DE2058893A1

DE2058893A1 - Pharmaceutical preparations

Info

Publication number: DE2058893A1
Application number: DE19702058893
Authority: DE
Inventors: Gerhard Dr Med Wilhelmi
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1969-12-01
Filing date: 1970-11-30
Publication date: 1971-06-09
Also published as: IE35205L; HK33476A; BE759663A; DE2058893C3; FR2073439B1; IL35752A; GB1302169A; ZA708098B; DE2058893B2; IL35752A0; FR2073439A1; IE35205B1; NL7017179A; KE2619A; MY7600191A; CA946289A

Description

CBA-GEIGYCBA-GEIGY

CIBA-GElGY AG, CH-4002 BaselCIBA-GEIGY AG, CH-4002 Basel

4-3217*4-3217 *

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. B. Assmann Dr. R. Koenigoberger - Dipl. Phys. R. HolzbauerDr. F. Zumstein Sr. - Dr. B. Assmann Dr. R. Koenigoberger - Dipl. Phys. R. Holzbauer

Dr. F. Zumstein jun.Dr. F. Zumstein jun.

PatentanwältePatent attorneys

8 München 2, Bräuhausstraße 4/III 8 Munich 2, Bräuhausstraße 4 / III

Pharmazeutische PräparatePharmaceutical preparations

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate mit antiphlogi'sti scher, anaigetischer und antipyretischer Wirksamkeit, die sich zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und andern entzündlichen Krankheiten und Zuständen eignen.The present invention relates to pharmaceutical preparations with antiphlogistic, anaigetic and antipyretic Efficacy useful in treating rheumatic, arthritic and other inflammatory diseases and conditions.

Das 4-Butyl-l-(p-hydroxyphenyl)-2-phenyl~3,5-pyrazolidindion, welches im folgenden stets als Oxyphenbutazon (International Nonproprietary Name, INN) bezeichnet wird, hat sich als Wirkstoff zur Behandlung von Entzündungsund Schwellungszuständen sehr wertvoll erwiesen. In gewissen Fällen ist die Anwendung des Oxyphenbutazons jndoch von unerwünschten Nebenwirkungen begleitet, wie Oedembildung, Schwindel, Erbrechen, Durchfall und Aktivierung von Magenulcera bis zum Auftreten von Blutungen, so dass in einzelnen Fällen die Tagesdosis unter eine noch sicher wirkende Dosierung gesenkt v/erden musste. Deshalb wäre es sehr erwünscht, wenn eine Möglichkeit geschaffen würde, Oxyphenbutazon in einer therapeutisch wirksamen Dosierung mit einem Minimum an Nebenwirkungün anzuwenden.4-Butyl-1- (p-hydroxyphenyl) -2-phenyl ~ 3,5-pyrazolidinedione, which in the following always referred to as Oxyphenbutazon (International Nonproprietary Name, INN) has proven to be very valuable as an active ingredient in the treatment of inflammation and swelling. In certain Cases, however, is the use of oxyphenbutazone accompanied by undesirable side effects, such as edema formation, dizziness, vomiting, diarrhea and activation of Gastric ulcers up to the occurrence of bleeding, so that in individual cases the daily dose is still below a safe level effective dosage had to be reduced. So it would be very desirable if a possibility were created to provide oxyphenbutazone in a therapeutically effective dosage to be used with a minimum of side effects.

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Ueberraschenderweise wurde nun gefunden, dass p-Hydroxy- ■ acetanilid, das im folgenden stets als Paracetamol (INN) bezeichnet wird, die therapeutisch erwünschten Wirkungen von Oxyphenbutazon im Sinne eines Synergismus steigert, während andererseits eher eine Verminderung der Toxizität eintritt und nur eine höchstens additive Ulcus erzeugenden Wirkung beobachtet wird. Auf diesen Feststellungen basieren nun die erfindungsgemässen pharmzeutischen Präparate, die durch einen Gehalt an Oxyphenbutazon und der hiezu ein- bis fünffachen, vorzugweise zwei- bis vierfachen Menge Paracetamol, in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoffen und gegebenenfalls weiteren Zusatzstoffen, die flir die Herstellung von pharmazeutischen Applikationsformen für die orale oder rektale Verabreichung Uberlicherweise verwendet werden, gekennzeichnet sind.Surprisingly, it has now been found that p-hydroxy- ■ acetanilide, which is always referred to below as paracetamol (INN) will, the therapeutically desirable effects of oxyphenbutazone increases in the sense of a synergism, while on the other hand a decrease in toxicity occurs rather and only one at most additive ulcerative effect is observed. The pharmaceuticals according to the invention are based on these findings Preparations that contain oxyphenbutazone and one to five times, preferably two to four times the amount of paracetamol, in combination with pharmaceutically acceptable carriers and optionally other additives that are suitable for the Manufacture of pharmaceutical dosage forms for oral use or rectal administration commonly used labeled are.

