DE2033525A1

DE2033525A1 - Verfahren zur Herstellung von 3 (N Alkyl N acylamino) 5 amino 2,4,6 tri jodbenzoesauren und deren Estern

Info

Publication number: DE2033525A1
Application number: DE19702033525
Authority: DE
Inventors: geb Westin Eva Birgitta Dr phil Uppsala Akerblom (Schweden)
Original assignee: Pharmacia Alttiebolag, Uppsala (Schwe den)
Priority date: 1969-07-08
Filing date: 1970-07-07
Publication date: 1971-01-21
Also published as: SE348727B; FR2054218A5; GB1268296A

Description

DR-JUR-DIPL-CHEM-WALTERBEIL ALFREDHOEPPENER 2033525 DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLFF DR. JUR. HANS CHR. BEIL -

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Unsere Ur. 16 452

Pharmacia Aktiebolag Uppsala / Schweden

Verfahren zur Herstellung von 3-(N~Alkyl-M~acylamino)--5· araino~2,'4,6-trijodbenzoesäurenund deren Estern

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3-(N-Allcyl-li-aoylaiiiino)-5-amino-2,4,6--trijodbenzoesäuren oder deren niederen Estern der folgenden IOrmel I

(I)

in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R' für eine niedere Alkylgruppe steht und "Acyl" eine niedere Acylgruppe darstellt, bei dem man eine Verbindung der fol-genden Formel II: .

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E'

H₂N ,^ "Sj₁ . N _# Acyl

(H)

in der R, R¹ und "Acyl" die vorstehend angegebene Bedeutung haben, jodiert und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls zwecks Einführung einer niederen Acylgruppe, vorzugsweise einer Acetylgruppe, in die.Aminogruppe an der 5-Stellung der Verbindung, acyliert.

Ein derartiges Verfahren ist bereits bekannt aus Il Farmaco, Nr, 5, 1962, Seite 343, Die Iodierung wird bei der in diesem Artikel beschriebenen Synthese mit Jodmonochlorid durchgeführt. Die Ausbeuten der Verbindungen der Formel I waren jedooh bei diesem bekannten Verfahren sehr gering, Sie waren tatsächlich so gering, dass zweifelhaft ist, ob die Synthese erfolgreich bei grosstechnischen Verfahren angewandt werden kann. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die Ausbeuten beträchtlich gesteigert und die Synthese daher wirtschaftlich durchführbar gemacht werden kann, wenn das Jodierungsyerfahren mit einem Pyridin-Jodmonochloridkomplex durchgeführt wird. Ein sehr bedeutender, hierdurch erreichter Vorteil besteht darin, dass man viel leichter als bisher ein reines Produkt erhält, Ferner wird durch die vorliegende Erfindung ermöglicht, das 'Urijodierungsverfahren unter Verwendung verhältnismässig geringer Reaktionsvolumen bei Erzielung hoher Ausbeuten des Reaktionsproduktes pro Volumen dea Reaktionsgefäsees durchzuführen. Dadurch kann ferner die Wirtschaftlichkeit des Verfahrens erheblich verbessert werden» Die Umsetzung wird vorzugsweise so durchgeführt, dass die Komplexverbindung von JodmonoChlorid und Pyridin nach, und nach zu dem die Verbindung der Formel II enthaltenden Reaktionsgemisoh gegeben wird.

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Bine Umsetzung, "bei der eine aromatische Verbindung mit der Komplexverbindung von Pyridin und Jodmonochlorid jodiert wurde, ist bereits aus Jopurnal of American Chemical Society, Bd.78, (1956), Seite 3215 bekannt; hierbei wurde 3-Acetylamino-2,4-dijod-6-nitrobenzoesäure durch Jodierung von 3-Amino-6-nitrobenzoesäure mit dem Pyridin-Jodmonochloridkomplex erhaltene Bei dem bekannten Verfahren war es lediglich möglich,- zwei Jodatome in eine substituierte Benzoesäure einzuführen, wohingegen bei der vorliegenden Erfindung drei Jodatome in eine substituierte Benzoesäure eingeführt werden, was als ein viel schwierigeres Problem angesehen werden muss, als dies in dem bisherigen. Verfahren der Pail war, da das dritte Jodatom im Prinzip immer das am schwierigsten einzuführende» Jodatom war (siehe den vorstehend erwähnten Artikel)ο Da fernsr angenommen werden musste, dass die niedere Alkyl- .. gruppe an dem Aminostickstoff in der 3-Stellung ein Hindernis für die Einführung des dritten Jodatoms an den gewünschten Platz im Kern der*Benzoesäure darstellt, war es äusserst überraschend, dass die Verbindung der vorstehenden Formel II mit dem Pyridin-Jodmonochloridkomplex jodiert werden kann, und dass man dabei trotz der Anwesenheit der niederen Alkylgruppe die trijodsubstituierte Verbindung der Formel I in einer besonders hohen Ausbeute erhalten kann. Bei der vorliegenden Erfindung wird also ein Jodierungsmittel verwendet, das für . Trijodierungsvorfahren der vorliegenden Art bisher nicht verwendet wurde. ·

Verbindungen der Formel I sind wertvolle Röntgenstrahlen-Kontrastmittel und Ausgangsmaterialien für weitere Röntgenstrahlen-Kontra_stmittel, ^Im Vergleich zu anderen Verfahren zur Herstellung derartiger Mittel bietet das vorliegende Verfahren ferner den Vorteil, dass die Jodierung als letzte Stufe der Synthese durchgeführt wird, wodurch geringere Verluste an teurem jodhaltigen Material im Vergleich zu Verfahren entstehen, bei denen die Jodierung in einem früheren Stadium der

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Synthese bewirkt wird. Bei Herstellung n.-ch dem erfindungsgemässen Verfahren bilden die Verfahrensprodukte in Form der Salze wässrige Lösungen, die beständiger als Lösungen von Salzen von Verbindungen sind, die nach bekannten Verfahren hergestellt wurden. Werden die Lösungen beispielsweise im Autoklaven sterilisiert, so ist diese bessere Beständigkeit von grosser Bedeutung»

G-emäss einer Aus führung s form der Erfindung kann das Jödierungsmittel zweckmässigerweise nach und nach hu dem die Vor- ^ bindung der Formel II enthaltenden Reaktionsgeniis cn gegeben werden.

