DE2155132A1 - 1- (2-Hydroxy-3-phenoxy- or -phenylthic ~ propyl) -piperazine derivatives - Google Patents
1- (2-Hydroxy-3-phenoxy- or -phenylthic ~ propyl) -piperazine derivativesInfo
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Description
I)R. E. v.TECIIM A XX DH. IXG. I). BKHRKXSI) R. E. v.TECIIM A XX DH. IXG. I). BKHRKXS
8 MUiVCHKX 008 MUiVCHKX 00
TELKX 5 24 070TELKX 5 24 070
TKI.KGItAMMK : PnOTEC-tP.lTE.VT -Mt'XCIIKXTKI.KGItAMMK: PnOTEC-tP.lTE.VT -Mt'XCIIKX
1A-40 4201A-40 420
B es ch reibung zu der Patentanmeldung Description of the patent application
PPIZER CORPORATIONPPIZER CORPORATION
Calie 15 1/2 Avenida Santa Isabel Colon, PanamaCalie 15 1/2 Avenida Santa Isabel Colon, Panama
betreffendconcerning
1 -^-Hydroxy-^-phenoxy- oder-phenylthio-propyl)-piperazin- 1 - ^ - Hydroxy - ^ - phenoxy- or -phenylthio-propyl) -piperazine-
DerivateDerivatives
Die Erfindung betrifft 1-(2-Hydroxy-3-phenoxy- oder ■■phenylthio-propyl)piperazin-Derivate und besonders solche, bei denen die Phenoxy- oder Phenylthiogruppe eine Acylaminogruppe und der Piperazinring einen Aralkyl-Substituenten in 4-Stellung enthält.The invention relates to 1- (2-hydroxy-3-phenoxy or ■■ phenylthio-propyl) piperazine derivatives and especially those in which the phenoxy or phenylthio group is an acylamino group and the piperazine ring contains an aralkyl substituent in the 4-position.
Die «rfindungsgemäßen Verbindungen, die als Regulatoren für das Cardio-vascular-System und besonders zur Behandlung von Hypertension geeignet sind, besitzen die allgemeineThe compounds according to the invention which are used as regulators for the cardio-vascular system and especially for treatment of hypertension are likely to possess the general
Formelformula
209827/1070209827/1070
- 2 - 1A-40 420- 2 - 1A-40 420
^S X-CH9CHCHpH N-AIk f Vy (I)^ S X-CH 9 CHCHpH N-AIk f Vy (I)
in der R eine Acylaminogruppe, R ein Wasserstoff- oderin which R is an acylamino group, R is a hydrogen or
Halogenetom oder eine niedere Alkylgruppe, R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, Alk ein zweiwertiger, gesättigter, aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 2 Ms 4 Kohlenstoffatomen ist, "bei dem die freien Valenzen durch eine Kette von mindestens 2 Kohlenstoffatomen voneinander getrennt sind und X ein Sauerstoffoder Schwefelatom bedeutet. Die Erfindung betrifft auch dieHalogen atom or a lower alkyl group, R a hydrogen atom or a lower alkyl group, R a hydrogen or halogen atom or a lower alkyl or alkoxy group, Alk is a divalent, saturated, aliphatic hydrocarbon radical having 2 Ms 4 carbon atoms, "in which the free valences are separated from one another by a chain of at least 2 carbon atoms and X is an oxygen or Means sulfur atom. The invention also relates to
2
Ester von Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffetorn ist
und die N-Oxide und pharmazeutisch geeigneten Säureadditionssalze
dieser Verbindungen.2
Esters of compounds in which R is a hydrogen port and the N-oxides and pharmaceutically acceptable acid addition salts of these compounds.
In der oben angegebenen Formel kann der -&Cylrest der Acylaminogruppe, der durch R angegeben ist, abgeleitet sein von einer Mono- oder Dicarbonsäure oder einer Sulfonsäure und die Acylaminogruppe kann eine der FormelnIn the formula given above, the - & C yl radical of the acylamino group, which is indicated by R, can be derived from a mono- or dicarboxylic acid or a sulfonic acid and the acylamino group can be one of the formulas
R4COIi(R5)-, R4SO2N(R5)- oder R6 R 4 COIi (R 5 ) -, R 4 SO 2 N (R 5 ) - or R 6
besitzen, wobei R ein Wasserstoffatom oder eine niederehave, where R is a hydrogen atom or a lower one
'Alkyl-, niedere Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, R5 ein Wasserstoffatorn oder eine niedere Alkylgruppe und R einen zweiwertigen, aliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet.'Alkyl, lower alkenyl, aryl or aralkyl group, R 5 denotes a hydrogen atom or a lower alkyl group and R denotes a divalent, aliphatic or aromatic radical.