Die Anwendung der erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate ermöglicht es, je nach Dosierung, eine sehr weitgehende Ausschaltung von Nebenwirkungen und/oder eine intensivere therapeutische Wirkung zu erreichen. Die erfindungsgemässen Präparate können flir die Behandlung der gleichen Ent zündung s - und Schwellungszustände verwendet werden, bei denen bereits Oxyphenbutazon allein angewandt wurde, und zusätzlich auch in Fällen, die eine stärkere anaigetische Wirksamkeit erfördern, wie das z.B. beim Auftreten entzUndungsbedingter Schmerzen der Fall ist.The use of the pharmaceutical preparations according to the invention enables, depending on the dosage, a very extensive one Elimination of side effects and / or a more intensive therapeutic To achieve effect. The preparations according to the invention can be used for the treatment of the same inflammation and swelling conditions can be used in which oxyphenbutazone has already been used, and also in cases where a stronger one Encourage analgesic effectiveness, such as when it occurs inflammation-related pain is the case.

Die gegenseitige synergistische Steigerung der analgetischen und antiphlogistischen Wirksamkeit des Oxyphen-The mutual synergistic increase in the analgesic and anti-inflammatory effectiveness of the oxyphene

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butazons und des Paracetamols in den erfindungsgemässen Mengenverhältnissen, z.B. zur Verhinderung- entzündungsbedingter Schmerzzustände, kann z.B. in dem von E. Siegmund, R. Cadmus und G. Lu, -Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 9_5_, 729 (1957) beschriebenen "writhing test" festgestellt werden. Bei diesem Test wird die zur beispielsweise 50 %igen Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon an Mäusen bewirkten Syndroms notwendige, per os verabreichte Menge der Wirkstoffkombination bzw. der einzelnen Komponenten ermittelt (DE^q). Schliesslich ist auch eine gewisse Potenzierung der antipyretischen Wirksamkeit festzustellen. - butazons and paracetamol in the proportions according to the invention, e.g. to prevent inflammation-related pain, can e.g. in that of E. Siegmund, R. Cadmus and G. Lu, -Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 9_5_, 729 (1957) "writhing test ". In this test, the for example 50% prevention of by intraperitoneal injection syndrome caused by 2-phenyl-1,4-benzoquinone in mice necessary, per os administered amount of the active ingredient combination or of the individual components determined (DE ^ q). Finally is too determine a certain potentiation of the antipyretic effectiveness. -

Geeignete Doseneinheitsformen fllr die orale Verabreichung sind z.B. Tabletten, Manteltabletten (Tabletten mit gepresstem Mantel), Dragees und Kapseln, die 25-150 mg, vorzugsweise 50-125 mg Oxyphenbutazon und 50-500 mg, vorzugsweise 100-250 mg Paracetamol enthalten, wobei die Mengenverhältnisse der beiden Komponenten stets in dem oben angegebenen Bereicht liegen sollen. Suppositorien und Kapseln für die rektale Verabreichung enthalten 50-250 mg, vorzugsweise 100-250 mg Oxyphenbutazon und 100-500 mg, vorzugsweise 200-Suitable unit dosage forms for oral administration are e.g. tablets, coated tablets (tablets with a pressed coating), coated tablets and capsules containing 25-150 mg, preferably 50-125 mg Oxyphenbutazone and 50-500 mg, preferably 100-250 mg, paracetamol, the proportions of the two components should always be in the range given above. Suppositories and capsules for rectal administration contain 50-250 mg, preferably 100-250 mg oxyphenbutazone and 100-500 mg, preferably 200-

