DE19949551A1 - Mikrofluidischer Mikrochip mit integrierter Stoffinjektion - Google Patents

Mikrofluidischer Mikrochip mit integrierter Stoffinjektion

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Abstract

Bei einem mikrofluidischen Mikrochip (30) ist eine Kanalstruktur (31) vorgesehen, die einen Zuführkanal (33) aufweist, der mit einem Trennkanal (34) stoffleitend verbunden ist. Bezüglich eines Verbindungspunktes (35) zwischen diesen beiden Kanälen sind, seitlich versetzt, an weiteren Verbindungspunkten (39-41) Abführkanäle (36-38) angeordnet. Zwischen den Verbindungspunkten (39-41) einerseits und dem Verbindungspunkt (35) andererseits sind jeweils Kanalabschnitte (47, 48) ausgebildet, die übereinstimmende Kanallängen aufweisen. Durch Anlegen geeigneter elektrischer Potentiale längs dieser Kanalabschnitte (47, 48) läßt sich zum einen erreichen, daß das in den Kanalabschnitten (47, 48) vorliegende Füllvolumen nach einer gewissen Zeit ausreichend homogen ist und somit einen repräsentativen Teil einer Stoffprobe darstellt. Insbesondere lassen sich über diese Kanalabschnitte (47, 48) Stoff-Volumeneinheiten generieren, deren Länge ausschließlich durch die Längen der Kanalabschnitte (47, 48) bestimmt ist. Solche pulsförmigen Stoff-Volumensequenzen lassen sich in den Trennkanal (34) injizieren. Durch Generieren von Stoff-Volumensequenzen auf der Basis von pseudozufallsgestreuten binären Zahlenfolgen, insbesondere Hadamard-ähnlichen Zahlenfolgen, sowie einer Kreuz-Korrelationsanalyse an auf der Basis solcher Stoff-Volumensequenzen gemessenen Spektren, läßt sich das Signal/Rauschverhältnis der Meßergebnisse erheblich verbessern.

Description

Die Erfindung betrifft allgemein Meßsysteme im Bereich der analytischen Labortechnik, bei denen mikrofluidische Mikrochips zur chemischen, physikalischen und/oder biologischen Analyse oder Synthese von Stoffen eingesetzt werden, die eine Kanalstruktur aufweisen, mittels der die Stoffe unter Beaufschlagung mit einem physikalischen Potential, insbesondere einem elektrischen oder hydraulischem Potential, entsprechend der Kanalstruktur bewegbar sind. Die Erfindung bezieht sich dabei insbesondere auf die Injektion von Stoffen in einen solchen mikrofluidischen Mikrochip.
Ein Mikrochip der eingangs genannten Art sowie ein entsprechendes Mikrochip- Laborsystem sind beispielsweise in dem US-Patent 5,858,195 beschrieben. In einem solchen Mikrochip werden die betreffenden Stoffe durch ein System von miteinander verbundenen, auf dem Mikrochip integrierten Kanälen bewegt. Die Bewegung dieser Stoffe in diesen Kanälen wird mittels elektrischer Felder gesteuert, welche entlang dieser Transportkanäle angelegt werden. Aufgrund der dadurch ermöglichten, hochgenauen Steuerung einer Stoffbewegung sowie der sehr genauen Dosierbarkeit der jeweils bewegten Stoffmassen lassen sich die Stoffe im Hinblick auf die erwünschte Stöchiometrie präzise vermischen, trennen und/oder chemische oder physikalisch-chemische Reaktionen herbeiführen. Bei diesem Mikrochip weisen die in integrierter Bauweise vorgesehenen Kanäle eine Vielzahl von Stoffreservoirs auf, welche die für die chemische Analyse oder Synthese erforderlichen Substanzen enthalten. Die Bewegung der Substanzen aus diesen Reservoirs entlang der Transportkanäle erfolgt dabei ebenfalls mittels elektrischer Potentialdifferenzen. Die entlang der Transportkanäle bewegten Stoffe kommen somit mit unterschiedlichen chemischen oder physikalischen Umgebungen in Kontakt, welche dann die erforderlichen chemischen oder chemisch-physikalischen Reaktionen zwischen den jeweiligen Substanzen ermöglichen. Im besonderen weist der Mikrochip eine oder mehrere Kreuzungen zwischen den Transportkanälen auf, in denen die Durchmischung von Substanzen erfolgt. Durch gleichzeitige Anwendung unterschiedlicher elektrischer Potentiale an den verschiedenen Stoffreservoirs wird ermöglicht, daß die Volumenströme der verschiedenen Stoffe durch einen oder mehrere Kreuzungspunkte hindurch selektiv steuerbar sind und somit allein aufgrund der angelegten elektrischen Potentiale bereits eine genaue stöchiometrische Vorgabe erfolgen kann.
