yllß-dichlor-16 /-iaethyl-4,6-pregnadien-17 <?(,21-diol-3,20-dion-21-acetat,

109885/1870

2135655

6-Azido-9 06,lß-dichlor-16 Ci-äthyl-4,6-pregnadien-17 PO₁ 21-diol-3,20-dion-21-acetat,

6-Azido-l6-Eiethyl en-4,6-pregnadi en-17 ^<°6,21-diol-3,11,20-trion-21-aeetat,

6-Azido-l6-methylen-4,6-pregnadien-llßyl7od,21-triol—3,20-dion-21-acetat,

b-Azido-9 cL~fluor-16-methylen-4,6-pregnadien-llß,17 si ,21-triol-3,20-dion-21-acetat,

6-Azido-9 O^-chlor-lo-metbylen—Ί,6-pregnadien-llß,I^oL ,21— triol-3,2O-dion-21-acetat,

6-Azido-9 ⁰^-I)roEi-l6-iaethyl en-4,6-pregnadi en-llß, 17 Od, 21-triol-3,20-dion-21-acetat,

6-Azido-9 °L-1 lwor-16-niethylen—k, 6-pregnadi en-17 ⁰^ »21-diol-3 j 11,20-trion-2i-acetat,

6-Azido-9 oi-chlor-lo-methylen—'i, 6-pregnadi en-17 <56,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat,

6-Azido-9 OC-brom-lo-methylen—ijo-pregnadien-l?^,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat,

6-Azido-9 öo-fluor-lo-metiiylen-^, 6-pregnadi en-llß, 17^ ,21-triol-3,2ö-dion-21-t-butyl-acetat,

6-Azido-l6-methylen-4,6-pregnadien-llß,17^,21-triol-3,20-dion-21-t-butyl-acetat,

o-Azido-lo-inethylen—'i, 6-pregnadien-17 Ol,21-diol-3,11,20-trion-21-t-butyl-acetat,

6-Azido-9 Od-fluor-lo-methylen-4,5-pregnadien-17 ^,21-diol-3,ll,20-trion-2l-t-butyl-acetat,

109885/1870

6-Azido-l6-methylen-k,o-pregnadien-i?^,2i-diol-3,H,20-trion-21-propionat,

6-Azido-9 uC,iiß-dichlor-l6-methylen--Ji,6-pregnadien--17 &,2idiol-3,20-dion-2i-acetat und

e-Azido-ie-äthyi'ideii-^je-pregnadien-i? * ,21-diol-3,11,20-trion-21-aeetat.

Beispiel 131 6-Azido-9ot,iß-dichlor-d,6-pregnadien-l6 Oi ,17 cL^ 21-triol-3,20-dion-16,21-diacetat

A. 6ß-Azido-7 Ot,16 Ä,17ot,2i-tetrahydroxy-9 06,llß-dichlor-(tpregnen-3,20-dion-7»16,21-triacetat wird durch Reaktion von 6ß-Azido-7 Oi ,l6 0i,,i7c& ^l-tetrahydroxy-^jg-iiij-pregnadien-3,20-dion-7,l6,21-triacetat mit Chlor aach dem Verfahren gemäß Beispiel 6A. hergestellt.

In ähnlicher Weise wird aus 6ß-Azido-7#,21-dihydrocy-löOd,1706 isopropylidendioxy-4,9-(ll)-pregnadien-3»20-dion-7,21-diacetat nach Reaktion mit Chlor 6ß-Azido-7 <*,2i-dihydroxy-l6OC,17^ isopropylidendioxy-9 ⁰^,iiß-dichlor-%-pregnen-3,20-dion-7,21-diacetat erhalten.

B. 6-Azido-9 Oi ,ilß-diohlor-^jtö-pregnadien-iec^ ,17 Oi ,21-triol-3,20-dion-i6,2i-diacetat wird aus 6ß~Azido-7£^ ,160C,17oC ,21-tetrahydroxy-9 oi,ilß-dichlor-^-pregnen-S ₉ 20-dion-7,16,21-triacetat durch Reaktion mit TetramethylaHmäoniumfluorid nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1C2« hergestellt,

109885/1870

36655

6-Azido-9 c6

pregriadien-21-ol-3,20-dion-21-ace-tat wird ähnlich aus 6ß-Azido-7 A6,21-dihydroxy~i6 06,17 <£-isopropylidendioxy-9Q£ _t llßdiehlor-ii-pregnen^^O-dion^^l-diaoetat hergestellt.

Beispiel iki 6-Azido-9^-chlQr-ilß-fluor-l6 c^.,170d-isopropylidendioxy-4,6-pregnadlen-2i-ol-3>20-dion-2i-acetat

A, 6ß-Azido-7^,21-dihydroxy-l6 OL, 17 06-isopropylidendioxy-9 αί-chlor-llß-fluor-4-pregneq-21-ol-3,20-dion-7,2i-diacetat wird ais 6ß-Azido-7 o6,21-dihydroxy-l6 ö6,17 °^-isopropylodendioxy-4,9 (ll)-pregnadien-3,20-dion-7,2i-diacetat, N-Chlorsuccinimid und Fluorwasserstoff nach dem Verfahren gemäß Beispiel 8A.hergestellt. 6ß-Azido-7°^,16 ^,17 ^.,21-tetrahydroxy-9 0^-chlor-llß-fluor-4-pregneo-3-i20~dion-7,l6,21-triaoetat wird ähnlich aus 6ß-Azido-7^,16od-,17 <£,2i-tetrahydroxy-4,9 (H)-pregnadien-3»20-dion-7,16,21-triacetat hergestellt.

B. 6-Azido-9 (^-

4_>6-pregnadien-21-ol-3,20-dion-21-acetat wird aus 6ß-Azido-7V ,21 dihydroxy-i6o6,17°^-ieopropylidendioxy-9 (y-chlor-iiß-fluor-4-pregnen-3»20-dion-7,21-diacetat durch Reaktion mit Tetramethyl-. ammoniumfluorid nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1C2, hergestellt. , . ,

Behandelt man in ähnlicher Weise 6ß-Azido-7<*i _fl6üd ,17«^ ,21-

109885/1870

B32

tetrahydroxy-9°^-chlor-llß-fluor-4-pregnen-3,20-dion-7 <^, 16 c6,21-triacetat mit Tetramethylammoniumfluorid in Acetonitril bei Raumtemperatur so erhält man 6-Azido-9^-chlorllß-fluor-4,6-pregnadien-l6 06,1706 ,21-^101-3,20-dion-16,21-diacetat.

Beispiel 15: 6-Azido-17o£^l-iropropylidendioxy-^jo-pregnadien 3,11,20-trion

A. 17 (?6,21-Isopropylidendioxy-4_l6-pregnadien-3,ll»20-trion

Zu 2 g 17 öd^i

und 5 g Kaiζiumcarbonat werden 5 g Chloranil in 100 ml t-Butanoldioxan (4 : 1) zugegeben· Die Reaktionsmischung wird 13 h unter Stickstoffatmosphäre am Rüokfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wird zu einem Rüokstand eingedampft und der Rückstand mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit kaltem 7%igem wässerigem Natriumhydroxyd und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Rückstand eingedampft; der Rückstand enthält 17οέ,21-Isopropylidendioxy-4,6-pregnadien~5i2O-tri0n. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan.

ö. 6c£,7ö6-feido-17 ß/,2i-isopropylidendioxy-4»pregnen-3,11,20-trion wird aus 1? 06,21--l3opropyliii0adioxy-^,6-pregnadien-3,li»2O

1098 85/187 0

B33

trion und Monoperphthaisäure nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2A. hergestellt.

C. 6ß-Azido-7°^-hydroxy-17 06,21~isopropylidendioxy-4-pregnen-3,11,20-trion wird aus 6 Ο£,7ο£ -Oxido-iyoi,21-isopropylidendioxy-4-pregnen-3,li,20-trion und Natriumazid nach dem Verfahren gemäß Beispiel IA. hergestellt.

D. 6ß-Azido-7f^ -hydroxy-17 U ^l-isopropylidendioxy-^-pregnen-3,il,20-trion-7-aoetat wird aqs 6ß-Azido-7 U-hydroxy-17OC ,21-isopropylidendioxy-4-pregnen-3i11,20-trion und Essigsäureanhydrid nach dem Verfahren gemäß Beispiel IB. hergestellt.

E. 6-Azido-17 O^ 121-isopropylidendioxy-4,6-pregnadien-3, ü, 20-trion wird aus 6ß-Azido-7Q£-hydroxy-17C^,2i-isopropylidendioxy-^-pregnen-3,11,20-trion-7-acetat duroh Reaktion mit Tetramethylammoniuofluorid nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1C2. hergestellt.

Die folgenden 4-Pregnene können (A) einer 6,7-Dehydrogenierung; (B) einer 6 Od,7oi-Epoxidation; (C) einer Öffnung des Epoxidringes mit Natriumazid um ein 6ß-Azido-7 °6-hydroxy-4-pregnen zu erbalten; (D) einer Acetylierung der 7 &-hydroxygruppe und (E) einer 7 (6)-Deacyloxylierung gemäß den Stufen A bis E dieses Beispieles unterworfen werden:

109885/1870

17c^ »21-Isopropylidendioxy-4-pregnen-liß-ol-3»20-dion,

Fluor-17 cL_t 2i-isopropylidendioxy-4-pregnen-ilß-ol-3,20-dion,

9 <?6,Fluor-l6 &-methyl-i7Q^,2i-isopropylidendioxy-4-pregnen iiß-ol-3,20-dion,

9 ÖC-Fluor-loß-methyl-i? °^,21-isopropylidendioxy-4-pregnen ilß-ol-3,20-dion,

17 OC, 21-Isopropylidendioxy-4,9-(H) -pregnadien-3,20-dion, 9 oC,liß-Dichlor-17⁰C121-isopropylidendioxy-4-pregnen-3,20-dion, 9^-Fluor-Üß-chlor-17 0^,2i-isopropylidendioxy~4-pregnen-

3,20-dion, _:.

9 OC-Brom-llß-fluor-l?!^ ,2i-isopropylidβndioxy-4-pΓegnen- 3,20-dion,

9 ol,llß-Dichlor-i6 06-inethyl-i7oC»2i-isopropylidendioxy-4- pregnen-3»20-dion,

9o6-iiß-Dichlor-l6-methylen-i7<?£,2i-idospropylidendioxy-l·- pregnen-3,20-dion,

9 ^-Fluor-ie-niethylen-l?^ ^l-tisopropylidendioxy-^-pregnen iiß-ol-3,20-dion,

4-Pregnen-iiD,16 o£,17 <£, 2i-tetraol-3,20-dion-i6,2i-diacetat, 9 o6-Fluor-4-pregnen-llß,16 0L₁ 170C2i-tetraol-3,20-dion-16,21- diacetat,

9 0d-Chlor-4-pregnen-llßyl6öt,17ftd ^l-tetraol-S,20-UiOn-Ie,21- diacetat,

d-Pregnen-l6 oi_t 17o6,21-triol-3,110,20-trion-l6,21-diacetat, 16 c^,170^-l8opropylidendioxy-4-pregnen-llß,21-diol-3,20-

dion-21-acetat, 109885/1870

B35

9 c^-Fluor-16 06,17°6-isopropylidendioxy-4-pregnen-llß,21-diol-3,20-dion-2i-acetat,

16 Ö6,17 oUlsopropylidendioxy-4-pregnen-21-ol-3,11,20-trion-21-acetat,

3,20-dion-21-acetat,

16 oC,17 oi/-Isobutylidendioxy-4-pregnen-21-ol-3,20-dion-21-acetat, 4,9-(li)-Pregnadien-l6 06,1706,21-triol-3,20-dion-16,21-diacetat, 9öC-Brom-4-pregnen-llß, 16 ob, 17Qk ,21-tetraolT-3,20-dion-i6,21-diacetat,

9 <£-Chlor-4-pregnen-l6 ⁰^,17 ^,21-triol-3,H,20-trion-16,21-diacetat, 9 c^-Fluor-4-pregnen-l6 oL,17oC.,21-triol-3,11,20-trion-l6,21-diacetat,

9o£-Fluor-4-pregnen-llß,l6c/ , 17c^-,21-tetraol-3,20-dion-21-tbutyl-acetat,

9 Di,liß-Dichlor-4-pregnen-i6oC,17 0/,21-triol-3,20-dion,l6,21-diacetat,

16 <?^,17 06-Isopropylidendioxy-4,9-(ll)-pregnadien-2i-ol-3,2O-dion-21-acetat,

io-Chlormethylen-^-pregnen-l? öo,21-diol-3,20-dion-21-acetat, l6-Chlormethylen-4-pregnen-1706,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat,

l6-ehlormethylen-4-pregnen-llß,17i?6,21-triol-3,20-dion-21-acetat,
lo-Fluormethylen-Ai-pregnen-l? 06,21-diol-3,20-dion-2i-acetat,

109885/1870

B36

l6-i<'luormethylen-4-pregnen-17o<!/ ,21-diol-3, 1 l,20-trion-21-acetat,

l6-Fluormethylen-4-pregnen-llß_f-17 o^,21-triol-3,20-dion-21-acetat,

9 oi/-Brom-l6-f luormethylen-4-pregnen-llß, 17 OC,21-triol-3,20-dion-21-acetat,

9 O0_-Fluor_j[6_f luonnethylen-4-pregnen-llß, 17⁰^ , 21-triol-3,20-dion-21-acetat und

l6-Fluormethylen-4-pregnen-llß,17 öd,21-triol-3,20-dion-21-t-butyl-ace.tat.

Die 7 (6)-Deacetoxylierung der 6ß-Azido-7^-acetoxy-4-pregnen liefert:

6-Azido-17 oL ,21-isopropylidendiaxy-4,6-pregnadien-llß-ol-3,20-dion,

6-Azido-9o6-fluor-17 <%,,21-isopropylidendioxy-4,6-pregnadienllß-ol-3,20-dion,

6-Azido-9 06-fluor-l6ö6~niethyl-17 0^,21-isopropylidendioxy-.k,6-pregnadien-llß-ol-3,20-dion,

6-Azido-9 Ö^-fluor-loÖ-methyl-l? ^,21-iropsopylidendioxy-4i_t6-pregnadien-llß«o 1-3,20-dion, 6-Asitdo-17o(f,21-i8qpropylid€ndioxy-4_f6,9 (llj 3f20-dion,

OftlGlNAL INSPECTED

1 0988B/1670

337

, 21-isopropylidendioxy-ⁱt,6-pregnadien-3,20-dion,

6-Azido-9c^"-fluor-llß-chlor-17^' ,21-isopropylidendioxy-4,6~pregnadien-3,20-dion,

6-Azido-9⁰ⁱ'-broro-liß-fluor-17^ö^,21-isopropylidendioxy-4,6-pregnadi en-3,20-dion,

6-Azido-9 oi/, llß-dichlor-16 O^—^^methyl-17 K₉ 2i-isopropylidendioxy-4,6-pregnadien-3ι20-dion,

6-Azido-9 J^,Ilß-dichlor-i6-methylen-17°^ ,21-isopropylidendioxy-4,6-pregnadi en-3,20-dion,

6-Azido-9 (X'-fluor-lo-methylen-l? 0^,21-isopropylidendioxy-4,6-pregnadien~llß-ol-3,20-dion,

6-Azido-4,6-pregnadien-ilß,16^,I70C,21-tetraol-3,20-dion-16,21-diacetat,

6-Azido-9 cL-fluor-4,6-pregnadien-llß,l6OC,17 06,21-tetraol-3,20-dion-l6,2i-diacetat,

o-Azido-göC-chlor-^^-pregnadien-iißjlo ^,17 ö6,21-tetraol-3,20-dion-l6,21-diaeetat,

6-Assido-4,6-pregnadien-l6 0^₁17 56,21-triol-3, ii,20-trion-16,21-diacetat,

6-Azido-i6 Öi/, 17öC-isopropylidendioxy-4,6-pregnadien-liß,21 diol-3,20-dion-2i-acetat,

llß_f21-diol-3,20-dion-21-ao8tat,

_ \HSP£CTED

109885/1870

B38

6-Azido-l6o<: ,17-isopropylidendioxy-ⁱi,6-pregnadien-21-ol-3,11,20-trion-2i-acetat,

6-Azido-9#i -f luor-16 cc^ot-isobutylidendioxy-^e-pregnadie llß,21-diol-3,20-dion-21-acetat,

6-Azido-l6 06,17 oc-isobutylidendioxy-^o-pregnadien^l-ol-3,20-dion-21-acetat,

6-Azido-4,6,9 Ul)-pregnatrien-l6 ^,17 o^,21-triol-3,20-dion-l6,21-diacetat,

6-Azido-9(X- -brom-^,6-pregnadien-ilß, 16 ^6,17 oL ,21-tetraol-3,20-dion-l6,21-diacetat,

o-Azido-SuC-chlor-^i,6-pregnadien~l6 oL , 17o6 ,21-triol-3,11,20-trion-16,21-diacetat,

6-Azido-9 °6-fluor-4,6-pregnadien-16^,17oL ,21-triol-3,Ii,20 trion-16,21-diacetat,

6-Azido-9 Oi—fluor-^jo-pregnadien-llß,16 06,1706 ,21-tetraol-3,20-dion-l6-acetat-21-t-butyl-acetat, 6-Azido-9^öi-,llß-dichlor-^,6-pregnadien-l6ö6,17 «^^i-triol-3,20-dion-l6,21-diacetat,

6-Azido-l6 oC,17 öC-isopropylidendioxy-^,6,9 ^iI)-pregnatrien 21-ol-3,20-dion-21-acetat,

o-Azido-lo-chlormethylen-^o-pregnadien-l?^ ,21-diol-3,20-dion-21-acetat,

trion-21—acetat,

ö-Azido-lö-chlormethylen-^jö-pregnadien-liß,!? OC,21-triol-3,20-dion-21-acetat,

109885/1870

B39 «S

6-Azido-l6-fluormethylen-4,6-pregnadien-17p6 ,21-diol-3,20-dion-21-acetat,

o-Azido-lo-fluormethylen-^je-pregnadien-l?^ ,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat,

6-Azido-l6-fluormethylen-4,6-pregnadien-llß,17&^,21-triol-3,20-dion-21-acetat,

6-Azido-9 ^-brom-lo-fluormethylen-^,6-pregnadien-llß-,-17^ ,Λ^21-triol-3,20-dion-21-acetat,

6-Azido-9o^-fluor-l6-fluormethylen~4,6-pregnadien-llß,17öC ,21-triol-3,20-dion-21-acetat und

o-Azido-lo-fluormethylen-^^-pregnadien-llß,!?^ ,21-triol-3,20-dion-21-t-butyl-aeetat.

Beispiel 16: A. 6C6-Azido-1,4-pregnadien-17od,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat

Zu einer Lösung von 1 g 6ß-Brom-l,4-pregnadien-17°£»2i-diol-3,ll,20-trion-21-acetat in 200 ml Dimethylformamid werden unter Stickstoffatmosphäre 0,5 g Natriumazid zugegeben. Es wird bei Raumtemperatur 2 h gerührt und dann in 2 1 Wasser gegossen. Der entstandene Niederschlag, enthaltend 6Q<£-Azido-1,4-pregnadien-17o«C , 21-diol-3, H , 20-triqn-21-acetat wird durch Filtration gesammelt. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan.

109885/1870

B 4

Die folgenden Verbindungen können in ähnlicher Weise aus den entsprechenden 6ß-Brom- (oder 6ß-Chlor- oder 6ß-Toluol-psulfonyloxy-)l,4t-pregnadienen hergestellt werden:

6 oL-Azido-1,4-pregnadien-17a{ ,21-diol-3,11,20-trion-21-isobutyrat, 6 o^_Azido-9ö^~fluor-l,4-pregnadien-17^,21-diol-3,ll,20-trion-2i-acetat, 6 06-Azido-9C>6-broni-l,4-pregnadien-17ö£ ,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat, 6 $ -Azido-1,4-pregnadien-llß,17oC,21-triol-3,20-dion-21-acetat, 6 Λ,-Azido-l,4-pregnadien-21-ol-3,20-d±on-21-acetat, 6 oi-Azido-9 üL,llß-dichlor-1,4-pregnadien-17 oC,21-diol-3,20-dion-21-acetat, 6 X-Azido-ie^-methyl-lj^-pregnadien-l?^ ,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat, 6 00-Azido-l6ß-methyl-l,4-pregnadien-17 o6,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat, 6 U6-Azido-I6oo -methyl-1,^-pregnadien-17 ⁰^,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat, 6 ot-Azido-l6 OC-n-buty'1-1,4-pregnadien-17 CL₁ 21-diol-3,11,20-trion-21—acetat, 6 °^-Azido-l6ß-n-butyl~l,4-pregnadien-17 °£,21-α1ο1-3₉11,20 21-acetat, 6 iJC-Azido-9°^-fluor-l6<X/-methyl-l,4-pregnadien-17<^ ,21-diol-3·, ll,20-trion-2i-aeetat,

10988 5/1870

6.-jC-Azido-9 ^-fluor-lö^-methyl-l^-pregnadien-llß,!?^ ,21-

triol-3,20-dion-21-acetat,

6 f^-Azido-g^-fluor-lofi-rnQtliyl-l.^-pregnadien-llC,!?^ ,21-

triol-3,20-dion-21-acetat,

6 o£-Azido-9o£.,ilß-dichlor-16 CX-methyl-lj^-pregnadien-iy^^ldiol-3,20-dion-2l-acetat,

6 ^-Azido-9 oC,llß-dichlor-lbß-raethyl-l,^-pregnadien-l?^,21-diol-3,2Q-dion-21-aeetat,

6d-Azido-l6-methylen-1,4-pregnadi en-17 ^,21-diol-3,11,20-

trion-21-acetat,

6 öl-Azido-16-methylen-1,4-pregnadien-llß,17 ⁰^,21-triol-3,20-dion-21-acetat,

6 06-Azido-9<^-fluor-io-methylen-l,4-pregnadien-llß,17 ^,21-

triol-3,20-dion-21-acetat,

6 ⁽^-Azido-9"^::^-fluor-l6-iDethylen-l,4-pregnadien-17ö6,2l-diol-3,11,20-trion-21-acetat,

6 C^-Azido-9ύΐ-fluor-lo-methylen-1,4-pregnadien-llß,1706,21-

triol-3,20-dion-21-t-fautyl-acetat,

6 ci-Azido-lo-chlormethylen-lj^-pregnadien-l?^,21-diol-3,20-dion-21—acetat,

6o£-Azido-l6-chlormethylen-l,4-pregnadien-17^/*- ,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat,

6ol-.Azido-l6-chlorniethylen-l,4-pregnadien-llß,17^£:^',21-triol-3,20-dion-21-acfrtat,

6 36-Azido-l6-fluormethylen-1,4-pregnadlen-llß,17^,21-triol-3,20-dion-21-acetat,

6 -Azido-16-fluormethylen-1,4-pregnadien-llß,17 ,21-triol-3,20-dion-21-t-butyl-acetat,

109885/1870

B42

6 it-Azido-16-ϊluormethylen-1,4-pregnadien-17 *t, 2i-diol-3, 11,20-trion-2i-acetat,

6 oC-Azido-9o^-fluor-l6-fluormethylen-1,4-pregnadien-llß,17O£_T21-triol-3,20-dion-21-acetat,

6 οί-Αζ±άο-9 C^-, llß-diehlor-16-f luormethylen-1, %-pregnadien-17°6,21-diol-3,20-dion-21-acetat,

6 oC-Azido-1,^-pregnadien-looC ,1706,21-triol-3,Ii,20-trion-16,21-diacetat,

6o6-Azido-l,4-pregnadien-llß,ib pC,17 «?i,21-tetrol-3,20-dion-16,21-diacetat,

6 ^-Azido-^-fluor-lj^-pregnadien-llß.lö ⁰^-, 17 ⁰^ ,21-tetrol-3,20-dion-l6,21-diacetat,

6 °<—Azido-9 °^-fluor-l6 <^jl7 06-isopropylidendioxy-l,4-pregnadienllß,21-diol-3,20-dion-21-acetat,

6 OC-Azido-9 0^-fluor-16 oC* 17 oC-isopropylidendioxy-i,4-pregnadien· 21-0I-3,11,20-trion-21-acetat,

6 0t-Azido-9 0k,liß-dichlor~l6 ^c^,17^<:^'-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-21-ol-3,20-dion-21-acetat, 6 oC-Azido-17 06,21-isopropylidendioxy-l,4-pregnadien-3,11,20-trion,

6 °^--Azido-17 0C ^l-isopropylidendioxy-lj^-pregnadien-ilß-ol-3,20-dion,

6 oC-Azido-9öC-fluor-l6 ö(--methyl-17 ⁰C ,21-isopropylidendioxy-.

l,4-pregnadien-llß-ol-3,20-dion,

1098 85/1870

B43

6od-Azido-17⁰^,21-(2-butylidendioxy)-l,^-pregnadien-llß-ol-3,20-dion,

6°G-Azido-9<^,ilß-dichlor -17 ^ ,21-isopropylidendioxy-l,^- pregnadienr3,20-dion,

6 o6-Azido-9 U ,14ß-diehlor-l6 °6-methyl-17oC ,21-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien?-3 > 20-dion,

6oi,-Azido-9o^-,liß-dichlor-l6ß-methyl-17°^ ,21-isopropylidendioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion und

6 ö6-Azido-9 c^jiiß-dichlor-lo-methylen-l?^ ,21-isopropylidendioxy-1,4-pregnadi en-3,20-dion.