209827/1070209827/1070
- 3 - 1A-40 420- 3 - 1A-40 420
Beispiele für derartige Acy!aminogruppen, die als Rest R geeignet sind, sind die Eormamido-, Acetamido-, Propionamido-, Crotonamido-, Benzamido-, Phenylacetamido-, Methansulfonamido- und p-Toluolsulfonamidogruppen sowie N-Kethyl- und H-lthylderivate dieser Verbindungen sowie die Succinimido- und Phthalimidogruppe.Examples of such acylamino groups, which are used as the radical R are suitable are the eormamido, acetamido, propionamido, Crotonamido, benzamido, phenylacetamido, methanesulfonamido and p-toluenesulfonamido groups and N-methyl and H-ethyl derivatives these compounds as well as the succinimido and phthalimido groups.
Wenn entweder R , R oder R^ eine niedere Alky!gruppe bedeutet, so ist es günstigerweise eine Methylgruppe und jede niedere Alkoxygruppe ist günstigerweise eine Methoxygruppe. When either R, R or R ^ is a lower alkyl group means, it is favorably a methyl group and any lower alkoxy group is favorably a methoxy group.
In dieser Beschreibung bedeutet der Ausdruck "nieder"In this description the term "down" means
in Zusammenhang mit einer Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppe,in connection with an alkyl, alkenyl or alkoxy group,
enthält daß diese Gruppe 1 bis 6 Kohlenstoff atome/una mit "Halogenatom" ist ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom gemeint.contains that this group contains 1 to 6 carbon atoms / una with "halogen atom" is meant a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
Beispiele für die Gruppe Alk sind die Äthylen-, 1- oder 2-Methyläthylen-, 1- oder 2-Äthyläthylen-, 1,1-, 2,2- oder 1,2-Dimethyläthylen-, Trimethyläthylen-, 1-, 2- oder 3-Methylpropylen-und Tetramethylengruppe.Examples of the alk group are ethylene, 1- or 2-methylethylene, 1- or 2-ethylethylene, 1,1-, 2,2- or 1,2-dimethylethylene, trimethylethylene, 1-, 2- or 3-methylpropylene and Tetramethylene group.
Pharmazeutisch geeignete Säureadditionssalze der .erfindungsgemäßen Verbindungen können von Säuren hergestellt werden, die nicht toxische Additionssalze mit pharmazeutisch verträglichen Anionen bilden,wie das Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Sulfat oder Bisulfat, Phosphat oder saures Phosphat, Acetat, Haleat, Pumarat, Oxalat, Lactat, Tartrat, Citrat, Glukonat, Saccharat und p-Toluolsulfonat.Pharmaceutically suitable acid addition salts of the .invention Compounds can be made from acids that are non-toxic addition salts with pharmaceutical grade Form compatible anions, such as the hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate or bisulfate, phosphate or acid Phosphate, acetate, haleate, pumarat, oxalate, lactate, tartrate, Citrate, gluconate, saccharate and p-toluenesulfonate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein verabreicht werden, sie werden jedoch im allgemeinen im Gemisch mit pharmazeutisch geeigneten Trägern verabreicht, die je nach .der beabsichtigten Art der Verabreichung und der üblichenThe compounds of the invention can be administered alone, but they are generally used in admixture administered with pharmaceutically acceptable carriers, as the case may be .the intended route of administration and the usual
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- 4 - 1A-40 42Q- 4 - 1A-40 42Q
pharmazeutischen Praxis ausgewählt werden. Z.B. können sie oral in Form von Tabletten verabreicht werden, enthaltend solche Hilfsmittel wie Stärke oder Lactose oder in Kapseln entweder allein oder im Gemisch mit Exeipientien oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, enthaltend Geschmacksstoffe oder Farbstoffe. Sie können parenteral, ζ·Β* intramuskulär oder subkutan verabreicht werden. Pur die parentarale Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verwendet, die andere lösliche Stoffe, z.B. ausreichend Salz oder Glukose e&tha Itai/um die Lösung isotonisch zu machen.pharmaceutical practice. E.g. you can administered orally in the form of tablets containing such auxiliaries as starch or lactose or in capsules either alone or in admixture with exercises or in the form of elixirs or suspensions containing flavorings or colorings. You can do it parenterally, ζ · Β * intramuscularly or administered subcutaneously. Pur parental For administration they are best used in the form of a sterile aqueous solution containing other solubles, e.g. enough salt or glucose e & tha itai / to make the solution isotonic close.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R ein, Wasserstoffatom ist, können hergestellt werden durch Umsetzung eines Epoxids der FormelThe compounds according to the invention in which R is a hydrogen atom can be prepared by reacting an epoxide of the formula
