DE202024100935U1

DE202024100935U1 - Liposomale Formulierung zur ortsspezifischen Arzneimittelabgabe bei Leberzirrhose

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Publication number: DE202024100935U1
Application number: DE202024100935.5U
Authority: DE
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2024-02-28
Filing date: 2024-02-28
Publication date: 2024-03-08
Anticipated expiration: 2034-03-01

Abstract

Eine liposomale Formulierung zur gezielten Arzneimittelabgabe an Lebergewebe bei Leberzirrhose, bestehend aus:
Liposomen, die 50-70 % Phosphatidylcholin, 20-40 % Phosphatidylethanolamin und 10-20 % Cholesterin umfassen, wobei die Liposomen einen mittleren Durchmesser im Bereich von etwa 50 nm bis etwa 200 nm haben;
ein therapeutisches Mittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem TGF-β-Inhibitor, einem Kortikosteroid, N-Acetylcystein, Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) und Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF), eingekapselt in den Liposomen in einer Konzentration von 0.1-5 % Gewicht; und
Targeting-Liganden, die an die Oberfläche der Liposomen konjugiert sind, wobei die Targeting-Liganden in einer Konzentration von 0.5-2 Gew.-% vorhanden sind und die spezifische Erkennung und Bindung an auf Leberzellen exprimierte Rezeptoren erleichtern.

