DE2013040A1 - Medicinal tablet for oral administration - Google Patents
Medicinal tablet for oral administrationInfo
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Description
RECHTSANWÄLTELAWYERS
DR-JUR1DIPL-CHEM1WALTERBEIlDR-JUR 1 DIPL-CHEM 1 WALTERBEIl
ALFRED. ΗΟΓΡΡΞ'ΝERALFRED. ΗΟΓΡΡΞ'ΝER
DR. JUR. Li;-i..-CH:;V\. H.-J. WOLFF DR. JUR. Li ; -i ..- CH:; V \. H.-J. WOLFF
DR. JUR. HAKj CHR. CEILDR. JUR. HAKj CHR. CEIL
623FRANKFURTAMMAIN-HoCHST623FRANKFURTAMMAIN-HOCHST
adelonstrasse 58adelonstrasse 58
Unsere Nr. 16 209Our no. 16 209
Pfizer Corporation
Colon / PanamaPfizer Corporation
Colon / Panama
Arzneimitteltablette zur oralen VerabreichungMedicinal tablet for oral administration
Die vorliegende Erfindung betrifft Arzneimittel; sie betrifft insbesondere pharmazeutische Gemische pharmakologisch wirksamer saurer Verbindungen, die auf oralem Wege verabreicht werden.The present invention relates to pharmaceuticals; she particularly relates to pharmaceutical mixtures pharmacologically effective acidic compounds administered by the oral route.
Ein Problem bei der Formulierung einer zur Verabreichung auf oralem Wege bestimmten sauren Verbindung besteht dar- | in, daß eine ausreichend gute Dispersion der Verbindung im Kagen oder Darm gesichert werden muß, damit sie wirksam daraus absorbiert wird und eine pharmakologisch wirksame Konzentration der Verbindung im Blut des Patienten erreicht wird. Da der Mageninhalt in der Regel stark sauer ist, d.h. einen pH-Wert von nur 1,2 hat, ist eine derartige Verbindung in der Magenflüssigkeic häufig unlöslich, und es wird dann besonders wichtig, durch eine geeignete Formulierung der Dosierungsform der Verb-Bindung eine gute Dispersion im Hagen sicherzustellen.There is a problem with the formulation of an acidic compound for administration by the oral route in that sufficient dispersion of the compound in the neck or bowel must be ensured in order for it to be effective is absorbed therefrom and a pharmacologically effective concentration of the compound in the patient's blood is achieved. Since the stomach contents are usually strongly acidic, i.e. have a pH value of only 1.2, is one such a compound is often insoluble in the gastric fluid, and it then becomes particularly important by properly formulating the dosage form of the verb bond to ensure a good dispersion in the Hagen.
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Durch Verabreichung der Verbindung in Form einer Lösung oder eines ihrer löslichen Salze wird gewöhnlich eine gute Dispersion und eine wirksame Konzentration im Blut erreicht; sie ist jedoch weniger geeignet als eine Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel. Kapseln, die die feinteilige Verbindung oder eines ihrer Salze allein oder in Verbindung mit einem Arzneimittelträger enthalten, bewirken gewöhnlich ebenfalls eine gute Dispersion und eine wirksame Konzentration im Blut; es wurde jedoch gefunden, daß einige saure Verbindungen bei Verabreichung in Form von Kapseln ein-' e schlechte Dispersion und eine niedrige Konzentration im Blut bewirken. Dies ist vor allem bei cC-Gar boxy ester- substituierten Arylmethylpenicillxnen der Fall; es wurde gefunden, daß sie bei Verabreichung in Form einer Lösung eines löslichen Salzes wirksam im Blut absorbiert wurden, während sie bei Verabreichung als Salz in Form einer Kapsel unwirksam waren.By administering the compound in the form of a solution or one of its soluble salts, good dispersion and effective concentration in the blood will usually be achieved; however, it is less suitable than administration in the form of a tablet or capsule. Capsules containing the particulate compound or one of its salts, alone or in conjunction with an excipient, usually also provide good dispersion and effective concentration in the blood; however, it has been found that some acidic compounds, when administered in the form of capsules, cause poor dispersion and low concentration in the blood. This is especially the case with cC- Garboxy ester-substituted arylmethylpenicillxnen; it was found that when administered in the form of a solution of a soluble salt, they were effectively absorbed into the blood, while when administered as the salt in the form of a capsule, they were ineffective.
