DE2132822C - Process for the production of convallatoxin - Google Patents
Process for the production of convallatoxinInfo
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Description
L a u f k e (a.a.O.) angegebenen Vorschrift (s. Beispiel 1). Wird im Rahmen des Verfahrenr. gemäß der Erfindung von einem derart gewonnenen Rohextrakt ausgegangen, ist es entgegen der Auffassung in e'er Literatur (Arch. Pharm., 290, S. 412 [1957]) überraschenderweise möglich, das Convallatoxin von den Begleitstoffen und Nebenglykosiden vollständig und selektiv abzutrennen. Ein besonderer Vorzug des erfindungsgemäßen Verfahrens liegt jedoch darin, daß es sodann 25 Stunden mit einem Gemisch von Chloroform/Methanol 93 : 7 (v/v) bei 35 bis 40°C/140 Torr perforiert, wobei das Extraktionsmittel nach jeweils 8 Stunden erneuert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden durch Verdampfen im Vakuum auf etwa 5 ml konzentriert und mit 100 ml Petrol'Uher versetzt. Nach 2stündigem Stehen bei 5°C wird die überstehende Lösung, die kein Kedde-positives Material enthält, abgegosse.«. Das in der verbleibenden dunkelL a u f k e (loc. Cit.) Specified regulation (see example 1). If in the context of the procedure no. according to the Invention based on a crude extract obtained in this way, it is contrary to the opinion in e'er Literature (Arch. Pharm., 290, p. 412 [1957]) surprisingly possible to completely remove the convallatoxin from the accompanying substances and secondary glycosides to be separated selectively. A particular advantage of the method according to the invention, however, is that it then 25 hours with a mixture of chloroform / methanol 93: 7 (v / v) at 35 to 40 ° C / 140 torr perforated, whereby the extractant is renewed every 8 hours. The united organic Phases are concentrated to about 5 ml by evaporation in vacuo and with 100 ml Petrol'Uher offset. After standing for 2 hours at 5 ° C, the supernatant solution, which is not a Kedde-positive material contains, poured off. «. That in the remaining dark
gestattet, auf die bei der Isolierung von Herzglykosiden io braunen Schmiere enthaltene Convallatoxin läßt sich
übliche zeitraubende und verlustreiche Fällung von nach Arch. Pharm., 290, S. 412 (1957), aus Methanol/
störenden Begleitstoffen mittels Bleisalzen zu verzichten. Man hat dann nach erfolgter Acetonierung des
Glykosidextraktes lediglich eine grobe Vortrennung
des Rohprodukts an neutralem Aluminiumoxid vorzu- 15
nehmen um das Convallatoxin-Acetonid zi'r Kristallisation
bringen zu önnen (s. Beispiel 2). Auf diese
Weise vereinfacht sich das bisher sehr umständliche
Isolierungsverfahren ganz erheblich. Aus dem nach dem
vorliegenden Verfahren erhaltenen Convallatoxin- ao sulfonsäure-monohydrat. Nach lOminutigem Stehen-Acetomd
läßt sich durch milde saure Hydrolyse kristal- lassen bei Raumtemperatur wird die Lösung mit
lines Convallatoxin in 85- bis 90°/0iger Ausbeute gewinnen.
Zur Ausführung der Reaktu η wird das Ace-Permitted to dispense with the convallatoxin contained in the isolation of cardiac glycosides io brown smear, the usual time-consuming and lossy precipitation of, according to Arch. Pharm., 290, p. 412 (1957), from methanol / interfering accompanying substances by means of lead salts can be dispensed with. One then has after the acetone has taken place
Glycoside extract is only a rough preliminary separation
of the crude product in neutral aluminum oxide 15
bring take 'r around the Convallatoxin acetonide zi crystallization to LEVERAGING (s. Example 2). To this
This simplifies what was previously very cumbersome
Isolation procedure quite considerably. From the after
present process obtained convallatoxin ao sulfonic acid monohydrate. After standing lOminutigem-Acetomd can be achieved by mild acid hydrolysis can be crystalline at room temperature win lines Convallatoxin solution in 85 to 90 ° / 0 yield. To carry out the reaction, the Ace-
Was~er nicht zur Kristallisation bringen.What ~ he doesn't bring to crystallization.