Die Bewegung der Stoffe mittels elektrischer Hochspannung stellt dabei allerdings nur eine Variante dar. Beispielsweise kann die für die Bewegung der Stoffe erforderliche Potentialdifferenz auch mittels Beaufschlagung der Stoffe mit einem Druckmedium, vorzugsweise einem geeigneten Gasmedium wie beispielsweise Edelgas, bewerkstelligt werden. Auch kann die Bewegung der Stoffe durch Anwendung eines geeigneten Temperaturprofils erfolgen, wobei die Bewegung aufgrund der thermischen Ausdehnung des jeweiligen Stoffes erfolgt. Die Wahl des jeweiligen Mediums zur Bereitstellung eines Potentials bzw. einer Kraft zur Bewegung der Stoffe auf dem Mikrochip richtet sich dabei insbesondere nach den den jeweiligen Stoffen inhärenten physikalischen Eigenschaften. Bei Stoffen mit geladenen Teilchen, z. B. geladenen oder ionisierten Molekülen bzw. Ionen, erfolgt die Bewegung der Stoffe vorzugsweise mittels eines elektrischen oder elektromagnetischen Feldes geeigneter Stärke. Die von den Stoffen jeweils zurückgelegte Wegstrecke errechnet sich dabei insbesondere nach der Feldstärke sowie der Zeitdauer des angewendeten Feldes. Die Bewegung der Stoffe erfolgt dabei entweder elektrokinetisch, also bei geladenen Stoffen aufgrund der Wirkung des äußeren elektrischen Feldes auf die jeweils vorliegende Ladung. Alternativ oder parallel dazu kann die Stoffbewegung bei in Lösungsmitteln gelösten Stoffen (Teilchen) durch Elektroosmose erfolgen, wobei im wesentlichen das Lösungsmittel auf der Grundlage einer bei vielen Materialien wie Glas an der Grenzfläche zu einem Elektrolyten sich ausbildenden, geladenen Doppelschicht bewegt wird und entsprechend einen Netto-Gegenstrom der Stoffe bedingt. Im Falle von elektrisch ladungsfreien Stoffen bzw. von nicht in Lösung befindlichen Stoffen erfolgt die Bewegung der Stoffe dagegen meist mit Hilfe eines vorgenannten Strömungsmediums.
Die beschriebenen mikrofluidischen Mikrochips zeichnen sich daher insbesondere dadurch aus, daß aufgrund der sehr geringen Abmessungen der Transportkanäle auf dem Mikrochip nur relativ kleine Stoffvolumina im Bereich von Pikolitern bis Nanolitern bewegt werden. Eine Analyse oder Synthese von derart kleinen Stoffvolumina impliziert daher auch extrem hochauflösende Detektionseinrichtungen zur Messung dieser kleinen Stoffmassen. Die Messauflösung solcher Messeinrichtungen ist daher wesentlich bestimmt durch die Empfindlichkeit des jeweils verwendeten Detektors sowie das durch die gesamte Messanordnung bedingte Untergrundrauschen.
Es ist bekannt, daß das Signal-/Rauschverhältnis von hier betroffenen Messeinrichtungen grundsätzlich dadurch verbessert werden kann, daß die jeweils durchzuführenden Versuche mehrfach durchgeführt werden und aus den dabei jeweils resultierenden Messergebnissen dann Mittelwerte gebildet werden. Bei dieser Vorgehensweise ist allerdings zu beachten, daß bestimmte Totzeiten zwischen den wiederholten Messzyklen einzuhalten sind, um insbesondere die Vermischung von Stoffen bzw. die Überlagerung der detektierten Messsignale zu vermeiden. Diese Totzeiten sowie die jeweiligen Pulsbreiten für die Injektion von Stoffen bestimmen daher, im Umkehrschluß, auch die minimale Zeitdauer eines Messzyklus' und damit auch unmittelbar die Grenzen des prinzipiell erreichbaren Signal-/Rauschverhältnisses.
Ferner ließe sich der Messzyklus grundsätzlich durch mehrfache Stoffinjektion während eines Analyseversuchs, insbesondere bei einer etwa durchgeführten Stofftrennung, verkürzen. Allerdings hätte dies den Nachteil, daß die dabei sich überlagernden Meßsignale im nachhinein relativ aufwendig entfaltet werden müssten. Auch wäre eine nachträgliche Entfaltung der Messsignale oftmals gar nicht ausreichend genau durchführbar.
Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, einen mikrofluidischen Mikrochip der hier betroffenen Art sowie ein Verfahren zu seinem Betrieb anzugeben, bei denen, trotz der oben beschriebenen physikalischen bzw. technischen Einschränkungen, bei der Durchführung der genannten Versuche das Verhältnis Signal/Rauschen gegenüber dem einschlägigen Stand der Technik verbessert ist.
Eine weitere Aufgabe liegt darin, eine solche Verbesserung zu erreichen, ohne daß dabei etwa größere Mengen von zu verarbeitenden Stoffen erforderlich wären oder aber zusätzliche Kosten für die Herstellung solcher Mikrochips erforderlich wären.