Tabletten, die durch Verpressen von Gemischen einer Verbindung mit den üblichen Arzneimittelträgern, beispielsweise Stärke oder Laktose, hergestellt werden, 3ind gewöhnlich ebenfalls wirksam; es wurde jedoch wiederum gefunden, daß im Falle der genannten Penicilline Tabletten der löslichen Salze der genannten Penicilline, die mit solchen Trägern gebildet werden, in der Magenflüssigkeit nicht gut dispergieren oder keine wirksame Konzentration im Blut der Patienten bewirken.Tablets made by compressing mixtures of a compound with the usual excipients, for example Starch or lactose, are usually also effective; however it was again found that in the case of said penicillins tablets of the soluble salts of said penicillins, formed with such carriers in the gastric fluid do not disperse well or produce an effective concentration in patients' blood.
Es wurde nunmehr gefunden, daß bei sauren Verbindungen wie diesen Penicillinen wirksame Konzentrationen im Blut erreicht werden können, wenn sie auf oralem Wege in Form von Tabletten verabreicht werden, die ein wasserlösliches Salz dieser Verbindung und eine pharmazeutisch verträg-It has now been found that acidic compounds such as these penicillins have effective blood levels can be achieved when administered orally in the form of tablets, which are water-soluble Salt of this compound and a pharmaceutically acceptable
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liehe, Amino-substituierte Carbonsäure enthalten. Es wird angenommen, daß dadurch d<Le Bildung e-iner Schutzschicht der ausgefällten Verbindung auf der Oberfläche der Tablette vermieden wird und die Verbindung vor dem Ausfällen gut dispergiert wird. . .borrowed, amino-substituted carboxylic acid contain. It it is assumed that thereby d <Le formation of a protective layer the precipitated compound on the surface of the tablet is avoided and the compound before the Precipitation is well dispersed. . .
Andere saure Verbindungen, auf die die Erfindung anwendbar ist, sind analoge Cephalosporine, beispielsweise die oC-Carboxyester-substituierten Arylmethylcephalosporine.Other acidic compounds to which the invention is applicable are analogous cephalosporins, for example the oC-carboxy ester-substituted arylmethylcephalosporins.
Es wurde gefunden, daß es vorteilhaft ist, ein anionisches oder nicht-ionisches, oberflächenaktives Mittel zur Förderung der Dispersion der Verbindung in die Formuli-erung der Tablette aufzunehmen; ebenso kann ein bei der Tablettenherstellung gewöhnlich verwendetes Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, eingearbeitet werden. It has been found advantageous to use an anionic or nonionic surfactant to promote the dispersion of the compound into the formulation to include the tablet; a lubricant commonly used in tablet manufacture, such as magnesium stearate, can also be incorporated.
Pharmazeutisch-verträgliche Amino-substituierte Carbonsäuren sind beispielsweise Monoaminomonocarbonsäuren (wie Glycin und Tryptophan), Diaminomonocarbonsäuren (wie lysin) und Monoaminodicarbonsäuren (wie Glutaminsäure). Die bevorzugte Aminosäure ist Glycin, da sie leicht verfügbar ist.Pharmaceutically acceptable amino-substituted carboxylic acids are for example monoamine monocarboxylic acids (such as glycine and tryptophan), diaminomonocarboxylic acids (such as lysine) and monoaminodicarboxylic acids (such as glutamic acid). The preferred amino acid is glycine as it is is readily available.