Herstellung von Convallatoxin-Acetonid aus dem GlykosidrohextraktProduction of convallatoxin acetonide from the raw glycoside extract
Die Rohglykosid wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der dunkelbraune Schaum in 50 ml wasserfreiem Aceton suspendiert. Man versetzt mit 25 ml 2.2-Dimethoxypropan und 500 mg p-Toluol-The raw glycoside is evaporated to dryness in vacuo and the dark brown foam suspended in 50 ml of anhydrous acetone. One adds 25 ml 2.2-dimethoxypropane and 500 mg p-toluene
5°'oiger wäßriger Natriumbikarbonatlösung neutrali-'Neutralized 5 ° o aqueous sodium bicarbonate
tonid in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, siert und dreimal mit Chloroform extrahiert. Man trocknet die vereinigten Extiakte mit Natriumsulfat, nitrierttonide in a water-miscible solvent, sated and extracted three times with chloroform. One dries the combined extracts with sodium sulfate, nitrated
wie /B. Äthanol, Aceton oder Dioxan, gelöst und 25 und dampft zur Trockne ein. Aus Methanol wenig nach Zusatz von wäßriger Mineralsäure, vorzugsweise Wasser kristallisieren bei 0cC, gegebenenfalls nach *\n-like / B. Ethanol, acetone or dioxane, dissolved and 25 and evaporated to dryness. Of methanol little by addition of aqueous mineral acid, preferably water to crystallize at 0 c C, optionally after * \ n-
impfen, 348 mg Convallatoxin-Acetonid vom Fp. I 3b bis 160°C, das s ch als dünnschichtchromatographischvaccinate, 348 mg convallatoxin acetonide of melting point I 3b up to 160 ° C, that s as thin-layer chromatography
verdünnter Schwefelsäure, bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei 50 bisdilute sulfuric acid, at room temperature or moderately elevated temperatures, preferably at 50 to
55 C, der Hydrolyse unterwoifen. Di Säurekonzentra- homogen erweis .55 C, subject to hydrolysis. The acid concentration proves homogeneous.
tion soll dabei zweckmäßig zwischen 0,1 und 1 °/0 liegen. 30 Der Mutterlaugenrückstand wird an 160 g neutralemtion should expediently be between 0.1 and 1 ° / 0 . 30 The mother liquor residue becomes neutral on 160 g
Es muß als überraschend gelten, daß s lter den Bedin- Aluminiumoxid Woelm (Aktivitätsstufe II) Chromatographien. Die Säule wird zunächst mit 600 ml Chloroform und dann mit 300 ml Chloroform/Methanol 99: 1 (v/v) voreluiert, um apolares Material abzu-It must be regarded as surprising that chromatographies were used earlier than aluminum oxide Woelm (activity level II). The column is first filled with 600 ml of chloroform and then with 300 ml of chloroform / methanol 99: 1 (v / v) pre-eluted to remove apolar material
Hydroxylgruppen oder Glykosidspaltung, nicht auf- 35 trennen. Beim Eluieren mit Chlcroform/MethanolDo not separate hydroxyl groups or glycoside cleavage. When eluting with chloroform / methanol
treten. erhält man 770 mg einer dunnschiclitchromatogra-to step. one obtains 770 mg of a thin-film chromatography
gungen des erfindungsgemäßen Verfahrens Nebenreaktionen, die zu einer Schmälerung der Ausbeute führen könnten, wie Eliminierung der labilen tertiärenof the process according to the invention, side reactions which lead to a reduction in the yield might like elimination of the unstable tertiary
Convallatoxin dient v/egen seiner strophantinähnlichen Wirkung als Therapeutikum zur Behandlung der Herzinsuffizienz. Als bevorzugte Darreichungsform dienen wäßrige, gegebenenfalls stabilisierte Lösungen, die intravenös appliziert werden. Die tägliche Dosis liegt zwischen 0,125 und 0,5 mg.Convallatoxin serves mainly as a therapeutic agent for treatment because of its strophantine-like effect of heart failure. Aqueous, optionally stabilized solutions are used as the preferred form of administration, which are administered intravenously. The daily dose is between 0.125 and 0.5 mg.
Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren unmittelbar isolierte Convallatoxin-Acetonid kann auch gemäß der deutschen Patentanmeldung P 20 42 646 is zur Herstellung von oral wirksamen Convallatoxin-Präparaten dienen.The convallatoxin acetonide isolated directly by the process according to the invention can also according to the German patent application P 20 42 646 is for the production of orally effective convallatoxin preparations serve.
Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren illustrieren, ohne seinen Umfang einzuschränken. So Beispiel 1The following examples are intended to illustrate the process according to the invention without restricting its scope. So example 1
Herstellung des GlykosidrohextraktsProduction of the raw glycoside extract
500 g in einem Mixer gepulverte, mit Blütenstengeln verunreinigte Maiglöckchenblüten werden mit 5 1 55 von 0,11 °/0. 50°/oigem wäßrigem Methanol unter Rühren 72 Stunden bei Raumtemperatur mazeriert. Danach saugt man ab und wäscht den Rückstand mit 1 1 wäßrigem Methanol nach. Der erhaltene dunkelbraune Drogenphisch einheitlichen Fraktion, aus der man durch Kristallisation (Methanol Wasser) 246 mg reines Convallatoxin-Acetonid vom Fp. 160cC gewinnt.500 g powdered in a blender, contaminated with lily of the valley flowers flower stems are mixed with 5 1 55 0.11 ° / 0th 50 ° / o aqueous methanol macerated with stirring for 72 hours at room temperature. It is then filtered off with suction and the residue is washed with 1 liter of aqueous methanol. The resulting dark brown Drogenphisch uniform fraction, from which one by crystallization (methanol water), 246 mg of pure Convallatoxin acetonide, mp. 160 C c wins.
IR-Spektrum(KBr):IR spectrum (KBr):
AmarW u. a. 2,88, 3,40, 3,63, 5.66 (Sch), 5,80, 5,88 (Sch), 6,20, 7,27, 9,34, 9,64.AmarW et al. 2.88, 3.40, 3.63, 5.66 (Sch), 5.80, 5.88 (Sch), 6.20, 7.27, 9.34, 9.64.
UV-Spektrum:UV spectrum:
λη,αχ (nm) 212 (ε 14 500; EtOH). NMR-Spektrum (CDCl3, <5 in ppm): λη, αχ (nm) 212 (ε 14,500; EtOH). Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl 3 , <5 in ppm):
0,89 (s, 3 H), 1,29 (d, 3 H, 6 Hz), 1,38 (s, 3 H), 1,54 (s, 3 H), 4,93 (m, 2 H), 5,14 (s, 1 H), 5,93 (m, 1 H), 10,10 (s, 1 H).0.89 (s, 3 H), 1.29 (d, 3 H, 6 Hz), 1.38 (s, 3 H), 1.54 (s, 3 H), 4.93 (m, 2 H), 5.14 (s, 1H), 5.93 (m, 1H), 10.10 (s, 1H).
Gesamtausbeute an kristallinem Convallatoxin-Acetonid: 594 mg (0,12 °/o). Diese Ausbeute entspricht einem Mindestgehalt der Droge an ConvallatoxinTotal yield of crystalline convallatoxin acetonide: 594 mg (0.12%). This yield corresponds to a minimum content of convallatoxin in the drug
320 g in einem Mixer gepulverte, mit Blütenstengeln verunreinigte Maiglöckchenblüten derselben Prove-320 g lily of the valley flowers of the same origin powdered in a blender and contaminated with flower stems
auszug wird in einem Rotationsverdampfer im Vakuum 6o nienz wie unter Beispiel 1 werden mit 41 50°/0igem bei einer Badtemperatur von 35 bis 400C auf etwa 11 wäßrigem Methanol unter Rühren 72 Stunden beiextract is in a rotary evaporator in a vacuum 6o niency as in Example 1 with 41 50 ° / 0 igem at a bath temperature of 35 to 40 0 C to about 11 aqueous methanol with stirring for 72 hours
Raumtemperatur mazeriert. Man saugt danch ab und wäscht den Rückstand mit 1 1 wäßrigem Methanol nach. Der dunkelbraune Drogenauszug wird in einemMacerated at room temperature. It is then filtered off with suction and the residue is washed with 1 liter of aqueous methanol after. The dark brown drug extract comes in one
eingeengt, mit einer Lösung von 40 g Bleiacetat in 220 ml Wasser versetzt und anschließend zentrifugiert.concentrated, mixed with a solution of 40 g of lead acetate in 220 ml of water and then centrifuged.