Diese Aufgaben werden erfindungsgemäß durch die Merkmale der unabhängigen Ansprüche gelöst. Bevorzugte und vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind in den abhängigen Ansprüchen angegeben.
Gemäß einer ersten Variante des erfindungsgemäßen Mikrochips ist insbesondere vorgesehen, daß in einem ersten Arbeitszyklus bzw. einer ersten Arbeitsphase ein Leitkanal bzw. Leitkanalabschnitt durch Beaufschlagen eines Zuführkanals und eines Abführkanals mit einem konstanten Potential mit einem kontinuierlichen Stoffstrom befüllbar ist, wobei sich die einzelnen Stoffkomponenten, insbesondere die sich am langsamsten bewegende Stoffkomponente, kontinuierlich und insbesondere homogen über den Leitkanal erstrecken. Nachdem sich ein solcher kontinuierlicher Stoffvolumenstrom ausgebildet hat, kann die in den Leitkanal enthaltene Stoffmenge in vorteilhafter Weise durch einfaches Umschalten des Potentials aus dem Leitkanal herausgeführt und in einen für die Versuchsdurchführung vorgesehenen Kanal injiziert werden.
Durch diese Art der Stoffinjektion lassen sich räumlich exakt definierte Stoff und Volumeneinheiten vorteilhaft erzeugen. Durch Anwendung eines entsprechend modulierten Potentials lassen sich diese Stoff-Volumeneinheiten aus dem Leitkanalabschnitt herausführen. Durch Anwendung einer vorgegebenen Impulsfolge lassen sich demnach entsprechende Stoff-Volumensequenzen generieren.
Die vorgeschlagene Kanalstruktur läßt sich bevorzugt in zwei Arbeitszyklen oder -phasen betreiben, wobei zwischen den beiden Arbeitszyklen mittels Schaltmitteln umgeschaltet werden kann. In einem ersten Arbeitszyklus werden die Stoffe dem Leitkanalabschnitt kontinuierlich zugeführt und in dem zweiten Arbeitszyklus dann durch Anwendung des genannten modulierten Potentials aus diesem herausgeführt.
Die Erzeugung noch komplexerer Stoffvolumen-Sequenzen läßt sich durch Vorsehen wenigstens zweier Leitkanalabschnitte erreichen. Hierdurch ist es möglich, Stoff-Volumeneinheiten unterschiedlicher Länge, insbesondere eines Vielfachen einer Einheitslänge, in einem Arbeitszyklus zu erzeugen. Beispielsweise können die in zwei nebeneinander angeordneten Leitkanalabschnitten enthaltenen Stoff-Volumeneinheiten durch Anwenden eines geeigneten Potentials in einem Arbeitsschritt aus diesem Leitkanalabschnitt herausgeführt werden, wodurch eine Stoff-Volumeneinheit der zweifachen Länge der durch die einzelnen Leitkanalabschnitte definierten Einheitslänge generiert wird.
Gemäß einem weiteren Ausführungsbeispiel kann ein mit dem Leitkanal stoffleitend verbundenes Pufferreservoir zur Zwischenspeicherung von bereits generierten Stoffvolumeneinheiten vorgesehen sein. Bei diesem Ausführungsbeispiel werden demnach die Stoff-Volumeneinheiten zunächst dem Pufferreservoir zugeführt und erst danach aus diesem einem, für die eigentliche Versuchsdurchführung vorgesehenen Kanal zugeführt. Zur Durchführung des Versuchs kann dabei insbesondere ein mit dem Leitkanal bzw. dem Pufferreservoir stoffleitend verbundener Trennkanal vorgesehen sein. Zur Aufnahme von im Trennkanal etwa bereits potenzierten Stoffe kann vorteilhaft ein mit dem Trennkanal stoffleitend verbundenes Auffangreservoir vorgesehen sein.
Der erfindungsgemäß vorgeschlagene Mikrochip kann ferner so ausgebildet sein, daß mittels erster und der zweiter Aktivierungsmittel jeweils ein Potential unterschiedlichen Typs, insbesondere ein elektrisches Potential bei den ersten Aktivierungsmitteln und ein mechanisches (hydraulisches) Potential bei dem zweiten Aktivierungsmitteln, oder umgekehrt, bereitstellbar ist.