Beispiel 17: 6o6-Azido-4-pregnen-17ü£,21-diol-3,20-dione und Derivative davon

A. 6<^-A2ido-4-pregnen-17^ö6,21-diol-3,il,20-trion-21-acetat (6ö6-Azido-cortison-2i-acetat)

1. Eine Lösung von 1,44 g 6ß-Chlor-4-pregnen-i7i>d ,21-diol-3,il,20-trion-2i-acetat und 0,6 g Natriumazid in 200 ml Dimethylformamid wird 45 min unter Stickstoff gerührt. Es werden 2 1 Wasser zugegeben und der entstehende Niederschlag, enthaltend 6 i£-*Azido-4-pregnen-17 ο^,21-αίο1-3,11,20-ΐΓΐοη-21-acetat durch Filtration gesammelt. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Äthylaoetat/Hexan.

109885/1870

2. Eine Lösung von 1 g 6ß-Brom-4-pregnen-17 &-,21-diol-3, 11,-20-trion-21-acetat und 0,5 g Jiatriumazid in 200 ml Dimethylformamid wird bei Raumtemperatur unter Stickstoff 2 h gerührt. Es werden 2 1 Wasser zugegeben und der entstandene Niederschlag, enthaltend 6^oa-Azido-4~pregnen-17⁰^,21—diol— 3,il,2Q-trion-2i-aeetat, durch Filtration gesammelt. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Äthylacetat/ Hexan.

Die folgenden Verbindungen können in ähnlicher Weise aus den entsprechenden 6ß-Broni- (oder 6ß-Chlor- oder 6ß-Toluolp-sulfonyloxy-)-4-pregnenen hergestellt werden?

6 o6-Azido-9 οί,-ϊluor-4-pregnen-17 oC ,21-diol-3»H, 20-trion-21—acetat, 6 cd-Azido-9^-brom-4-pregnen-17# ^l-diol-Jjll^O-trion-21—acetat, 6o6 -Azido-9<xi -chlor-^-pregnen-l? oi , 21-diol-3,11,20-trion-21-acetat, 6 C6-Azido-4-pregnen-iiß,17 o6,21-triol-3_>20-dione-21-acetat, 6 o6-Azido-4-pregnen-17oL ,21-diol-3,20-dion-21-aoetat, 6 o6-Azido-9 o6,llß-dichlor-4-pregnen-17Ct,21-diol-3,20-dion-21-acetat, 6 «>6-Azido-i6 C^methyl-4-pregnen-17 <^,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat, 6 o^-Azido-loß-methyl-^pregnen-l?^ ,21-diol-3,ll,20-trion-21-acetat,

109885/1870

6o£-Azido-l6 °C-Biethyl-<i-pregnen-i7 i>6,2i-diol-3,ll,20-trion-21-aoetat,

6 °C-Azido-l6 0t-n-butyl-4-pregnen-17 OL,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat,

6 ot-Azido-l6ß-n-butyl-4-pregnen-17 o6_f21-diol-3,ll,20-trion- 21-aoetat,

3,11,20-trion-21-aoetat,

3,20-dion-21-aeetat,

6Λ-Azido-9^-fluor-löß-methyl-^-pregnen-llß,!? oC,2i-triol- 3,'20-dion-21-acetat_f

3,20-dion-21-aoetat,

6 &-Azido-9 ^,llß-diohlor-löß-Hiethyl-^-pregnen-i? ^,21-diol-3,20-dion-2i-aoetat,

6 (X-Azido-ie-ntethylen-^-pregnen-l? 06,21-diol-3,ll,20-trion·- 21-aoetat,

6 oi—Azido—16 öd— Methylβο·"^—pregnen—llß, 17^ ,21 21-acetat,

6OC-Azido-9 OC-fiuor-16-Biethylen-^-pregnen-llß,i7 3,20-dion-2i-aQetat,

6Ä-Azido-9^ot-fluor-l6-methylen-4-pregnen-170C,21-diol-3,ll,20-trion-2i-aoetat,

6 OC-Azido-9^~fluor-l6-aiethylen-4-pregnen-llß,17 ^,ßl-triol-. 3,20-dion-2i-t-butyl-aoetat,

109885/1870

B46

6 oiz-Azido-iö-

21-acetat,

6 oc-Azido-ie-chlonnethylen-^-pregnen-17οι »21-diol-5,Ii,20-trion-21-acetat,

6 c^-Azido-io-chlormethylen-^-pregnen-llß,17 0C,21-triol-3,20-dion-2i-ac etat,

6oC-Azido-i6-fluormethylen-4-pregnen-iiß,17 ^,21-triol-3,20-dion-2i-acetat,

3,20-dion-2i-t-butyl-acetat,

6 0C-Azido-l6-fluormethylen-ⁱi-pregnen-17^' ,21-diol-3,11,20-trion-21-acetat,

6 OC-Azido-9 ^-fluor-lö-fluormethylen-^-pregnen-llü,!?^,21-triol-3,20-dion-2i-acetat,

diol-3,20-dion-21-acetat,

6 ^-Azido-4-pregnen-l60l,17O^,21-triol-3,il-trion-16,21-diacetat,

6 &-Azido-4-pregnen-iiß,16 ot _f 17 oL,21-tetrol-3,20-dion-l6,21 diacetat,

6 0l-Azido-9o(.-fluor-4-pregnen-llß_f 16 <*,1_7.# ,21-tetrol-3,20-dion—16,21—acetat,

6 O^-Azido-17 ^,21-^2-butylidendloxy)-^-pregnen-llß-ol-3,20-

60^ -Azido-9 öt,liß-diohlor-17 ^^l-isopropylidendioxy-^- pregnen_T3,20-dion,

OmaiNAL INSPECTED

109885/1870

6<</-Azido-9 ^,liß-dichlor-ioOC-methyl-l? ot,2i-isopropyliden dioxy-4-pregnen-3ι20-dion,

6o6-Azido-9 ^,llß-diohlor-ieß-Biethyl-i?^ ^i-ieopropyliden dioxy-4-pregnen-3»20-dion,

6ß-Azido-9cL_rliß-diehlor-i6~methylen-17 ⁰^₁21-isopropyliden dioxy-4-pregnen-3»20-dlon,

6 °^-Azido-9 0^-fluor-i6 0L>_f 17 OL-isopropylidendioxy-4-pregnen llß,21-diol-3,20-dion-21-acetat,

6 ot-Azido-9 ⁰^-fluor-16 0^,17 Oi'-isopropylidendioxy-^-pregnen- 21-0I-3 tilt 20-trion-21-acetat,

6 öC*Azido-9 Λ, liß-diohlor-löOi' ₁17⁰^ -ieopropylidendioxy-4- pregnen-2i-ol-3,20-dion-2i-acetat,

6 C*—Azido-17 ⁰^^l-ieopropylidendioxy-^pregnen^, 11,20- trion,

6 o£-Azido-17 Ot^i-isopropylidendloxy-^-pregnen-liß-ol^jgO- dioD und

6 ot-Azido^^-fluor-lo^-Bethyl^Oi^l-ieopropylidendioxy-^- pregnen-llß-ol-3,20-dionr

Beispiel ISt Hydrolyse von 6-Azido-4-pregnen-1700_f2i-diol-3_f20-dion-21-niederalkanoate zu den entsprechenden 21-Hydroxyderivativen

A. 6-Arido-4,6-pregnadien-1706,21-diol-3,ll,20-trion

109885/1870

B%8

2131655

Zu einer Lösung von 2,2 g o-Azido-4,6-pregnadien-17f£,21-dioX-3,ll,20-triou-21-aoetat in 15 al Tetrahydrofuran, 10 al Methanol und 5 al Va*«er werden bei O⁰C tropfenweise 5 al 1 η wttaserige* Natriuahydroxyd während einer halben Stunde unter Rühren zugesetzt, wobei gleichzeitig Stielestoff durch die Lösung geleitet wird. B* wird unter Stickatoff*taospB«re bei O⁰C kontlnuierlieh 1,5 h weitergerührt und dann alt Essigsäure neutralleiert· Man gießt in Vaaaer und filtriert

den entstandenen Niederschlag, enthaltend 6-Azido-4,6-pregnadien-17 ^Oi',21-diol-3,ll,20-trion. Die Reinigung er-' folgt durch Unkristallieation aus Aoeton/Hexan.

B. In ähnlicher Weise werden je die folgenden 6~Azido-4_r6~ pregnadien-17 °^|21-diol-3,20-dion-21~aoetat· mit Natriuahydroxyd in wasierigte Methanol und Tetrahydrofuran bei O⁰C behandeltι

6-Azido-9ö6-fluor-16 oL,17 o£-isopropylidendioxy-4,6-pregnadien llß,21-diol-3,20-dion-21-aoetat,

6-Azido-4,6-pregnadien~llß,i7 ^^l- 6-Azldo<-%,6-^pregnadien-17 ^«2i-diol-^5120-dion-»2i-aoetat, 6-Azido-9 °C_r

dion-21~aoetat_f

6-Axi4o-9 0Uflu,

trloB«tl-aoetat,

109tl5/1870

6-A»ido-l6ot-»ethyl-*»,6-pregnadien~17 oL,21-diol-3,11,20-trion-21-aoetat,

acetat, . _ ■ . .

e-Aaido-lb-eetiiylea-^, 6-pregnadien-17^ »2l-diol-3,11,20-trlon 21-ftQ*t*t und

$-A»ido-%,6-pr«fnadien-16öC,17 ^,21-triol-3_v11,20-trion-l6,21

Die entstandenen Produkte werden in ähnlicher Weise wie in Beispiel ISA. beschrieben isoliert und gereinigt, wobei folgende Produkt· erhalten werden»

6-Azido-9<i —lluor-16 OC,17 ^-leopropylidendioxy-^jö-pregnadienllß,21-diol-3,20-dion,

6-Azido-4,6-pr«gnadien-17 <*-,21-dtol-3,20-dion, 6-Aaido-9 Λ,ilfl-diohlor-ii,6-pr*gnadien-17Q^,21-diol-3_f20-dione,

6-Aai*o-9°^fluor-^,6-pregnadi*n-17 0C_f21-diol-3,H,20-trion, 6-A»ido-l6 ^-aethyl-^,6-pregnadien-l7dt ,21-diol-3,11,20-trion, 6-A»idt-l6ß-e#thyl-.ii,6-pregnadi«n-i7 ^ ,21-diol-3,H,20-trion,

n-^,6-progn*dien-17A,21-diol-3,11,20-trion,

6-A»i*e-%,6-prifna4ien-i6oi,%η ^,»l-triel-3,11,20-trien.

C. In «knlicber V*i·· wi· Id Beispiel ISA. besohrie*», werden , 10 98 85/1870 original inspected .

B50

die" gemäß den Beispielen.12, 13, 15, l6 und 17 hergestellten e-

mit Natriumhydroxyd in wässerigem. Methanol und Tetrahydrofuran bei O⁰C hydrolysiert, wobei die entsprechenden 21-Hydroxyderivative erhalten werden. Wenn mehr als eine funktioneile Estergruppe im Molekül vorhanden sind, z.B. in 6-Azido-9^öC-fluor-4,6-pregnadien-iiß,l6& ,17 oO_t21-tetrol-3»20-dion-i6_t2idiacetat und in 6-Azido-4,6-pregnadien-l6 OO _f Π ö(,,21-triol-3,il,2O-trion-l6,21-diacetat, werden zusätzlich 5 ml 1 η wässeriges Natriumhydroxyd für jede zusätzliche funktioneile Estergruppe zugegeben.

Beispiel 19: Saure Hydrolyse von 6-Azido-9^ö>-halo-4,6-pregnadien-17 Oi-_f2i-triol-3,20-dion-21-niederalkanoate

A. 6-Azido-9 <*—chlor~l6ß-methyl-4,6-pregnadien-liß, triol-3,20-dion

Zu einer Lösung von 10 ml Methanol und 0,6 ml Chloroform, enthaltend 0,365 ml 70% Perchlorsäure, werden 0,18 g 6-Azido-9o£-chlor-i6ß-methyl-*t,6-pregnadien-ilß,17 ⁰^, 2i-triol-3,20-dione-21-acetat zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur etwa 16 h gerührt und dann in 100 ml Wasser gegossen. Duroh die Reaktionsmischung wird während 45 min Stickstoff hindurohgeleltet. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert} er enthält e-Azido^^-chlor-löß-methyl-4,6-pregnadien-llß,17 06,2l-trlol-3»2O-dion.

109885/1870

too

B5i

B. In ähnlicher Welse werden je die folgenden 906-Halo-ilßhydroxy-6-azido--4i-pregnen-17 & ^2i~diol-3»20-dion-21-niederalkanoat· alt 7OJt Perchlorsäure In Chlorofona/Methanol bei Raumtemperatur behandelt, wobei die entsprechenden 21-ole erhalten werdent

6-Azldo-9 «/-chlor-16 OL-βethyl-4,6-pregnadi βη-llß,17θ£,21- triol-3,20-dion-21-aoetat,

6-Azido-9oC-fluor-16 ot-uethyl-4,6-pregnadien-iiß,17<# ,21- triol-3,20-dion-21-acetat,

6-Azldo-9⁰^-fluor-16ß-eethyl-4,6-pregnadien-llß,17 oL,21- tr,iol-3_f20-dion-2i-aoetat,

6-Aaido-9QU-broB-i6ot-■ethy1-4,6-pregnadien-iiß,17 <^,21- triol-3,20-dion-2i-aoetat,

6-Azido-9 oiz-broe-ieß-Hethyl-^^-pregnadien-llOji? öt/,21- triol-3,20-dion—21-acetat,

6-Azido-9«6-chlor-16-nethylen-4_#6-pregnadien-llß,17^',21- triol-3120-dion-2i-acetat,

6-Azido-90t-fluor-l6-methylen-4_r6-pregnadien-ilß,17 06,21- triol-3,20-dion-21-t-butyl-aoetat,

6-Azido-9 ^-brom-16-fluonaethylen-4,6-pr*gnadien-i7 °^,21- diol-3,20-dion-aoetat,

6 Ct-Azido-9 ^-fluor-i^-pregnadien-ilß,!?^ , 21-triol-3,20- dion-21-aoetat und

6 ^-Aiido-9 0t-fluor-4-pr*gnen-iiß,170C.2i-triol-3,2O-dion- 21-ao«tat,

^ * 109865/1*870

136655

C. In ähnlicher Weise vie in Beispiel 19A. beschrieben werden je die gemäß den Beispielen 1 bis 17 hergestellten 6-Azido-4-pregnen-17°^ ,21-^10,1-3,20-dion-21-niederalkenoate mit 70% Perchloridsäure in Methanol/Chloroform behandelt, wobei die entsprechenden 21-Hydroxyderivative erhalten werden.

Beispiel 201 Die Spaltung der 170^,21-Alkylidendioxygruppierung in 6-Azido-17 ⁰6,2i-alkylidendioxy-^-pregnen-3_>20-dionen

A. 6-Azido-4,6-pregnadien-17^,21-diol-3,ll,20-trion

Eine Lösung von 6-Azido-17 0C_t 21-isopropylidendioxy-4,6-pregnadien-3,ll,20-trion in 10 ml Essigsäure und 10 ml Wasser wird unter Stickstoffatmosphäre 1,5 h auf etwa 60°C erhitzt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum eingeengt; der Rückstand enthält 6-Azido-4,6-pregnadien-17 <&,21-diol-3,11,20-trion. Die Reinigung erfolgt durch ümkristallisation des Rückstandes aus Aoeton/Hexan.

B. In ähnlicher Weise werden die ersten zwölf der gemäß Beispiel 15 hergestellten nU ,21-Alkylidendioxyderivative gespalten, wobei dl· entsprechenden 17,21-Diol· erhalten werden, näaliohi

6-Azido-4,6-pregnadieD-17 ⁰^ _t21-diol-3,11,20-trlon, 6-Azldo-4,6-pr«gnadi«n-lia,17<&,21-triol-3,20-aion,

109885/1870

B53

6-Azido-9^-fluor-4,6-pregnadien-llß,17oC,21-triol-3,20-dion, 6-Azido-9 o(^.fluor-i6ot-inethyl-^,6-pregnadien-llß,17 &,21-triol-3,20-dion, 6-Azido-9o6-fluor-l6fl-methyl-4,6-pregnadien-llß_f17 <^,2i-triol- 3,20-dion, 6-Azido-4,6,9 (Il)-pregnatrien-17o6 ,21-diol-3,20-dion, 6-Azido-9 <& fiiß-dichlor-4,6-pregnadien-i7 ⁰C,21-diol-3,20-

6-Azido-9ot-iluor-ilß-chlor-4,6-pregnadien-17 öiy2l-diol- 3,20-dion, 6-Azido-9 Oi/ -brom-liß-f luor-4,6-pregnadien-17 ⁰^,21-diol- 3,20-dion, 6-Azido-9 ^,ilß-dichlor-looC-methyl-^^-pregnadien-l? ö6,21- diol-3,20-dion, 6-Azido-90i/,ilß-dichlor-i6-metbylen-4,6-pregnadien-17ö«d ,21- diol-3,207-dion und 6-Azido-9 Ψ-Xluor-16-methylen-4,6-pregnadi en-liß,170/,21- triol-3,20-dion.

Beispiel 21: 6-Azido-4,6-pregnadien-17⁰C»2i-diol-3,11,20-trion 21-phosphat und sein Dinatriumsalz

A. 6-Azido-4,6-*pregnadien-17o£ ^lmethan-iulfonat

109885/1870

Zu einer Lösung von 5 g 6-Aasido-4,6-pregnadien-17ⁱK',21-diol-3,ii,20-trion in 50 Bl Pyridin, welche auf -20°C gekühlt wurde, werden tropfenweise 5 Ql MethansulfonylChlorid zugegeben. Es wird bei -20⁰C 30 min gerührt, dann In Wasser gegossen und weitere 2 h bei Zimmertemperatur gerührt. Es wird abfiltriert und der entstandene Niederschlag, enthaltend 6-Azido-4,6-pregnadien-i7&,21-diol-3,ll,20-trion-2imethansulfonat, getrocknet. Die Reinigung erfolgt durch Umkrlstallisation aus Aceton/Hexan.

B. 6-Azido-2i-jod-4,6-pregnadien-17 <36-rOl-3fli»20-trion

Zu 3_t5 g 6-Azido-4,6-pregnadien-i7 #,2i-diol-3,il,20-trion-21-methansuifonat in 52,5 ml Aoeton werden 3,5 g Natriumjodid zugegeben. Die Reaktionsmischung wird am Rückfluß 20 min erhitzt, dann in 500 ml Wasser gegossen, abfiltriert und der entstandene Niederschlag, enthaltend 6-Azido-2ijod-^,o-pregnadien-lTW'^81-3fii,20-trion an der Luft getrocknet. Die Reinigung erfolgt duroh Umkristallisation aus Aceton/Hexan.

C. 6-Azido-4,6-pregnadien-17OC,2i-diol-3,20-dion-2i-phosphat

Zu 43 ml .Methanol werden bei Raumtemperatur und unter Rühren '■ ml 85#iger wässeriger phosphorsäure zugegeben. Es werden

1098 85/1870

B55

vorsichtigt 75 _$k ml Triethylamin und anschließend 12,7 g 6-Azido-2i-jod-4,6-pregnadien-17Ctf -01-3,11,20-trion zugegeben. Die Reaktionsmischung wird auf einem Dampfbad 30 min warm gehalten, dann unter Rühren in Wasser (260 ml),enthaltend konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (72,5 ml), gegossen. Der entstandene Niederschlag, enthaltend 6-Azido- <t,6-pregnadien-17⁰ⁱ'f21-diol-3,li,20-trion-21-phosphat, wird abfiltriert. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus wässerigem Aceton.

