DE19962926A1

DE19962926A1 - Verfahren zur Co-Mahlung von Stoffen und Lactose mittels Strahlmühlen

Info

Publication number: DE19962926A1
Application number: DE19962926A
Authority: DE
Inventors: Tobias Laich
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1999-12-24
Filing date: 1999-12-24
Publication date: 2001-06-28
Also published as: WO2001047494A1; AU2510401A

Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft ein Verfahren zur Co-Mahlung von Stoffen und Lactose in Strahlmühle und die damit erhältlichen mikronisierten Stoff-Lactose-Gemische.

Description

Die vorliegende Anmeldung betrifft ein Verfahren zur Co-Mahlung von Stoffen und Lactose in Strahlmühlen und die damit erhältlichen mikronisierten Stoff-Lactose-Gemische.

Viele Stoffe werden zur Verbesserung ihrer Eigenschaften mechanisch zerkleinert. Dieser Verfahrensschritt vergrößert die Oberfläche des Stoffes und kann so z. B. bei der Herstellung von Arzneimitteln die Lösegeschwindigkeit oder die Bioverfügbar keit von Wirkstoffen erhöhen. Die Oberfläche des Wirkstoffes kann darüber hinaus das Freisetzungsprofil beeinflussen (EP-A-047899). Für die Arzneistoff-Formu lierung sind diese Parameter von großem Interesse.

Zum Zwecke der mechanischen Verkleinerung können Stoffe mit Zusatzstoffen ge meinsam vermahlen werden (Co-Vermahlung). Dieses Prinzip ist seit langem be kannt (US-3,868,472); Wirkstoffe werden dabei meist gemeinsam mit einem Komplexbildner (z. B. Cytodextrinen) gemahlen, um die Löslichkeit, Lösege schwindigkeit und/oder Bioverfügbarkeit des Stoffs zu verbessern. Oft wird dabei parallel zur Verbesserung der Stoffeigenschaften eine Amorphisierung oder teilweise Amorphisierung dieses Stoffs beschrieben (Moyano, J. R., et al., Int. J. Pharm. 157, 2, 239-43, 1997; Sugimoto, M., et al., Int. J. Pharm. 160, 1, 11-19, 1998).

Die Zerkleinerung (Mikronisierung) der Stoffe wird unter anderem in Gas strahlmühlen durchgeführt, z. B. in Spiralstrahl- oder Fließbettgegenstrahlmühlen.

Als weitere Bauarten von Gasstrahlmühlen sind neben Spiralstrahl- und Fließbett gegenstrahlmühlen noch bekannt: Ovalrohrstrahlmühlen, Prallplattenstrahlmühlen, auch Targetmühlen genannt, und Gegenstrahlmühlen mit Strahlrohren (Produkt wird druckseitig eingespeist und mit der expandierenden Luft beschleunigt).

Hierbei können jedoch, abhängig vom verwendeten Stoff, Probleme auftreten, indem sich an der Kammerinnenwand der Mahlkammer Materialablagerungen (An backungen) bilden. Die Mühle muss deshalb in regelmäßigen Abständen von diesen Anbackungen befreit werden, was das Verfahren für die Produktion nicht praktikabel bzw. wirtschaftlich attraktiv macht.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich das beschriebene Problem durch den Zusatz von Lactose (Milchzucker) und gemeinsame Mikronisierung des Stoff-Lactose-Gemisches (sog. Co-Mahlung) beseitigen lässt. Hierbei wird der Stoff mit Lactose in einem Verhältnis von 100 : 10-85 (w/w) vermischt. Bevorzugt ist eine Vermischung des Stoffs mit Lactose im Verhältnis 100 : 15-60 (w/w), be sonders bevorzugt 100 : 20-50 (w/w). Dabei kann durch den Zusatz von Lactose der Materialaufbau in der Mühle auf ein unkritisches Maß reduziert und dadurch die Laufzeit der Strahlmühle erheblich verlängert werden.