In einer zweiten Variante weist der erfindungsgemäße Mikrochip insbesondere eine Kanalstruktur mit einem Zuführ-/Abführkanal zur Zu-/Abführung der Stoffe, der an einem Kreuzungspunkt mit einem Trennkanal zur Durchführung der chemischen Analyse oder Synthese stoffleitend verbunden ist, auf. Zum Aufbau eines Potentials zur kontinuierlichen Bewegung der Stoffe im Zuführ-/Abführkanal sind dabei erste Aktivierungsmittel vorgesehen. Ferner sind zweite Aktivierungsmittel zum Aufbau eines zeitlich modulierten oder amplituden­ modulierten Potentials vorgesehen, mittels derer die im Trennkanal befindlichen Stoffe moduliert bewegbar sind, was wiederum die Bildung von dem modulierten Potential entsprechend getrennten Stoff-Volumeneinheiten ermöglicht. Bei dieser Ausgestaltung der Kanalstruktur werden, im Gegensatz zur ersten Variante, die Stoff-Volumeneinheiten an sich kreuzenden Transportkanälen mittels geeigneter Aktivierungsmittel generiert. Dieser Variante liegt mithin das Konzept zugrunde, in einer ersten Arbeitsphase einen kontinuierlichen Volumenstrom durch eine derartige Kanalkreuzung hindurchzuleiten und in einer zweiten Arbeitsphase für eine vorgegebene Zeit das für die Bewegung der Stoffe erforderliche Potential derart umzuschalten, daß der kontinuierliche Volumenstrom während der vorgegebenen Zeit über einen weiteren Transportkanal umgeleitet wird. Durch Wiederherstellen des in der ersten Arbeitsphase vorliegenden Potentialzustandes lassen sich dann insgesamt Stoff-Volumeneinheiten einstellbarer Größe generieren. Das dieser Variante zugrundeliegende Konzept liegt gewissermaßen darin, die Stoff-Volumeneinheiten mittels einer insbesondere elektrisch umschaltbaren Kanalweiche bereitzustellen. Diese Variante erfordert daher grundsätzlich geringere Änderungen des Kanalstruktur-Aufbaus verglichen mit der ersten Variante.
Es wird hervorgehoben, daß beide Varianten gegenüber dem Stand der Technik den Vorteil aufweisen, daß der in der ersten Arbeitsphase generierte konstante und kontinuierliche Volumenstrom vorteilhaft dazu führt, daß auch relativ langsam bewegliche Stoffkomponenten sich über das gesamte Volumen über der jeweiligen Volumeneinheit ausbreiten bzw. ausdehnen können und somit reproduzierbar durchmischte und extrem homogene Stoffmischungen als Stoff- Volumeneinheiten in einen Trennkanal injiziert werden können.
Ferner ist beiden Varianten der Vorteil gemein, daß die jeweiligen Injektoren ausschließlich durch Anwendung eines elektrischen Potentials, insbesondere eine elektrische Spannung, steuerbar sind und demnach keinerlei bewegliche Teile erforderlich sind.
Darüber hinaus lassen sich mit dem vorgeschlagenen Mikrochip äußerst reproduzierbare Volumeneinheiten für die Injektion generieren, wobei die Standardabweichung etwa im Bereich von einigen Prozent liegt. Diese sehr präzise Erzeugung von Injektionsvolumina zusammen mit den relativ geringen Totzeiten bzw. Antwortzeiten können in vorteilhafterweise für die Generierung vorgegebener Injektionssequenzen bzw. Stoff-/Volumensequenzen angewendet werden. Insbesondere lassen sich mit solchen Mikrochips noch nachfolgend im Detail beschriebene zufallsgestreute Stoff-Volumensequenzen für die Injektion in einen Trennkanal eines solchen Mikrochips erzeugen.
Es versteht sich, daß auch bei der zweiten Variante vorgesehen sein kann, die Umschaltung zwischen den beiden Arbeitsphasen über geeignete Schaltmittel zu automatisieren.
Die Erfindung betrifft ferner eine Meßeinrichtung sowie ein Verfahren zum Betrieb eines vorbeschrieben mikrofluidischen Mikrochips. Bei der erfindungsgemäßen Meßeinrichtung sind insbesondere Generatormittel zur Erzeugung des in der ersten Arbeitsphase erforderlichen konstanten Potentials sowie zur Erzeugung der in der zweiten Arbeitsphase erforderlichen modulierten Signals (Potentials) vorgesehen, die insbesondere in einem einzigen Signalgenerator vereint angeordnet sein können. Vorzugsweise wird die Umschaltung zwischen den beiden Arbeitsphasen durch geeignete Schaltmittel automatisierbar durchgeführt.
Zur Generierung eines zeitlich alternierenden Potentials kann ferner ein Signalgenerator vorgesehen sein, der gepulste Signale mit im wesentlichen konstanter Amplitude und variabler Schwingungsdauer bzw. Schwingungsphase erzeugt. Der Signalgenerator kann insbesondere als Rechteck-Generator ausgebildet sein. Ein Rechteck-Generator ermöglicht insbesondere die Erzeugung genormter Stoff-Volumenströme und mithin entsprechend präzise einstellbarer Stoffvolumeneinheiten.