D. 6-Azldo~4,6-pregnadien-17 <&,21-diol-3,20-dion-2i-dinatrium phosphat

Zu einer Lösung vop 2 g 6-Azido-4,6-pregnadien-17⁰^,21-diol-3,ll,20-trion-21-phosphat in 100 ml wässerigem Methanol (1:5) wird unter Rühren wässeriges Natriumhydroxyd zugegeben bis der pH-Wert der Lösung etwa 9»5 beträgt. Die Reaktion sm is ohung wird in 600 ml Aceton gegossen; es wird ab— filtriert und der entstandene Niederschlag an der Luft getrocknet, er enthält 6-Azido-4,6-pregnadien-17<&,2i-diol-3,11,20-trion-2i-dinatriumphosphat.

Die folgenden 6~Azido-4,6-pregnadlen-17<^_t21~diol-3,20-dione können (A) einer 21-Methansulfanylierung} (B) einem Austausch

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B56

der 21-Methansulfonyloxygruppe durch Jod; und (C) einem Austausch des 21-Jodatom durch eine Phosphoryloxygruppe unterworfen werden:

,!?^ ,21-triol~3,20-dion, 6-Azido-90ⁱ'-fluor-l6 <£-methylen-4,6-pregnadien-lIß,17 4J ,21-triol-3,20-dion,

6-Azido-9 0£-fluor-l6ß-methyl-4,6-pregnadien-llß,17 Oi ₁ 21-triol-3,20-dion,

6-Azido-l6 oi-methyl-4,6-pregnadien-17 06,21-diol-3,il,20-trion,

6-Azido-l6ß-methyl-4,6-preguadien-17 ⁰^,2l-diol-3,11» 20-trion, 6-Azido-9°^-fluor-l6oi-, 170C -isopropylidendioxy-^^-pregnadienilß,21-diol-3,20-dion und

6-Azido-9öi— fluor-ie-methylen^^-pregDadien-liß,!?^ ,21-triol-3,20-dion .·

Die Reaktion der 2i-Jod-6-azido-4_s6-pregnadien-i7^<Jii ,ol-3,20-dione mit Phosphorsäure gemäß Stufe (C) liefert:

6-Azido-4,6-pregnadien-llß, 17^ ^l
6-Azido-9 0d-fluor-l6c^-methyl-4,6-pregiiadien-llß,17 Od,21-triol-3,20-dion-2i-phosphat _t

6-Azido«9^-fluor-l6ß-methyl-4,6-pregnadien-llß,17^ ,21-triol-3,20-dion-21-phosphat,

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IOC

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6-Azido-i6 °^-niethyl-^,6-pregnadien-17 &5,2i-diol-3,11,20-■trion-21-phosphat,

6-Azido-l6ß~methyl-4,6-pregnadien-17 <#,21-diol-3,11,20-trion-21-phosphat,

6-Azido-9 0<<-fluOr-l6o6,i7 o^-isopropylidendioxy-4,6-pregnadien-llß,21-diol-3,20-dion-21-phosphat und

, 17 06,21-

triol-3,20-dion-21-phosphat.

Diese 21-Phosphate können in ihre Natriumsalze durch die Verfahrensstufe (D) übergeführt werden.

E. 6-Azido-4,6-»pregnadien-170(i. ,21~diol-3_?il.,20-trion-21-phosphat

Diese Verbindung kann auch durch direkte Phosphorylierung wie folgt hergestellt werdent

Zu einer Lösung von 2 g Pyrophosphoryltetraohlorid in 30 ml Tetrahydrofuran bei -40⁰C wird eine Lösung von 2 g 6-Azido-4,6-pregnadien-17^<^,2i-diol-3,il,20-trion in 30 ml Tetrahydrofuran tropfenweise unter Rühren zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei dieser Temperatur 2 h gerührt, dann zur Erwärmung auf -1O⁰C stehen gelassen und es werden 80 ml

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kaltes Wasser zugegeben. Die Lösung wird mit verdünntem Natriumhydroxyd neutralisiert, das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck entfernt und bis zu einem pH-Wert von 4,8 angesäuert.. Das anorganische Phosphat wird mit einem "Amberlite" IR-45-Ionenjaustauscher-Harz entfernt. Das Piltrat wird der Gefriertrocknung unterworfen und der Rückstand aus Aceton/ Methanol umkristallisiert; man erhält 6~Azido~4,6-pregnadien-17o6 ,21-UiOl^, ii,20-trion-21-phosphat als Natriumsalz.

Beispiel 22: 17-Mono-alkanoate, 21-Mono-alkanoate und 17,21-Dialkanoate von 6-Azido-4,6~pregnadien-i7# ,21-diol-3,20-dione

A. 6-Azido-i7°C,21-(i^l-methoxy-l⁹-n-butylBietbiyieBdioxy)-(t_t6-pregnadien-3,Ii,20-trion

Eine Lösung von i g 6-Azido-4,6-pregnadien-17ö£ ,2i-diol-3,ü»20-trion, 0,27 mg Toluol-p-sulfonsäuremonobydrat und 0,7 ml Methylorthovalerat in kO ml Dioxan wird bei Zimmertemperatur 5 h stehen gelassen, dann in 400 ml verdünnter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gegossen und der entstandene Niederschlag, enthaltend 6-Azido-f7ot ^!-(i'-methoxy-i'-n-butylmethylendioxy)-4,6-pregnadien-3,li,20-trlon, wird duroh . · t» Filtration isoliert. Der Niederschlag wird mit Wasser ge-

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wasoben und an Luft getrocknet

B. 6-valerat

Das gemäß Beispiel 22A. hergestellte 6-Azido-17O6,2i-(i·- methoxy-i«-n-butylmethylendioxy)-k,6-pregnadien-3,11_f20-trion wird In 25 ml 95%iger wässeriger Essigsäure gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur 10 min stehen gelassen und dann in 500 ml Wasser gegossen. Der entstandene Nledersohl ag, en thai tend 6-Azido-4,6-pregnadlen-17&,21-diol-3,ll,20-trion-17-valerat,wird durch Filtration abgetrennt. Die Reinigung erfolgt durch Auflösen in Aceton, Trocknen der Lösung über Magnesiumsulfat, Filterung, Eindampfung der Lösung zu einen RUokstand und zweimalige Umkristallisation des Rückstandes aus eines Lösungsalttelgemlsoh aus Hexan und Aceton; man erhält 6-Azido-**,6-pregnadien-17⁰0,2i-diöl-3,11,20-trion-17-Talerat»

Die folgenden i7-Valerate können in ahnIioher Veise aus den entsprechenden 17-01en nach den Verfahren gemäß Beispiel 22, über die entsprechenden 17Oi,21-(1'-Methoxy-i'-n-butylaethylendioxy) -verbindungen hergestellt werdent

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BbO

6-Azido-9oC-fluor-i|,6-pregnadien-17 o^, 21-diol-3,11,20-trion-17-valerat, 6-Azido-4,6-pregnadiea-llfl,17i'C|21-triol-3,20-dion-17-valerat,

17-valerat, 6-Azido-l6oL-methyl-4,6-pregnadien-17 ot,21-diol-3_f11,20-trion- 17-valerat, 6-Azido-l6ß-methyl-4,6-pregnadien~17 d,21-diol-3,11_f 20-trion-17-valerat, 6-Azido-9oC-fluor-16öi-methyl-^,6-pregnadien-17<t,21-diol- 3,11,20-trion-17-valerat, o-Azido-^ -fluor-l6ß-methyl-^,6-pregnadlen-17 ^,21-aiol-3ill_f20 trioD-17-valerat, 6-Azido-i6& -methyl-(»,6-pregnadlen-llö, 17 ^ ,21-triol-3,20-dion- 17-valerat, 6-Azido-l6ß-metbyl-4,6-pregnadien-llß,17 Ä,21-triol-3₁20-dlon-17-valerat, 6-Azido-9^-fluor-l6(X-inethyl-^,6-pregnadien-liß,17 0i _f21-triol-3,20-dion-17-valerat,

3,20-dion-17-valerat, 6-Azldo-l6-aetbylen-4_t6-pregnadlen-17p<. ,21-UIoI^,H1^20-trioD-

17-valerat, /

6-Azido-90C-fluor-l6-methyl6D-4_f6 3,11,2ö-trion-17-valerat,

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6-Azido-l6-metbylen-4_f6-pregnadien-liß_f i7oi.,2i-triol-3,20- dion-17-valerat,

6-Azido-90C-fluor-l6-fflethylen-4,6-pregnadien-liß,i7i^,2l triol-3,2Q-dion-17-valerat und

6-Azido-9 oC,ilö-*dichlor-4,6-pregnadien-17öd ,21-diol-3,20- dion-17-valerat.

* C. 6-Azido-4,6-pregnadien-17<^_t21-diol-3_fil_f20-trion-17,21. divalerat

Zu einer Lösung von O_f5 g 6-Azido~4tg6-pregnadien-17<£ ,21-diol-3,ll,20rtrion-i7-valerat in 30 nil Pyridin werden 3_fO ml Valeriansäureanbydrid zugegeben und die Reaktionsmischung wird bei Zimmertemperatur 18 h steben gelassen, Die Reaktionsmischung wird in 400 ml Wasser gegossen und 20 min gerührt. Die unlöslichen Anteile werden durch Filtration gesammelt und in Vakuum getrocknet3 man erhält 6-Azido-4,6-pregnadi en-17Ot,21-diol-3,11»20-trion-17,21-divalerat.

6-Azido-4-pregnene mit verschiedenen Aoylgruppen an C-17 und C-21 werden durch Behandlung eines 17-Aoylates wie z.B. 6-AzidQ-4,6-pregnadien-170t ,21-diol-3,ll_t20-trion-17-valerat in Pyridin der oben beschriebenen Weise, aber unter Verwendung des Anhydrids einer niederen Alkansäure an Stelle von Valeriansäureanhydrid, z.B. Essigsäureanhydrid oder Propion-

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B62

säureanhydrid, hergestellt, wobei das entsprechende 17*-. Valerat-21-aoetat bzw. 17-Valerat~2i-propionat von 6-Azido- ^,6~pregnadien-i7o6f21-diol-3»iij20-trion erhalten wird.

Behandelt man in oben beschriebener Weise die gemäß Beispiel 22B. erhaltenen 6-Azido-4,6~pregnadien-17 0t»21-diol-3,20-dion-i7-valeratester mit einem Säureanhydrid, wie z.B. VaIerian säureanhydrid, Essigsäureanhydrid oder Propionsaureanhydrid in Pyridin, so erhält man die entsprechenden 17,21-Divalerat-, 17-Valerat-2i-acetat- bzw. 17-Valarat-21«-propionatester.

D. evalerat

6-Azido~4,6-pregnadien-1706,21~'diol-3,ll,20«'trion wird mit Valeriansäureanhydrid in Pyridin in ähnlicher Weise wie in Beispiel 22C. beschrieben, behandelt. Das entstandene Produkt wird wie beschrieben isoliert und gereinigt; man erhält 6-Azido-4,6-pregnadien-17 0L_t Sii-diol-3,11,20-trion-2l-valerat.

Ersetzt man in dem obigen Verfahren das Valeriansäureanhydrid durch andere Säureanhydride, z.B. Capronsäureanhydrid oder Buttersäureanhydrid, so erhält man das entsprechende 2i-Niederalkanoat, z.B. 6~Azido-4,6-pregnadien-17ol ,21-diol·-^,!!,20-trion-2i-caproat bzw. 21-butyrat.

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In ähnlicher Weise wie oben beschrieben können die den
17<*,21-Diol-17ö^-acylaten des Beispieles 22B. analogen 17%,21-Diol-21-acylate (z.B. Propionate, Caproate,
Butyrate) hergestellt werden. Die entstandenen entsprechenden Produkte werden wie beschrieben isoliert und gereinigt; man erhält das entsprechende 21-Propionat, 21-Caproat oder 21-Butyrat.

Beispiel 23? 17-Monopropionate, 17-Mono-Butyrate,17,21-Dipropionate und 17,21-Di-butyrate von 6-Azido-4,6-pregnadien-17#,21-diol-3,20-dionen

A. Die 17-Mono-propionate und 17-Mono-butyrate können gemäß den Verfahren nach Beispiel 22 hergestellt werden.
Beispielsweise können die folgenden 17-n-Butyrate aus den entsprechenden I70C,21-Diolen über die entsprechenden 170έ ,21-(1 .·-Methoxy-1'-n-propylmethylendioxy)-Verbindungen hergestellt werden:

6-Azido-4,6-pregnadien-17 ÖL,21-diol-3,11,20-trion-17-nbutyrat,

6-Azido-9°£-fluor-4,6-pregnadien-17 °6,21-diol-3,ll,20-trioni7-n-butyrat,

6-Azido-^,6-pregnadien-llß,17^,21-triol-3,20-dion-17-nbutyrat,

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-9 06-fluor-4,6-pregnadien-llß,17o6,21-triol-3,20-dion-17-n-butyrat, 6-Azido~-l6o(, -methyl-4,6-pregnadien-17 OO,21-diol-3,H,20-trion-17-n-butyrat, 6-Azido-l6ß-methyl-4,6-pregnadien-17o£,21-diol-3,11,20-trion-17-n-butyrat,

6-Azido-9 06-f luor-16 o6-methyl-^,6-pregnadien-17 Ai-,21-diol-3,11,20-trion-17-n-butyrat,

o-Azido-90^-fluor-l6ß-methyl-4,6-pregnadien-17 0C,21-diol-3,11,20-tribn-17-n-butyrat,

6-Azido-l6°^-methyl-4,6-pregnadien-llß,17ö(. ,21-triol-3,20-dion-17-n-butyrat, 6-Azido-l6ß-methyl-4,6-pregnadien-llß,170^ ,21-triol-»3,20~ dion-17-n-butyrat, 6-Azido-9 Oi-fluor-16O^-methyl-^,'6-pregnadien-llß,17 öd,21-triol-3,20-dion-17-n-butyrat, 6-Azido-9ö6-fluor-l6ß-inethyl-4,6-pregiiadieQ-ilß_i17^ ₉21° triol-3,20-dioa-17-n-butyrat, 6-Azido-17-methyl ers-4,6-pregaadies^ trion-17=-i3-butyrat,

3,t%,20-trion-17-n~butyrat„ 6-Azido-l6-methylen-4,6-pregnadien-iiß _f1? <36,2l-triol-39 20-dion-17-n-b«tyrat,

9 ^ -f Iuor-i6-methyl en»4,6-=pregaaäi ®a=»l iß

b65

,21-diol-3,20-dion-17-n-butyrat.,

Die 17-Propionate können in ähnlicher Weise über die (l'-Methoxy-l'-äthylmethylendioxy)steroide erhalten werden.

\ B. 6-Azido-4,6-pregnadien-17 06,21-diol-3,20-dion~17,2l-dibutyratester

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 220 beschrieben werden je die gemäß Beispiel 23 hergestellten 17-Mono-butyratester mit Buttersäureanhydrid in Pyridin behandelt. Die entstandenen Produkte werden isoliert und gereinigt, wobei die folgenden Verbindungen erhalten werden:

6-Azido-4,6-pregnadien-17 Oo,21-diol-3,il,20-trion-17,2ldi-butyrat_f

6-Azido-9^/-fluor-4,6-pregnadien-17 ö6,21-diol-3,il,20-trion-17,21-di-butyrat,

6-Azido-4,6-pregnadien-llß,17 ö6,21-triol-3,20-dion-17,21-di-butyrat,

6-Azido-9 o^-fluor-4,6-pregnadien-llß,17 ÖL,21-triol-3,20-dion-17,21-di-butyrat,

6-Azido-i6 öC-methy1-4,6-pregnadien-17 #-,21-diol-3,11,20-. trion-17,21-di-butyrat,

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B66

6-Azido-l6ß-nieth.yl-4,6-pregnadien-17 <& , 21-diol-3, Ii, 20-trion-17,21-di-butyrat,

6-Azido-9 oC-fIuor-l6 oL-methyl-4,6-pregnadien-1706,21-diol-3,11,20-trion-17,21-di-butyrat, 6-Azido-9^-fiu^for-l6ß-methyk-4,6-pregnadien-i7o£,2l-diol-3,11,20=trion-17,21-di-butyrat,

6-Azido-l6 06-methyl-4,6-pregnadien-llß,170^ ,21-triol-3,20-dion-17»21-di-butyrat,

e-Azido-loß-methyl-^jo-pregnadien-liß, 1706,21^^01-3,20-dion-17,2i-di-butyrat,

6-Azido-9 ^ -f luor-16 oC-raethyl-^i,6-pregnadien-llß,I7 oL -,21-triol-3,20-dion-17,21-di-butyrat,

6-Azido-9oC-fluor-loß-methyl—^so-pregnadien-llß,!?^,21-triol-3,20-dion-17,21-di-butyrat,

o-Azido-lo-methylen-^t,6-pregnadien-17 M,21-diol-3,H»20-trion-17,21-di-butyrat,

6-Azido-9 06-fluor-l6-methylen-4,6-pregnadien-17i?(₍,21-diol-3,11,20-trion_T17,21-di-butyrat,

6-Azido-l6-methylen-4,6-pregnadien-llß,17^o6-_f21-triol-3,20-dion-17,21-di-butyrat,

o-Azido-9°^-fluor-l6-methylen-4i,6-pregnadien-llß, 17 06,21-triol-3,20-dion-17,2i-di-butyrat bzw. 6-Azido-9 &,liß-diohlor-4,6-pregnadien-17 o£,21-diol-3,20-dion-17,21-di-butyrat.

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In ähnlicher Weise kann durch Behandlung der am Ende des Beispieles 23A. angeführten 17-Monopropionate mit Propionsäureanhydrid in Pyridin der entsprechende 17<y ,21-Di·*·
propionatester erhalten werden.

Beispiel 24: 6-Azido-i, 4,6-pregnatrien-17/!£,21^101-3,20-dione

Durch Zusatz von 0,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 5 nil Wasser zu 49,5 ml Dioxan wird eine Chlorwasserstoff säure/Dioxan-Lösung hergestellt. Zu 10 ml dieser Lösung werden 125 mg 6-Azido-4,6-pregnadien-17°£ »21-diol-3,ll,20-trion-21-propionat und 150 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon (DDQ) zugegeben. Unter Stickstoffatmosphäre wird die Lösung 30 min unter Rühren auf 60°C
erwärmt. Die Reaktionsmischung wird in 100 ml Wasser gegossen und es wird mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit konzentrierter
wässeriger Natriumsulfitlösung und dann mit' Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann filtriert. Das FiItrat wird durch eine Florisilsäule beschickt. Das Eluat wird im Vakuum zu einem Rückstand, enthaltend 6-Azido-l,4,6-pregnatrien-17<3^ ,21-diol-3,ll,20-trion-21-propionat, eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch fraktionierte Umkristallisation aus Isopropyläther/Hexan. 109885/1870

-7-77-

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In ähnlicher Weise werden je die folgenden 6—Azido-4,6-pregnadiene mit DDQ und konzentrierter Chlorwasserst.offsäure in wässerigem Dioxan behandelt:

6-Azido-4,6-pregnadien-17o£ ,21-diol-3,11,20-trion oder dessen 21-Acetat, 17-Mono-valerat, 17,21-Di-propionat bzw. 17,21-Di-butyrat;

6-Azido-9 o^-fluor-4,6-pregnadien-17 <X,21-diol-3,11,20-trion oder dessen 21-Acetat, 17-Mono-valerat, 17,21-Di-rpropionat bzw. 17,21-Di-butyrat;

6-Azido-4,6-pregnadien-llß,1706₅21-triol-3,20-~dion oder dessen 21-Acetat, 17-Mono-valerat, 17,21-Di-propionat bzw. 17,21-Di-butyrat;

6-Azido-9 OC-fluor-4,6-pregnadien-llß,17 ol,21-triol»3,20-dion oder dessen 21-Acetat, 17-Mono-valerat, 17,21-Di-propioQat bzw. 17,21-Di-butyrat;

6-Azido-l6 öC-methyl-4,6-pregaadien-17^o₉ 2i-diol~3,il_?20-trion oder dessen 21-Acetat, 17-Mono-valerat, 17j21-Di«>propionat bzw. 17,21-Di-butyrat;

6-Azido~906-fluor-1606-methyl-4,6-pregnadiβπ-170C,21-diol-3,11,20-trion oder dessen 21-Aoetat, 17-Mono-=valerat, 17_?21"Di»-propionat bzw. 17,21-Di-butyrat;

6-Azido-9 OL-iluor-i6ß-methyl-4,6-pregnadien-17 Ot ₉ 21-diol-3,11,20-trion· oder dessen 21-Acetat, 17-Mono-valerat, 17,21-Di-propionat bzw. 17,21-Di-butyrat;

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B69

6-Azido-l6ß-jaethyl-%,6-pregnadien-17 ⁰^,2i-diol-3,11,20-trion oder dessen 21-Aoetat, 17-Mono-valerat, 17,21-Di-propionat bzw. 17,21-üi-butyrat;

6-Azido-906-fluor-l6ß-methyl-4,6-pregnadien-17 0i,21-diol-3,11,20-trion Oder dessen 21-Aoetat, 17-Mono-valerat, 17,21-Di-propionat bzw. 17,21-Di-butyrat;

6-Azido-l6 06-methyl-4,6-pregnadien-llß,17 OC,21-triol-3,20-dion oder dessen 21-Aoetat, 17-Mono-valerat, 17,21-Di-propionat bzw. 17,21-Di-butyrat;

6-Azido-9 Ql-fluor-16 o^-methyl-^,6-pregnadien-llß,17 oL,21-triol-3,20rdion oder dessen 21-Aoetat, 17-Mono-valerat, 17,21-Di-propionat-bzw. 17,21-Di-butyrat;

6-Azido-l6ß-methyl-4,6-pregnadien-llß,17 ⁰^,21-triol-3,20-dion oder dessen 21-Acetat, 17-Mono-valerat, 17,21-Üipropionat bzw. 17,21-Di-butyratj

6-Azido-9 °L~fluor-i6ß-methyl-4,6-pregnadien-llß,17 O^,21-triol-3,20-dion oder dessen 21~Acetat, 17-Mono-valerat, 17»21-Di-propionat bzw. 17,21-Di-butyrat;

6-Azido-l6-methylen-4,6-pregnadien-17°^ ,21-diol-3,11,20-trion oder dessen 2i-Acetat, 17-Mono-valerat, 17|21-Di-propionät bzw. 17,21-Di-Butyrat,

6-Azido-9oC-fluor-l6-methylen-^,6-pregnadien-17t^ ,21-diol-3,11,20-trion oder dessen 21-Aoetat, 17-Hono-valerat, 17,21-Di-propionat bzw. 17,21-Di-butyrat;

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6-Azido-l6-methylen-4,6-pregnadien-llß,17<^ ,21-triol-3,20-dion oder dessen 21-Acetat, 1.7-Mono-vaIerat, 17,21-Di-propionat bzw. 17,21-l)i-butyrat;

6-Azido-9 0k-fluor-l6-methylen-^,6-pregnadien-llß,17 ^,21-triol-3,20-dion ,oder dessen 21-Acetat, 17-Mono-valerat, 17y21-Di-propionat bzw. 17,21-Di-butyrat; und 6-Azido-9 oljllß-dichlor-^o-pregnadien-l?«*/ ,21-diol-3,20-.

dion oder dessen 2i-Acetat, 17-Mono-valerat, 17,21-Di-propionat bzw. 17,21-Di-butyrat.