Dies ist insbesondere insofern überraschend, da Zusatzstoffe, wie z. B. Calcium phosphat, die erfindungsgemäßen Vorteile des reduzierten Materialaufbaus nicht auf weisen. Darüber hinaus tritt mit anderen Materialien, wie Calciumphosphat oft Metallabrieb auf, der zu einer Verfärbung des Mahlprodukts führt. Dies ist bei der Herstellung von Arzneimitteln oder Lebensmitteln nicht akzeptabel. Darüber hinaus weist die Lactose den Vorteil auf, dass sie pharmazeutisch unbedenklich und aus der mikronisierten Mischung für den Fall nicht wasserlöslicher Stoffe leicht herauslösbar ist, was bei der Prozesskontrolle z. B. für die Partikelgrößenmessung vorteilhaft ist. Die Eigenschaften der aus mikrofeinen Mischungen hergestellten Tabletten, wie Kompaktierbarkeit oder Tablettenzerfall werden durch die Lactose nicht negativ beeinflusst.

Die Ausgangspartikelgröße der Lactose ist beim erfindungsgemäßen Verfahren praktisch ohne Einfluss: Bevorzugt werden Partikel mit einer Größe von 75 µm bis 300 µm.

Als mikronisiert im erfindungsgemäßen Sinne gelten Stoffe, bei denen 90% oder mehr eine Größe von kleiner oder gleich 25 µm aufweisen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Co-Mahlung eignet sich grundsätzlich bei allen Stoffen, deren Mahlverhalten die beschriebene Problematik aufweist, wie z. B. Wirk stoffen aus der Medizin oder Tiermedizin oder Pflanzenzucht, Zusatzstoffen aus der Lebensmitteltechnologie, Stoffen aus der Reaktionsführung und Katalyse, organische Pigmente oder Stoffen aus der Flüssig- oder Oberflächenbeschichtungstechnologie. In einer Ausführungsform der Erfindung handelt es sich bei den zu mikronisierenden Stoffen um Wirkstoffe, insbesondere um Herzkreislaufmittel und insbesondere um substituierte Pyrazolderivate wie 5-Cyclopropyl-2-[1-(2-fluoro-benzyl)-1H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-ylamin oder 2-[1-(2-Fluoro-benzyl)-1H- pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-morpholin-4-yl-pyrimidin-4,6-diamin.

Der zu mikronisierenden Mischung können selbstverständlich weitere Stoffe zuge mischt werden, die das Co-Mahlverhalten nicht negativ beeinflussen. So können z. B. im Falle der Co-Mahlung von Wirkstoffen weitere Hilfsstoffe der pharmazeutischen Technologie beigemischt werden wie Sprengmittel, Schmiermittel, Matrixbildner, Füllstoffe, Dispergierhilfsmittel, Tenside usw.

Durch Variationen der Mahlbedingungen wie z. B. der Drehzahl eines Sichterrades oder des Mahldrucks kann die Feinheit und innere Oberfläche des Mahlgutes einge stellt werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind weiterhin Zusammensetzungen zur oralen Applikation, enthaltend mikronisierten Wirkstoff und mikronisierte Lactose, insbesondere Tabletten und magensaftresistente Tabletten, Hartkapseln, Weich kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Pellets, Pulver und Suspensionen. Alle ge nannten Arzneiformen können auch durch Überzüge oder Zuschlagstoffe in ihrem Freisetzungsverhalten modifiziert werden.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele sollen die Erfindung näher beschreiben, ohne diese jedoch in irgend einer Weise einzuschränken.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

Herstellung

136,84 g 5-Cyclopropyl-2-[1-(2-fluoro-benzyl)-1H pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-py rimidin-4-ylamin (Wirkstoff A) werden mit 54,73 g Lactose (200 mesh) im Turbula mischer für 10 min bei 30 U/min gemischt. Die Mischung wird anschließend über eine Spiralstrahlmühle LSM 50 (Ausführung in Edelstahl, 50 mm Mahlkammer, 0,85 mm Injektordüse, 0,75 mm Mahldüsen, 14 mm Auslassscheibe, 2,5 mm Teflon-Fangdüse mit Stickstoff gemahlen. Injektordruck 5 bar, Mahldruck 4,5 bar. Mahl dauer ca. 25 min) mikronisiert. Die mikronisierte Mischung wird mit 0,49 g Natriumlaurylsulfat (Texapon, Fa. Henkel, Deutschland) und 5,95 g Natrium carboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol, Fa. FMC, Vereinigte Staaten) sowie den 1,98 g Magnesiumstearat (Fa. Greven, Deutschland) versetzt und erneut für 5 min im Turbulamischer (30 u/min) gemischt. Anschließend wird die Mischung zu Tabletten (146,16 mg Tablettengewicht) verpresst.