Gemäß einer besonders vorteilhaften Weiterbildung der erfindungsgemäßen Einrichtung kann vorgesehen sein, daß die Generatormittel zur Erzeugung des zeitlich bzw. amplitudenmäßig alternierenden Potentials durch mittels einer Prozessoreinheit erzeugte pseudo-zufallsgestreute binäre Zahlfolgen getriggert werden. Diese binären Zahlfolgen können dabei insbesondere Hadamard- ähnliche binäre Zahlenfolgen darstellen. Hierdurch lassen sich die gemessenen Spektren mittels einer Kreuz-Korrelationsanalyse bzw. -berechnung an den jeweils gemessenen Spektren, unter Heranziehung der injizierten Stoff- Volumenströme sowie der resultierenden Meßsignale, in ein Elektropherogramm umrechnen. Das Signal-/Rauschverhältnis des resultierenden Elektropherogramms ist dann insbesondere, wie nachfolgend noch im Detail erläutert wird, erheblich verbessert.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von Ausführungsbeispielen unter Heranziehung von Zeichnungen beschrieben. In Zusammenschau mit den Merkmalen der Patentansprüche ergeben sich daraus weitere Aufgaben, Vorteile und Merkmale der Erfindung.
Im einzelnen zeigen
Fig. 1 eine perspektivische Ansicht eines mikrofluidischen Mikrochips gemäß dem Stand der Technik;
Fig. 2 ein Ausführungsbeispiel eines erfindungsgemäßen mikrofluidischen Mikrochips nach der ersten Variante der Erfindung;
Fig. 3 ein Ausführungsbeispiel eines mikrofluidischen Mikrochips gemäß der zweiten erfindungsgemäßen Variante;
Fig. 4a-c beispielhafte schematische Signalkurven, die im einzelnen zeigen:
  • a) eine typische, an einem Meßinstrument gemäß der Erfindung auftretende Impuls-Antwort (bzw. ein auftretendes Detektorsignal) bei infinitesimal breitem Injektions-Puls,
  • b) ein typisches Detektorsignal während einer zufallsgestreuten, bit-kodierten Injektion gemäß der Erfindung,
  • c) ein typisches Elektropherogramm nach einer erfindungsgemäß durchgeführten mathematischen Entfaltung des gemessenen Signals; sowie
Fig. 5a-c drei beispielhafte Puls-Injektions-Sequenzen gemäß der Erfindung, und zwar im einzelnen:
  • a) eine aus einer zufallsgestreuten Bitsequenz (1, 1, 1, 0, 0, 1, 0) der Länge N = 7 erzeugte Injektionssequenz mit Einzelinjektionen der Pulsbreite w = 10,
  • b) eine zur Bitsequenz aus Fig. 5a gehörende, zur Entfaltung verwendete Sequenz s (Details siehe Beschreibungstext), sowie
  • c) einen Einzelinjektionsimpuls der Breite w = 10, rekonstruiert mittels Korrelation der Sequenzen aus Fig. 5a und b.
Fig. 1 zeigt eine perspektivische Ansicht eines mikrofluidischen Mikrochips nach dem Stand der Technik. Auf der Oberseite eines Substrats bzw. Trägers 10 ist eine Kanalstruktur aufgebracht, die zur Aufnahme und zum Transport von Stoffen dient. Der Träger 10 kann beispielsweise aus Glas oder Silizium gefertigt sein, wobei die Mikrostrukturen durch chemisches oder laser-gestütztes Ätzen oder dergleichen hergestellt sein können.
Zur Aufnahme des zu untersuchenden Stoffes bzw. der zu untersuchenden Stoffe auf dem Mikrochip sind eine oder mehrere Vertiefungen 11 auf dem Träger vorgesehen, die als Reservoir für die Stoffe dienen. Zum Zwecke der Versuchsdurchführung werden die Stoffe zunächst entlang eines Transportkanals 15 auf dem Mikrochip bewegt. In dem vorliegenden Ausführungsbeispiel ist der Transportkanal 15 durch eine V-förmig ausgestaltete Furche gebildet. Es sind allerdings grundsätzlich auch andere Ausführungen des Transportkanals möglich, z. B. rechteck- oder kreisförmig profilierte Ausnehmungen oder Furchen.
In weiteren, ebenfalls als Stoffreservoir dienenden Vertiefungen 12 sind die für die Versuchsdurchführung erforderlichen Reagenzien untergebracht. In dem vorliegenden Beispiel handelt es sich dabei um zwei unterschiedliche Stoffe. Über entsprechende Transportkanäle 16 werden diese zunächst einem Kreuzungspunkt 17 zugeführt, wo sie sich durch Mischen und nach einer ggf. erfolgten chemischen Analyse oder Synthese das endgültig zur Anwendung kommende Stoffprodukt bilden. An einem weiteren Kreuzungspunkt 18 trifft dann dieses Reagenz auf den oder die zu untersuchenden Stoffe, an dem sich beide Stoffe ebenfalls durchmischen.
Der so insgesamt gebildete Stoff durchläuft danach einen mäandrisch ausgeformten Transportkanalabschnitt 19, der im wesentlichen dazu dient, die für die Reaktion zwischen dem zu untersuchenden Stoff und dem Reagenz zur Verfügung stehende Weglänge zu vergrößern. In einer weiteren, als Stoffreservoir ausgebildeten Vertiefung 13 ist in dem vorliegenden Beispiel ein weiteres Reagenz enthalten, das dem bereits vorliegenden Stoffgemisch an einem weiteren Kreuzungspunkt 21 zugeführt wird.
