DE2123792A1 - 2 hydroxy 3 phenoxy or phenylthio propylamine - Google Patents
2 hydroxy 3 phenoxy or phenylthio propylamineInfo
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Description
8 MÜNCHEN 808 MUNICH 80
SCHWEIGERSTRASSE S TBLBFOH 22 06 31SCHWEIGERSTRASSE S TBLBFOH 22 06 31
TKLKQ RAMMADRESSE t PBOTKCTPATEXT KtXOE»TKLKQ RAMMADRESSE t PBOTKCTPATEXT KtXOE »
1A-391A-39
Beschreibung zu der Patentanmeldung Description of the patent application
■3 PI1IZER CORPORATION■ 3 PI 1 IZER CORPORATION
Calle 15 1/2, Avenida Santa Isabel, Colon, PanamaCalle 15 1/2, Avenida Santa Isabel, Colon, Panama
"betreffend:"concerning:
'^-Hydroxy-^-phenoxy- oder -phenylthio-propylamine"' ^ -Hydroxy- ^ - phenoxy- or -phenylthio-propylamine "
Die Erfindung betrifft Derivate von 2-Hydroxy-3-phenoxy- oder -phenylthiopropylamins und besonders neue Derivate, die als Regulatoren für das Kreislaufsystem und besonders zur Behandlung von hohem Blutdruck geeignet sind.The invention relates to derivatives of 2-hydroxy-3-phenoxy- or -phenylthiopropylamins and especially new derivatives that are suitable as regulators for the circulatory system and especially for the treatment of high blood pressure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Acylaminoalkyl- und Amoylalkylphenoxy-und-phenylthioderivate von 2-Hydroxypropylamin der allgemeinen Formel:The compounds of the invention are acylaminoalkyl and amoylalkylphenoxy and phenylthio derivatives of 2-hydroxypropylamine the general formula:
XCH0CHCH0NXCH 0 CHCH 0 N
1 2 V 1 2 V
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in der R eine Acylaminoalkyl- oder Amoylalkylgruppe, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl-in which R is an acylaminoalkyl or amoylalkyl group, R is a hydrogen or halogen atom or a lower alkyl
2
gruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe,2
group, R is a hydrogen atom or a lower alkyl group,
B ein Wasserstoffatom,, eine niedere Alkyl- oder eine phenylsubstituierte niedere Alkylgruppe, R eine phenyl- oder phenoxy-substituierte niedere Alkylgruppe und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten sowie die Ester B is a hydrogen atom, a lower alkyl or a phenyl-substituted lower alkyl group, R is a phenyl- or phenoxy-substituted lower alkyl group and X is an oxygen or sulfur atom, and the esters
2
von Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom ist, die Aldehydkondensationsprodukte von Verbindungen, in denen
R und R^ jeweils Wasserstoffatome bedeuten, die N-Oxide
von Verbindungen, in denen R^ kein Wasserstoffatom bedeutet
und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.2
of compounds in which R is a hydrogen atom, the aldehyde condensation products of compounds in which R and R ^ are each hydrogen atoms, the N-oxides of compounds in which R ^ is not a hydrogen atom and their pharmaceutically acceptable acid addition salts.
Die Acylaminoalkylgruppe ist eine Gruppe der FormelThe acylaminoalkyl group is a group of the formula
cc c c. cc c c.
BrB N-AIk-, in der R^ eine Acylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten oder Br und R zusammen mit dem Stickstoffatom eine cyclische Imidogruppe bedeutet und Alk eine zweiwertige gesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe, besonders eine Methylenoder Äthylengruppe ist. BrB N-AIk-, in which R ^ is an acyl group, R is a hydrogen atom or a lower alkyl group or Br and R together with the nitrogen atom is a cyclic imido group and Alk is a divalent saturated lower aliphatic hydrocarbon group, especially a methylene or ethylene group.