Geeignete oberflächenaktive Mittel zur Förderung der Dispersion umfassen langkettige Alkylsulfate wie Natriumlaurylsulfat.' Suitable surfactants for promoting the Dispersions include long chain alkyl sulfates such as sodium lauryl sulfate.
Viele der f^-Carboxyester-substituierten Arylmethylpenicilline, auf die die Erfindung Anwendung findet, wurden in der Britischen Patentschrift 1.133 886 beschrieben und beansprucht. Analoge ot-Carboxyester-substituferte Arylmethylcephalosporine wurden in der Belgischen Patentschrift 729 514 offenbart und beansprucht.Many of the f ^ -carboxyester-substituted arylmethylpenicillins, to which the invention applies are described in British Patent 1,133,886 and claimed. Analogous ot-carboxy ester substitutes Arylmethylcephalosporins have been disclosed and claimed in Belgian patent specification 729,514.
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-A--A-
Die nachstehenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.The following examples serve to illustrate the invention.
Beisp_iel_2Example_2
Das Natriumsalz des Q6/~Carbo-(2-iso-propy!phenoxy) 7 benzylpenicillins wurde zu Tabletten der folgenden Zu sam^nsetzung formuliert, wobei die Bestandteile gut miteinander vermischt, zu Rohlingen gepreßt, zu Körnchen zerkleinert und anschließend erneut gepreßt wur-The sodium salt of Q6 / ~ carbo- (2- iso- propy! Phenoxy) 7 benzylpenicillin was formulated into tablets with the following composition, the ingredients being mixed well with one another, pressed into blanks, crushed into granules and then pressed again.
deni' mg deni 'mg
Aktive Verbindung 275Active connection 275
Glycin 200Glycine 200
Natriumlaurylsulfat 15Sodium Lauryl Sulphate 15
Magnesiumstearat 10Magnesium stearate 10
500500
Das Natriumsalz des oC-^Carbo-C5-indanyloxy)__7benzylpenicillins wurde nach dem gleichen Verfahren zu Tabletten formuliert, die die gleiche Zusammensetzung wie die im Beispiel 1 beschriebenen Tabletten hatten.The sodium salt of oC- ^ Carbo-C5-indanyloxy) __ 7benzylpenicillin was formulated into tablets with the same composition using the same procedure as the tablets described in Example 1 had.
Beisgiel_3Beisgiel_3
Das Natriumsalz des o(-/~Carbo-(4-carbornethoxymethylphenoxy)_7benzylpenicillins wurde nach dem gleichen Verfahren zu Tabletten formuliert. Die Tabletten hatten die Reiche Zusammensetzung wie die im Beispiel 1 aufgeführten Tabletten.The sodium salt of o (- / ~ Carbo- (4-carbornethoxymethylphenoxy) _7b enz ylpe n i c illins was formulated into tablets by the same procedure. The tablets had the rich composition of the tablets listed in Example 1.
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20"13QAO20 "13QAO
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Die gemäß den Beispielen 1 und 2 hergestellten Tabletten wurden auf oralem Wege an Menschen verabreicht und be?- wirkten eine wirksame Konzentration an Ct-Carboxyestersubstituiertem Benzylpenicillin oder an freiem c£-Carboxybenzylpenicillin im Blut, wobei diese Konzentrationen "mit denjenigen vergleichbar-sind,.die durch orale Verabreichung νοη Lösungen der .Natriumsalze der glei- . chen Ester an. di.e gleichen Personen erreicht wurden.The tablets prepared according to Examples 1 and 2 were administered orally to humans and produced an effective concentration of Ct-carboxy ester-substituted benzylpenicillin or of free C6 -carboxybenzylpenicillin in the blood, these concentrations being "comparable to those". the νοη by oral administration, solutions of the same .Natriumsalze. chen esters were reached. di.e same individuals.
09848/178 B1 09848/178 B 1
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