In dem vorliegenden Beispiel erfolgt die eigentlich zu untersuchende Stoffreaktion unmittelbar im Anschluß an den genannten Kreuzungspunkt 21. Die Stoffreaktion wird dabei innerhalb eines Kanalareals 22 (bzw. Meßfeldes) des Transportkanals mittels eines hier nicht dargestellten Detektors, vorzugsweise kontaktlos, detektiert. Der entsprechende Detektor kann dabei oberhalb oder unterhalb des Areals 22 angeordnet sein. Nachdem der Stoff das genannte Areal 22 durchlaufen hat, wird dieser einer weiteren Vertiefung 14 zugeführt, die eine Stoffsenke für die bei der Reaktion insgesamt gebildeten Stoffabfälle darstellt.
Schließlich sind auf dem Mikrochip Vertiefungen 23 vorgesehen, die als Kontaktflächen für das Einbringen von Elektroden dienen und die für die Beaufschlagung des Mikrochips mit der für den Betrieb des Chips erforderlichen elektrischen Spannungen bzw. ggfs. hydraulische Gasdrücke ermöglichen. Alternativ kann die Kontaktierung der Chips auch durch Einführen einer entsprechenden Elektrodenspitze direkt in die für die Aufnahme der Stoffe vorgesehenen Vertiefungen 11, 12, 13, 14 erfolgen. Durch eine geeignete Anordnung der Elektroden 23 entlang der Transportkanäle 15, 16, 17, 19, 20 und eine entsprechende zeitliche und/oder größenmäßige Abstimmung der angewendeten Felder kann nun erreicht werden, daß die Bewegung der einzelnen Stoffe nach einem präzise vorgebbaren Zeit- und Mengenprofil erfolgt, so daß die Kinetik des jeweils zugrunde liegenden Reaktionsprozesses sehr genau berücksichtigt bzw. eingehalten werden kann.
Im Falle einer (hier nicht gezeigten) gasdruck-getriebenen Bewegung der Stoffe sind die Transportkanäle als rundum abgeschlossene Leitungen auszubilden, beispielsweise als Hohlkanäle mit rundem oder rechteckförmigem Querschnitt. Bei einer solchen Ausführungsform ist es daher erforderlich, die Vertiefungen 23 so auszubilden, daß entsprechende Druckversorgungsleitungen in diese dichtend eingreifen können, um so ein Druckmedium, beispielsweise ein Edelgas, in die Transportkanäle einbringen zu können.
Fig. 2 zeigt eine der ersten Variante der Erfindung entsprechende Ausführungsform eines mikrofluidischen Mikrochips 30 mit einer erfindungsgemäß ausgebildeten Kanalstruktur 31. Die auf dem Mikrochip 30 zu prozessierenden Stoffe werden zunächst einem Probenreservoir 32 zugeführt, das mit einem Zuführkanal 33 in stoffleitender Verbindung steht. Der Zuführkanal 33 wiederum ist am anderen Ende mit einem Trennkanal 34 stoffleitend verbunden. Gegenüber dem Verbindungspunkt 35 seitlich versetzt angeordnet sind im vorliegenden Beispiel drei Abführkanäle 36-38, die an entsprechenden Verbindungspunkten 39-41 mit dem Trennkanal 34 stoffleitend verbunden sind und jeweils in Auffangsreservoirs 42-44 münden. An den jeweiligen Enden des Trennkanals 34 befinden sich ein Pufferreservoir 45 sowie ein Auffangreservoir 46. Die zwischen den Verbindungspunkten 39-41 einerseits und dem Verbindungspunkt 35 andererseits jeweils gebildeten Kanalabschnitte 47-49 weisen übereinstimmende Kanallängen auf, die jeweils einer sogenannten Einheitskanallänge entsprechen.
Es ist anzumerken, daß die Kanalstruktur im Bereich der Kanalabschnitte 47-49 als sogenannter "Leitkanal" bezeichnet wird, da innerhalb dieser Kanalstruktur nicht die eigentliche Stofftrennung, sondern die Steuerung der Volumenströme zur Erzeugung der genannten Stoff-Volumeneinheiten erfolgt.
Die Stoffbewegung zwischen dem Zuführkanal 33 und den Abführkanälen 36-38 bzw. den Auffangreservoirs 42-44 einerseits sowie dem Pufferreservoir 45 und dem Auffangreservoir 46 andererseits erfolgt in dem gezeigten Beispiel durch Anlegen geeigneter elektrischer Potentiale längs der Kanalstruktur 31. Alternativ kann die Bewegung allerdings auch mittels anderer physikalischer Kräfte, beispielsweise durch Beaufschlagung der Kanalstruktur 31 mit einem geeigneten Druckgas, z. B. Edelgas, erfolgen. In einer ersten Arbeitsphase, nachdem eine Stoffprobe in das Probenreservoir 32 eingebracht worden ist, wird ein elektrisches Potential zwischen dem Probenreservoir 32 und einem der Abführkanäle 36-38 bzw. den entsprechenden Auffangsreservoirs 42-44 angelegt, um damit Bewegung der Stoffprobe zwischen dem Zuführkanal 33 und einem der Abführkanäle 36-38 zu bewirken.