Die Acylgruppe Br kann entweder von einem Carbonsäure- oder einem Sulfonsäurerest stammen und kann z.B. eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Acryloyl-, Cyclohexancarbonyl-, Benzoyl-, Furoyl-, Phenylacetyl-, Methansulfonyl- oder Benzölsulfonylgruppe oder ein substituiertes Derivat davon sein, z.B. eine Chloracetyl-, Trifluoracetyl-, Glycolyl-, Phenoxyacetyl-, Toluoyl-, Nitrobenzoyl-, ChIorbenzoyl- oder Toluolsulfonylgruppe. Eine cyclische Imidogruppe kann abgeleitet sein von einer aliphatischen oder aromatischen Dicarbonsäure und kann daher z.B. eine Succinimide-, Maleimido- oder Phthalimidogruppe bedeuten.The acyl group Br can originate either from a carboxylic acid or a sulfonic acid radical and can, for example, be a formyl, acetyl, propionyl, acryloyl, cyclohexanecarbonyl, benzoyl, furoyl, phenylacetyl, methanesulfonyl or benzoelsulfonyl group or a substituted derivative thereof be, for example a chloroacetyl, trifluoroacetyl, glycolyl, phenoxyacetyl, toluoyl, nitrobenzoyl, chlorobenzoyl or toluenesulfonyl group. A cyclic imido group can be derived from an aliphatic or aromatic dicarboxylic acid and can therefore mean, for example, a succinimide, maleimido or phthalimido group.
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Eine Amoylalkylgruppe, die eine Carbamoylalkyl- oder Sulfamoylalkylgruppe sein kann, ist definiert als eine Gruppe der Formel E7E8N-CO-AIk-oder E7E8N-SO2-AIk-; wobei E7 und E8 Jeweils ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, eine Phenyl- oder eine phenylsubstituierte niedere Alkylgruppe bedeuten und-Alk-die oben angegebene Bedeutung hat.An amoylalkyl group, which can be a carbamoylalkyl or sulfamoylalkyl group, is defined as a group of the formula E 7 E 8 N-CO-AIk- or E 7 E 8 N-SO 2 -AIk-; where E 7 and E 8 each mean a hydrogen atom or a lower alkyl, a phenyl or a phenyl-substituted lower alkyl group and -Alk- has the meaning given above.
In dieser Beschreibung wird der Ausdruck "nieder" verwendet, um eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu bezeichnen und ein Halogenatom kann ein Fluor-, Brom-7oäer Jodatom sein.In this specification the term "lower" is used to denote an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and a halogen atom can be a fluorine, bromo-7oic iodine atom be.
Wenn eine der Gruppen E bis R* und R bis R eine niedere Alkylgruppe ist, kann es z.B. eine Methyl-, Äthyl-, i-Propyl-, n-Butyl-, tert.-Butyl- oder n-Hexylgruppe sein. Wenn eine der Gruppen R-\ E , E oder E eine phenylsubstituierte niedere Alkylgruppe ist, kann es z.B. eine Benzyl-, Phenäthyl- oder 3-Phenylpropylgruppe sein, wobei die Phenylgruppe einen oder mehrere Substituenten, z.B. niedere AlkylgruppenIf one of the groups E to R * and R to R is a lower Is alkyl, it can be, for example, methyl, ethyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl, or n-hexyl. When a of the groups R- \ E, E or E is a phenyl-substituted is lower alkyl, it can be, for example, a benzyl, phenethyl or 3-phenylpropyl group, the phenyl group one or more substituents, e.g., lower alkyl groups
η oder Alkoxygruppen oder Halogenatome enthalten kann. Wenn R' η or alkoxy groups or halogen atoms. If R '
oder E eine Phenylgruppe ist, kann diese eine oder mehrere niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Halogensubstituenten enthalten.or E is a phenyl group, this can have one or more lower alkyl, lower alkoxy or halogen substituents contain.
Wenn E eine phenoxysubstxtuierte niedere Alkylgruppe ist, kann es z.B. eine 2-Phenoxyäthyl-, 3-Phenoxy-propyl-, i-Methyl-2-phenoxy-äthyl- oder 1,i-Dimethyl-2-phenoxyäthylgruppe sein, wobei die Phenylgruppe einen oder mehrere Substituenten, z.B. Halogenatome, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Hydroxygruppen enthalten kann. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist R . eine 2-(2-Methoxy-phenoxy)-äthyl-Gruppe und Έ? ein Wasserstoffatom.If E is a phenoxy-substituted lower alkyl group, it can be, for example, a 2-phenoxyethyl, 3-phenoxy-propyl, i-methyl-2-phenoxy-ethyl or 1, i-dimethyl-2-phenoxyethyl group, the phenyl group being a or may contain several substituents, for example halogen atoms, lower alkyl, lower alkoxy or hydroxyl groups. In a preferred embodiment of the present invention, R is. a 2- (2-methoxyphenoxy) ethyl group and Έ? a hydrogen atom.