mit einem N-substituierten Piperazin der Formelwith an N-substituted piperazine of the formula
φ ™ t φ ™ t
HIi H-AIk-(^ \\HIi H-AIk - (^ \\
mit oder ohne Lösungsmittel bei Temperaturen von 20 bis ,1000C innerhalb von 2 bis 24 h. Äthanol ist ein geeignetes Lösungsmittel und die Reaktion wird dann vorzugsweise unter Rückflußbedingungen durchgeführt.with or without a solvent at temperatures from 20 to 100 ° C. within 2 to 24 hours. Ethanol is a suitable solvent and the reaction is then preferably carried out under reflux conditions.
209827/1070209827/1070
- 5 - 1A-40 420- 5 - 1A-40 420
Wahlweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen,Optionally, the compounds according to the invention,
2
in denen R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, hergestellt werden durch Umsetzung dee N-substituiert
en Piperazine mit einem Chlorhydrin oder einem Äther
hiervon der Pormel2
in which R denotes a hydrogen atom or a lower alkyl group, are prepared by reacting the N-substituted piperazines with a chlorohydrin or an ether thereof of the formula
-X-CH0CHCH0Cl-X-CH 0 CHCH 0 Cl
indem man die Reaktionsteilnehmer in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äthanol löst, das eine Base, wie Natriumcarbonat enthält und unter Rückflußbedingungen bis zur vollständigen Reaktion erhitzt.by placing the reactants in a suitable solvent dissolves such as ethanol containing a base such as sodium carbonate and reflux until complete Reaction heated.
Derartige Verbindungen können auch hergestellt werdenSuch connections can also be made
durch Umsetzung des Epoxide oder Chlorhydrins mit Piperazinby reacting the epoxide or chlorohydrin with piperazine
unter Bildung nach beschriebenen Verfahren / einer Verbindung der Pormelwith formation according to the process described / a compound of the formula
CH9 OHCH0NCH 9 OHCH 0 N
die dann umgesetzt wird mit einerwhich is then implemented with a
Verbindung der PormeIConnection of the PormeI
. X-AIk. X-AIk
in der X ein Chlor- oder Bromatom oder eine andere geeignete abspaltbare Gruppe, wie eine Benzolsulfonyloxygruppe bedeutet,in which X is a chlorine or bromine atom or another suitable removable group, such as a benzenesulfonyloxy group,
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- 6 - 1A-40 420- 6 - 1A-40 420
Verbindungen der Formel (I), bei denen die Gruppe R ersetzt ist durch eine Aminogruppe, können hergestellt werden aus den erlindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) durch saure Hydrolyse, z.B. durch Erhitzen unter Eückflußbedingungen in wäßriger Salzsäure. Me Produkte können dann in die verschiedenen erfindungsgemäßen Verbindungen durch Acylierung, z.B. mit dem entsprechenden Säurechlorid oder-anhydrid umgewandelt werden. Dieses Verfahren ist besonders geeignet zur Herstellung von Verbindungen, in denen R eine Formamidogruppe ist, wobei mit 90-prozentiger Ameisensäure in einem geeigneten Lösungsmittel erhitzt/oder eine Imidogruppe, in^dem man mit einem Anhydrid einer Dicarbonsäure erhitzt oder eine SuIfonamidogruppe, indem man mit einem aliphatischen oder aromatischen SuIfonylchlorid zusammen erhitzt.Compounds of formula (I) in which the group R has been replaced by an amino group can be prepared from the compounds of the formula (I) according to the invention acid hydrolysis, e.g., by heating under reflux conditions in aqueous hydrochloric acid. Me products can then be used in the various Compounds of the invention converted by acylation, e.g. with the corresponding acid chloride or anhydride will. This process is particularly suitable for the preparation of compounds in which R is a formamido group is, being heated with 90 percent formic acid in a suitable solvent / or an imido group, in which one is with an anhydride of a dicarboxylic acid or a sulfonamido group, by heating together with an aliphatic or aromatic sulfonyl chloride.