Beispiel 2

Herstellung

29,41 g 2-[1-(2-Fluoro-benzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-morpholin-4-yl- pyrimidin-4,6-diamin (Wirkstoff B) werden mit 11,76 g Lactose (200 mesh) im Turbulamischer für 10 min bei 30 U/min gemischt. Die Mischung wird anschließend über eine Sprialstrahlmühle LSM 50 (Ausführung in Edelstahl, 50 mm Mahlkammer, 0,85 mm Injektordüse, 0,75 mm Mahldüsen, 14 mm Auslassscheibe, 2,5 mm Teflon-Fangdüse mit Stickstoff gemahlen. Injektordruck 5 bar, Mahldruck 4,5 bar. Mahl dauer ca. 7 min) mikronisiert. Die mikronisierte Mischung wird mit 6,85 g mikro kristalliner Cellulose (Avicel PH 1010, Fa. FMC, Vereinigte Staaten) und 1,47 g Natriumcarboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol, Fa. FMC Vereinigte Staaten) sowie den 0,5 g Magnesiumstearat (Fa. Greven, Deutschland) versetzt und erneut für 5 min im Turbulamischer (30 u/min) gemischt. Anschließend wird die Mischung zu Tabletten (170 mg Tablettengewicht) verpresst.

Beispiel 3

Herstellung

158,53 g 5-Cyclopropyl-2-[1-(2-fluoro-benzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]- pyrimidin-4-ylamin (Wirkstoff A) werden mit 31,71 g Lactose (200 mesh) im Turbulamischer für 10 min bei 30 U/min gemischt. Die Mischung wird anschließend über eine Sprialstrahlmühle LSM 50 (Ausführung in Edelstahl, 50 mm Mahlkammer, 0,85 mm Injektordüse, 0,75 mm Mahldüsen, 14 mm Auslassscheibe, 2,5 mm Teflon-Fangdüse mit Stickstoff gemahlen. Injektordruck 5 bar, Mahldruck 4,5 bar. Mahl dauer ca. 25 min) mikronisiert. Die mikronisierte Mischung wird mit 0579 g Natriumlaurylsulfat (Texapon, Fa. Henkel, Deutschland) und 6,90 g Natrium carboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol, Fa. FMC, Vereinigte Staaten) sowie den 2,30 g Magnesiumstearat (Fa. Greven, Deutschland) versetzt und erneut für 5 min im Turbulamischer (30 u/min) gemischt. Anschließend wird die Mischung zu Tabletten (126,16 mg Tablettengewicht) verpresst.

Beispiel 4

Herstellung

33,33 g 2-[1-(2-Fluoro-benzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-morpholin-4-yl- pyrimidin-4,6-diamin (Wirkstoff B) werden mit 6,67 g Lactose (200 mesh) im Turbulamischer für 10 min bei 30 U/min gemischt. Die Mischung wird anschließend über eine Sprialstrahlmühle LSM 50 (Ausführung in Edelstahl, 50 mm Mahlkammer, 0,85 mm Injektordüse, 0,75 mm Mahldüsen, 14 mm Auslassscheibe, 2,5 mm Teflon-Fangdüse mit Stickstoff gemahlen. Injektordruck 5 bar, Mahldruck 4,5 bar. Mahl dauer ca. 7 min) mikronisiert. Die mikronisierte Mischung wird mit 7,77 g mikro kristalliner Cellulose (Avicel PH 1010, Fa. FMC, Vereinigte Staaten) und 1,67 g Natriumcarboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol, Fa. FMC, Vereinigte Staaten) sowie den 0,57 g Magnesiumstearat (Fa. Greven, Deutschland) versetzt und erneut für 5 min im Turbulamischer (30 u/min) gemischt. Anschließend wird die Mischung zu Tabletten (150 mg Tablettengewicht) verpresst.