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Die Aldehydkondensationsprodukte der erfindungsgemaßen Verbindungen sind Oxazolidine der allgemeinen Formel:The aldehyde condensation products of the invention Compounds are oxazolidines of the general formula:
E \// w ^2 E \ // w ^ 2
9-9-
ρ die durch Kondensation von Verbindungen, in denen E und E^ jeweils ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Aldehydρ produced by condensation of compounds in which E and E ^ each represents a hydrogen atom with an aldehyde
q αq α
der Formel E^CHO, wobei E ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist, gebildet worden sind.of the formula E ^ CHO, where E is a hydrogen atom or a lower alkyl group.
ρ Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen E ein Wasserstoff atom ist, werden.vorzugsweise hergestellt, indem man ein Epoxid der Formel:ρ Compounds according to the invention in which E is a hydrogen atom are preferably made by using an epoxide of the formula:
mit einem Amin der Formel B^E NH mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von 20 bis 100°C innerhalb von 2 h bis zu 14 Tagen umsetzt. Geeignete Lösungsmittel sind N,N-Dimethyl-with an amine of the formula B ^ E NH with or without a solvent at temperatures of 20 to 100 ° C within 2 hours to 14 days. Suitable solvents are N, N-dimethyl
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1A-39 2^
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acetamid, wobei die Reaktion bei Raumtemperatur innerhalb von bis zu 14- Tagen durchgeführt werden kann oder Äthanol, wobei die Reaktion vorzugsweise unter Rückflußbedingungen durchgeführt wird.acetamide, whereby the reaction can be carried out at room temperature within up to 14 days or ethanol, the reaction preferably under reflux conditions is carried out.
■χ κ
Wahlweise kann das Ainin R^R NH mit einem Chlorhydrin oder
einem Äther der Formel: ■ χ κ
Optionally, the Ainin R ^ R NH with a chlorohydrin or an ether of the formula:
E. *E. *
OR2 OR 2
in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Äthanol, enthaltend eine alkalische Verbindung , wie Natriumcarbonat;, durch
Erhitzen unter Rückflußbedingungen umgesetzt werden, bis
die Reaktion vollständig abgelaufen ist.in a suitable solvent such as ethanol containing an alkaline compound such as sodium carbonate ;.
Heating under reflux conditions can be implemented until
the reaction is complete.
Wahlweise kann ein Phenoxy- oder Phenylthiopropanolamin
oder ein Äther davon der allgemeinen Formel:Optionally, a phenoxy or phenylthiopropanolamine
or an ether thereof of the general formula:
1/ J 1 / y
XGH2CHGH2NH2 XGH 2 CHGH 2 NH 2
-R2 -R 2
mit einem Aldehyd oder Keton der Formel R R CO umgesetztreacted with an aldehyde or ketone of the formula R R CO
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und reduziert werden, z,B. mit ITatriumborhydrid oder mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators, wobei eine Verbindung entsteht, in der R^ ein Wasserstoffatom und R die Gruppe -CH-R ' ist. R kann daher and be reduced, e.g. with ITodium borohydride or with hydrogen in the presence of a palladium-on-carbon catalyst, a compound being formed in which R ^ is a hydrogen atom and R is the group -CH-R '. R can therefore
eine Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen sein, die durch eine Phenoxy- oder Phenylgruppe substituiert ist und R kann ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen sein, wobei die Alkylgruppen von Rbe an alkyl group of up to 5 carbon atoms, the is substituted by a phenoxy or phenyl group and R can be a hydrogen atom or an alkyl group with up to 4 carbon atoms, with the alkyl groups of R
11 *11 *
und R zusammen nicht mehr als 5 Kohlenstoffatome enthalten.and R together contain no more than 5 carbon atoms.
Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R eine AlkylgruppeCompounds according to the invention in which R is an alkyl group
ist und Ester von Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom ist, können durch übliche Alkylierungs- oder Veresterungsreaktionen hergestellt weiten, and esters of compounds in which R is a hydrogen atom can be prepared by conventional alkylation or esterification reactions,
Die Aldehydkondensationsprodukte der erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden durch Umsetzung einer erfin-The aldehyde condensation products of the compounds according to the invention can be produced by implementing an inven-
p χ dungsgemäßen Verbindung, in der R und Fd" ,jev/eiis ein Wasserstoffatom bedeuten, mit einem Aldehyd der Pormsl RyCHO, wobeip χ the compound according to the invention, in which R and Fd ", jev / eiis denote a hydrogen atom, with an aldehyde of the Pormsl R y CHO, where
R^ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe ist, in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z.B. Äthanol, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, vorzugsweise Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure und z.B. bei erhöhter Temperatur. Das bei der Reaktion gebildete Wasser kann durch azeotrope Destillation mit Hilfe einesdas Wasser mitreißenden Lösungsmittels, z.B. Benzol, oder mit Hilfe eines dehydratisierenden Mittels entfernt v/erden. R ^ is a hydrogen atom or a lower alkyl group, in a diluent or solvent, e.g., ethanol, preferably in the presence of an acidic catalyst, preferably hydrochloric acid or acetic acid and e.g. at elevated temperature. The water formed in the reaction can be purified by azeotropic distillation with the aid of a Water-entraining solvent, e.g. benzene, or be removed with the aid of a dehydrating agent.
Pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen Verbindungen können hergestellt werden von Sauren, diePharmaceutically acceptable Säureadditionssal ze the compounds of the invention can be manufactured by acids that
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nicht-toxische Säureadditionssalze mit pharmazeutisch geeigneten Anionen bilden, z.B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saures Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Oxalat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Saccharat und p-Toluolsulfat.non-toxic acid addition salts with pharmaceutically acceptable ones Form anions, e.g. hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate or bisulfate, phosphate or acidic Phosphate, acetate, maleate, fumarate, oxalate, lactate, tartrate, Citrate, gluconate, saccharate and p-toluenesulfate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein verabreicht werden, sie werden jedoch im allgemeinen im Gemisch mit pharmazeutischen Trägern verabreicht, die ge nach der Art der Verabreichung und der üblichen pharmazeutischen Praxis ausgewählt werden. Z.B. können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die Excipientien, wie Stärke oder Lactose, enthalten oder in Kapseln entweder allein oder im Gemisch mit Excipientien oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, enthaltend Geschmacks- und Farbstoffe. Sie können parenteral, z.B. intramuskulär oder subkutan injiziert werden. Zir parenteralen Verabreichungen werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung angewandt, die andere gelöste Bestandteile enthalten kann, z.B. ausreichend Salz oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen.The compounds of the invention can be administered alone are, however, they are generally administered in admixture with pharmaceutical carriers which ge according to Art administration and standard pharmaceutical practice. For example, they can be taken orally in the form of tablets which contain excipients such as starch or lactose, or in capsules either alone or in admixture with excipients or in the form of elixirs or suspensions, containing flavorings and colorings. You can injected parenterally, e.g. intramuscularly or subcutaneously. They are best for parenteral administrations applied in the form of a sterile aqueous solution which may contain other solutes, e.g. sufficient Salt or glucose to make the solution isotonic.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert .The invention is illustrated in more detail by the following examples.
B e i s ρ i e 1 1 B ice ρ i e 1 1
1-(4-Acetamidornethyl-phenoxy)-3-/~2-(2-methoxyphenoxy)-äthylamino_7-propan-2-ol 1- (4-Acetamidomethyl-phenoxy) -3- / ~ 2- (2-methoxyphenoxy) -ethylamino-7-propan-2-ol
Eine Lösung von 4,1 g 1,2-Epoxy-3-(4-acetamidomethylphenoxy)-propan und 20 g 2-(2-Methoxyphenoxy)-äthylamin in Dimethylacetamid wurde 6 Tage bei Raumtemperatur gehalten. Beim Verdünnen der Lösung mit 200 ml Äther fiel das roheA solution of 4.1 g of 1,2-epoxy-3- (4-acetamidomethylphenoxy) propane and 20 g of 2- (2-methoxyphenoxy) ethylamine in dimethylacetamide was kept at room temperature for 6 days. When the solution was diluted with 200 ml of ether, the crude fell
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Produkt als weißer Feststoff aus (5»8 g). Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus i-Propanol erhielt man das reine Produkt als freie Base. Ausbeute 4,5 g, Fp. 126 bis 128°C.Product as a white solid (5 »8 g). After several times Recrystallization from i-propanol gave the pure product as a free base. Yield 4.5 g, m.p. 126-128 ° C.