Description

Gebiet der Erfindung:
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere liposomale Formulierungen, die für die gezielte Arzneimittelabgabe an die Leber, insbesondere zur Behandlung von Leberzirrhose, konzipiert sind. Insbesondere offenbart die Erfindung liposomale Formulierungen, die therapeutische Wirkstoffe für eine verbesserte Wirksamkeit und eine verringerte systemische Toxizität bei der Behandlung von Leberzirrhose einkapseln.
Hintergrund der Erfindung:
Leberzirrhose ist eine chronische Erkrankung, die durch Narbenbildung und Fibrose des Lebergewebes gekennzeichnet ist und zu einer verminderten Leberfunktion und möglichen Komplikationen wie portaler Hypertonie und Leberversagen führt. Aktuelle Behandlungsmethoden umfassen häufig die systemische Verabreichung von Arzneimitteln, was zu unbeabsichtigten Nebenwirkungen und Toxizität führen kann, da sich die Arzneimittel im Körper ausbreiten, ohne gezielt auf die Leber abzuzielen. Herkömmliche Arzneimittelverabreichungsmethoden wie die orale oder intravenöse Verabreichung führen zu hohen Arzneimittelkonzentrationen in Geweben außerhalb der Leber, was zu Nebenwirkungen in anderen Organen führt. Darüber hinaus stellen die ausgedehnte Fibrose und der veränderte Blutfluss, die mit einer Zirrhose einhergehen, Hindernisse für eine wirksame Arzneimittelabgabe dar und verringern die Wirksamkeit von Standardbehandlungen. Trotz der Fortschritte in der pharmazeutischen Forschung besteht nach wie vor ein dringender Bedarf an Medikamentenverabreichungssystemen, die so zugeschnitten sind, dass sie direkt auf die Leber abzielen, Nebenwirkungen minimieren und die Therapieergebnisse verbessern. Daher besteht ein erheblicher Bedarf an innovativen Formulierungen, die die Einschränkungen aktueller Behandlungsansätze überwinden und eine wirksame Therapie für Personen bieten können, die an Leberzirrhose leiden.
Zusammenfassung der Erfindung:
Die vorliegende Erfindung stellt eine liposomale Formulierung für die ortsspezifische Arzneimittelabgabe bei Leberzirrhose bereit. Die liposomale Formulierung besteht aus Liposomen, die einen oder mehrere therapeutische Wirkstoffe verkapseln, die speziell aufgrund ihrer Wirksamkeit bei der Behandlung von Leberzirrhose ausgewählt wurden. Die Liposome sind so konzipiert, dass sie selektiv auf Lebergewebe abzielen und dadurch die Konzentration der therapeutischen Wirkstoffe am Wirkungsort erhöhen und gleichzeitig die systemische Exposition und die damit verbundenen Nebenwirkungen minimieren. Darüber hinaus bietet die liposomale Formulierung kontrollierte Freisetzungseigenschaften und sorgt so für anhaltende therapeutische Konzentrationen des eingekapselten Arzneimittels in der Leber und damit für eine längere Wirksamkeit. Die Formulierung besteht aus Liposomen mit spezifischen Gewichtsprozentsätzen an Bestandteilen, einschließlich Phospholipiden (Phosphatidylcholin und Phosphatidylethanolamin), Cholesterin und Targeting-Liganden. Diese Liposome verkapseln therapeutische Wirkstoffe wie TGF-β-Inhibitoren, Kortikosteroide, N-Acetylcystein, Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) oder Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF) in präzisen Konzentrationen. Die Targeting-Liganden erleichtern die spezifische Erkennung und Bindung an Rezeptoren auf Leberzellen und fördern so die Aufnahme der liposomalen Formulierung in das Zielgewebe. Das Verfahren zur Herstellung der Formulierung umfasst herkömmliche Liposomensynthesetechniken, um gewünschte physikalisch-chemische Eigenschaften wie eine optimale Größenverteilung sicherzustellen. In-vitro- und In-vivo-Studien bestätigen die Wirksamkeit der liposomalen Formulierung bei der gezielten Arzneimittelabgabe und zeigen eine verbesserte Leberfunktion und eine verringerte Fibrose in Tiermodellen für Leberzirrhose.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung:
Die hier offenbarte liposomale Formulierung umfasst Liposomen, die aus Phospholipiden, Cholesterin und Targeting-Liganden bestehen. Die Phospholipide bilden die Doppelschichtstruktur des Liposoms und sorgen für Stabilität und Integrität der eingekapselten therapeutischen Wirkstoffe. Cholesterin wird in die liposomale Membran eingebaut, um deren Fließfähigkeit zu regulieren und die Stabilität zu erhöhen. Targeting-Liganden wie Peptide oder Antikörper werden an die Oberfläche der Liposomen konjugiert, um die spezifische Erkennung und Bindung an auf Leberzellen exprimierte Rezeptoren zu erleichtern und so die Aufnahme der liposomalen Formulierung in die Zielgewebe zu fördern.
Zu den in den Liposomen eingekapselten therapeutischen Wirkstoffen können unter anderem antifibrotische Wirkstoffe, entzündungshemmende Wirkstoffe, Antioxidantien und Wirkstoffe zur Förderung der Hepatozytenregeneration gehören. Beispiele für geeignete Therapeutika sind unter anderem TGF-β-Inhibitoren, Kortikosteroide, N-Acetylcystein und Wachstumsfaktoren wie Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) oder Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF). Die Auswahl der Therapeutika richtet sich nach ihrem Wirkmechanismus und ihrem Potenzial, die mit der Leberzirrhose einhergehenden pathologischen Prozesse zu lindern.
Die Herstellung der liposomalen Formulierung umfasst herkömmliche Methoden der Liposomensynthese, wie z. B. Lipidfilmhydratisierung oder Umkehrphasenverdampfung. Die Einkapselung therapeutischer Wirkstoffe in den Liposomen kann durch passive Beladungsmethoden erreicht werden, wie z. B. Fernbeladung oder aktive Beladung unter Verwendung von pH-Gradienten oder Transmembran-Ionengradienten. Die resultierende liposomale Formulierung weist wünschenswerte physikalisch-chemische Eigenschaften auf, einschließlich Größenverteilung, Zeta-Potenzial und Effizienz der Arzneimittelverkapselung.
In-vitro- und In-vivo-Studien belegen die Wirksamkeit der liposomalen Formulierung bei der gezielten Behandlung von Lebergewebe und der Abgabe therapeutischer Wirkstoffe an den Wirkungsort. Pharmakokinetische Studien zeigen eine längere Zirkulationszeit und eine verstärkte Akkumulation der liposomalen Formulierung in der Leber im Vergleich zu freien Arzneimittelformulierungen. Darüber hinaus zeigen Wirksamkeitsstudien in Tiermodellen zur Leberzirrhose eine signifikante Verbesserung der Leberfunktion, eine Verringerung der Fibrose und eine Abschwächung des Krankheitsverlaufs bei der Behandlung mit der liposomalen Formulierung.
In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung eine liposomale Formulierung zur gezielten Arzneimittelabgabe an Lebergewebe bei Leberzirrhose bereit, umfassend: a. Liposomen, die Phospholipide und Cholesterin umfassen, wobei die Liposomen einen mittleren Durchmesser im Bereich von etwa 50 nm bis etwa 200 nm haben. B. Ein therapeutisches Mittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem TGF-β-Inhibitor, einem Kortikosteroid, N-Acetylcystein, Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) und Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF), eingekapselt in den Liposomen. C. An die Oberfläche der Liposomen konjugierte Targeting-Liganden, wobei die Targeting-Liganden die spezifische Erkennung und Bindung an auf Leberzellen exprimierte Rezeptoren erleichtern.
In einer Ausführungsform umfassen die Phospholipide Phosphatidylcholin und Phosphatidylethanolamin.
In einer Ausführungsform liegt das Cholesterin in der liposomalen Membran in einem Molverhältnis von etwa 1:1 bis etwa 2:1 relativ zum gesamten Phospholipidgehalt vor.
In einer Ausführungsform werden die Targeting-Liganden aus der Gruppe bestehend aus Peptiden, Antikörpern und Aptameren ausgewählt.
In einer Ausführungsform wird das therapeutische Mittel unter Verwendung einer passiven Beladungsmethode in den Liposomen eingekapselt.
In einer Ausführungsform wird das therapeutische Mittel mithilfe einer aktiven Beladungsmethode, die auf Transmembran- Ionengradienten basiert, in den Liposomen eingekapselt.
Die Liposome bestehen aus Phospholipiden, Cholesterin und Targeting-Liganden, die jeweils in bestimmten Gewichtsprozenten vorliegen, um optimale Formulierungseigenschaften und Wirksamkeit zu gewährleisten. Phosphatidylcholin, das 55-65 % des Phospholipidgehalts ausmacht, sorgt für Stabilität und Integrität der Liposomenmembran, während Phosphatidylethanolamin , das 25-35 % des Phospholipidgehalts ausmacht, zur Fließfähigkeit und Durchlässigkeit der Liposomen beiträgt. Cholesterin, das in einer Konzentration von 12-18 Gew.-%, bezogen auf den gesamten Phospholipidgehalt, vorhanden ist, moduliert die Steifigkeit der liposomalen Membran und verbessert so deren Stabilität und Arzneimittelretentionseigenschaften.
In diesen Liposomen sind therapeutische Wirkstoffe wie TGF-β-Inhibitoren, Kortikosteroide, N-Acetylcystein, Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) oder Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF) in Konzentrationen von 0.1 bis 5 Gewichtsprozent eingekapselt. Die Wahl des Therapeutikums hängt von seinem Wirkmechanismus und seinem Potenzial zur Linderung der mit Leberzirrhose verbundenen pathologischen Prozesse ab. Die Einkapselung des therapeutischen Wirkstoffs in den Liposomen gewährleistet Schutz vor Abbau und erleichtert die gezielte Abgabe an Lebergewebe, wodurch die therapeutische Wirksamkeit maximiert und gleichzeitig die systemische Exposition und die damit verbundenen Nebenwirkungen minimiert werden.
Darüber hinaus enthält die liposomale Formulierung Targeting-Liganden wie Peptide, Antikörper oder Aptamere, die in Konzentrationen von 0.5 bis 2 Gew.-% an die Oberfläche der Liposomen konjugiert sind. Diese Targeting-Liganden erleichtern die spezifische Erkennung und Bindung an Rezeptoren, die auf Leberzellen exprimiert werden, und fördern so die Aufnahme der liposomalen Formulierung in die Zielgewebe. Dieser gezielte Abgabeansatz steigert die Akkumulation der Liposomen in der Leber, wodurch die lokale Abgabe therapeutischer Wirkstoffe weiter verbessert und deren Verteilung auf Nichtzielgewebe minimiert wird.