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«l·«L ·

500 mg Paracetamol, unter Einhaltung der oben angegebenen Mengenverhältnisse. Die Doseneinheitsformen werden ein- bis dreimal täglich in einer Anzahl verabreicht, die einer Tagesdosis von 100 mg bis 500 mg Oxyphenbutazon und der einbis fünffachen, vorzugsweise zwei- bis vierfachen Menge Paracetamol für erwachsene Patienten bzw. gemäss Alter und Körpergewicht reduzierten Dosen für Kinder entspricht.500 mg paracetamol, in compliance with the proportions given above. The unit dose shapes are one to administered three times a day in a number corresponding to a daily dose of 100 mg to 500 mg oxyphenbutazone and the einbis five times, preferably two to four times the amount of paracetamol for adult patients or according to age and Corresponds to body weight reduced doses for children.

In Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung liegt der Gehalt der beiden als Wirkstoffe verwendeten Verbindungen zusammen vorzugsweise zwischen 20% und 90%. Zur Herstellung von Tabletten oder Dragee-Kernen kombiniert man die Wirkstoffe z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Milchzucker (Lactose), Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, gegebenenfallsThe content of the two compounds used as active ingredients is in unit dosage forms for oral use together preferably between 20% and 90%. To produce tablets or dragee cores, one combines the active ingredients e.g. with solid, powdery carriers, such as milk sugar (lactose), sucrose, sorbitol, mannitol; Starches, such as potato starch, corn starch or amylopectin, furthermore laminaria powder or citrus pulp powder; Cellulose derivatives, Gelatin or polyvinylpyrrolidone, optionally

ψ unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, sowie mit hochdisperser Kieselsäure. Dragee-Kerne überzieht man hierauf beispielsweise mit konz. Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener ψ with the addition of lubricants such as magnesium or calcium stearate or polyethylene glycols, as well as highly dispersed silica. Dragee cores are then coated with conc. Sugar solutions, which for example can also contain gum arabic, talc and / or titanium dioxide, or with a lacquer dissolved in volatile organic solvents or solvent mixtures. Dyes can be added to these coatings, for example to identify various

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Wirkstoffdosen. Im weiteren kann man auch. Manteltabletten herstellen, indem man analog den homogenen Tabletten, aber unter Zusatz von nur einer Wirkstoffkomponente, vorzugsweise des Oxyphenbutazons, zunächst Tablettenkerne herstellt und diese mit einem Mantel, welcher die zweite Wirkstoffkomponente, vorzugsweise Paracetamol, zusammen mit denselben oder ähnlichen Trägerstoffen und Gleitmitteln enthält, umpresst. Als orale Doseneinheitsformen eignen sich ferner Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersteren enthalten die Wirkstoffe vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na₂S₂O₅) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln sind die Wirkstoffe vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyathylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können. ·Drug doses. In the further one can also. Manufacture coated tablets by first producing tablet cores analogously to homogeneous tablets, but with the addition of only one active ingredient component, preferably oxyphenbutazone, and pressing them with a coating that contains the second active ingredient component, preferably paracetamol, together with the same or similar carriers and lubricants . Push-fit capsules made of gelatin and soft, closed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerine, are also suitable as oral dosage unit forms. The former contain the active ingredients preferably as granules mixed with lubricants, such as talc or magnesium stearate, and optionally stabilizers, such as sodium metabisulphite (Na ₂ S ₂ O ₅ ) or ascorbic acid. In soft capsules, the active ingredients are preferably dissolved or suspended in suitable liquids, such as liquid polyethylene glycols, it also being possible for stabilizers to be added. ·

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien in Betracht, welche aus einer Kombination der Wirkstoffe mit einer Suppositorien-Grundmasse auf der Basis von natürlichen oder synthetischen Triglyceriden von geeignecem Schmelzpunkt (z.B. Kakaobutter), Polyathylenglykolen oder geeigneten höheren Fettalkoholen bestehen, und Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des WirkstoffsAs unit dose forms for rectal use, suppositories, for example, come into consideration, which consist of a combination the active ingredients with a suppository base based on natural or synthetic triglycerides of a suitable melting point (e.g. cocoa butter), polyethylene glycols or suitable higher fatty alcohols, and gelatin rectal capsules, which are a combination of the active ingredient

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mit Polyäthylenglykolen enthalten.with polyethylene glycols included.

Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung einer Anzahl typischer Applikationsformen näher erläutern, ohne den Umfang der' Erfindung in irgendeiner Weise zu beschränken. Das Oxyphenbutazon wird vorzugsweise in Form seines Monohydrates (Zersetzung um 76 unter Wasserabgabe) verwendet. Das Mon.ohydrat wird in kristalliner Form erhalten, wenn man zur acetonischen Lösung der wasserfreien Verbindung Wasser fc zufügt.The following examples are intended to explain the production of a number of typical application forms in more detail. without limiting the scope of the invention in any way. The oxyphenbutazone is preferably in the form of his Monohydrates (decomposition by 76 with loss of water) are used. The monohydrate is obtained in crystalline form if one water fc is added to the acetone solution of the anhydrous compound.

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example 1

a) Zur Bereitung von Tablettenkernen werden 7,500 kg Oxyphenbutazon, 1,600 kg Milchzucker, 1,500 kg getrocknete Maisstärke, 0,300 kg hochdisperse Kieselsäure und 0,500 kg Polyvinylpyrrolidon homogen gemischt und die Mischung mit soviel Alkohol (96%)-Wasser-Gemisch (1:1) angefeuchtet und geknetet, dass eine granulierfähige Masse erhalten wird. Diese tdLrd mit einem Granulator granuliert, das feuchte Granulat bis zur relativen Feuchtigkeit von 30-40% getrocknet und das getrocknete Granulat mit einem oszillierenden Granulator durch ein Sieb gebrochen. Das gebrochene Granulat wird mit 0,500 kg Talk und 0,100 kg· Magnesiumstearat homogen gemischt und die erhaltene Mischung zu 100 000 Tablettenkernen von je 120 mg Gewicht gepresst.a) To prepare tablet cores, 7.500 kg of oxyphenbutazone, 1.600 kg of lactose, 1.500 kg dried corn starch, 0.300 kg of highly disperse silica and 0.500 kg of polyvinylpyrrolidone mixed homogeneously and the Mixture with so much alcohol (96%) - water mixture (1: 1) moistened and kneaded that a granulizable mass is obtained. This tdLrd is granulated with a granulator, the moist granules are dried to a relative humidity of 30-40% and the dried granules with a oscillating granulator broken through a sieve. The broken granules are mixed with 0.500 kg of talc and 0.100 kg of magnesium stearate mixed homogeneously and the mixture obtained is pressed into 100,000 tablet cores each weighing 120 mg.

b) Zur Herstellung der Mantelschicht werden zunächst 30,000 kg Paracetamol, dessen mittlere Partikelgrösse nicht über 10 μη liegt, 7,000 kg Mannit, 1,650 kg getrocknete Maisstärke und 0,600 kg Polyvinylpyrrolidon homogen gemischt und die erhaltene Mischung nach Anfeuchten mit Alkohol (96%)-Wasser-Gemisch (1:1) und Kneten bis zur Granulierfähigkeit granuliert. Das feuchte Granulat wird bis zur relativen •Feuchtigkeit von 30% getrocknet und hierauf mit einem oszillierenden Granulator durch ein Sieb gebrochen. Das ge-b) To produce the cladding layer, first 30,000 kg paracetamol, its mean particle size does not exceed 10 μm, 7,000 kg mannitol, 1,650 kg dried Corn starch and 0.600 kg polyvinylpyrrolidone mixed homogeneously and the mixture obtained after moistening with alcohol (96%) - water mixture (1: 1) and kneading until granulated. The moist granules are up to the relative • Moisture of 30% dried and then with an oscillating Granulator broken through a sieve. The GE-

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brochene Granulat wird mit 0,600 kg Talk, 0,100 kg Magnesiumstearat und 0,050 kg hochdisperser Kieselsäure homogen gemischt und die so erhaltene Mischung um die gemäss a) erhaltenen Tablettenkerne gepresst.Broken granules are mixed with 0.600 kg talc, 0.100 kg magnesium stearate and 0.050 kg of highly disperse silica mixed homogeneously and the mixture thus obtained by that obtained according to a) Compressed tablet cores.

Man erhält 100 000 Tabletten von je 520 mg Gewicht, enthaltend je 75 mg Oxyphenbutazon und 300 mg Paracetamol.100,000 tablets each weighing 520 mg are obtained, each containing 75 mg of oxyphenbutazone and 300 mg of paracetamol.