In dem vorliegenden Beispiel wird ferner angenommen, daß die Stoffbewegung über die beiden Kanalabschnitte 47 und 48, in den Abführkanal 37 mündend, erfolgen soll. Zur Verdeutlichung der dabei ablaufenden Prozesse werden diese nun anhand einer in Fig. 2 ebenfalls gezeigten Ausschnittvergrößerung des Kanalabschnittbereiches 47-49 erläutert. Durch Anwenden eines möglichst konstanten Potentials zwischen dem Zuführkanal 33 und dem Abführkanal 37 bzw. dem Auffangreservoir 43 über eine gewisse Zeit, beispielsweise einige Sekunden, bildet sich zwischen dem Zuführkanal 33 und dem Auffangreservoir 43 ein etwa konstanter und kontinuierlicher Stoff-Volumenstrom aus, welcher in der gezeigten Ausschnittvergrößerung schattiert dargestellt ist. Nachdem sich dieser gewissermaßen stationäre Zustand eingestellt hat, ist insbesondere gewährleistet, daß auch die am langsamsten bewegliche Stoffkomponente das in den genannten Kanalabschnitten 47, 48 vorliegende Füllvolumen ausreichend homogen ausfüllt und somit der in diesem Bereich vorliegende Stoff- Volumenstrom einen repräsentativen Teil der Stoffprobe darstellt.
Nach Vorliegen dieses Zustandes erfolgt nunmehr die zweite Arbeitsphase, bei der zunächst die zwischen dem Zuführkanal 33 und Abführkanal 37 bzw. dem Auffangreservoir 43 anliegende elektrische Spannung unterbrochen wird und danach eine elektrische Spannung zwischen dem Pufferreservoir 45 und dem Auffangreservoir 46 angelegt wird. Die Umschaltung zwischen diesen beiden elektrischen Spannungen erfolgt bevorzugt mittels eines herkömmlichen elektrischen oder elektronischen Schalters (hier nicht gezeigt). In Abhängigkeit von der Polung der nunmehr anliegenden Spannung bewegt sich die in den Kanalabschnitten 47, 48 vorliegende Stoff-Volumeneinheit entweder in Richtung Pufferreservoir 45 oder in Richtung Auffangreservoir 46. Die Länge dieser Stoff- Volumeneinheit bestimmt sich demnach ausschließlich aus der vorliegenden Kanalabschnittslänge 47, 48, die in der ersten Arbeitsphase durch Anlegen eines geeigneten elektrischen Potentials einstellbar ist. In dem vorliegenden Beispiel weist die in den Trennkanal 34 z. B. in Richtung des Auffangreservoirs 46 injizierte Stoff-Volumeneinheit eine zweifache Einheitslänge auf. Mittels der erfindungsgemäß vorgeschlagenen Kanalstruktur 31 lassen sich somit Stoffproben unterschiedlicher Volumengröße in einen Trennkanal 34 injizieren und durch sukzessives Fortsetzen der vorbeschriebenen Arbeitsschritte auch komplexere Stoff-Volumensequenzen generieren.
Fig. 3 zeigt eine der zweiten Variante der Erfindung entsprechende, bevorzugte Ausführungsform eines mikrofluidischen Mikrochips, und zwar eine Ausschnittvergrößerung einer bei einem solchen Mikrochip vorgesehenen Kanalstruktur. Im Unterschied zu dem in Fig. 2 gezeigten Ausführungsbeispiel erfolgt hier die Erzeugung der Stoff-Volumeneinheiten nicht mittels Führung der Stoffe durch geeignete Kanalabschnitte 47-49, welche das Vielfache der genannten Einheitslänge darstellen. Vielmehr werden in der vorliegenden Variante die Stoff-Volumeneinheiten ausschließlich durch zeitliche Ansteuerung der anliegenden elektrischen Felder generiert, wobei auf eine herkömmliche Kanalstruktur zurückgegriffen werden kann.