Die überstehende Lösung wird mit 10°/oiger wäßrigerThe supernatant solution is washed with 10 ° / o aqueous
sek. Natriumphosphatlösung entbleit, abgesaugt, mit 65 Rotationsverdampfer im Vakuum bei einer Badtempe-sec. Sodium phosphate solution discharged, suctioned off, with 65 rotary evaporator in vacuum at a bath temperature
2CI°/0igcr Sodalösung auf einen pH-Wert von 6,6 einge- ratur von 35 bis 40°C auf 0,8 1 konzentriert und anschließend in einem Perforator 48 Stunden bei 350C/ 110 Torr mit einem Chloroform-Äthanol-Gemisch2CI ° / 0 igcr soda solution to a pH value of 6.6, concentrated from 35 to 40 ° C to 0.8 1 and then in a perforator for 48 hours at 35 0 C / 110 Torr with a chloroform-ethanol mixture
stellt und durch Verdampfen im Vakuum auf ein Volumen von 800 ml konzentriert. Das Konzentrat wirdand by evaporation in vacuo to a volume concentrated from 800 ml. The concentrate will
93 : 7 (v/v) kontinuierlich extrahiert. Der Extrakt wird auf ein Volumen von etwa 5 ml konzentriert und nut
50 ml Petroläther versetzt. Nach 2stündigem Stehen bei
5°C wird die überstehende Lösung abgegossen. Der Rückstand wird zur Trockne gebracht und in 60 ml
Aceton suspendiert. Man gibt 20 ml 2,2-Dimetn.oxypropan und 150 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat
zu und läßt unter gelegentlichem Umschwenken 10 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung
wird dann mit 5°/oiger wäßriger Natriumbikarbonatlösung
neutralisiert und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten und getrockneten, leicht
trüben Chloroform-Auszüge werden im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch eine
grobe Chromatographie an 80 g neutralem Aluminiumoxid Woelm (Aktivitätsstufe II) mit Chloroform und
Chloroform/Methanol 98:2 als Eluens in eine Acetonidfraktion,
in eine weniger polare und eine polarere Fraktion zerlegt. Kristallisation der Acetonidfraktion
aus Methanol/wenig Wasser bei 0cC ergibt 365 mg
(0,114%) reines Convallatoxin-Aceionid vom Fp. 159 bis 1600C. Diese Ausbeute entspricht eine Mindestgehalt
der eingesetzten Droge an Convallatoxin von 0,105 °/0.
B ei sp iel 393: 7 (v / v) extracted continuously. The extract is concentrated to a volume of about 5 ml and 50 ml of petroleum ether are added. After standing for 2 hours at 5 ° C., the supernatant solution is poured off. The residue is brought to dryness and suspended in 60 ml of acetone. 20 ml of 2,2-dimetn.oxypropane and 150 mg of p-toluenesulfonic acid monohydrate are added and the mixture is left to stand for 10 minutes at room temperature with occasional swirling. The solution is then neutralized with 5 ° / o aqueous sodium bicarbonate and extracted three times with chloroform. The combined and dried, slightly cloudy chloroform extracts are evaporated to dryness in vacuo and the residue is converted into an acetonide fraction by coarse chromatography on 80 g of neutral aluminum oxide Woelm (activity level II) with chloroform and chloroform / methanol 98: 2 as the eluent less polar and a more polar fraction broken down. Crystallization of the Acetonidfraktion from methanol / little water at 0 C c gives 365 mg (0.114%) of pure Convallatoxin-Aceionid of mp. 159-160 0 C. This yield corresponds to a minimum content of the drug used to Convallatoxin of 0.105 ° / 0.