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Beispiel 2 . _: Example 2 . _:

a) Analog Beispiel la) stellt man aus 12,500 kg Oxyphenbutazon, 3,150 kg Milchzucker, 2,500 kg getrockneter Maisstarke, 0,500 kg hochdisperser Kieselsäure und 0,600 kg Polyvinylpyrrolidon ein gebrochenes Granulat und daraus nach Beimischung von 0,600 kg Talk und 0,150 kg Magnesiumstearat 100 000 Tablettenkerne von* je 200 mg Gewicht her.a) Analogous to example la) one sets from 12,500 kg Oxyphenbutazone, 3.150 kg lactose, 2.500 kg dried corn starch, 0.500 kg highly dispersed silica and 0.600 kg Polyvinylpyrrolidone is a broken granulate and made from it after adding 0.600 kg of talc and 0.150 kg of magnesium stearate 100,000 tablet cores * each weighing 200 mg.

b) Analog Beispiel 1 b) wird für die Mantelschicht zunächst aus 25,000 kg Paracetamol (Partikelgrösse nicht über 10 um), 15,600 kg Mannit, 2,000 kg getrockneter Maisstärke und 0,600 kg Polyvinylpyrrolidon ein gebrochenes Granulat hergestellt,' das man mit 0,600 kg Talk, 0,100 kg Magnesiumstearat und 0,100 kg hochdisperser Kieselsäure homogen mischt und um die nach a) erhaltenen Tablettenkerne presst.b) Analogously to Example 1 b) is used for the cladding layer initially from 25,000 kg paracetamol (particle size not over 10 µm), 15,600 kg mannitol, 2,000 kg dried corn starch and 0.600 kg of polyvinylpyrrolidone, a broken granulate is produced, 'which is mixed with 0.600 kg of talc, 0.100 kg of magnesium stearate and 0.100 kg of highly disperse silica is homogeneously mixed and pressed around the tablet cores obtained according to a).

Man erhält 100 000 Tabletten von je 640 mg Gewicht, enthaltend je 125 mg Oxyphenbutazon und 250 mg Paracetamol.100,000 tablets each weighing 640 mg are obtained, each containing 125 mg of oxyphenbutazone and 250 mg of paracetamol.

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Example 3

250,00 g Oxyphenbutazon und 500,00 g Paracetamol werden gut vermischt und in 1750,00 g Kakaobutter oder der gleichen Menge von gesättigten Fettsäureglyceriden mit Schmelzpunkt im Bereich von 33-37 C homogen suspendiert. Aus der erhaltenen Masse werden 1000 Suppositorien mit einem Gewicht von je 2,50 g und einem Gehalt von je 250 mg Oxyphenbutazon und 500 mg Paracetamol gegossen.250.00 g of oxyphenbutazone and 500.00 g of paracetamol are mixed well and poured into 1750.00 g of cocoa butter or the The same amount of saturated fatty acid glycerides with a melting point in the range of 33-37 C is homogeneously suspended. 1000 suppositories with a weight of 2.50 g each and a content of 250 mg oxyphenbutazone are made from the mass obtained and poured 500 mg of paracetamol.

In analoger Weise stellt man unter Verwendung von 100,00 g Oxyphenbutazon, 200,00 g Paracetamol und 800,00 g Kakaobutter oder gesättigten Fettsäureglyceriden mit Schmelzpunkt im Bereich von 33-37 C 1000 Suppositorien mit einem Gewicht von je 1,10 g und einem Gehalt von je 100 mg Oxyphenbutazon und 200 mg Paracetamol her.In an analogous manner, using 100.00 g of oxyphenbutazone, 200.00 g of paracetamol and 800.00 g Cocoa butter or saturated fatty acid glycerides with a melting point in the range of 33-37 C 1000 suppositories with a Weight of 1.10 g each and a content of 100 mg each of oxyphenbutazone and 200 mg of paracetamol.

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Claims

1. Pharmaceutical preparations, characterized by a content of oxyphenbutazone and the einbis five times the amount of paracetamol, in combination with pharmaceutically acceptable carriers and optionally others Additives.

2. Pharmaceutical preparations according to claim 1, characterized by a content of oxyphenbutazone and the plus two to four times the amount of paracetamol.

ESG / gr / 11/6/1970

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