Gemäss eine?: anderen Ausführungsform der Erfindung wird das Reaktionsgemisch naoh der Zugabe des Jodierungsmittels erhitzt, Hierdurch wird die Ausbeute der gewünschten Verbindung der Formel I weiter gesteigert.

Die niedere Alkylgruppe R in der vorstehend erwähnten Verbindung kann eine !!ethyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropylgruppe usw. Bein. R bedeutet jedoch vorzugsweise ein ^asserstoffatorn.

Die niedere Alkylgruppe R¹ kann insbesondere eine -iethyl- m gruppe sein, sie kann aber auch eine andere niedere Alkylgruppe, wie beispielsweise eine Äthyl-, Propyl-, Isopropylgruppe oder eine der Butylgruppen sein.

Beispiele für die niedere, als "Acyl" bezeichnete Acylgruppe sind die bevorzugte Acetylgruppe sowie andere Acylgruppen, wie die Propionylgruppen,

Die Erfindung wird anhand des nachstehenden Beispiels erläutert.

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Beispiel

3-Methylacetylamino-5-amino-2₁4t 6-tri,iodbenzoesäure

20,8 g (0,1 Hol) 3-Methylacetylamino-5-amiiiobenzoesäure wurden in 300 ml Wasser unter Erllitzen auf 60⁰O gelöst« Die lösung wurde auf 20⁰C gekühlt, anschliessend wurden 80 g (0,33 Mol) der Komple:jcverbindung von Jodmonochlorid und Pyridin in Teilmengen während etwa 30 Minuten zugegeben. D_as Reaktionsgemisch wurde über Jacht bei Raumtemperatur gerührt und dann etwa 5 Stunden lang in einem ^wasserbad erhitzt. Der pH-Wert der Reaktionslösung war während des gesamten Reaktionszeitraums etwa 2. Das Erhitzen wurde abgebrochen, als kein Jod mehr im Kühler sublimierte. Das Reaktionsgemisch wurde nun gekühlt, woraufhin sich eine Substanz absetzte, die gewonnen wurde« Das Gewicht der Substanz betrug 55,2 g, was einer 94/'oigen Ausbeute nach der theoretischen Berechnung, bezogen auf das Ausgangsmaterial, entsprach.

Das auf diese Weise erhaltene-Rohprodukt wurde durch erneutes Ausfällen gereinigt, und die Ausbeute betrug 54f1 g, was einer theoretischen Ausbeute von 92,5$ entspräche Die Substanz schmilzt bei 27O⁰C unter Zersetzung und wies die genauen Analysendaten auf,

3-Methylacetylamino-5-aoetylamino-2_>4i6'-tri_<iodbenzoe säure

44,6 g (0,076 Mol) S-benzoesäure wurden unter Rühren in 135 ml Essigsäureanhydrid auf 70⁰C erhitzt. Dann wurden 10 Kröpfen konzentrierte Schwefelsäure zugegeben, Anschliessend wurde die Temperatur auf 100⁰C erhöht, und das Reaktionsgemisch wurde insgesamt 15 Minuten lang im Anschluss an die Zugabe der Schwefelsäure erhitzt. Anachiiesαend wurde das Reaktionsgemisch. gekühlt und filtriert.

Die Ausbeute der Verbindung betrug 45 g, was einer theoretischen Ausbeute von 94»5% entsprach«

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Das Produkt Hess sich durch erneutes Ausfällen reinigen»

Die Analyse ergab einen Jodgehalt von 60,4$ im Vergleich zu dem errechneten Wert von 60,6$.

Andere analytische Werte stimmten ebenfalls mit den bekannten Werten für diese Verbindung überein.

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Claims

/1 »JVerfahren zur Herstellung von 3~(N-Alkyl-N-acylamino)~5- £^S(mino-2,4-,6-tri;jodbenzoesäuren oder deren niederen Estern der folgenden Formel I:

R¹

N , acyl

in der R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R¹ für eine niedere Alkylgruppe steht und "Acyl" eine niedere Acylgruppe darstellt, wobei eine Verbindung der folgenden Formel II:

R'

. N · acyl

COOR

in der R, R¹ und "Acyl" jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung haben, jodiert wird und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls zwecks Einführung einer niederen Acylgruppe, vorzugsweise einer Acetylgruppe, in die Aminogruppe an der 5-Stellung der Verbindung acyliert' wird, dadurch gekennzeichnet, dass man die Jodierung mit einem Pyridin-Jodmonochloridkomplex durchführt.

2, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Jodierungsmittel allmählich zu dem Reaktionsgemi..ch gibt.

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on Q μ

3, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Jodierungsmittel in Teilmengen zu dem Reaktionsge— misch gibt,

4, Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, dass man das Reaktionsgemisch nach der Zugabe dee Jodierungsmittels erhitzt«

5· Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche ₉ dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Pormel II verwendet, worin R ein Wasserstoff atom bedeutet,, R⁸ für eine Methyl- und "Acyl" für eine Äcetylgruppe steht,,

Pur Pharmacia Aktiebolag

Uppeala / Schweden

Rechtsanwalt

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