Erfindungsgemäße Verbindungen, in denen R eine Alkyl-Compounds according to the invention in which R is an alkyl
P gruppe bedeutet und Ester von Verbindungen, in denen R ein Wasserstoffatom bedeutet, können durch übliche Alkylierung oder Veresterung von Verbindungen hergestellt werden, in denenP means group and esters of compounds in which R is a Means hydrogen atom can by customary alkylation or esterification of compounds in which
2
R ein Wasserstoffatom bedeutet.2
R represents a hydrogen atom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen existieren in der D- und L-optisch aktiven isomeren Form und die Erfindung | betrifft sowohl diese beiden Isomeren als auch das raeemische Gemisch. Die üblichen Verfahren, bei denen man von einem Epoxid, einem Chlorhydrin oder einem Äther hiervon ausgeht, können angewandt werden, um optisch aktive Isomere herzustellen, indem man von dem entsprechend substituierten Epoxid 2-Propanol-oder 2-Alkoxypropanenantiomeren ausgeht. Wahlweise kann das raeemische Produkt, das nach einer der oben angegebenen Methoden erhalten worden ist,/nach bekannten Verfahren, z.B. durch fraktionierte Kristallisation eines Säureadditionssalzes, das mit einer optisch aktiven Säure gebildet worden ist, aufgespalten werden.The compounds of the invention exist in the D- and L-optically active isomeric form and the invention | relates both to these two isomers and to the chemical mixture. The usual procedures in which one of a Epoxide, a chlorohydrin or an ether derived therefrom can be used to produce optically active isomers, by starting from the correspondingly substituted epoxide 2-propanol or 2-alkoxypropane enantiomers. Optional can be the Roman product, which according to one of the above Methods has been obtained / according to known procedures, e.g. by fractional crystallization of an acid addition salt which has been formed with an optically active acid, be split up.
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- 7 - 1A-40 420- 7 - 1A-40 420
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen antihypertensive Aktivität, die durch ihre Fähigkeit gezeigt werden konnte, den Blutdruck von Tieren herabzusetzen, deren Blutdruck experimentell erhöht worden war. Z.B. können sie denThe compounds according to the invention are antihypertensive Activity demonstrated by their ability to lower the blood pressure of animals, their blood pressure had been increased experimentally. E.g. you can use the
nicht
Blutdruck von/bewußtlosen hypertensiven Ratten herabsetzen,
wenn sie subkutan in einer Dosis von 10 mg/kg oder von hypertensiven Hunden, wenn sie oral in einer Dosis von 20 mg/kg
verabreicht werden.not
Lower blood pressure in unconscious hypertensive rats when administered subcutaneously at a dose of 10 mg / kg or in hypertensive dogs when administered orally at a dose of 20 mg / kg.
Bevorzugte Yerbindungen gemäß der Erfindung sind diejenigen, in denen R eine niedere Alkylcarbonamidogruppe,Preferred compounds according to the invention are those in which R is a lower alkyl carbonamido group,
7 77 7
d.h. eine Gruppe der Formel R CONH bedeutet, wobei R' einei.e. a group of the formula R CONH, where R 'is a
1 2
niedere Alkylgruppe ist, R und R jeweils Viasserstoffatome
und Alk eine Äthylengruppe bedeuten.1 2
is lower alkyl, R and R each represent hydrogen atoms and Alk represents an ethylene group.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert.The invention is illustrated in more detail by the following example.