Die entstandenen Produkte werden wie oben beschrieben isoliert und gereinigt^ wobei die folgenden entsprechenden 1,4,6-Pregnatriene erhalten werdeng

6-Azido-l,^i,6-pregnatrien-170C,21-diol-3,ll_S20-trion oder dessen 21-Acetat, 17-Mono-valerat, 17,21-Di-propionat bzw. 17,21-Di-butyrat;

6-Azido-9 OC-fluor-1,4,6-pregnatrien-17 06,2l-diol-3,11,20-trion oder dessen 21-Aoetat, 17-Mono-valerat, 17,21-Dipropionat bzw. 17,21-Di-butyrat;

6-Azido-i,4,6-pregnatrien-ilß,17⁰^,21-triol-3,20-dion oder dessen 21-Acetat, 17-Mono-valerat, 17,21-Di-propionat bzw. 17,2i-Di-butyrat;

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B71

6-Azido-9 06-fluor-1,h _}j6-pregnatrien-llß, 17⁰^ ,21-triol-3,20-dion oder dessen 21-Acetat, 17-Mono-valerat, 17,21-Di~propionat bzw. 17,21-Di-butyratj

6-Azido-l6ot-methyl-1,k,6-pregnatrien-17 06,2i-diol-3,11,20-trion oder dessen 21-Acetat., 17-Mono-valerat, 17,21-Dipropionat bzw. 17,21-Di-butyrat;

6-Azido-9o^-fluor-l6cC-inethyl-l,4,6-pregnatrien-17 0il,2l-diol-3,11,20-trion oder dessen 21-Acetat, 17-Mono-valerat, 17,21-Di-propionat bzw. 17»21-Di-butyrat;

6-Azido-90d-fluor-l6ß-methyl-l,4,6-pregnatrien-17o^,21-diol-3,11,20-trion oder dessen 21-Acetat, 17-Mono-valerat, 17,21-Di-propionat bzw. 17,21-Di-butyrat;

6-Azido-l6ß-methyl-l,k,6-pregnatrien-17cL ,21-diol-3,11,20-trion oder dessen 21-Acetat, 17-Mono-valerat, 17,21-Dipropionat bzw. 17,21-Di-butyrat;

6-Azido-9 o£ -f Iuor-l6ß-methyl-l, k, 6-pregnatrien-17iso , 21-diol-3,ll»20-trion oder dessen 21-Acetat, 17-Mono-valerat, 17,21-Di-propionat bzw. 17,21-Di-butyrat;

6-Azido-l6U-methyl-1,4,6-pregnatrien-llß,I7 06,21-triol-3,20-dion oder dessen 21-Acetat, 17-Mono-valerat, 17,21-Di-propionat bzw. 17,21-Di-butyrat;

o-Azido-9 ö^-f Iuor-l6 CL -methyl-1,4,6-pregnatrien-llß, 17^, 21-triol-3,20-dion oder dessen 21-Aoetat, 17-Mono-valerat, 17,21-Di-propionat bzw. 17,21-Di-butyrat;

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6-Azido-l6ß-methyl-l,k,6-pregnatrien-llß,170^,21-triol-3,20-dion oder dessen 21-Acetat, 17-Mono-valerat, 17,2i-Di-propionat bz\*. 17,21-Di-butyrat;

6-Azido-9 0^-fIuor-l6ß-raethyl-l,k,6-pregnatrien-llß,1? oi ,21-triol-3,20-dion oder dessen 21-Acetat, 17-Mono-valerat,- 17,21-Di-propionat hzw. 17,21-Di-butyrat;

6-Azido-l6-methylen-l,4,6-pregnatrien-i7 <& ₅2i-diol-3j11,20-trion oder dessen 21-Acetat, 17-Mono-valerat, 17₉21-=Bi-propionat bzw. 17,21-Di-butyratj

6-Azido-9 od~fiuor-metliylen-l,4j6~-pregnatrien--17 Q£,21-diol-3,11,20-trion oder dessen 21-Acetat, 17-Mono-valerat, 17,21-Di-propionat bzw. 17,21-Di-butyrat;

6-Azido-l6-methylen~l_?4,6-pregnatrien-llß ₉ 17^,21-triol-3,20-dion oder dessen 21-Acetat, 17-Moao-valerat, 17j2i-Di~propionat bzw. 17,21-Di-butyrat;

6-AzidO"9 ö^-fluor-l6-methylen-l,4,6-pregnatriea-llß,17G£,21-triol-3j20-dion oder dessen 21-Aeetat_g 17-Mono-valerat, 17,21-jDi-propionat bzw. 17,21-Di-tmtyrats uod 6-Azido-9 06-liß-diohlor-l,4,6-=>pregßstrieH=>17 &t<>21-diol-3 ₉ 20-dion oder dessea 17_f21-Di-butyrat j·- ■ 21-Ac©tat₉ 17~Moqo° valerat bzw· 17_s21-Dipropi©aat_o

Beispiel 25? Weiteres Verfätores zur HerstelliaKig yü® 6-Azido-

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B73

Eine Lösung von 100 ml oß-Azido-?^ ,17o</ ,21-trihydroxy-4-prθgnen-3,ll,20-trion-.21-aoGtat in 3,15 ml Dioxan, 3,15 ml Essigsäure und 0,7 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wird bei 25 C 2h h gerührt. Es werden 60 ml Methyl enchlorid zugesetzt und die Methylenchloridlösung mit Wasser, mit verdünnter wässeriger Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann wird das Piltrat im Vakuum zu einem Rückstand, enthaltend 6-Azido- ^,6-pregnadien-17c<& ,21^101-3,11,20-trion-21-acetat in Mischung mit dem entsprechenden 21-Hydroxy-Derivat eingedampft. Die Produktmischung wird mit Essigsäureanhydrid in Pyridin in ähnlicher Weise wie in Beispiel IB. beschrieben umgeestert, wobei 6-Azido-4,6-pregnadien-17C^,-21-diol-3,ll,20-trion-21-aeetat erhalten wird. Die Reinigung erfolgt durch präparative Chromatographie auf einer Silicagelplatte.

In ähnlicher Weise wird das nach den Verfahren gemäß den Beispielen 2B, 4B, 9B, HB und 12C hergestellte 6ß-Azido-7 Ol-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion mit Chlorwasserstoffsäure in Essigsäure und Dioxan behandelt, anschließend wird das entstandene Produkt isoliert und gereinigt; man erhält das entsprechende o-Azido-^,o-pregnadien-3»20-dion.

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Soll mit dem obigen Verfahren die 21-Hydroxy-Verbindung erhalten Mrerden, so wird die Produktniischung nicht umgeestert, sondern es wird unmittelbar über präparative Chromatographie mittels Siliea'gelplatten getrennt, wobei das entsprechende

,21=diol-3,2Q-dion erhalten wird.

Beispiel 26: 6-Azido-9(X-fluor-16-methyl-4s6-pregnadien-llß, 17 OO,21-triol-3,20-dion

A. 9 OC-Fluor-lo-methyl-4,6-pregnadien-liß_si7ö6,21~triol-3,20-dion-2i-acetat

i. Zu 12 g 90C-Fiuor-l6 06-methyl-5-pregnen-llß,17 &,21-triol-3,20-dion-21-aeetat in 600 ml Dioxan werden 10,2 g 2,3-Dichlor-Sjo-dicyanobenzochinon (DÜQ) zugegeben «ad es wird wasserfreier Chlorwasserstoff unter Rühren 5 min hindurchgeleitet. Es wird kontinuierlich bei Raumtemperatur 2,5 h weitergerührt. Die Reaktionsmischung wird filtriert und zu einem Rückstand, enthaltend 9°^-Fluor-l6Ä/-methyl-4,6-pregnadien-llß,17öa ,2i-triol-3,20-dion-2i-acetat eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und die Äthylacetatlösung mit verdünntem Natriumhydroxyd und dann mit Wasser ge-. waschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft. Die Umkristallisation des Rückstandes aus Aceton/liexan ergibt. 9 ^,-Fluor-iöot -methyl-'ijo-pregnadien-l Iß, 17 OC₁ 21-triol-3,20-dion-21-acetat. 109885/1870

2. 9 Oi>-Fluor-l6ß-methyl-4,6-pregnadien-llß,17 öd,21-triol-3,20-dion-21-acetat wird in ähnlicher Weise aus S^-Fluor-loß 4-pregnen-lIß,17ÖL,21-triol-3,20-dion-21-acetat hergestellt.

B. 6 c^, 7 o^-Oxiao-9 o6-fIuor-l6-methyl-4~pregnen-llß-17 °C,21-triol-3,20-dion-21-acetat

-l6 öd-methyl-4,6-pregnadien-llß,17ö6,21-triol-3,20-dion-21-acetat und 9Od -Fluor-loß-methyl-^jo-pregnadienllß,17öC,2i-triol-3,20-dion-21-acetat werden mit Monoperphthalsäure nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2A, mit der Ausnahme, daß Methylenchlorid als Lösungsmittel verwendet wird, zu

ypgl?^ ,21-26 Methanol

triol-3,20-dion-21-acetat [ZiJ + 86.2 (Dioxan) ;λ max 235 niu

= 1^,300) bzw. 60^,7^-0x1^-9ti-fluor-l6ß-methyl-4-pregnen-,21-triol-3,20-dion-21-acetat oxydiert.

C. 6 06,7o^-Oxido-9oC-fluor-l6-methyl-^-pregnen-llß, triol-3,20-dion-ll,21-di-acetat

1. Zu einer Lösung von 3 g 6 OC,7<>-

4-pregnen-llß,17°i',21-triol-3,20-dion-21-acetat in 30 ml Pyridin werden 6 ml Essigsäureanhydrid und I50 mg 4-Dimethyl aminopyridin zugegeben. Die Keaktionsmischung wird bei Rauni-

109885/1870

Β76

temperatur 18 h stehen gelassen. Es werden 10 ml Wasser tropfenweise der Reaktionsmisehung zugesetzt und die Reak tionsmischung unter Rühren in 600 ml Wasser gegossea. Der entstehende Niederschlag wird durGti Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 80 C getrocknet; man erhält 3,13 g 6 to,? 0^~Oxido-90C/=fi_Uor-l6 0t pregnen-llß-17 ot,21-triol-3,2Q-di©n->il,21-diaoetat|

Methanol 26

Λ max 234 ih' (£,= 15,150)? £"öCj + 106_o2 (Bioxan)

' D

triol-3,20-dion-21-acetat wird in ätalichar Weise ot 6^6,7

°C₉21-triol-5,20

Methanol dion-ll,21-diacetat iamgesetzt| % max 233

²⁶ '

+ 116.2° (Dioxan).

D ■

Di© obaEi beschrieben es Verb iodtaa gea köaaeia ©mcfe äuroia die folgenden Verfahrea D vmü. E hergestellt werden₀

D₀ 9 U -Pl«or-l6»niethyl-* ₉ 6-pregQaöien-llß₉ 17 oC 3,20-dion-ll,21-diaoetat

' 1. Zu einer Lösung von 868 rag 9 <k

pregnadien-llß,17 öC,21-triol-3,20-dion-21-aoetat in 5

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B77

2136855

Essigsäureanhydrid werden 5 ml Pyridin zugegeben und es wird bei 50⁰C 72 h gerührt. Die Mischung wird etwas gekühlt und es werden etwa 10 ml Wasser zugesetzt, worauf die Reaktionsmischung in 90 ml kaltes Wasser gegossen werden. Der entstehende Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet;

P man erhält 940 mg 9o6-Fluor-l6ö£-methyl-4,6-pregnadien-llß-

Uujol 17 O6»21-triol-3_f20-dion-ilj21-diacetat,· K max 2.9, 5.68,5.72,5.8,

6.08, 6.18, 6.3, 8.12, 11.i «,

2. 9^-Fluor-l6 0L-methyl-4,6-pregnadien-llß,17 rt,2i 3,20-dion-ll,21-diacetat kann auch wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Losung von 86 mg 9°£-Fluor-l60£-methyl-4,6-pregnadien~ \ llßj^fld^l-triol^^O-dion-^i-acetat in 0,5 ml Essigsäureanhydrid und 0,5 ml Pyridin werden 4 mg 4-Dimethylaminopyridin zugegeben. Die Reaktionsmisohung wird bei Raumtemperatur 3 h stehen gelassen, dann wird etwa 1 ml Wasser zugegeben. Die Reaktionsmischung wird in 10 ml kaltes Wasser gegossen und der entstehende Niederschlag duroh Filtration gesammelt. Der Niederschlag wird im Vakuum getrocknet; man erhält 74 mg der gewünschten Verbindung. -'

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3. 9ob-Flväor-l6ß-!ietliyl~4,6-pregna<äien-llß, 17 ⁰^ , 21-triol-3,20-dion-21-acetat wird gemäß obigem Verfahren verestert;

Nujol man erhält das 11,21-Diaoetat; % max 2.9, 4.72, 5.72, 5.80, 5.95, 6.0, '6.18, 6.27 und 8.1 ^n.

In dem Verfahren gemäß Beispiel 26D kann man an Stelle der 21-Monoacetate die 21-Hydroxyderivate als Ausgangsverbindun geia verwenden, wobei die ll_v2i-diaeetate gebildet werden.

E. 6DC,7 oi-

triol-3,20-dion-ll,21-diacetat

1. Zu einer Lösung von 700 mg 900 pregnadien-llß,17 OO_f 21-triol-=3,20-dion-ll„21-diaeetat in 21 ml Methylenchlorid werden 8 ml einer Standardlösung von Mon op erph thai säure in Äther, enthaltend 92 bis 95 Big Monoperphtahlsäure, per ml Lösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 72 h gerührt, dann wird 1 g Natriumdihydrogenphosphat zusammen mit 8 ml Äthylacetat und 8 ml der Standard-Monoperphtalsäure-Lösung zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 2h h am Rückfluß erhitzt und gerührt.

Es werden weitere 8 ml der Standardlösung von Monoperphthal-

v säure zugesetzt und kontinuierlich am Rückfluß 2k h erhitzt.

Die Reaktionsmischung wird auf Raumtemperatur gekühlt und

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bei Raumtemperatur weitere 6 Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wird aufeinanderfolgend, mit wässeriger Natriumbisulf itlösung,8% Natriumhydroxyd und Wasser gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft; man erhält.401 mg 606,7^-Oxido-9 <^-fIuor-i6oo-methyl-4,6-pregnadien-llß,1706 >21-triol-3,20-" dion-li,21-diacetat. Die Reinigung erfolgt durch Ujukristallisation aus Methanol; man erhält 6 0^,7 <X,-0xido-9°^ a-fluorlooO-methyl-4-pregnen-llß,17 ⁰^,2i-triol-3,20-dion-ll,2idiacetat, welches mit der gemäß Beispiel 21D-1. hei~gestellten Verbindung ident ist.

2. 9⁰^-Fluor-loß-methyl-^t,6-pregnadien-llß, 1706,21,triol-3,20-dion-ll,21-diacetat liefert nach Reaktion mit Monoperphthalsäure nach dem Verfahren gemäß Beispiel 26E-1. 606,706-0xido-9 OC-fluor-loß-methyl-^-pregnen-llß,17^C ,21-triol-3,20-dion-11,21-diacetat.

F. 6ß-Azido-9 oL —fluor-l6-methyl-^-pregnen-7 ⁰C ,llß,17 U ,21-tetrol-3,20-dion-ll,2i-diacetat

!.Eine Mischung von 3,0 g 6o6 ,706 -Oxido-906—fluor-16 06-methyl- ^i-pregnen-llß,1706,21-triol-3,20-dion-li,21-diacetat, 300 ml Methanol, 9 ml Essigsäure, 30 ml Wasser und 9 g Natriumazid wird unter Argonatmosphäre unter Aussohluß von Lioht bei

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30 bis 35°C 70 h gerührt. Es werden weitere 3 g Matriumaaid und 3 nil Essigsäure zugesetzt und es wird kontinuierlich bei 30 bis 35°C für weitere 44 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird in einem Stickstoffstrom zu einem kleinen Volumen eingeengt und der Rüekstaad in Wasser gegossen,, Die entstandene wässerige Suspension wird mit Natriumchlorid gesättigt und der entstandene Niederschlag abfiltriert ₉ gewaschen und im Vakuum bei 50⁰C getrocknet ι man erhält 6ß-Azido-9ö6-fluor-l6& -njethyl-4~pregneö~7 06 ₉±lß,±7 0k,21

3₅20-dion-ll,21-diacetat? Ausbeute s 2,96 g. (9O₀ 8% der

Nujol
Theorie) % max 2.88, 4.75, 5·72_? 5«8Ο₅ 5»99* 6_o0₅ 6

Dieses Produkt wird als solches in der verwendet.

2. 6 06 ,7 0U-Oxido-9 0&->fluor-l6e-methyl-4->pregneD«llß₈l-7^f21-triol-3,20-dion-ll,21-=diao@tat liefert saoli Reaktioa rait Natriumasid. wie oben fe®sehri©bea 6β-=Α^1άο-9^^<=·ίIuor-i6ß«»inethyl-4-pregßeö-706,llß,1766,21-tetrol-3,20-dioa-ll₈2i-däaoetat (Ausbeute 95,

G. 6ß-Azido-9⁰ⁱ'°

tetrol-3,20-dion-7,il,21-triacetat

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1. Zu einer Lösung von 2,8 g 6ß-Azido-9&^a-fluor-16#-methyl-4-pregnen-7ö6,llß,17^,21-tetrol-3,20-dion-ll-21-diacetat in 28 ml Pyridin, welche auf -15°C gekühlt wurde, werden unter einer Argonatmosphäre 6 ml Essigsäureanhydrid und 150 mg 4-Dimethylarainopyridin zugegeben. Die Ileaktionsmischung wird bei 5°C unter Ausschluß von Licht 20 h gehalten. Es wird eine kleine Menge Wasser zugegeben und dann die Reaktionsmischung in 600 ml Eiswasser gegossen. Die wässerige Mischung wird mit Natriumchlorid gesättigt, der entstehende Niederschlag filtriert, gewaschen und im Vakuum bei 60⁰C getrocknet; man erhält 2,51 g (83% der Theorie) 6ß-Azido-9 Qd-fluor-l606-methyl--4-pregnen-7Äi ,llß,17od ,21-

Methanol tetrol^^O-dion^jll^l-triacetat; \ max 230 mu (£= 11.100);

26

ßcj + 5^.8° (Dioxan).
D

Diese Verbindung wird als solche in der Verfahrensstufe H verwendet.

2. 6ß-Azido-9<*-fluQr-l6ß-methyl-4-pregnen-7 ^,Hß,17 ^ ,21-tetrol~3,20-dion-ll,21-diacetat liefert nach Reaktion mit Essigsäureanhydrid unter den Bedingungen gemäß der Stufe G 6ß-Azido-90£ -fluor-loß-methyl-^-pregnen-?⁰^,llß,17^,21-tetrol-3,20-dion-7,ll,21-triacetat (Ausbeute 81,5fe).

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Ii. 6-Azido-9c&-fluor-l6~methyl-4,6-=pregnadien--llß,17£& ,21-triol-3,20-dion-li,21-diacetat

Eine Lösung von 4,8 g Tetramethylammoniumfluoridpentahydrat in 96 ml Acetonitril wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Dann werden 2,4 g oB-Azido-^^ -fluor-l6 06<-methyl~k-pregnen-7 o6,ilß,17 oi/,21-tetrol-3,20-dion-7_?il,21-triacetat und 96 ml Acetonitril zugegeben. Die Reaktionsmischung wird unter ArgonatmoSphäre und unter Ausschluß von Licht bei Zimmertemperatur 40 h gerührt. Die Reaktionsmischung wird in 1 1 kaltes Wasser gegossen, die wässerige Lösung mit Natriumchlorid gesättigt und der entstandene Niederschlag filtriert, gewaschen und in Luft getrocknet; man erhält 2,0 g eines Niederschlages, enthaltend 6~Azido~9°^-fiuor-l6o^=methyl-4,6-pregnadien-llß,17 oL,21-triol-3,20-diora-ii,21-diacetat. Die Reinigung erfolgt durch Lösung in Chloroform und Chromatographie auf 115 g Plorisil (hexangewaschen). Die Säule wird durch aufeinanderfolgende Verwendung von jeweils 200 ml Hexan, Methyl enChlorid und 0,5%igem Methanol in MethylenChlorid entwickelt. Die zweite und dritte Methanol-in-Methylenohlorid-Fraktionen werden gesammelt und zu einem Rückstand eingedampft; der Rückstand enthält 0,53 g 6-Azido-90o-fluor-loöd-methylk,6-pregnadien-ilß,17 06,21-triol-3,20-dion-ll,2i-diacetat;

Methanol
Tl max 248 und 295 mu (£= I3.5OO, 11,300);

26
[UJ + 116.2° (Dioxaa).

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Weiteres Produkt wird wj^e folgt erhalten:

Die erste Methanol-iö^ethylenchlorid-Fraktion,die beim oben beschriebenen ersten Chromatograph!everfahren erhalten wird, wird auf 72 g hexangewaschenen Florisil wieder Chromatograph i er t und die Säule wird unter Verwendung von Jeweils 100 ml Hexan 0,3%igem Methanol-in-MethylenChlorid (12 Fraktionen) und 0,6%igem Methanol-in-Methylenchlorid (2 Fraktionen) entwickelt. Jede Fraktion wird durch qualitative UV-Spektroskopie und DlinnschichtChromatographie analysiert und ähnliche Fraktionen werden vereinigt; sie enthalten im wesentlichen 6-Azido-9 &-fluor-l6oi'-methyl-Ji,6-pregnadien-:Llß,1706 ,2l-triol-3,20-dion-li,21-diaoetat. üie gleichen Fraktionen werden zu einem Rückstand eingedampft und ergeben zusätzliche 0,14 g des Produktes; die Gesamtausbeute des gereinigten 6ß-Azido-9°G-fluor-16 e£_methyl-(i,6-pregnadien-ilß_t17 <&,21-triol-3_f 20-dion-ll,2:L-diao.etat beträgt 0,67 g (Ausbeute 31,1$).