Analyse:Analysis:
Gefunden: C 65,05; H 7,05; N 7,33 % Found: C, 65.05; H 7.05; N 7.33 %
Berechnet für C21H28N2°5 : C 64'94; H 7'26' N ?»20 #Calculated for C 2 1 H 28 N 2 ° 5 : C 64'94; H 7 ' 26 ' N ? » 20 #
1_(4—Formamidomethyl-phenoxy)-3-/~2-(2-methoxyphenoxy)-äthylamino_7-propan-2-oi 1- (4-Formamidomethyl-phenoxy) -3- / ~ 2- (2-methoxyphenoxy) -ethylamino-7-propane-2-oi
Eine Lösung von 3,0 g 1,2-Epoxy-3-(4-formamidomethylphenoxy)-propan und 9,7 S 2-(2-Methoxyphenoxy)-äthylamin in 30 ml Dimethylacetamid wurde 14 Tage bei Raumtemperatur gehalten. Das halbreine Produkt (3 g), das entsprechend Beispiel 1 isoliert worden war, wurde aus i-Propanol/Äther umkristallisiert. Man erhielt das reine Produkt als freie Base. Ausbeute 2 g, Fp. 99°C. jA solution of 3.0 g of 1,2-epoxy-3- (4-formamidomethylphenoxy) propane and 9.7 S 2- (2-methoxyphenoxy) ethylamine in 30 ml of dimethylacetamide was 14 days at room temperature held. The semi-pure product (3 g), which had been isolated according to Example 1, was made from i-propanol / ether recrystallized. The pure product was obtained as a free base. Yield 2 g, mp 99 ° C. j
Analyse; · Analysis; ·
Gefunden: G 64,31; H 7,15; N 7,48 % Found: G 64.31; H 7.15; N 7.48 %
Berechnet für c 2oH26N2°5 : G 6^*155 H 7,00; N 7,48 %Calculated for c 2 o H 26 N 2 ° 5 : G 6 ^ * 15 5 H 7.00; N 7.48%
1-(4-Carbamoylmethyl-phenoxy)-3-/~2-(2-methoxyphenoxy)-äthylamino_7-propan-2-ol 1- (4-Carbamoylmethyl-phenoxy) -3- / ~ 2- (2-methoxyphenoxy) -ethylamino-7-propan-2-ol
Eine Lösung von 54 g 1,2-Epoxy-3-(4-carbamoylmethyl-phenoxy)-propan und 270 g 2-(2-Methoxyphenoxy)-äthylamin in 270 ml Dimethylacetamid wurde 5 Tage bei Raumtemperatur gehalten. Das halbreine Produkt, das entsprechend Beispiel 1 isoliertA solution of 54 g of 1,2-epoxy-3- (4-carbamoylmethyl-phenoxy) -propane and 270 g of 2- (2-methoxyphenoxy) ethylamine in 270 ml Dimethylacetamide was kept at room temperature for 5 days. The semi-pure product isolated according to Example 1
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worden war, wurde aus i- fropanol umkristctllisiert« Man erhielt 66 g der freien Base als weißen Feststoff* Fp. 117 biswas recrystallized from i-propanol 66 g of the free base as a white solid * mp 117 bis
118 » Dieser wurde in das Oxalat übergeführt, Pp. 184 bis 196 C Methanol- Äther|.118 “This was converted into the oxalate, pp. 184 to 196 C Methanol ether |.