A) Zu einer heißen Lösung von 3»5 kg wasserfreiem Piperazin in 2 1/2 1 Dimethylformamid, die auf einem Dampfbad erhitzt wurde,wurden unter Rühren 500 g 1-(2-Acetamidophenoxy)-2,3-epoxypropan augegeben, das sich schnell lösie. Die Lösung wurde 2 1/2 h weiter erhitzt. Nach dieser Zeit zeigte die Dünnschichtchromatographie, daß die Reaktion vollständig war.A) To a hot solution of 3 »5 kg of anhydrous piperazine in 2 1/2 1 dimethylformamide heated on a steam bath 500 g of 1- (2-acetamidophenoxy) -2,3-epoxypropane were added with stirring given that it dissolves quickly. The solution was Heated for 2 1/2 hours. After this time thin layer chromatography showed that the reaction was complete.
Es wurden weitere 2 1/21 Dimethylformamid zugegeben und die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei eine große Menge Piperazin auskristallisierte. Dieses wurde abfiltriert und das Filtrat im "Vakuum eingedampft, wobei ein Öl entstand. Dieses wurde in einer neuen Menge Dimethylformamid gelöst und die Lösung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand wurden 15 1 Wasser und 2 1 MethylenchloridA further 2 1/2 l of dimethylformamide were added and the solution cooled to room temperature, whereby a large amount of piperazine crystallized out. This was filtered off and evaporated the filtrate in vacuo to give an oil. This was dissolved in a new amount of dimethylformamide and the solution filtered and the filtrate evaporated in vacuo. 15 l of water and 2 l of methylene chloride were added to the residue
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- 8 - 1A-40 420- 8 - 1A-40 420
zugegeben und das Gemisch. 1/2 h gerührt und die entstehende Lösung über Nacht stehengelassen. Der aus der Lösung auskristallisierte Feststoff wurde abfiltriertiabwechselnd mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhielt 410 g rohes 1-(2-Acetamidophenoxy)-3-perazinylpropan- 2-ol, Fp. 88 bis 920C.added and the mixture. Stirred for 1/2 h and the resulting solution left to stand overnight. The solid which had crystallized out of the solution was filtered off, washed alternately with acetone and diethyl ether and dried. This gave 410 g of crude 1- (2-acetamidophenoxy) -3-perazinylpropan- 2-ol, mp. 88 to 92 0 C.
B) Ein Gemisch aus 8,8 g des in der ersten Stufe erhaltenen Produktes, 5,1 g 2-(2-Methoxyphenyl)-äthylchlorid, 2,5 g SFatriumbicarbonat und 80 ml Äthanol wurde insgesamt 36 h unter Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt« Feste Substanzen wurden abfiltriert und das Filtrat im Yakuam zu einem Öl eingedampft, das auf die übliche ¥eise in das Oxalat übergeführt wurde. Das rohe Qxalat wurde zweimal aus Wasser und einmal aus Methanol umkristallisiert» Man erhielt 1,1 g 1 ~( 2-Acetamid ophenoxy)-3-/4~(2-f2-methoxypheny ljäthyl)pipera zin-1-yl7-propan-2-ol-dioxalat als weiße Kristalle, Fp. 206- 2080G.B) A mixture of 8.8 g of the product obtained in the first stage, 5.1 g of 2- (2-methoxyphenyl) ethyl chloride, 2.5 g of Sodium bicarbonate and 80 ml of ethanol was refluxed for a total of 36 h and then heated up Cooled to room temperature. Solid substances were filtered off and the filtrate was evaporated in the yakuam to an oil, which was converted into the oxalate in the usual way. The crude oxalate was recrystallized twice from water and once from methanol. 1.1 g of 1- (2-acetamidophenoxy) -3- / 4- (2-f2-methoxyphenyljäthyl) piperazin-1-yl7-propan 2-ol-dioxalate as white crystals, m.p. 206-208 0 G.
Analyseanalysis
berechnet für C24H33Ii5O4^C2H2O4: C, 55,4; H, 6,1; S, 6,9 #Calculated for C 24 H 33 Ii 5 O 4 ^ C 2 H 2 O 4 : C, 55.4; H, 6.1; S, 6.9 #
gefunden : C, 55,1; H, 6,0; M", 6,7 #found: C, 55.1; H, 6.0; M ", 6.7 #
209827/1070209827/1070
Claims (4)
R und R jeweils ein Wasserstoffatom und Alk eine Äthylen1 2
R and R each represent a hydrogen atom and Alk represents an ethylene
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