2. 6ß-Azido-9^0C-fluor-l6ß-iaethyl-4-pregnen-7öC,llß,17 et, 21-tetrol-3,20-dion-7fil,2i-triacetat liefert naoh Reaktion mit Tetramethylammoniumfluorld naoh dem Verfahren gemäß Stufe H-I 6-Azido-9<X"-fluor-i6ß-methyl-4,6-pregnadien-liß,17 ^,21-triol-

Nujol 3,20-dion-ii,2i-diaoetat Ausbeute ^8,6%); % max 2.9, 4.72, 5.72, 5.80, 5.95, 6.0, 6.18, 6.27, 8.1 u.

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I. 6-Azido-9ο*-fIuor-i6ö£ <-methyl-4,6-pregnadien~llß,i7 öi ,21-triol-3,20-dion

1. In jedes von acht 300 ml Kulturgefäßen werden 100 ml eines Mediums gegeben, das aus 10 g Difeo-Hefeextrakt, 4,49 g primärem Kaliumphosphat und 8,84 g sekundärem Natriumphosphat pro 1000 ml sterilem, destilliertem Wasser besteht, gegeben. Es wird 1 ml Impfbrühe von Flavobacterium dehydrogenans var. Hydrolyticum (ATCC 13930) zugefügt und bei 30°C auf einer Drehschüttelmaschine bebrütet. Nach einer Wachstumsperiode von 24 h werden in jede der acht Gefäße 2 ml einer Lösung aus 0,21 g 6-Azido-9# -fluor-16 Oi-iaethyl-4,6-pregnadien-llß, 17 Od^l-triol-S^O-dion-li^l-diacetat in 16 ml Äthanol gegeben und weitere 23 h kontinuierlich bebrütet. Die Brühen werden vereinigt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Chloroform gelöst und durch eine chromatographische Säule, enthaltend 30 g Florisil (hexangewaschen) geschickt. Die Säule wird unter Verwendung von Chloroform und 50$igem Methanol in Chloroform entwickelt. Die vereinigten Methanol-in-Chloroform-Eluate werden gesam- ' melt und im Vakuum zu einem Rückstand eingedampft; er enthält 0,157 g (88%) 6-Azido-9oi-fluor-16 #~methyl-4,6-pregnadien-llß,17 Oi,21-trioL-3,20-dion. Die Reinigung erfolgt durch

Methanol ^J

[^kristallisation aus Aceton;^ max 249 und 296 uiu

(£= 12 300 und 10 65O) j ficj + 109.1° (Dioxan).

L)

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B85

2. 6-Azido-9 o£-fluor-l6ß-methyl-4,6-pregnadien-liß,17 OC ,21 triol-3,20-dion-ll,21-diacetat ergibt nach der Hydrolyse mittels Flavobacterium dehydrogenans nach dem Verfahren ge mäß Stufe I-i, e-Azido-S^-fluor-loß-methyl-^e-pregnadien

• « Nujol

liß,17 ^,21-triol-3,20-dion; TL max 2.95, 4.75, 5.86, 6.02, 6.2, 6.31 ja.

Beispiel 27s6ß-Azido-9 <£-fluor-l6 öC-methyl-(t-pregnon-7 ö6 17 cCSlTtetrol-^jSO-dion^l-aeetat

Eine Mischung aus 9 g Natriumazid, 9 ml Essigsäure und 1,5g oöt^^-Oxido-g^t-fluor-io &«-raethyl-4-pregnen-llß,17⁰' ,21-triol-3,20-dion-21-acetat in 225 öl Methanol und 45 ml Wasser wird bei Raumtemperatur unter Ausschluß von Licht 5 Tage unter ArgonatmoSphäre gerührt. Es werden zusätzlich 1,5 g Natriumazid und 1,5 ml Essigsäure zugesetzt und weitere 5 Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wird in einem Stickstoffstrom eingedampft, der entstandene Rückstand mit Wasser aufgeschlämmt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Rückstand (2,1 g) eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und auf 10 chromatographische Platten (25 cm χ 25 cm, mit einer Dicke von 2000 ii aus SiIicagel) gegeben. Die Platten werden bei Raumtemperatur unter

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B 86

Verwendung von Stickstoff getrocknet und in einem Glasbehälter, enthaltend Chloroform/Äthylacetat (2 : i) als Lbsungsmittelsystem eluiert. Die polarere Zone der entstandenen zwei Zonen wird entfernt und wiederholt mit warmem Chloroform und warmem Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden zu einem Rückstand (600 mg) eingedampft. Der Rückstand wird in Chloroform gelöst und auf chromatogräphisehen Platten aus Silicagel wieder chromatogräphiert. Es wird getrocknet und wie oben beschrieben entwickelt. Die entstandenen Zonen werden getrennt, aufeinanderfolgend mit warmem Chloroform und Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte jeder Zone werden zur Trockne eingeengt: Zone A = 220 mg und Zone B = 90 mg. Jede Zone wird durch Dünnschichtchromatographie geprüft; wenn die Dünnschichtchromatographie Zonen zeigt, welche eine Mischung von Verbindungen sind, werden die Zonen in Chloroform gesammelt und auf dicken Silicagelplatten wieder chromatogräphiert. Die Platten werden mit Chloroform/Äthylacetat (2 : l) entwickelt, bis eine Trennung in drei Zonen erreicht ist. Die mittlere Zone wird aufeinanderfolgend mit heißem Chloroform, Äthylacetat und Aceton extrahiert, die Eluate werden gesammelt und zu einem Rückstand eingedampft; er enthält 40 mg (2,45%) 6ß-Azido-9Oi-fluor-l6oC-methyl-4-pregnen-

Methanol

7<*,liß,i7P<: ,21-tetrol-3,20-dion-21-acetat; X max 234 mu

Nu j öl F^J

( t = il 000); 71 max 2.88, 2.9, 4.75, 5.73, 5.75, 6.0, 6.15, 8.05 W.

1 09885/ 1870

1387

Beispiel 28: 9&-Chlor- und 9^-Brom-derivative von 6-Azido-i6-methyl-4,6-pregnadien-ilß,17 06,21-triol-3,20-dion

Av 9«/-Chlor-l6öC-_methyl-4,6-pregnadien-llß,17 °*,21 3,20-dion-21-'acetat wird durch Dehydrogenierung von 9°^- Chlor-l6(56-methyl-4,-pregnen-llß,17 ⁰^ ,21-triol-3,20-dion-21-acetat nach dem Verfahren gemäß Beispiel 26A-1. hergestellt.

B. 6 oc ,7 od-Oxido-906 -chlorid-lote -methyl-4-pregnen-lIß,17 % , 21-triol-3»20-dion-21-acetat wird durch Reaktion von 9<Z-Chlor-i6QC-methyl-4,6-pregnadien-llß,17 ⁰C,21-triol-3,20-dion-21—acetat mit Monoperphthai säure nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2A. hergestellt.

C. 6 oc ,7 oC-Oxido-9 ai-chlor-lööC-iuethyl-^-pregnen-llß,!? <£ ,21-triol-3,20-dion-ll,21-diacetat wird durch Acetylierung von 6 flC,7oC-Oxido-g^-chlor-lö Ä'-methyl-^-pregnen-ilß, 17 ^t,21-triol-3,20-dion-21-acetat nach dem Verfahren gemäß Beispiel 26c. hergestellt.

D. 6ß-Azido-9 oc-chlör-16 üd-methyl-Ai-pregnen-7 oo,llß,17 06 ,21-tetrol-3,20-dion-ll,21-diacetat wird durch Reaktion von 6 00,7o£-Oxido-9^-chlor-l6 öc-methyl-^-pregnon-llß, 17 Oi,21-

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B88

triol-3,20-dion-ll,21-diacetat mit Natriumazid nach dem Verfahren gemäß Beispiel 26f. hergestellt.

E. 6ß-Azido-9 fl-chlorid-16 Ä'-methyl-4-pregnen-7 oL ,llß, 1706 ,21-tetrol-3,20-dion-7,ll,21-triacetat wird durch Acetylierung von 6ß-Azido-906-chlor-l6 Λ--methyl-4-pregnen-7^a-,llß,17^<:)li ,21-tetrol-3,20-dion-ll-,21-diacetat nach dem Verfahren gemäß Beispiel 26G-1 hergestellt.

F. 6-Azido-9 ^-chlor-loc^-methyl-^jo-pregnadien-llß,!?⁰^,21-triol-3,20-dion-ll,21-diacetat wird durch Reaktion von 6ß-Azido-9o£-ehlor-l6 O^-methyl-^-pregnen-7 <*-, llß, 17 ^-,21-tetrol-3,20-dion-7, H , 21—triacefcat mit Tetrainethylamnioniumf luorid nach dem Verfahren gemäß Beispiel 26H hergestellt.

G. 6-Azido-9i)6-chlor-l6o^-methyl-4,6-pregnadien-llß,17°(i ,21-triol-3,20-dion wird durch Hydrolyse von 6-Azido-9 <^-chlorloc^-methyl-^^o-pregnadien-liBjl?^ ,2i-trio 1-3,20-dion-l 1-21-diacetat mit Flavobacterium dehydrogenans var. Hydrolyticum nach dem Verfahren gemäß Beispiel 26l hergestellt.

Die folgenden Steroide können in gleicher Weise (A) einer 6,7-Dehydrogenierung; (Ii) einer 6,7-Epoxidation; (C) einer Acetylierung; (D) einer Reaktion mit Natriumazid;' (E) einer Acetylierung; (F) einer 7(6)-Deacyloxylierung und (G) einer Hydrolyse unterworfen werden:

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i389

9 o6-Chlor-loß-methyl-^-pregnen-llß,17 oi ,21-triol-3,20-dion-21-acetat,

• 9 QC-Brom~l6o(,-niethyl-"ⁱi--pregnQn--;Llß,17 <£»21-ίΓΐο1-3,20-dion-21-acetat,

9c6-Brom-l6ß~niethyl-4-pregnen-llß, 17 ^,21-triol-3,20-dion-21-acetat,

Die Hydrolyse der als Zwischenprodukte erhaltenen 6-Azido-" 9o6-halo-l6-raethyl-4,6-pregnadien-llß,17 oC,21-triol-3,20-

dion-ll,21-diacetatemit Flavobacteriuin dehydrogenans liefert:

6-Azido-9 C>C-chlor-l6ß-methyl-4,6-pregnadien-llß_>i7c^><',21-triol~ 3,20-dion, 6-Azido-9 o6-brom-l6 ^-methyl—'i,6-pregnadien-llß, 17°^ ,21-triol-3,20-dion und 6-Azido-9oC-brom-l6ß-methyl-ⁱi,6-pregnadien-llß,17 o<^,2i-triol-3,20-dion.

Beispiel 29: 6-Azido-4,6-pregnadien-llß,17C,21-triol-3,20-dion-21-acetat

A. 6ß-Azido-4-pregnen-7(?C , llß, 17^ ,21-tetrol-3,20-dion-i 1, 2idiacetat

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Eine Mischung von 100 mg bed ,'?oi-Oxldo—Ί-pregnen-llß, i7<2^ ,21-triol-3,20-dian-ll,21-diaootat, h ml Methanol, 2 ml Dioxan, 1 ml Wasser, 300 -mg riatriumazid und 0,3 ml Essigsäure werden unter Ausschluß von Licht bei 30 bis 35°C 18 h gerührt, (I\ach einer Reaktionszeit von 3 h wird ein 'aliquoter Teil der Realctionsmischung durch DünnschichtChromatographie gereinigt und durch UV-Spektroskopie analysiert; es zeigt sich, daß etwa 30% des 6 oC ,7 oC-Oxido—^-pregnen zu 6ß-Azido-7°^ -hydroxy-4-pregnen umgewandelt sind). Zur Realctionsmischung werden 10 ml Wasser gegeben und die Mischung im Stickstoffstrom zu einer kristallinen Masse eingedampft; sie enthält 6ß-Azido-4-pregnen-7 o6,llß,17 oC ^l-tetrol-O^O-dion-ll^l-diacetat. Die kristalline Masse wird abfiltriert_s mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet; man erhält 98 mg (90% der Theorie) 6ß-Azido-5-pregnen-7 <& ,llß,17°£,21-tetrol-3,20-dion-ll,21-

Methanol 26

diacetat;7t max 233 mu (£= 11 700); [BiJ + 102.1 (Dioxan

Diese Verbindung wird als solche in Beispiel 29B verwendet.

Bl. 6ß-Azido-'i-pregnen-7 0d,llß,17 öC,21-tetrol-3,20-dion-7,11,21-triacetat wird durch Acetylierung von 6ß-Azido-^~ pregncn-7 oL_t Hfl, 1? cL, 21-tetrol-3, 20-diou-l 1,21-diacetat nach dem Verfahren gemäß Beispiel 20ü hergestel1t„

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SAO OHTQINAL

B91

2. 6ß-Azido-^-pregnen-7& ,llß,17ου ,21-tetrol-3,20-dionll,21~diacetat-7-methansulfonat ^ und 7-toulol-p-sulfonat

Eine Mischung aus 3 g 6ß-Azido—ii-pregnen-7 ö^, llß, 17 ^,21-tetrol-3,20r-diop-ll,21-diacetat und 1,5 ml Methansulfonylchlorid in 30 ml Pyridin wird bei Raumtemperatur 17 h stehen' gelassen und dann in kaltes Wasser gegossen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert; er enthält 6ß-Azido~'t-pregnen-7 <*ί_}llß, 17C^ ,21-tetrol-3,20-dion-7-methansulfonat-ll,21-diacetat. Der Niederschlag wird im Vakuum getrocknet und als solcher in Beispiel 29C verwendet.

Wird im obigen Verfahren an Stelle von 1,5 ml Methansulfonylchlorid 1,8 g Toluol-p-sulfonylchlorid verwendet, so erhält man den entsprechenden 7-Toluol-p-sulfonatester.

C. 6-Azido-4,6-pregnadien-llß,17 06,21-triol-3,20-dion-ll,21-diacetat wird durch Reaktion von 6ß-Azido-^-pregnen-7oC ,llß, 17 (λ>,21-tetrol-3,20-dion-7,11,21-triacetat-ll, 21-diacetat-7-methansulfonat oder ll,21-diacetat-7-toluol-p-sulfonat mit Tetramethylammoniumfluorid nach dem Verfahren gemäß Beispiel 26h hergestellt.

D. 6-Azido-4,6-pregnadien-llß,17ö6,2i-triol-3,20-dion wird

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B 92

2136555

durch Hydrolyse von 6-Azido-4,6-pregnadien-llß,17 &, ,21-triol~3,20-dion-ll,21~diacetat mit Flavobacterium dehydrogenans nach dem Verfahren gemäß Beispiel 261 hergestellt.

E. 6-Azido-4,6-«-pregnadien-llß,17^ö^,21-triol~3,20-dion-21--acetat

Eine Mischung von 0,2 ml Essigsäureanhydrid, 100 ml 6-Azido-4,6-pregnadien-llß,17 &■ ,21-triol-3,20-dion und i ml Pyridin werden bei Raumtemperatur 18 h stehen gelassen, dann in 100 ml Eiswasser gegossen und 20 min gerührt. Der unlösliche Anteil wird abfiltriert, in Vakuum getrocknet und aus Aceton urnkristallisiert; man erhält 6-Azido-4,6-pregnadien-llß,17öC _S21-

Methanol triol-3,20-dion-2l-acetat_s Λ, max 251 mu (^= 12,452);

Methanol
T^ max 299 nm ( £ = 12.452); ζ (CDCl-), 0_ο?3₅ 1.31, 2.15.

3.38, 4.66, 5.13, 5.78, 6.12 ppm; [öüj + ²°5 (Dioxan).

Beispiel 30: 6ß-Azido-4-pregnen-7Oi ,llß_yi7 od_s2l-tetrol~3,20-dion-21-acetat

Eine Mischung von 100 mg 6 o6,7<3L-Oxido~4»pregaen-llß,17 #,21-triol-3,20-dion-21-acetat, 2 ml Dioxan, 4 ml Methanol, 300 mg Natriumazid, 1 ml Wasser und 0,2 ml Essigsäure wird bei iiaumtemperatur gerührt. Am Ende von 18 h wird ein aliquoter Teil

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«Η Ty

Β93

der Reaktionsmischung durch Dünnschichtchromatographie gereinigt und durch UV-Spektroskopie analysiert; es zeigt sich daß etwa 30% des 6 et _t7oC -Oxido-4-pregnen zu oß-Azido-7fl6-hydroxy-4-pregnen umgesetzt aind. Nach h Tage stehenlassen bei. Raumtemperatur wird die Reaktionsmischung in

Wasser gegossen und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und die Lösung zu einem Rückstand eingedampft; er enthält 6ß~Azidö-4-pregnen-7(&,liß,21-tetrol-3,20—dion-2i-acetatj Ausbeute = 75 rag, (68% der Theorie). Die Umkristallisation erfolgt aus Diäthylätherj £x,J _D + 91 (Dioxan).

Beispiel 3iJ 6-Azido-9^-fluor-ii,6-pregnadien-liß,:17# ,21-triol-3,20-dion

A. bß-Azido-9 i^-fluor-4-pregnen-7 <?C,llß,17 ^ ,21-tetrol-3,20-dion-ii,2i-diacetat wird aus. 6 <K.,7 ^-0xido-9°^-fluor-4-pregnenllß,17Ot,21-triol-3,20-dion-ll,2i>diacetat und Natriumazid nach den Verfahren gemäß Beispiel 26F hergestellt.

B. 6ß-Azido-9ö6-fluor-4-pregnen-7 06,ilß,17 oC ,21-tetrol-3,20-dion-7,ilf21-triacetat wird aus 6ß^Azido-9(^ -fluor-4-pregnen-7 Λ,11β,170ί ^i-tetrol-S^O-dion-ll^l-diacetat und Essigsäureanhydrid nach dem Verfahren gemäß Beispiel 26G hergestellt.

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213665

C. 6-Azido-9 flC'-f luor-4,6-pregnadien-liß, 17 OO, 21-triol-3,20-dion-ll,21-diacetat wird durch Reaktion von 6ß-Azido-9<*--fluor-4-pregnen-7 OU, ilß., 1? ⁰0,21-tetrol~3»20-dion-7,11,21-triacetat mit ^rfetramethylammoniumfluorid aach dem Verfahren gemäß Beispiel 26H hergestellt.

D. 6-Azido-9 ö6-fluor-4,6-pregnadien-ilß,17 OL ,21-triol-3,20-dion wird durch Hydrolyse von 6-Azido-9C£ -fluor-^ö-pregnadienllß,17 oC ,2i-triol-3,20-dion-ll_ί21-diacetat mit Flavobaoterium dehydrogenans nach dem Verfahren gemäß Beispiel 261 hergestellt.

Die folgenden Verblödungen können in gleicher Weise (A) einer Reaktion mit Natriumazidi (B) einer 7~Aeetylierung; (C) einer 7(6)-Deacetoxylieruog und (D) einer Hydrolyse unterwarfen werden :

6o6 ,7 od-Oxido-9o^-chlor-^-pregnen-llß,17öd ,21-triol-3,20-dion-11,21-diacetat,

6 U ,7 ^-Oxido-9^-brom-^-pregnen-llß,17ö^ ,21-triol-3,20-dion-11,21-diacetat,

6 oi ,7 i£-Oxido-9#-fluor-i6-methylen-4i-pregnen-llß,17 06 ,21-triol-3,20-dion-ll,21-diacetat,

6 /,7{^-Oxido-9o^-ohlor-l6-methylen-A^ 3,20-dion-ll,21-diaoetat,

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B95

6 d _f7o0 -Oxido-9 oo-brom-ljo-methylen-^-pregnen-llß,!?^ ,21-triol-3,20-dion-ll,21-diacetat, 6 o£ , 7(X -Oxido-9 oi -fluor-4-pregnen-llß, 16oC , 17 oC , 2i-tetrol-3,20-dion-ll,16,21-triacetat, 6 c^,7(X/-Oxido-9(X,-fluor-l6 o6,17 ö^-isopropylidendioxy-4-pregnen-llß,21-diol-3,20-dion-ll,21-diacetat, 6 06,7Λ/-Oxido-9 £t-fluor-l6 oC, 17°^-isobutylidendioxy-4-pregnenllß,21_Tdiol-3,20-dion-ll,21-diacetat, 6 OC, 7 0t/-Oxido-9 06-f luor-17 06,21-isopropylidendioxy-4-pregnenllß-ol-3,20-dion-ll-acetat, 6 Oj₁^CP -Oxido-9 OL-fluor-l6o6-methyl-17 06 ,21-iropropylidendioxy-4-pregnen-llß-ol-3>20-dion-ll-acetat, 6 OC,7oC-Oxido-9 &-fluor-l6ß-methyl-17 od,21-isopropylidendioxy-4-pregnen-llß-ol-3,20-dion-ll-acetat, 6 OC, 7o6 -Oxido-9 OC-f iuor-l6-methylen-17 06/, 21-isopropylidendioxy-4-pregnen-llß-ol_r3,20-dion-ll-acetat und 60^,7&■ -Oxido-9OC-brom-lb fluormethylen-4-pregnen-ilßi17 O6,21-triol-3,20-dion.

Die Hydrolyse der e-Azido-^ö-pregnadien-ll-acetate gemäß der Stufe D dieses Beispieles liefert:

6-Azido-9 οό-chlor-4,6-pregnadien-liß,17 &,2i-triol-3,20-dion, 6-Azido-9 06-brom-4,6-pregnadien-llß,17 ^,21-triol-3,20-dion, 6-Azido-9i£ -fluor-l6-methylen-4,6-pregnadien-llß,17 «^,21-triol-3,20-dion,

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Ü96

6-Azido-9oi'-chlor--l6-niethylen-4,6-pregnadien-llß,17 0( ,21-triol-3,20-dion, 6-Azido-9 o6-brom-l6-methylen-4,6-pregnadien-llß,17 CK >21-triol-3,20-dion, 6-Azido-9 ^-fluor-4,6-pregnadien-llß,16 U ,17 U ,21-tetroI-3,20-dion,

6-Azido-9 OC -fluor-16 OC ,17 0C~isopropylidendioxy-4,6-pregnadienllß, 21-rdiol-3» 20-dione, 6-Azido-9 (Ji-fluor-16 {*,17ct -isobutylidendioxy-^jo-pregnadien« llß,21-diol-3,20-dion, 6-Azido-9(X. -fluor-17o<,21-isopropylidβndioxy-ⁱ^,6-pregnadienllß_Tol-3,20-dion, 6-Azido-9 oC-fluor-lo^-methyl-l? ^ ^l-isopropylidendioxy-^j.opregnadien-llß-ol-3,20-dion, 6-Azido-9 o(-fluor-l6ß-njethyl-17 Ä,21-isopropylidendioxy-4,6-pregnadien-llß-ol-3,20-dion,

pregnadien-ilß-ol-3,20-dion und

triol-3,20-dion.