Analyse i Analysis i
Gefunden: C55, 72* H 5» 99%, H 6, 18 #Found: C55, 72 * H 5 »99 % , H 6, 18 #
Berechnet für C9n Ö 9i- N o 0R C0H0O,Calculated for C 9n Ö 9i - N o 0 R C 0 H 0 O,
1/2H2 0 ϊ C 55* 78? H5, 9"2| N5, 92 f« Beispiel 41 / 2H 2 0 ϊ C 55 * 78? H5, 9 "2 | N5, 92 f« Example 4
1-/~4- (N-Methylcarbamoylmethyl )-phenoxy_7-3-/~2- (2-methoxyphenoxy)-äthylamino_7-propan-2-ol 1- / ~ 4- (N-methylcarbamoylmethyl) -phenoxy_7-3- / ~ 2- (2-methoxyphenoxy) -ethylamino_7-propan-2-ol
Die Verbindung wurde entsprechend Beispiel 1 hergestellt aus Λ,2-Epoxy-3-/~4-(N-methylcarbamoylmethyl)-phenoxy_7-propan und 2-(2-Methoxyphenoxy)-äthylamin, Fp. 109 bis 110 G (aus i-Propanol/i-Propyläther).The compound was prepared according to Example 1 from Λ , 2-epoxy-3- / ~ 4- (N-methylcarbamoylmethyl) -phenoxy_7-propane and 2- (2-methoxyphenoxy) ethylamine, melting point 109 to 110 G (from i- Propanol / i-propyl ether).
Analyse:Analysis:
Gefunden: G 65,05; H 7,35; N 7,24 % Found: G 65.05; H 7.35; N 7.24 %
Berechnet für C21H28IT2O5: C 64,93; H 7,27; N 7,21 %Calculated for C 21 H 28 IT 2 O 5 : C, 64.93; H 7.27; N 7.21%
-Carbamoyläthyl )-phenoxy_7-3i-/~2- (2-methoxyphenoxy )-äthylamino_7propan-2-ol -Carbamoylethyl) -phenoxy_7-3 i - / ~ 2- (2-methoxyphenoxy) -äthylamino_7propan-2-ol
Diese Verbindung wurde entsprechend Beispiel 1 hergestellt aus 1,2-Epoxy-3-/~4-(2-carbamoyräthyl)-phenoxy_7-propan und 2-(2-Methoxyphenoxy)-äthylamin. Fp. 128 bis 130°C (aus i-Propanol).This compound was prepared according to Example 1 from 1,2-epoxy-3- / ~ 4- (2-carbamoyräthyl) -phenoxy_7-propane and 2- (2-methoxyphenoxy) ethylamine. Mp. 128 to 130 ° C (from i-propanol).
10 9 8 8 2/196110 9 8 8 2/1961
1A-39 4441A-39 444
- 10 - - 10 -
Analyse:Analysis:
Gefunden:Found:
Berechnet für C^H^gNpO,- :Calculated for C ^ H ^ gNpO, -:
C 65,25; H 7,40; IT 7,37 % C 64,93; H 7,27;.N 7,21 %C 65.25; H 7.40; IT 7.37% C 64.93; H 7.27; .N 7.21%
B ei Sp i β ,1 6 - · ^ --.. For Sp i β, 1 6 - ^ - ..
1- (2-Carbamoylmethyl-phenoxy)-3-^*"2- (2-methoxyphenoxy)-äthyl-1- (2-Carbamoylmethyl-phenoxy) -3 - ^ * "2- (2-methoxyphenoxy) -ethyl-
Die Verbindung wurde entsprechend Beispiel 1 hergestellt aus 1,2-Epoxy-3-7f 2-(carbamoylmethyl)-phenoxy_7-propan und 2-(2-Methöxyphenoxy)äthylamin mit der Ausnahme, daß Äthanol anstelle von Dimethylacetamid als Lösungsmittel verwendet wurde- Das Produkt wurde aus Äthylacetät/Petroläther (80 Ms 100°) umkristallisiert. Fp. 103 bis 104°C.The compound was prepared according to Example 1 from 1,2-epoxy-3-7f 2- (carbamoylmethyl) -phenoxy_7-propane and 2- (2-Methoxyphenoxy) ethylamine with the exception that ethanol instead of dimethylacetamide was used as solvent- The product was obtained from ethyl acetate / petroleum ether (80 Ms 100 °) recrystallized. Mp 103-104 ° C.