Claims

Eine liposomale Formulierung zur gezielten Arzneimittelabgabe an Lebergewebe bei Leberzirrhose, bestehend aus: Liposomen, die 50-70 % Phosphatidylcholin, 20-40 % Phosphatidylethanolamin und 10-20 % Cholesterin umfassen, wobei die Liposomen einen mittleren Durchmesser im Bereich von etwa 50 nm bis etwa 200 nm haben; ein therapeutisches Mittel, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem TGF-β-Inhibitor, einem Kortikosteroid, N-Acetylcystein, Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF) und Fibroblasten-Wachstumsfaktor (FGF), eingekapselt in den Liposomen in einer Konzentration von 0.1-5 % Gewicht; und Targeting-Liganden, die an die Oberfläche der Liposomen konjugiert sind, wobei die Targeting-Liganden in einer Konzentration von 0.5-2 Gew.-% vorhanden sind und die spezifische Erkennung und Bindung an auf Leberzellen exprimierte Rezeptoren erleichtern.
Liposomale Formulierung nach Anspruch 1, wobei die Phospholipide 55-65 % Phosphatidylcholin und 25-35 % Phosphatidylethanolamin umfassen.
Liposomale Formulierung nach Anspruch 1, wobei das Cholesterin in der liposomalen Membran in einer Konzentration von 12-18 Gew.-%, bezogen auf den gesamten Phospholipidgehalt, vorhanden ist.
Liposomale Formulierung nach Anspruch 1, wobei der mittlere Durchmesser der Liposome im Bereich von 80 nm bis 150 nm liegt.
Liposomale Formulierung nach Anspruch 1, wobei der therapeutische Wirkstoff in einer Konzentration von 1-3 Gew.-% in den Liposomen eingekapselt ist.
Liposomale Formulierung nach Anspruch 1, wobei die Targeting-Liganden aus der Gruppe bestehend aus Peptiden, Antikörpern und Aptameren ausgewählt sind und in einer Konzentration von 1-1.5 Gew.-% vorliegen.