Beispiel 32: 6~Azido-l6 triol~3,20-dion

A. bß-Azido-l6 #-methy 1-4-pregnen-7 Oc ,llß_J17 06,21-tetrol-3_>2O-dion-ll,21-diaoetat wird aus 6 ä,7ot-Oxido-i6o£-methyl-4-pregnen-llß,17 P<L,21-triol-3,20-dion-ll,21-diacetat und Natriumazid nach dem Verfahren gemäß Beispiel 29A hergestellt.

B. 6ß-Azido-l6 i^-methyl-^-pregnen-706,ilß,17 ei ,21-tetrol-3,20-dion-7,il,21-triacetat wird aus 6ß-Azido-l6o^-methyl-4-pregnen-7 o6,llß,17oL ,21-tetrol-3,20-dion-ll,21-diacetat und Essigsäureanhydrid nach dem Verfahren gemäß Beispiel 26G hergestellt.

C. 6-Azido-l6o6-methyl-4,6-pregnadien-llß,17^,2i-triol-3,20-dion-ll, 21-diacetat wird durch Reaktion von 6ß-Azido-l6cdmethyl-4-pregnen-7 ^-,ilß,17 &,21-tetrol-3,20-dion-?, 11,21-triacetat mit Tetramethylammoniumfluorid nach dem Verfahren gemäß Beispiel 26H hergestellt.

D. 6-A2ido-l6ö6-methyl-4,6-pregnadien-llß,17⁰^,21-triol-3,20-dion wird durch Hydrolyse von 6-Azido-l6 -methyl-4,6-pregnadien-llß,17 οι,2i-triol-3,20-dion-ll,2i-diacetat mit Plavobacterium dehydrogenans nach dem Verfahren gemäß Beispiel 261 hergestellt.

Die folgenden Verbindungen können in ähnlicher Weise (A) einer Reaktion mit Natriumazid; (B) einer Acetylierung; (C) einer 7(6)-X)eacetoxylierung und (D) einer Hydrolyse unterworfen werden ι 109885/1870

Β98

6 rC, 7 iX,-0xido-l6ß-methyl-4-pregn en-liß, 17 ⁰^ , 21-triol-3,20-dion-11,21-diacetat,

6 <X.,7iC-Oxido-l6ot -äthyl-4-pregnen-llß,17 Ol ,2i-triol-3,20-dion-11,21-diacetat,

6 oo,7 o6-Oxido-16-methylen-4-pregnen-llß, 17 ^L , 21-triol-3,20-

dion-11,21-diacetat,

ooC^OC-Oxido-^fc-pregnen-liß.iöo^,!?^ ,21-tetrol-3,20-dion-11,16,21-triacetat,

6 oC,7 i?^-0xido-l6 ⁰^-, 17 oi -isopropylidendioxy—^-pregnen-llß,21-diol-3,20-dion-ll_T21-diacetat,

6 OC ,706 -Oxido-17 06,21-isopropylidendioxy-^/i-pregnen-llß-ol-3 ₉ 20-dion-11-acetat und

6 oC^oC-Oxido-lo-chlormethylen-^-pregnen-ilß,!?^ ,21-triol-3,20-dion-ll,2i-diacetat.

Die Hydrolyse der 6-Azido-^,6-pregnadien-ll-acetat gemäß der Stufe D dieses Beispieles liefert:

6-Azido-i6ß-methyl-4t,6-pregnadien-llß,17O^ ,21-triol-3,20-dion, ·

6-Azido-l6 o6-äthyl-4,6-pregnadien-llß,17 Ou₁ 21-triol-3,20-dion, 6-Azido-l6-methylen-4,6-pregnadien-llß,17od,2i-triol-3,20-dionj 6-Azido-4,6-pregnadien-llß,I606,17OC,21-tetrol-3,20-dion, 6-Azido-l6^,17 ^ ,isopropylidendioxy-4,6-pregnadien-llß,21-diol■ 3,20-dion,

109885/1870

ß 99

6-Azido-17c^,21-isopropylidendioxy-ⁱi,6-pregnadien-liß-ol-3,20-dion und

o-Azido-lö-chlormethylen-^^-pregnadien'-llßjl?⁰^ ,21-triol-

3,20-dion.

Beispiel 33: 6-Azido-906-f Iuor-l6 <9d-methyl-4,6-pregnadienllß,17^,21-triol-3,20-dion über das 11-Formiat

A. 1. 9öo-Fluor-l6^öC-methyl-4,6-pregnadien-llß,17^ ,21-triol-3,20-dion-il,17-diformiat-21-acetat

Eine Lösung von 2 g 9^-FIuOr-Io ^Λ—methyl—^,6-pregnadien-liß, 17 i>C,21-triol-3,20-dion-21-acetat und 0,2 g Toluol-p-sulfonsäure in 30 ml 98-100%iger Ameisensäure wird bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Die Mischung wird in 600 ml kaltes Wasser
gegossen, der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und
mit Wasser gewaschen und getrocknet; man erhält 9^-1''IuOr-16 0C-methyl-4,6-pregnadien-llß,17^,21-triol-3,20-dion-ll,17-dif ormiat-21-acetat .

2. Wird 9°^-l^illuor-l6ß-methyl-4,6-pregnadien-llß,17 Ai ,21-triol-3,20-dion-21-acetat und 4,6-Pregnadien-liß,17°^,21-triol-3,20-dion-21-acetat mit Ameisensäure in Gegenwart von Toluolp-sulfonsäure wie oben acyliert, so erhält man 9al-I¹Iuor-10ß-

109885/1870

moo

methyl-4,6-pregnadien-llß,17·^ ,21-triol-3,20-dion-ll,17-dif oni]iat-2l-aoetat und 4,6-Pregnadien-llß,1700 ,21-triol-3,20-dion-ll,17-diformiat-21-acetat.

3. Wenn das llß,'17o£ ,21-Triol an Stelle des 21-Aeetates in dem obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendet wird, erhält man das entsprechende Triformiat, d.h. 9^-Fluor-

16 06-methyl-4,6-pregnadien-llß,17 ⁰^ ,21-triol-3,20-dion-ll,17,21-triformiat, 9oC-Fluor-loß-methyl-^,6-pregnadien-llß,17 ^,21-triol-3,20-dion-ll,17,21-triformiat und 4,6-Pregnadien-llß,

17 oi,21-triol-3,20-dion-l1,17,21-triformiat.

B. 6C^,7o(-Oxido-9^ -fluor-160(-methyl-4-pregnen-llß, 17 OL ,21-triol-3,20-dion-ll,17-diformiat-21-acetat

1. Zu einer Lösung von 1 g 9 Oi -Pluor-ΐβοί-methyl-4,6-pregnadien-3,20-dion-ll,17-diformiat~21-acetat in 50 ml Methylenchlorid wird eine Lösung von 95 rag Monoperphthalsäure in 10 ml Äther gegeben. Die Reaktionsmisehuag wird bei Raumtemperatur 8 Tage gerührt und dann wird die Mischung filtriert. Das Filtrat wird mit wässeriger Natriurabisulfitlösung_f dreimal mit verdünntem Natriumhydroxyd (3%) und mit Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird mit Natriumbisulfat getrocknet und dann zu einem Rückstand eingeengt? er enthält 6 &> ,7<X-Qxido-

1098 86/1870

9cfc-fluor-16fc-methyl-4-pregnen-llß,17 <* ,21-triol-3,20-dion-il,17-diformiat-2l-aeetat. Die Reinigung erfolgt durch Umkristallisation aus Aceton/Hexan.

2. Die Epoxidation des ll,17-Diformiat-21-acetats der Stufe A2 und der 11,17,21-Triformiate der Stufe A3 nach d.em Verfahren gemäß der obigen Stufe Bl liefert:

6oC,7oo-Oxido-9°i -fluor-loß-methyl-^-pregnen-llßjl? Ä ,21-triol-3,20-dion-ll,17-diforπI^at-21-acetat_f 6 üL ,7oC -Oxido-4-pregnen-llß,17 OC,21-triol-3,20-dion-ll,17-di formiat-21-acetat,

6 p6,7ot-Oxido-90i-fluor-i6 <X-methyl-4-pregnen-llß, 17 oL ,21-triol-3ι20-dion-il,17,21-triformiat,

triol-3,20-dion-li,17,21-triformiat und 6 Λ,7& -Oxido-ii-pregnen-llß,17<X,21-triol-3,20-dion-ll,17,21-

triforuiat. . _n

C. 1. 6ß-Azido-9oC-fIuor-16<K-methyl-4-pregnen-7<x ,llß, 17 öC,21-tetrol-3,20-dion-ll,17-diformiat-21-acetat wird durch Reaktion von Q Qt^öi-Oxido^oC-fluor-iboC-methyl-^-pregnen-llß, 17 o(,21-triol-3,20-dion-il, 17-diformiat-21-acetat mit Natrium- '=* azid nach dem Verfahren gemäß Beispiel 26F hergestellt.

109885/1870

B102

2. Die Verbindung des Beispieles 33B-2 und 3 ergibt nach Reaktion mit Natriumazid nach dem Verfahren gemäß Beispiel 26F:

6ß-Azido-9#-fluor-löß-methyl-^-pregnen-?«* ,liß,17<*- ,21-tetrol-3,20-dion-li,17-diformiat-21-acetat,

6ß-Azido-4-pregnen-7# ,llß,17 0( ,2i-tetrol-3,20-dion-ll,17r diformiat-21-acetat,

6ß-Azido-9 oUfluor-16 iX—methyl-^-pregnen-? ο<-,11β,17ο( ,21-tetrolr 3,20-dion-li,17,2i-triformiat,

6ß-Azido-9tf<-fluor-l6ß-methyl-^-pregnen-7 ^Λ,llß,17 <^,21-tetrol-3,20-dion-ll,17,2i-triformiat und

6ß-Azido-*i-pregnen~7o( ,llß,17oC ,21-tetrol-3,20-dion-ll, 17,21-trifonniat.

D. 1. 6ß-Azido-9 o( -f luor-16<X -methyl-4-pregnen-7 K , llß, 17 <X , 21-tetrol-3,20-dion-7,21-diacetat-ll,17-di£ormiat wird aus 6ß-Azido-9 (X .-fluor-l6^-methyl-4-pregnen-7⁰<',liß,17 0/t21-tetrol-3,20-dion-ll,17-diformiat-21-acetat und Essigsäureanhydrid nach dem Verfahren gemäß Beispiel 26G hergestellt.

2. Die Verbindungen des Beispieles 33G-2 ergeben nach Acetylierung nach dem Verfahren gemäß Beispiel 26ßs

6ß-Azido-9o(-fluor-i6ß-methyl-4-pregnen-70( ,llß,17c^,21-3,20-dion-7,21-diacetat-ll,17-diformiat,

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B103

6ß-Azido-4-pregnen-7 06, Hß, 17 οί , 21-t etrol-3,20-dion-7,21-diacetat-ll,17-diformiat,

6ß-Azido-9 oC-fluor-looi-methyl-^-pregnen-? °C, llß,17 °*~ ,21-tetrol-3,20-dion-7-acetat-ll,17,21~triformiat, 6ß-Azido-9 Oi-I luor-l6ß-methyl-4-pregnen-7 pi, Uß, 17 ^ , 21-tetrol-3,20-dion-7-acetat-ll,17,21-triformiat und 6ß-Azido-4-pregnen-7 «36,llß,17 οι ,21-tetrol-3,20-dion-7-acetat 11,17,21-triformiat.

E. 1. o-Azido-SJo^-fluor-loß-methyl—^,6-pregnadien-llß,17 °d,2 triol-3,20-dion-ll.,17-diformiat-21-aoetat wird aus 6ß-Azido-9cxi-iluor-l6c^-methyl-4-pregnen-7(^ ,llß,17 ^,21-tetrol-3,20-dion-7,21-diacetat~ll,17-diforraiat durch Reaktion mit Tetraraethylannnoniumfluorid nach dem Verfahren gemäß Beispiel 26H hergestellt.

2. Die Verbindungen des Beispieles 33D-2 ergeben nach Reaktion mit Tetramethylammoniumfluorid nach dem Verfahren gemäß Beispiel 26H:

6-Azido-9o6-fluor-l6ß-methyl-4,6-pregnadien-llß,17 A£,2i-3,20-dion-il,17-diformiat-21-acetat,

6-Azido-4,6-.pregnadien-llß,17Oi,21-triol-3,2Ö-dion-ll,17-dif ormiat-21-acetat ,

6-Azido-9 ö^-fluor-16oL-methyl-^,6-pregnadien-llß,17 c*,21-triol-3,20-dion-il,17,21-triformiat,

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Β104

6-Azido-9^-fluor-loß-methyl-4,6-pregnadien-llß,17 0>,21-triol-3,20-dion-ll,17,2i-triformiat und

6-Azido-4,6-pregnadien-llß,17 OC,21-triol-3,20-dion-ll,17,21-triformiat.

F. 1. 6-Azido-9°£"-fluor-l6 00-methyl-4,6-pregnadien-llß, 17ö<£ ,21-triol-3,20-dion

Eine Lösung von 1,6 g 6-Azido-9<?C-fIuor-l6o£ — methyl-^,6-pregnadien-llß,17oL,21-triol-3,20-dion-ll,17-diformiat-21-acetat in 60 ml Methanol und 10 ml 1 n-Natriumhydroxyd wird bei Raumtemperatur über Naoht gerührt. Es wird Essigsäure tropfenweise zugesetzt bis die Lösung neutral ist und dann wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der entstandene Niederschlag wird mit MethylenChlorid extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rüokstand eingedampft; er enthält 6-Azido-9^- fluor-16 oL-methyl-4,6-pregnadien-llß,17^,21-triol-3,20-dion. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie«,

2. Die Hydrolyse der fünf verschiedenen Ester des Beispieles 33E-2 nach dem Verfahren der Stufe Fl liefert das Steroid der Stufe Fl und die zwei folgenden Steroide 1

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Ü105

6-Azido-9o£-fluor-i6ß-methyl-4,6-pregnadien-llß,17 #,2ΐ-triol-3,20-dion und
6-Azido-4,6-pregnadien-llß,17<^ j21-triol-3,20-dion.

Beispiel 34j Umsetzung des 6 oL_fj <^-0xido-9öi-fluor-l6 Dimethyl-pregnen-llß, 17 ⁰^,21-triol-3,20-dion-21-acetates in f das 6-Azido-9<X-fluor-l6 C^-methyl—'ijo-'pregnadien-llß,!?^ ,21 triol-3,20-dion-21-acetat über den 11-Trifluoracetatester.

A. 6 oi^^
triol-3,20-dion-ll--trifluoracetat-21-acetat

Zu einer Lösung von 100 mg 6 o(,7cX-Oxido-9ⁱ*-fluor-l6o<!' methyl-4-pregnen-llß, 17 °<, 21-jbriol-3,20-dion-21-acetat in 1 ml Pyridin werden bei -10⁰C 0,4 ml Trifluoressigsäureanhydrid zugegeben. Die Lööung wird bei Raumtemperatur 2 h stehen gelassen und dann iü verdünnte wässerige Chlorwasserstoff säure, enthaltend 1,4 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure, gegossen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 80⁰C getrocknet; man erhält 6o( ,7 c*-0xido-9$<-fluor-l6o(-methyl-4-pregnen-llß,17<*-· 2i-trlol-3,20-dion-ll-trifluorac.etat-21-acetat.

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B106

B. 6ß-Azido-9o6-fluor-l6cx-methyl-^-pregnen-7Af ,HB₅I?** ,21 tetrol-3,20-dion-ll-trifluoracetat-21-acetat wird durch Reaktion von 6 o(. ,7pC -0xido-9<X-f luor-16 oi-methyl-*i-pregnenllß,17 ⁰C,21-triol-3,20-dion-ll-trifluoracetat-21-acetat mit Natriumaziü nach dem Verfahren gemäß Beispiel 27 hergestellt.

tetrol-3,20-dion-7,21-diacetat wird durch Reaktion von 6ß-Azido-9OC -f luor-16 c<-methyl-4-pregnen-7 C< , llß, 1? o( ,21-tetrol-3,20-dion-ll-trifluoracetat-21~acetat mit einem Molaräquivalent Essigsäureanhydrid in Pyridin nach dem Verfahren gemäß Beispiel 26D-1 hergestellt.

D. 6-Azido-9oC-fluor-l6o(. -methyl~4,6-pregnadien-llß,17 <X ,21 triol-3,20-dion-21-acetat wird durch Reaktion von 6ß-Azido-9o(-fluor-l6o<.-methyl-^-pregnen-? ⁰^,llß, 17 i* ,21-tetrol-3,20-dion-7,2i-diacetat mit Tetramethylammoniumfluorid nach dem Verfahren gemäß Beispiel 26H hergestellt.

Die Verbindung des Beispieles 3^D kann auch aus der Verbindung des Beispieles 3^A gemäß den folgenden Stufen E bis H hergestellt werden:

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B107

E. oß-Azido^^-fluor-loOC-methyl-^-pregnen^^jllß,!?^ ,2itetrol-3,20-dion-7,11,21-triacetat wird durch Reaktion von 6ß-Azido-9Oc-iiuor-looC-methyl-4-pregnen-7^<:?<· ,llß,17 Λ,2ΐ-^ tetrol-3»20-dion-ll,trifluoracetat-21-acetat mit Essigsäureanhydrid in Pyr,idin in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin nach dem Verfahren gemäß Beispiel 26G hergestellt.

F. 6-Azido-9°i-fluor-l6<X--methyl-4,6-pregnadien-7C>( ,llß,17 O<,21-tetrol-3,20-dion-ll,2i-diacetat wird durch Reaktion von 6ß-Azido-9oC-f Iuor-l6 U-methyl-ft-pregnen-7 °< , llß_? 17^ , 21-tetrol-3,20-dion-7,ll,21~triacetat mit Tetramothylammoniumfluorid nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2όϊϊ hergestellt.

G. ö-Azido-goC-fluor-looi-methyl-^^-pregnadien-?^ ,llß,17<^ ,21-tetrol-3,20-dion wird durch Hydrolyse von 6-Azido-9c<-fluorl6oC~methyl-^,6-pregnadien-llß,17<^,21~triol-3,20-dion-ll,21-diacetat nach dem Verfahren gemäß Beispiel 26l hergestellt.

H. 6-Azido-9 ^-fluor-16 o^-methyl-^jo-pregnadien-llß,±l°i ,21-triol-3,20-dion-21-acetat wird durch Acetylierung von o-Azido 9o( -fluor-16^ -methyl-^^G-pregnadien-llß,!?«' ,21-triol-3,20-dion nach dem Verfahren gemäß Beispiel 26D hergestellt.

b-Azido-9£( -fluor-^ijß-metliyl-^jo-pregnadien-llß,!?^ ,21-triol-3,20-dion-21-acetat kann nach den Verfahren dieses Beispieles

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B108

aus 6 ot,7^Ä -Oxido-gotyfluor-ieß-methyl-'i-pregnen-llß,!?^ ,21 triol-3,20-dion-21-aeetat hergestellt werden.

Beispiel 35: 6-Azido-90t-halo-l,4,6-pregnatrien-llß,i7<X ,21-triol-3,20-dio'n

A. o-Azido-gc^-halo-ljiijo-pregnatrien-llfi,!?^ ,21-triol-3,20-dion-il,21-diacetat

Durch Zusatz von 0,5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 5 ml Wasser zu 49,5 ml Dioxan wird eine Lösung aus Chlorwasserstoff säure und Dioxan hergestellt. Zu 10 ml dieser Lösung werden 125 mg 6—Azido-9ot-fluor-l6 o£-niethyl-4,6—pregnadien-ilß,17öC,21-triol-3,20-dion-il,21-diacetat und 150 mg DDQ zugegeben. Die Lösung wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf 60°(J erwärmt und 30 min unter Rühren gehalten. Die Reaktionsiuischung wird in 100 mi Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte werden mit konzentrierter wässeriger Natriumsulfitlösung und dann mit Wauaer gewaschen. Die Äthylacetatlösuug wird über Magno~ stutuijiil Int, gi;trouknefc und filtriert. Dio Losung wird duron ouji; iloii Ji I .Hin Lo goijcliiukt und lia Hl nut na Vakuum »ju einui.i Uunkitmiil uinguduuip 11; er cn LhaL t ü-aoi <1·>~[) .·- -Ua-H^ it» χ ·£-] · iisl ! j '(--jiru^unt ri on — I i D₁ I "] -',ί,ίΐ-tri >l -'/I ' I L ^n - J 1 , _ ί ~

-■;■■:': 870'

6AD ORIGINAL

B109

In ähnlicher Weise werden je die folgenden 6-Azido-9viihalo-l6-methyl-*i,6-pregnadien--llß,170C ,21-trio!^,20-dion-ll, 21-diacetate (aus Beispiel 26H und den Verfahren gemäß 28P) mit DDQ und Chlorwasserstoffsäure in wässerigen Dioxan betiandelt:

6-Azido-9<^-fluor-l6ß-methyl-4,6-pregnadien-llß,1706,21-triol-3,20-dion-ll,21-diacetat, 6-Azido-9oC-chlor-l6 tf.-methyl-^o-pregnadien-llß, 17 Pt, triol-3,20-dion-ll,21-diacetat, 6-Azido-9°^-chlor-iöß-methyl-^jo-pregnadien-ilß,!?^,21-triol-3,20-dion-ll,21-diacetat, 6-Azido-9 ⁰^-brom-l6 OC-methyl-**,6-pregnadien-llß, 17# , 21-triol-3,20-dion-ll,21-diacetat und 6-Azido-9a-brom-16ß-methyl-4,6-pregnadien-llß,17<* ,21-triol-3,20-dion-ll,21-diacetat.