Analyse: Gefunden: Berechnet für G Analysis: Found: Calculated for G
20H26N2°420 H 26 N 2 ° 4
G 64,02; H 7,00; N 7,37 % C 64,15; H 7,00; N 7,48 %G 64.02; H 7.00; N 7.37 % C 64.15; H 7.00; N 7.48%
Das 1,2-Epoxyausgangsmaterial für die obigen Beispiele wurde auf die übliche Weise aus dem entsprechenden Phenol durch Reaktion mit 1-Chlor-2,3-epoxypropan hergestellt.The 1,2-epoxy starting material for the above examples was prepared in the usual way from the corresponding phenol by reaction with 1-chloro-2,3-epoxypropane.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als optisch aktive Isomere in der D- und L-Form vorliegen und die Erfindung betrifft diese beiden Formen sowie ihre razemischen Gemische. Die oben angegebenen zweiten und dritten allgemeinen Herstellungsverfahren, d.h. diejenigen, die von einem Chlorhydrin oder einem Äther davon und einem Amin S^E NH und einem Phenoxy- oder PhenylthiopropylaminThe compounds according to the invention can be used as optical active isomers are in the D- and L-forms and the Invention relates to these two forms as well as their racemic mixtures. The second and third given above general manufacturing processes, i.e. those derived from a chlorohydrin or an ether thereof and a Amine S ^ E NH and a phenoxy- or phenylthiopropylamine
10 11 oder einem Äther davon und einem Aldehyd oder Keton E R CO10 11 or an ether thereof and an aldehyde or ketone E R CO
- 11 -- 11 -
109882/1961109882/1961
1A-39 4441A-39 444
- 11 -- 11 -
ausgehen, können angewandt werden zur Herstellung optisch aktiver Isomerer, wobei man das entsprechend substituierte 2-Propanol oder 2-Alkylpropanenantiomer als Ausgangsmaterial verwendet, während das erste allgemeine Verfahren zur Herstellung eines raz emischen Gemisches führt. Wahlweise kann auch das bei einem der oben angegebenen Verfahren erhalten raz emische Gemisch mit Hilfe bekannter Verfahren z.B. durch fraktionierte Kristallisation eines Säureadditionssalzes mit einer optisch aktiven Säure in die Isomere aufgespalten werden. ^emanate can be applied to manufacture optically active isomer, using the appropriately substituted 2-propanol or 2-alkylpropane enantiomer as the starting material used, while the first general process results in the preparation of a racemic mixture. Optionally can also the racemic mixture obtained in one of the processes indicated above with the aid of known processes, e.g. split into isomers by fractional crystallization of an acid addition salt with an optically active acid will. ^
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen antihypertensive bzw. blutdrucksenkende Wirkung, die mit Hilfe von Versuchstieren gezeigt werden konnte, deren Blutdruck künstlich erhöht worden war. Z.B. können sie den Blutdruck herabsetzen, wenn sie hypertensiven Ratten, die bei Bewußtsein sind, subkutan in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht werden oder von hypertensiven Hunden, die bei Bewußtsein sind, wenn sie oral in einer Dosis von 20 mg/kg verabreicht werden.The compounds according to the invention are antihypertensive or antihypertensive effect, which could be shown with the help of test animals, whose blood pressure increases artificially had been. For example, they can lower blood pressure by feeding conscious, hypertensive rats administered subcutaneously at a dose of 10 mg / kg or by hypertensive dogs conscious when they are administered orally at a dose of 20 mg / kg.
Es hat sich gezeigt, daß die am stärksten wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen diejenigen sind, in denen R eine Carbamoylmethyl-, N-Methylcarbamoylmethyl- oder Pormamidomethylgruppe, vorzugsweise in 2- oder 4-Stellung ist. Vorzugsweise ist R eine 2-(2-Methoxyphenoxy)äthylgruppe.It has been found that the most effective according to the invention Compounds are those in which R is carbamoylmethyl, N-methylcarbamoylmethyl or pormamidomethyl, is preferably in the 2- or 4-position. Preferably R is a 2- (2-methoxyphenoxy) ethyl group.
PATENTANSPRÜCHE :PATENT CLAIMS:
- 12 -- 12 -
10 9 8 8 2/196110 9 8 8 2/1961
Claims (11)
Alkylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, Br ein Wasserstoff atom, eine niedere Alkylgruppe oder eine phenylsubstituierte niedere Alkylgruppe, R eine phenyl- oder phenoxy -substituierte niedere Alkylgruppe und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet,2
Alkyl group, R is a hydrogen atom or a lower alkyl group, Br is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a phenyl-substituted lower alkyl group, R is a phenyl- or phenoxy -substituted lower alkyl group and X is an oxygen or sulfur atom,
Applications Claiming Priority (1)
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