Example 3
Convallatoxin aus Convallatoxin-AcetonidConvallatoxin from convallatoxin acetonide
250 mg nach Beispiel 1 oder 2 erhaltenes Convallatoxin-Acetonid werden in 20 ml Alkohol gelöst und250 mg convallatoxin acetonide obtained according to example 1 or 2 are dissolved in 20 ml of alcohol and
ίο nach Zugabe von 10 ml l%iger wäßriger Schwefelsäure unter Stickstoff 2 Stunden a uf 55°C erwärmt. Anschließend wird mit 5%iger wäßriger Natriumbikarbonatlösung neutralisiert und dreimal mit Chloroform/ Äthanol 8:2 extrahiert. Trocknen und Eindampfen der vereinigten Extrakte im Vakuum ergibt 273 mg farblosen Schaum. Durch Kristallisation aus Methanol/ Wasser erhält man in zwei Portionen 203 mg (88 °/„ der Theorie) reines Convallatoxin vom Fp. 220 bis 235°C, das sich in jeder Hinsicht ?'., mit authentischemίο after adding 10 ml of 1% aqueous sulfuric acid, heated to 55 ° C under nitrogen for 2 hours. It is then neutralized with 5% aqueous sodium bicarbonate solution and extracted three times with chloroform / ethanol 8: 2. Drying and evaporation of the combined extracts in vacuo gives 273 mg of colorless foam. Crystallization from methanol / water gives 203 mg (88 ° / “of theory) pure convallatoxin in two portions with a melting point of 220 to 235 ° C, which is in every respect ? '., With authentic
ao Material identisch erwies.ao material proved identical.
Claims (1)
kontinuierliches Extrahieren des konzentrierten io Es wurde nun überraschend gefunden, daß sich das Drogenauszugs mittels eines Chloroform-Äthanol- Convallatoxin aus dem Glykosidrohextrakt in guter Gemisches (Verhältnis 93 : 7, v/v) und Eindampfen Ausbeute gewinnen läßt, wenn man sich die große des erhaltenen Extraktes hergestellten Rohextrakt Kristallisationsneigung des Convallatoxinacetonids zuangereicherte Convallatoxin in das Acetonid über- nutze macht. Die Herstellung dieses leicht kristalliführt, dieses durch Kristallisation und/oder Chro- 15 sierenden Convallatoxin-Derivats aus reinem Convallamatographie von den Begleitstoffen abtrennt und toxin ist bereits in der deutschen Patentanmeldung anschließend in einem mit Wasser mischbaren ρ 2 042 646 beschrieben worden. Die glatte Bildung Lösungsmittel in Gegenwart von 0,1 bis 1 °/0 wäß- des Convallatoxin-Aceiomds aus dem Glykosidrohcxriger Mineralsäure bei Raumtemperatur bis mäßig trakt war nicht zu erwarten, da vielmehr mit einer erhöhter Temperatur hydrolisiert. ao Störung der Reaktion durch die anwesenden Begleit-Processes for the extraction of convallatoxin from given hives are therefore not easily comparable with convallaria drugs, which are characterized by them. In the case of the examined records, that is the first in a in a drug sample, the method of B failed 11 ζ e ο manner known per se or by maceration et al., Since the strength under this provision prepared glyco-drug with 50 ° / 0 aqueous methanoi, concentrate raw extract contained too many accompanying substances, which prevented the tration of the drug extract obtained in a vacuum, crystallization of the convallatoMn,
continuous extraction of the concentrated io It has now surprisingly been found that the drug extract can be obtained by means of a chloroform-ethanol convallatoxin from the crude glycoside extract in a good mixture (ratio 93: 7, v / v) and evaporation yield, if the large des obtained extract produced crude extract Crystallization tendency of convallatoxin acetonide makes too-enriched convallatoxin in the acetonide overuse. The production of this easily crystallizes, separates it from the accompanying substances by crystallization and / or chromating convallatoxin derivative from pure convallamatography, and toxin has already been described in the German patent application subsequently in a water-miscible ρ 2 042 646. The smooth forming solvent in the presence of 0.1 to 1 ° / 0 wäß- of Convallatoxin-Aceiomds from the Glykosidrohcxriger mineral acid at room temperature was not to be expected since rather hydrolyzed with an elevated temperature to moderate tract. ao disturbance of the reaction by the accompanying
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19712132822 DE2132822C (en) | 1971-07-01 | Process for the production of convallatoxin |
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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| DE2132822B1 DE2132822B1 (en) | 1972-06-08 |
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