Es werden folgende Produkte erhalten:

6-Azido-9o( -fluor-lbil-niethyl-lj^je-pregnatrien-liß, 17iX! ,21-triol-3,20-diop L i,21-diaoetat, o-Aziil.)-9o{-ohl ;>t-lf> X-wethy 1-1, k ,b-pregnatr ien -1 Ii), 17 <X_,-ltriol-3,20-dion-i ί,21-diuoetat,

»AD

BIlO

6-Azido-9 <^--chlor-l6ß-methyl-l,h,6-pregnatrien_Tllß, 17 οό , 21 triol-3,20-dion-ll,21~diacetat,

6-Azido-9 oL -brom-löoi -methyl-1, k, 6-pregnatrl en-ilß, 17 oC ,21 triol-3,20-dion-ll,21-diacetat bzw.

6-Azido-9 <>d-brom-l6ß~methyl-l,*i,6-pregnafcrien-llß,17'* ,21-triol~3,20-dion-ll,21-diacetat.

B, 6-Azido-9(^ -halo-l^je-pregnatrien-llß,!? od,21-triol-3,20-dion

In ähnlicher Weise wie in Beispiel 261 beschrieben, werden sechs der gemäß Bsispiel 35A hergestellten 6-Azido-90C-haloid, 6-pregnatrien-llß,l?06,21™triol-3_S20-dion-ll,21-diacetat der Wirkung des Mikroorganismus Flavobacterium dehydrogenans (ATCC 13930) unterworfen, wobei die folgenden Verbindungen erhalten werdens

6-Azido-9 ot-fluor-i6c^-methyl-1,h,6-pregnatrien-llß,17 Oi ,21-triol-3,20-dion,

triol-3,20-dion,

6—Azido—9 ⁰^ —chlor—16 cL —methyl—1 jh_v 6—pregnatrien—llß, 17 0( ,21— triol-3,20-dion,

6—Azido-9 oi—chlor-l6ß-methyl-l,h,6

triol-3,20-dion,

109885/187 0

Bill

6-Azido-9 o£-brom-l6 ^-methyl-1, h, 6-pregnatrien-llß, 17^,21-triol-3,20-dion und

6-Azido-9i?6-brom-l6ß-methyl-l,k,6-pregnatrien-llß, 170^ ,21-triol-3,20-dion.

Pharmazeutische Formulierungen

Im folgenden sind Beispiele von pharmazeutischen Zusammensetzungen, enthaltend 6-Azido-4,6-pregnadien-17oc,21-diol-3,il,20-trion-21-acetat angegeben, welche Foriuulierungen erläutern, in welchen die Verbindungen gemäß dor Er!indung einverleibt sein können.

I .Parenterale Zusammensetzung:

Intramusculare,subcutane wässerige Suspension

mg/ml

6-Azido-6-dehydrocortison-21-acetat 5,0

(steril, mikrokristallin)

einbasisches Natriumphosphat 3,0

zweibasisches Natriumphosphat, wasserfrei b,0

Polysorbat 80 USP 0,5

Benzylalkohol NF " 9,0

Methylparaben USP J, β

109885/1870

B112

2138855

mg/ml

Propylenparaben USP 0,2

Natriumcarboxyinethylcellulose, USP 5,0

Dinatriura-Edetat, USP 0,1

Polyathylenglycol 4000, USP 20,0

Wasser für Injektion, USP q.s» auf 1,0 ml

II. Ophthalmika

A. Salbe ■ mg/ml 6-A2ido->6~dehyclrocortison-21-acetat 5₅O

(steril, mikrokristallin)

NatriuiasulfacätaiBid U.S₀Po 100,0

iie thylparaben , U.S.P. 0,5

Propylenparaben, U.S,P, 0,1

Mineralöl, U.S.P. 179,0

weißes Petrolatum, U.S,P. ■ 715,^

B, Suspension

mg/ml

6~Azido-6~dehydrocortison-21-acetat 5»0

(steril, mikrokristallin)

einbasisches Natriumphosphat ' 1,25

zweibasisches Natriuinphosphat, wasserfrei 0,26

109885/1870 «ad

2136855

mg/ml

Natriumchlorid, USP 6,4

Triton WR-1339 1,0

Benzalkoniumchlorid, U.S.P. 0,25

Dinatrium-Edetat, USP 0,1

gereinigtes Wasser, USP, Distilled q.s. auf 1,0 nil

III. Orale Zusammensetzungen:

A. Tabletten mg/Tablette

o-Azido-o-dehydrocortison^l-acetat

(fein zerkleinert) 2,50 5,00

Lactose, wasserhaltig, äußerst feines Pulver

U.S.P. 77,00 7^zi,5O

Polyvinylpyrrolidon (Plasdone K29-32) 5,00 5,00

Natriumlaurylsulfat, U.S.P. ' 5,00 5,00

Maisstärke, Nahrungsmittelqualität 10,00" 10,00

Magnesiumstearat, U.S.K. 0,50 0,50

Gesamtgewicht 100,00 100,00

B. Kapseln mg/Kapseln

6-Azido-6-dehydrocortison-21-acetat 2,500 5_?00

(fein zerkleinert)

Lactose, wasserhaltig, äußerst feines Pulver, U,S.P.

Natriumlaurylsulfat, U.S.P. Magnesiumstearat, U.S,P,

225,000 225,00

1098 85/1870

212,	000	209,	50
10,	000	10,	00·,
o,	500	0,	50

B114

IV. Zusammensetzung für äußere örtliche Anwendung

6-Azido-6—dehydrocortison—21—acetat 5»O

(fein zerkleinert)

Mineralöl, U.S.P. 50,0

weißes Petrolatum, U.S.P. auf 1,0 g

109885/1870

Claims (1)

1. 5. July 1971

   P a t entansprüche

   6-Azido-4~pregnen~j5,20-dione der Fprmel

   CH₂Z
   O=O

   und deren 1-Dehydro-, 6-Dehydro-, und 1,6-bis-Dehydroderivate,

   worin Q eine Hydroxygruppe oder die Gruppe OR darstellt, worin R ein Acylradikal einer Carbonsäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet;

   W ein Wasserstoffatom, eine niedere a-Alkyl-,niedere ß-Alkyl-, a-Hydroxy- oder a-OR'-Gruppe, worin R¹ ein
   Acylradikal eine Carbonsäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen darstellt,oder eine Gruppe =CHT bedeutet, worin T eine niedere Alkylgruppe, Wasserstoff, Fluor oder
   Chlor ist, wobei die niedere Alkylgruppe bis zu 6 Kohlenstoffatome enthältj .
   X für Wasserstoff odßr Halogen mit einem Atomgewicht

   unter 100 steht;

   109885/ 1870

   -165-

   1971

   Y Wasserstoff, Sauerstoff, ß-Hydroxy oder,sofc?n X Halogen bedeutet, /3-Halogen mit einem Atomgewicht unter 100 darstellt^ und

   Z eine Hydroxy- oder 0R"~Gruppe bedeutet, worin R" ein Acylradikal einer Carbonsäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder das von Phosphorsäure bedeutet^ und deren mono- und di- Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, wenn R¹ das Acylradikal von Phosphorsäure darstellt^

   und deren l6a_s17a- und 17©*21-niederen Alkylidenderi» vate, xvenn W und Q a-Hydroxygruppen oder Q und Z Hydroxygruppen bedeuten,, wobei die niederen Alkyl id endgruppe η 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen»

   2. Ein 6~Dehydro~Derivat eines Steroids der Formel I gemäss Anspruch 1, worin

   Y ein Sauerstoffatom oder die β -OH-Gruppe, X ein Wasserstoff- oder Fluoratom, W ein Wasserstoffatom, eine a- oder β-Methyl-, a-Hydroxy- oder Methylengruppe,

   Q eine Hydroxygruppe oder die Gruppe OR, worin R ein Aoylradikal einer Carbonsäure mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist, und

   Z eine Hydroxy- oder OR"-Gruppe badeuten, worin R" ein Acylradikal einer Carbonsäure mit bis zu 8 Kohlen-

   10 988 5/1870

   »88 5,
   -166-

   5. July 1971 993X-FTG-167 CG-re 2136655

   stoffatomer oder das der Phosphorsäure darstellt, und die mono- und di-Alkalimetallsalze der besagten Pregnene, wenn R" das Acylradikal der Phosphorsäure ist, und die l6a,17a- und 17o,21-niederen Alkylidenderivate der besagten 6-Dehydropregnene, wenn W und Q a-Hydroxygruppen oder Q und Z Hydroxygruppen darstellen.

   J5. Ein 6-Dehydropregnen gemäss Anspruch 2, worin W ein Wasserstoffatom oder eine α- oder ß-Methylgruppe, Q eine Hydroxygruppe oder die Gruppe OR, worin R eine Benzoylgruppe oder ein Alkanoylradikal mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen darstellt,

   Z eine Hydroxygruppe oder eine OR"-Gruppe bedeuten, worin R" eine Alkanoylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomer oder das Acylradikal von Phosphorsäure bedeutet; und deren mono- und di-Alkalimetallsalze, wenn R" das Aoylradikal von Phosphorsäure darstellt.

   4. 6-Azido-4,6-pregnadien-17a,21-diol-3,11»20-trion 21-Azetat gemäss Anspruch 5·

   3,11,20-trion 21-Azetat und dessen l6j8-Methylepimeres gema-ss Anspruch 3. 10 9 8 85/1870

   -167-

   5". Juli 1971 993X-FTO-168

   6. 6-Azido-9<x-f luor-l6a-methyl-4,6-pregnadien~llß, 17«, 21-triol-3,20-dion und dessen l6ß-Methylepimeres gemäss Anspruch 3«

   7. e-Azido-^ö-pregnadien-llßjrfa, 21-triol»3*20-dion 21-Azetat gemäss Anspruch 3·

   8. 6«"Azldo-9a-fluor-l6a-methyl-4,6-pregnadien™llß,17ai21 triol-3,20-dion 17-Valerat und 6-Azido-9a-fIuor«l6ß-methyl-4,6-pregnadien-llß,17a,21-triol-3,20-dion 17-Valerat gemäss Anspruch 3·

   9. 6-Azido~4,6-pregnadien-17a,21-diol-3_a11*20-trion 17-Valerat j 6-Azido-*4,6-pregnadlen-17α, 21-ΰ1ο1-3,11,20-trion 17,21-D ipropionatj 6-Äzido-4₃6-pregnaäien-llß,17a,21-triol-3,20-dioni 6-Azido~4,6-pregnadien-llß,17<x_s21°triol» 3,20-dion 17-Valerat; 6-Azido-9a-fluor-l6a»methyl-ⁱl-_s6-pregnadien-llß,21-diol-3, 11,20-trion 17,21-Diproplonat und dessen löß-Methyl-Eplmeresj

   6-Azido-4,6-pregnadien~llß, 17a_s 21->fcs'iol-3_i 20-dion 17, 21-Dipropionatj

   6-Azido-9a-fluor-l6a-methyl-4_i β-pregnadien-llß,17a, 21-triol- 3*20-dion 17,21-Dipropionat/ 6-A2ido-9o-fluor-l6a-methyl-4,6-pregnadien«-llß,17csj21'»triol 3,20-didn 17,21-Dibutyrati

   109 885/1870

   5. Juli 1971 993X-FTG-169

   6-Azido-9a-fluor-l6ß-methyl-4,6-pregnadien-ll/3₄₎17a,21»triol~ 2,20-dion 17,21-Dipropionat;

   6-Azido-9a-fluor~l6ß-methyl-4,6-pregnadien~ll/3,17a, 21-triol-3,20-dion 17,21-Dibutyrat; und

   6-Azido-4,6~pregnadien~17a, 21-diol-5* H* 20-trion getnäss Anspruch 3.

   10. 6-Azido-9a~fluor-4,6-pregnadien-llß,l6a,17o,21-tetrol-3_J 20-dion;

   6-Azido-9a-f luor-4,6-pregnadien-ll/3, l6a, 17a, 21-tetrol-3j 20-dion 21-Azetat;

   6-Azido-9a-fIuor-l6a,^a-isopropylidendioxy-^,6-pregnadienllß,21-diol-3,20-dion;

   6-Azido-9a-fluor-ΐβα,17a-isopropylidendioxy-4,6-pregnadienlljS,21-diol-3,20-dlon 21-Azetat ; und 6-Azldo-9a-fluor-l6-methylen-4,6-pregnadien-llß,17a,21-diol-3,20-dion gemäss Anspruch 2.

   11. Verfahren zur Herstellung eines 6a-Azido-4-pregnens der Formel I gemäss Anspruch 1 oder von dessen mono- oder di-Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz, wenn Z eine Phosphoryloxygruppe bedeutet, oder von dessem Ι6α,17α- oder 17©, 21-niederen Alkylidenderivat, wenn W und Q. a-Hydroxy-

   109885/1870
   -169-

   5. Juli 1971 993X-FTG-170

   gruppen oder Q und Z Hydroxygruppen darstellen, wobei die niedere Alkylidengruppe 2 bis 6 Kohlenstoffafcome aufweist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel

   CH₂Z'

   C=O

   oder dessen l~Dehydroderivat, worin L ein Chlor- oder Bromatom oder eine Kohlenwasserstoffsulfonyloxygruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet, Z¹ eine Hydroxygruppe oder eine Aoyloxygruppe einer Carbonsäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen bedeutet. W und Q wie in Anspruch 1 definiert sind,

   die Gruppe | oder die Gruppierung !bedeutet_}

   worin X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein ΐ6α_Λ17ο« oder 17a,21-niederes Alkylidenderivat davon, wenn W und Q a-Hydroxygruppen oder Q und Z' Hydroxygruppen bedeuten und die niedere Alkylidengruppe 2 bis 6 Kohlenstoff« atome aufweist;

   109885/1870

   -170-

   5. Juli 1971 995X.-PTQ-171 CG-re

   oder ein 17α*21=niederes Orthoalkanoat davon, wenn Q \ind Z^f Hydroxygruppen sind, mit einem Alkalimetall- oder quaternären Ammoniumazid in einem inerten organischen Lösungsmittel reagieren gelassen wird, wonach das entstehende 6-Azido-4,6-pregnadien, falls notwendig, einer oder mehreren der folgenden Nachbehandlungsstufen in beliebiger Reihenfolge unterworfen wird; (a) Hydrolyse einer Acyloxygruppe an Cg,

   oder C₂₁ zu Hydroxy, oder einer C^ - oder C Alkylidendioxygruppe zu l6a,17a-Dihydroxy oder 17a,21-Dihydroxy

   oder einer 17a,21 niederen Orthoalkanoatgruppe zu 17aniederes Alkanoyloxy-21-Hydroxy;

   (b) Umwandlung eines 4,9(ll)-Pregnadiens in ein 9α^11β~

   Dichlor-4-pregnen durch Reaktion mit Chlor in einem inerten organischen Lösungsmittel;

   (c) Umwandlung einer 21-Hydroxygruppe in eine Phospboryloxygruppe durch direkte Phosphorylierung oder durch Acylierung der 21-Hydroxygruppe mit einer Kohlenwasserstoffsulfonsäure mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Ersatz der SL-Kohlenwasserstoffsulfonyloxygruppe durch Jod und Ersatz des Jodatoms durch Phosphoryloxy;

   (d) Acylierung einer ΐβα-,17α- oder 21-Hydroxygruppe mit einer Carbonsäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen;

   (e) Kondensation eines Ι6α,17α- oder 17os,21-Diols mit; einem aliphatischen Aldehyd mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen

   10^85/1870

   5. Juli 1971

   995X-FTG- 172

   oder mit einem aliphatischen Keton mit 3 bis 6 Kohlenstoff atomen oder einem reaktiven Derivat davon,um eine ΐ6α,17α~ oder 17a,21-niedere Alkylidendioxyverbindung zu erhaltenj

   (f) Oxidation einer llß-Hydroxygruppe zu 11-Keto;

   (g) Dehydrierung, um eine 1,2-DoppeIbindung einzuführen^ (I-) Umwandlung eines 21-Phosphates, hergestellt nach Stufe (c), in ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz.

   12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet _g dass das Alkalimetallazid Natriumazid ist.

   13. Verfahren nach den Ansprüchen 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel ein hydroxylierter Kohlenwasserstoff, ein cyclischer Aether, ein Ν,Ν-Dialkylamid oder ein Dialkylsulfoxid ist.

   14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel N,N-Dimethy!formamid, Dimethylsulfoxid, Methanol, Aethanol, wässeriges Dioxan oder wässeriges Dioxan^Aethanol ist.

   15. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis Ik₈ dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion bei einer Temperatur von

   20 bis 8O⁰C erfolgt.

   109885/1870

   -172-

   5c Juli 3 971

   9StfX-FTO-i73 CG-re

   16. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 15* dadurch gekennzeichnet« dass die Reaktion tinter InertgasatmosphEre erfolgt.

   l?o Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass 1 bis 20 Mol Natriumazid pro Mol Steroid verwendet werden.

   18. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis ΐβ, dadurch gekennzeichnet, dass äquimolare Mengen an Natriumazid und Steroid der Formel A verwendet werden^ wenn ein Halogenatom am C,,-Atom der Verbindung der Formel A anwesend ist.

   19. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass 1 bis 3 Mol Natriumazid pro Mol Steroid der Formel A verwendet werden, wenn Brom oder Chlor am Cg-Atom, Hfrer* kein Halogen am C₁₁-AtQm der Verbindung der Formel A anwesend ist.

   20. Verfahren nach Anspruoh 1 zur Herstellung eines 6-Dehydi·©=» oder 1,6-bis-Dehydroderivates einer Verbindung der Formel I oder von desse® mono- od®i> di-Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze wenn Z ein® Phosphoryloxygruppe bedeutet, oder von dessen l6a_s17a- oder 17a_F21 niederen Alkylidenderivat, wenn W und Q a-Hydroxygruppen oder Q und 2 Hydroxygruppen be~

   109885/1870

   5* Juli 1971

   deuten, wobei die niederen Kohlenstoffatome aufw@i^en_fl dadurch ein® Verbindung der Formel

   dass

   ΪΙΙ

   OV

   tf vmä Q die in in knspruQh 11

   ii©

   gegeben©

   darstellt, worin X Hi© In knspvnuh 1 ü®flni®^t ist nai Y⁰ Y bedeutet* das al® in
   oa&r eine Fonnyloxy~_Ä
   darstellt* und V ein

   eines⁵ Carbonsäure wit teis sw 12 fSohl*H8t©ffftt©ia©a

   fels sn i©

   ©n l6a,

   fö-Hs

   1 0 e 8 8 S /

   ORtGlNAL INSPECTED

   5. Juli 1971 993X-FTG-175

   ^C0-^re 2136555

   sind, wobei die niederen Alkylidengruppen 2 bis 6 Kohlenstoff atome aufweisen* oder dessen 17a,21- niederes Orthoalkanoat, wenn Q und Z⁸ Hydroxygruppen sini, einer Deacyloxyllerung oder Dehydratisierung in der 7 (6)-Stellung unterworfen wird,, wonach das entstehende 6~Äzido-^,6-pregnadien_X! falls notwendige einer oder mehreren der folgenden Nachbehandlungsstufen in beliebiger Reihenfolge unterworfen wird; (a) Hydrolyse einer Acyloxygrupp© an CL _1# C.g, C.„ oder C-, zu Hydroxy oder einer C^ __.- öd®? C„_ _.- Alkylidendioxygruppe zu l6a₉ 17«-Dihydyozy oder 17«*21-Dihydroxy oü9r ®incr 17@«21- nideren Orthoalkanoatgruppe zu ITaniederes Alkanoyl oxjr-si-Hydrexyj

   (b) Umwandlung eines 4_|(6_ii9(ll)-Pregr4ftt2^siene in ein 9a, lljS-Diohlor-^se-pregnadien dxaroh Reaktion mit Chlor in einem halogenieren organischen Lo*eungeiüitt©li

   (e) Anwandlung einer 2i~Hydroxygrupp© in eine Phosphor-ylc^ygruppö-tiuroh direkte Phoephorylieruns oder durch Acylierung der 2i-H7droxygruppe mit einer Kohlenwftsserstoffsulfonsäure mit bis zu 7 Kohlenstoffatoam^ Agents der 21-Kohlenwaeserstoffsulfonyloxygruppe duroh JoiS und Ersatz des Jod- «tons duroh Fhosphorylosqrj

   (d) Aoyllerung einer l6a-, 2Je- oder 21-Hydroxjgnippe ■it einer Carbonsäure mit bis zu 12 Kohlenstoff;.:^ ^n;

   -175»
   10988S/1870

   5. Juli 1971 ■ 993X-FTG- 176 CG-re 2136653

   (e) Kondensation eines ΐ6α,17α- oder 17a,21-Diols

   mit einem aliphatischen Aldehyd mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einem aliphatischen Keton mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einem reaktiven Derivat davon, um eine l6ö,17a- oder 17ώ,21-niedere Älkylidendioxyverbindung zu erhalten^

   (f) Oxidation einer llß-Hydroxygruppe zu ll°Keto£

   (g) Dehydrierung, um ©ine 1_g 2-Doppe!bindung einzuführen; (h) Umwandlung eines 21-PhosphateSf, hergestellt nach Stufe (c), in ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz„

   21o Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass die Deacyloxylierung oder Dehydratisierung mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure in einem inerten organischen Lösungsmitteln welches Aseton oder eine niedere Alkansä-ure enthält, dursSigefOhrt wird.

   22o Verfahren nach Ansprueli 21_S dadurch gekennzeichnet^ dass das organische Lösungsmittel Aceton ist-

   25· Verfahren nach Anspruch 2i_e dadurch gekenns@ichn@t₀ dass das organische LösuHgsmittel eine nieder© Älkansäure enthält.

   10 9 8 8 5/1870

   5. Juli 1971 993X-FTG-477

   24. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel Essigsäure und Dioxan enthält.

   25. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 24, dadurch gekennzeichnet,dass V ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe bedeutet.

   26. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass V das Acylradikal einer Carbonsäure mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einer Kohlenwasserstoffsulfonsäure mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen darstellt, und dass die Deacyloxylierung mit einem Tetraalkylammoniumhalogenid in einem aprotisohen, inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

   27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Tetraalkylammoniumhalogenid ein Pluorid oder Chlorid ist.

   28. Verfahren naoh den Ansprüchen 26 oder 27» dadurch gekennzeichnet, dass das Tetraalkylammoniumhalogenid ein Tetramethylammoniumhalogenid ist«.

   -177-109885/1870

   5. Juli 1971

   993X-PTG- 178

   29· Verfahren naoh Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Tetraalkylammoniuinhalogenid Tetramethylammoniumfluor id ist»

   3O0 Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass das Tetraalkylammoniumhalogenid Tetramethylammoniumfluoridpentahydrat ist.