Vergleichsbeispiel A

Herstellung

136,84 g Wirkstoff A werden mit 54,73 g Emcompress (Calciumphosphatdihydrat, Fa. Mendell, Vereinigte Staaten) im Turbulamischer für 10 min bei 30 U/min ge mischt. Die Mischung wird anschließend über eine Spiralstrahlmühle LSM 50 (Aus führung in Edelstahl, 50 mm Mahlkammer, 0,85 mm Injektordüse, 0,75 mm Mahl düsen, 14 mm Auslassscheibe, 2,5 mm Teflon-Fangdüse mit Stickstoff gemahlen. Injektordruck 5 bar, Mahldruck 4,5 bar. Mahldauer ca. 65 min) mikronisiert.

Dabei zeigt sich sowohl ein deutlicher Materialaufbau in der Mahlkammer, als auch eine graue Verfärbung des Mahlgutes und des Wandaufbaus durch Metallabrieb. Vor der anschließenden Tablettierung wird die mikronisierte Mischung wird mit 0,49 g Natriumlaurylsulfat (Texapon, Fa. Henkel, Deutschland) und 5,95 g Natrium carboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol, Fa. FMC, Vereinigte Staaten) sowie den 1,98 g Magnesiumstearat (Fa. Greven, Deutschland) versetzt und erneut für 5 min im Turbulamischer (30 U/min) gemischt. Anschließend wird die Mischung zu Tabletten (146,16 mg Tablettengewicht) verpresst.

Vergleichsbeispiel B

200,0 g Wirkstoff A werden über eine Spiralstrahlmühle LSM 50 (Ausführung in Edelstahl, 50 mm Mahlkammer, 0,85 mm Injektordüse, 0,75 mm Mahldüsen, 14 mm Auslassscheibe, 2,5 mm Teflon-Fangdüse mit Stickstoff gemahlen. Injektordruck 5 bar, Mahldruck 4,5 bar. Mahldauer ca. 25 min) mikronisiert.

Dabei bilden sich Anbackungen im Inneren der Mahlkammer. Diese stören den Strömungsverlauf innerhalb der Mühle erheblich, und müssen entfernt werden, da sich sonst die erreichbare Partikelgröße zu deutlich größeren Durchmessern verschiebt und somit das Mahlergebnis schlechter wird.

Claims

1. Verfahren zur mechanischen Zerkleinerung von Stoffen/Mahlgut mittels Strahlmühlen, wobei der Stoff mit Lactose in einem Verhältnis von 100 : 10 bis 85 (w/w) vermischt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis 100 : 15 bis 60 (w/w) be trägt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis 100 : 20 bis 50 (w/w) be trägt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Stoff ein Wirk stoff ist.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Stoff ein Herz- Kreislaufmittel ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Stoff ein Wirk stoff ist ausgewählt aus der Gruppe 5-Cyclopropyl-2-[1-(2-fluoro-benzyl)- 1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-ylamin und 2-[1-(2-fluoro- benzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-morpholin-4-yl-pyrimidin-4,6- diamin.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Ausgangs partikelgröße der Lactose 75 bis 300 µm beträgt.

8. Zusammensetzung, enthaltend mikronisierten Stoff und mikronisierte Lactose.

9. Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der mikronisierte Stoff ein Wirkstoff ist.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 9 zur oralen Applikation.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der Stoff ein Wirkstoff ist ausgewählt aus der Gruppe 5-Cyclopropyl-2-[1-(2-fluoro- benzyl)-1H pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-pyrimidin-4-ylamin und 2-[1-(2- Fluoro-benzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]-5-morpholin-4-yl-pyrimidin- 4,6-diamin.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei die Zusammensetzung ausge wählt wird aus der Gruppe Tabletten, Kapseln, Dragees, Granulate, Pellets, Pulver und Suspensionen.