   31ο Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 30, dadurch gekennzeichnet,dass das organische Lösungsmittel Acetonitril enthält.

   32. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 30, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Lösungsmittel Dimethylsulfoxid, N,N-Dimethylacetamid, Ν,Ν-Dimethylformamid, Dioxan oder Tetrahydrofuran enthält.

   33. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 32, dadurch gekennzeichnet, dass die Deaoyloxylierung bei einer Temperatur von 0° bis 80⁰C durchgeführt wird.

   34. Verfahren naoh einem der Ansprüche 26 bis 33* dadurch gekennzeichnet, dass V eine Acetylgruppe ist.

   -178-

   109885/1670

   5. Juli 1971 993X-FTO- 179

   35. Verfahren nach einem der Ansprüche 26 bis 34, dadurch gekennzeichnet, dass 1,5 bis 5 Mol Tetralkylammoniumhalogenid pro Mol Steroid verwendet werden.

   36» Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 35, dadurch gekennzeichnet, dass eine Acetoxygruppe an ^cii*^ci6»^ci7 und/oder Cp, vorhanden ist und die Hydrolyse zu Hydroxy gemäss der Nachbehandlungsstufe (a) unter Verwendung von Flavoabacterium dehydrogenans var. Hydrolyticum (ATCC 13930) mikrobiologisch durchgeführt wird.

   37· Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 35, dadurch gekennzeichnet, dass"die Hydrolyse (a) einer Acyloxygruppe an ^Cll'^Cl6*^C17 ^{oder C}2l ^{zu H}y^droxy unter schwach alkalischen Bedingungen durchgeführt wird, wenn nicht X Chlor oder Brom und Y /3-Hydroxy bedeuten.

   38. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 35, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse (a) einer Acyloxygruppe an C,/-,C₁₇ oder Cp, zu Hydroxy in saurem Medium durchgeführt wird, wenn X Chlor oder Brom und Y j3-Hydroxy bedeuten.

   -179-

   109885/1870

   5. Juli ST 993X-FTQ- 180

   39. Verfahren nach Anspruch 37'$ dadurch gekennzeichnet, dass die alkalische Hydrolyse unter Verwendung von methanolischem Natriumhydroxid in einer inerten Atmosphäre bei ungefähr O⁰C durchgeführt wird.

   M-O. Verfahren nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass die saure Hydrolyse unter Verwendung von konzentrierter Perchlorsäure in Methanol/Chloroform durohgeführt wird.

   M-I· Verfahren nach einem der Ansprüche 11 "bis 35, dadurch gekennzeichnet, dass die Hydrolyse eines l6a,ITa- oder 17a,21-niederen Alkylidenderivates gemäss Nachbehandlungsstufe (a) zu dem entsprechenden Ιβα,ΓΓα- oder lTa,21-Bihydroxysteroid unter sauren Bedingungen erfolgt.

   Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis M-I, dadurch gekennzeichnet, dass die Umwandlung eines M,9(ll)-Pregnadiens oder 4,6,9(ll)-Pregnatriens in ein 9a,llß-Diohlor-pregnen gemäss Nachbehandlungsstufe (b) durch Reaktion mit molekularem Chlor in molekularen Mengen in einem inerten, halogenierten organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins erfolgt.

   -I80-109885/1870

   5. J-J]I ΐογι 993X-FTG-_l8l

   430 Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, dass ein 9ct,llß-Dichlorsteroid durch Reaktion eines 4,9 (H)-Pregnadiens oder 4,6,9(ll)-Pregnatriens mit Chlor in Gegenwart von Methylenchlorid als Lösungsmittel und Pyridin erfolgt.

   44. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 "bis 43, dadurch gekennzeichnet, dass die Umwandlung (c) einer 21-Hydroxygruppe in eine Phosphoryloxygruppe durch (i) Acylierung der 21-Hydroxygruppe mit einem Kohlenwasserstoffsulfonyl-Chlorid mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines tertiären Amins, um die 21-Kohlenwasserstoffsulfonyloxyverbindung zu erhalten, (ii) Ersatz der 21-Kohlenwasserstoff~ sulfonyloxygruppe mittels Jod durch Reaktion mit einem löslichen Metalljodid in einem organischen Lösungsmittel, und (iii) Reaktion des 21-Jodids mit Phosphorsäure in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, um das 21-Phosphat zu erhalten, erfolgt, welches, falls erwünscht, in ein mono- oder di-Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz überführt wird.

   45. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, dass die Umwandlung einer 21-Hydroxygruppe in eine Phosphoryloxygruppe durch (i) Acylierung der. 21-Hydroxygruppe mit

   -I81-109885/187 0

   5. Juli 1971 993X-STG- _l82

   σα-re 2136855

   Methansulfonylchlorid in Pyridin, um die 21-Methan» sulfonyloxyverbindung zu erhalten, (ii) Ersatz der 21-Methansulfonyloxygruppe mittels Jod durch Reaktion mit Natriumiodid in Azeton, Lind (iii) Reaktion des 21-Jodids mit Phosphorsäure in Gegenwart von Methanol und einer tertiären Base, um das 21-Phosphat zu erhalten, erfolgt, welches, falls erwünscht, in ein mono- oder di-Alkalimetallsalz überführt wird.

   46. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 43, dadurch gekennzeichnet, dass die Umwandlung einer 21-Hydroxygruppe in eine Phosphoryloxygruppe gemäss Stufe (c) durch Phosphorylierung der 21-Hydroxyverbindung mit Pyrophosphorylchlorid erfolgt, welches, falls erwünsoht, in ein mono- oder di-Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalz überführt wird.

   47. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 46, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung einer l6a-Hydroxygruppe gemäss Stufe (d) mit einem Alkansäureanhydrid, einem Alkanoylchlorid oder einen Arylcarbonylchlorid, zusammen mit einer tertiären organischen Base, durchgeführt wird.

   -182-109885/18 7 0

   .5. Juli 1971 993X-FTG-_l85 CG—re _{A Λ} λ* λ ** r« r>

   48. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 46, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung einer 17a-Hydroxygruppe gemäss Stufe (d) entweder mit einem Säureanhydrid und einer starken Säure als Katalysator oder mit der Säure selbst in Anwesenheit von Trifluoressigsäureanhydrid und Toluolp-sulfonsäure erfolgt oder dass die Herstellung des 17aesters durch Acylierung eines 17<*,21-Diols mit einem Alkylorthoester und Hydrolyse des entstehenden 17a,21-Orthoesters am C₂₁ mit einer Säure erfolgt.

   49. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 46, dadurch gekennzeichnet, dass die Acylierung einer214iydroxygruppe gemäss Stufe (d) mit einem Alkansäureanhydrid, einem Alkanoyl-Chlorid oder einem Arylcarbonylchlorid, zusammen mit einem tertiären organischen Base, erfolgt.

   50. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 49, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation gemäss Stufe (e) mit einem Ueberschuss eines allpkatischen Aldehydes oder Ketons in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines Säurekatalysators erfolgt.

   51. Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel der überschüssige Aldehyd oder das überschüssige Keton dient.

   109885/187.0

   Juli X-CG-re

   52. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 51# dadurch gekennzeichnet, dass die Oxidation einer llß-Hydroxygruppe zu 11-Keto gemäss Stufe (f) mit Chromtrioxid in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.

   53. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 19* dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydrierung zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung gemäss Stufe (g) f mikrobiologisch erfolgt.

   54. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 52, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydrierung zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung gemäss Stufe (g) mit 2,3-I>ichlor-5,6-dieyanobenzochinon (DDQ) in Gegenwart einer starken Säure erfolgt.

   55» Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydrierung zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung mit DDQ und Chlorwasserstoffsäure in Dioxan, welches 5 bis 10# Wasser enthält, erfolgt.

   -184-109885/1870

   5. Juli 1971

   993X-FTG- 185

   56. Verfahren nach Anspruch 55* dadurch gekennzeichnet, dass das Molverhältnis von Chlorwasserstoffsäure zu Steroid zwischen 1:1 bis 5si' liegt.

   57· Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydrierung zur Einführung einer 1,2-Doppelbindung mit DDQ und Trifluoressigsäure in Dioxan erfolgt, welches von einer Spur bis 10$ Wasser enthält=

   58. Verfahren nach einem der Ansprüohe 54 bis 57, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydrierung bei 60 bis 80 C unter einer inerten Atmosphäre erfolgt.

   59. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 54 wie es im wesentlichen beschrieben worden ist.

   60. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 bis 54, wie in den Beispielen beschrieben.

   61. Steroide nach Anspruch 1 hergestellt nach einem Verfahren gemäss den Ansprüchen 11 bis 60.

   -I85-109885/1870

   5. Juli 1971 995X-PTG- 186 CG-re

   6-Azido-4,6-.pregnadieneder Formel

   Y"

   worin Q, W und X die in Anspruch 1 und Z^r die in Anspruch 11 gegebenen Bedeutungen hafcren, und Y" eine /3-Formyloxy, /3-Haloacetoxy- oder ß-Acetoxygruppe darstellt, und deren l6a,TJa- und 17a, 21-n,iederen Alkylidenderivate, wenn W und Q a-Hydroxygruppe oder Q und Z' Hydroxygruppen bedeuten, wobei die niederen Alkylidengruppen 2 bis Kohlenstoffatome aufweisen.

   63. 11,21-Diazetate von

   6-Azido-9a-f luor-löa-inethyl-^o-pregnadien-ll/S, 17a, 21-triol-3,20-dion,

   6-Azido- 9a-fluor-l6/3-methyl-4,6-pregnadien-llß, 17a, 21-triol-3,20-dion,

   6-Azido-4,6-pregnadien-ll/3,17a, 21-trlol-5,20-dion, 6-Azido-9a-fluor-l6-methylen-4,6-pregnadien-llß,17a,21-triol-3#20-dion und von

   -186-109885/1870

   5.JuIi 1971

   993X-FTG-187

   CG/ug

   », rra-isopropylidendioxy-4,o-pregnadien-■11/3,21-diol-2,20-dion;

   und das 11,16,21-Triazetat von 6-Azido-9a-fluor-4,6-pregnadien-llß,l6a, 17a,21-tetrol-3,20-dion gemäss Anspruch

   64. 6/3-Azido-4-pregnen«-3*20-dion9der Formel

   OV

   worin Q und W die in Anspruch 1 und V, Z¹ und die Gruppe die in Anspruch 20 gegebenen Bedeutungen haben und

   deren Ι6α,17α- oder 17a, 21-niederen Alkylidenderivate, wenn W und Q a-Hydroxygruppen oder Q und Z¹ Hydroxygruppen bedeuten, wobei die niederen Alkylidengruppen 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen und deren 17a,21-niederen Orthoalkanoate, wenn Q und Z¹ Hydroxygruppen bedeuten.

   -187-

   109885/1870

   5. Juli 1971 993X-PTG- _l88

   Verbindungen nach Anspruch 64 mit de-"¹ Formel

   C=O

   worin W, X, Y und Q die in Anspruch 1, Z' die in Anspruch 11 und V die in Anspruch 20 gegebenen Bedeutungen haben, und de3ai21-Phosphatester, wenn Z' ein Hydroxygruppe darstellt, und die mono- und dl-Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze der 21-Phosphatester.

   66. Die 11-Azetate, 11-Formiate und 11-Halogenazetate der Verbindungen gemäss Anspruch 65·

   67. Verbindungen nach den Ansprüchen 65 oder 66,

   Y ein Sauerstoffatom, eine ß-Hydroxy- oder ß-Acetoxygruppe, X ein Wasserstoff- oder Fluoratom, W ein Wasserstoffatom, eine α- oder ß-Methylgruppe, eine Methylen-, a-Hydroxy- oder a-Acetoxygruppe, Q eine Hydroxy- oder Alkanoyloxygruppe, die bis zu

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   5. Juli 1971 993X-FTQ- I89

   5 Kohlenstoffatome aufweist,

   V ein Wasserstoffatom oder eine Alkanoylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen und

   Z¹ eine Hydroxy- oder Alkanoyloxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet

   und deren Ιβα, rfa-Isopropylidendioxyderivate, wenn W und Q a-Hydroxygruppen darstellen.

   68 ο Verbindungen nach Anspruch 67, worin Z' und Y Acetoxy und V Acetyl oder Wasserstoff bedeuten.

   69. 11,21-Diazetate und 7,11,21-Triazetate von 6j8-Azido-9o~f luor-l6a-methyl-4-pregnen-7a, llß, I70, 21-tetrol-3,20-dion,

   6ß-Azido-9o-f luor-l6ß-methyl-4-pregnen-7o, 11/8,17a, 21-tetrol-3,20-dion,

   6ß-Azido-4-pregnen-7a, llß, 17a* 21-tetrol-j5* 20-dion, 6/3-Azido-9o-f luor-l6-methylen-4-pregnen-7o, HjB, 17a, 21-tetrol-3,20-dion und von

   ojS-Azido^a-fluor-löa, 17a-isopropylidendioxy-4-pregnen-7ö,llß,21-triol-5,20-dionj und

   die 11,16,21-Triazetate und 7,11,16,21-tetraazetate von 6/3-Azido-9o-f luor-4-pregnen-7a_# llß, 16a, 17a, 21-pentaol-3#20-dion gemäss Anspruch 65.

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   5. Juli 1971

   993X-FTO- 190

   70. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als aktive Substanz wenigstens eine Verbindung gemäss den Ansprüchen 1 oder 65 zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Excjplenten enthalten.

   71» Zusammensetzungen nach Anspruch 70 in Form von Dosiseinheiten.

   72. Zusammensetzungen naoh Anspruch 71 in Form von Tabletten, Kapseln, Dragees oder Injektionslösungen in Ampullen.

   73. Zusammensetzungen nach den Ansprüchen 7I oder 72, die 0.1 bis 25 mg der aktiven Substanz enthalten«,

   74. Zusammensetzungen nach Anspruch 70 in Form

   von Suspensionen, Sirups, Elixiren, Emulsionen, Salben, Lotionen und Cremen.

   75. Zusammensetzungen nach einem der Ansprüche bis 74, worin die aktive Substanz eine Verbindung gemäss einem der Ansprüche 5 bis 10 ist.

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   5. Juli 1971 993X-FTG-191

   76. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 70, wie sie im wesentlichen beschrieben sind.

   77· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 64, dadurch gekennzeichnet, dass ein 6a,7a-0xido-4-pregnen-j5,20~dion der Formel

   C=O

   '11 ' ^W

   Ό
   worin Q und W die in Anspruch 1 und Z* und die Gruppe

   11 die in Anspruch 11 gegebenen Bedeutungen haben, oder 8
   dessen l6a,17a-oder Ua,21-niederes Alkylidenderivat, wenn W und Q o-Hydroxygruppen oder Q und Z¹ Hydroxygruppen bedeuten, wobei die niederen Alkylldengruppen 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, oder dessen 17«,21-niederes Orthoalkanoat, wenn Q und Z¹ Hydroxygruppen bedeuten, mit einem Alkalimetall- oder quaternären Ammoniumazid in einem Inerten organischen Lösungsmittel reagieren gelassen wird, wonach die 7<*-Hydroxygruppe mit einer Carbonssäure mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder einer Kohlenwasserstoffsulfonsäure mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen aoyliert wird, wenn eine Verbindung erwünscht ist, in der V die Aoyloxygruppe bedeutet. 103885/1870

   -191-

   5. Juli 1971

   993X-FTG-192-

   78. Verfahren nach Anspruch 77* dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel wässeriges Methanol, wässeriges Dioxan, wässeriges Methanol/Dioxan, wässeriges Tetrahydrofuran oder wässeriges N,N-Dimethylformamid ist, als Azid Natriumazic gewählt wird und die Reaktion bei einer Temperatur von 0° bis 55° C erfolgt.

   79. Verfahren nach den Ansprüchen 77 oder 78, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel B, in welcher W, Y¹ oder Z¹ eine Acyloxygruppe darstellt, mit dem Azid in einem inerten organischen Lösungsmittel reagieren gelassen wird, welches durch Zusatz Jener Säure angesäuert wird, deren Acyloxygruppe durch W, Y¹ oder Z¹ dargestellt wird*

   80. Verfahren nach den Ansprüchen 77 oder 78, dadurch gekennzeichnet, dass ein l6a, 17o- oder 17<*# 21-niederes Alkylidenderivat einer Verbindung der Formel B, worin W undQ a-Hydroxygruppen oder Q und Z Hydroxygruppen bedeuten, mit dem Azid in dem inerten organischen Lösungsmittel, welches neutral oder schwach basisoh ist, reagieren gelassen wird.

   -192-

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   5. Juli 1971

   993X-FTG- 195

   Verfahren nach einem der Ansprüche 77 bis 80, dadurch

   gekennzeichnet, dass die Acylierung der 7<*-Hydroxylgruppe .

   mit einem Arylcarbonsäurechlorid mit bis

   zu 8 Kohlenstoffatomen, einem Anhydrid' oder Chlorid einer Alkansäure mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einem Kohlenwasserstoffsulfonylchlorid mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen in Gegenwart von Pyridin erfolgt.

   Verbindungen der Formel

   CH₃OSO₂-M

   II

   und deren 1-Dehydro-. 6-Dehydro- und 1,6-bis-Dehydroderivate, worin die Gruppe-* lII die in Anspruch 11 und W und Q die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben und M ein Kohlenwasserstoffradikal mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen darstellt, und deren l6ct, 17a-niederen Alkylidenderivate, wenn W und Q a-Hydroxygruppen bedeuten.

   83. Ein 6-Dehydroderivat einer Verbindung der Formel II gemKss Anspruch 82, worin die Gruppierung 111 die Gruppe T

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   5. Juli 1971 993X-FTG-194 CG-re

   darstellt, worin X und Y wie in Anspruch 1 definiert sind.

   84, Verfahren zur Herstellung eines 6-Dehydroderivätes eines 6-Azido-4-pregnen-3,20-dions der Formel 1 gemäss Anspruch I₉ worin Z die Gruppe Z¹, die die in Anspruch 11 gegebene Bedeutung hat, darstellt oder von dessem ΐβα,Γ7α- oder 17a_j>21=niederen Alkylidenderivat, wenn W und Q a-Hydroxygruppen oder Q und Z Hydroxygruppen bedeuten, wobei die niederen Alkylidengruppen 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass (i) ein 6a,7a-0xido-4-pregnen-3,20~dion der Formel

   Y^?

   2' O=O - -Q ? . ι fs 0

   worin Q, W und X die in Anspruch 1, .Z-¹ die in Anspruch 11 und Y' die in Anspruch 20 gegebenen Bedeutungen haben, oder dessen \6a, Ufa- oder. 17q,21-niederes Alkylidenderivat, wenn W und Q a-Hydroxygruppen oder Q und Z Hydroxygruppen bedeuten, wobei die niederen Alkylidengruppen 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, mit einem Alkalimetall- oder quaternären Ammoniumazid in einem inerten organischen

   -194-1 0 98 8 57 la 7 0

   5. Juli 1971 993X-FTG-195

   Lösungsmittel reagieren gelassen wird, (ii) das entstehende 6ß-Azido-7a-hydroxy-4-pregnen-3»20~ dion der Formel

   worin Q,W und X die in Anspruch 1, Z¹ die in Anspruch 11 und Y' die in Anspruch 20 gegebenen Bedeutungen haben oder dessen l6a,17a- oder17a,21-niederes Alkylidenderivat, wenn W und Q a-Hydroxygruppen oder Q undZ Hydroxygruppen bedeuten, wobei die niederen Alkylidengrupper 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, mit einer Carbonsäure mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder einer Kohlenwasserstoffsulfonsäure mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen in der 7-Stellung acyliert wird und (iii) das entstehende 6ß-Azido-7aacyloxy-4-»pregnen-3*20-dion der Formel

   .Z¹

   - OV

   -195-

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   5. Juli 1971 993X-FTG-196

   worin Q, W und X die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben, V' ein Aeylradikal einer Carbonsäure mit bis zu θ Kohlenstoffatomen oder einer Kohlenwasserstoffsulfonsäure mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen darstellt, Z¹ die in Anspruch 11 und Y' die in Anspruch 20 gegebenen Bedeutungen haben oder dessen 16,17a- oder 17<x,21-niederes Alkylidenderivat, wenn W und Q a-Hydroxygruppen oder Q und Z Hydroxygruppen bedeuten, wobei die niederen Alkylidengruppen 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, mit einem Tetraalkylammoniuirihalogenid in einem aprotischen Lösungsmittel reagieren gelassen wird, um ein 6-Azido-4,6-Pregnadien-3,20-dion der Formel

   worin Q, W und X die in Anspruch 1, Z die in Anspruch 11 und Y¹ die in Anspruch 20 gegebenen

   Bedeutungen haben, oder dessen ΐ6α,17α- oder 17a,21-niederes Alkylidenderivat, wenn Q und W a-Hydroxygruppen oder Q und Z Hydroxygruppen bedeuten, wobei die niederen Alkylidengruppen 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, zu erhalten, wonach noch eine Hydrolyse (Iv) in der llß-3tellung erfolgt,

   -196-

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   5. Juli 1971 993X-FTG-197 CG-re

   wenn Y^f eine Pormyloxy- Acetoxy oder Haloacetoxygruppe darstellt.

   85. Verfahren nach Anspruch 84, dadurch gekennzeichnet, dass Y* und Z¹ Acetoxygruppen darstellen; und dass in Stufe (i) das Azid Natriumazid und das organische Lösungsmittel wässeriges Methanol oder wässeriges Methanol-Dioxan ist, welches Essigsäure enthält, in Stufe (ii), die Acylierung mit Essigsäureanhydrid in Pyriäin, welches 4-Dimethylaminopyridin enthält, erfolgt, in Stufe (iii) das Tetraalkylammoniumhalogenid Tetramethylammoniumfluorid und das aprotische Lösungsmittel Acetonitril ist, und in Stufe (iv), die Hydrolyse in der 11/3-Stellung und gleichzeitig in der 21-Stellung mit Plavobacterium dehydrogenans (ATCC 13930) erfolgt, und für die Herstellung des 21-Azetates das entstehende 6-Azido-4,6-pregnadien-l]ß, 21-diol-3,20-dion mit Essigsäureanhydrid in Pyridin in der 21-Stellung reacyliert wird.

   86. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung,dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung gemäss Anspruch 1 oder Anspruch 65 in eine für die pharmazeutisch Verabreichung brauchbare Form gebracht wird.

   87. Die Erfindung wie hierin beschrieben in all ihren

   neuen Aspekten.

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   -197-

   ORfGINAtINSPECTSD