Der in Fig. 3 gezeigte Ausschnitt 60 einer insgesamt komplexeren Kanalstruktur weist einen Kreuzungspunkt 61 zwischen einem Zuführ-/Abführkanal 62, 63 und einem Trennkanal 64, 65 auf. Die Terminologie "Zuführ-" und "Abführkanal" ist im vorliegenden Zusammenhang rein funktional zu verstehen und bezeichnet lediglich die jeweiligen zur Zuführung bzw. zur Abführung bestimmten Bereiche eines solchen Kanals. Der Terminus "Trennkanal" bezeichnet andererseits, ebenfalls rein funktional verstanden, einen Kanal bzw. Kanalbereich, in dem eine Trennung von Stoffen bzw. allgemein eine Analyse oder Synthese von Stoffen durchführbar ist. Es versteht sich, daß die vorgenannte funktionale Zuordnung bzw. verwendete Terminologie der einzelnen Kanäle bzw. Kanalbereiche rein willkürlich ist und in keiner Weise als das erfindungsgemäße Konzept einschränkend verstanden wird. Im vorliegenden Beispiel sind nun der oberhalb des Kreuzungspunktes 61 gelegene Bereich 62 des Zuführ-/Abführkanals 62, 63 als Zuführkanal und der unterhalb des Kreuzungspunktes 61 gelegene Bereich 63 als Abführkanal ausgebildet.
Durch Anwenden eines elektrischen Potentials 66, z. B. einer konstanten elektrischen Spannung U1, zwischen dem Zuführkanal 62 und dem Abführkanal 63 in einem Zeitraum Δt1 wird - in einer ersten Arbeitsphase - ein kontinuierlicher und konstanter, über den Kreuzungspunkt 61 hinwegreichender Volumenstrom 67 im Zuführ-/Abführkanal 62, 63 generiert. Nach Vorliegen eines statischen Stoffflusses wird, wie in den anderen Ausführungsbeispielen, die elektrische Spannung U1 vorübergehend abgeschaltet und ein zweites, in dem vorliegenden Beispiel zwischen dem Zuführkanal 62 und dem Trennkanalbereich 64 anliegendes Potential 68, vorzugsweise eine elektrische Spannung U2, generiert. Aufgrund der so geänderten Potentialverhältnisse wird in dieser zweiten Arbeitsphase ein Volumensegment 69 aus dem Zuführkanal 62 in den Trennkanalbereich 64 übergeführt. Alternativ kann durch Umkehrung der Polung der anliegenden Spannung U2 ein entsprechendes oder ähnliches Volumensegment 70 in den Trennkanalbereich 65 umgeleitet werden.
Nachdem die Spannung U2 für eine Zeitspanne Δt2 angelegen hat und das gezeigte Volumensegment 69 in den Trennkanalbereich 64 eingeströmt ist, wird die Spannung U2 wieder abgeschaltet. Durch Wiedereinschalten der Spannung U1 wird erreicht, daß der Volumenstrom 67 - entsprechend der ersten Arbeitsphase - wieder (statisch) fließen kann. Durch Zuschalten eines weiteren Potentials 71, vorzugsweise einer konstanten elektrischen Spannung U3, läßt sich das Volumensegment 69 - abgetrennt vom ursprünglichen Volumenstrom 67, 69 - im Trennkanalbereich 64 weiter (nach rechts) transportieren. Durch entsprechende zeitliche Umschaltung der genannten elektrischen Felder kann somit erreicht werden, daß Stoff-Volumeneinheiten vorgebbarer Länge und damit Masse in den Trennkanalabschnitt 64 injiziert werden können.
Zur Verbesserung des Signal-/Rauschverhältnisses eines an einem vorbeschriebenen Mikrochip etwa durchgeführten Versuchs wird dieser gemäß dem nachfolgend eingehend beschriebenen Arbeitsverfahren betrieben. Die Detektion der Meßergebnisse an im Trennkanal vorliegenden Stoffen bzw. Stoff- Volumeneinheiten kann mittels bekannter Methoden, insbesondere mittels berührungsloser optischer Verfahren wie der optischen Interferenz-Spektroskopie oder der Massenspektroskopie, erfolgen. Mittels der vorbeschriebenen erfindungsgemäßen Kanalstruktur werden dabei diskontinuierliche, gepulste Stoff-Volumeneinheiten generiert, die insbesondere nicht den hydrodynamischen Bedingungen nach dem Hagen-Poiseulle'schen Gesetz gehorchen.
Diese Stoff-Volumensequenzen ermöglichen somit die Anwendung bekannter Modulations- bzw. Autokorrellationstechniken, die aus anderen Gebieten wie der Flugzeitspektroskopie oder der Molekularstrahlstreuung bekannt sind. Insbesondere kommt dabei die Modulationstechnik des sogenannten "Pseudorandom-Chopping" in Betracht. Es ist dabei ferner bekannt, ein verbessertes Signal-/Rauschverhältnis durch Anwendung einer sogenannten "Hadamard-Modulation" herbeizuführen. Zufallsgestreute, binäre Bit-Sequenzen (Pseudorandom-binary-sequences "PRBS") werden bereits in vielen Bereichen der Spektroskopie, beispielsweise der Molekularstrahl-Streuung, der Flugzeit- Massenspektroskopie und der Kapillar-Elektrophorese zu dem genannten Zweck eingesetzt.
Die Erzeugung solcher zufallsgestreuter Binärsequenzen erfolgt beispielsweise mittels rückgekoppelter Schieberegister, deren Ausgang über eine Exklusiv-Oder (XOR) Logikschaltung an den Schieberegister-Eingang zurückgeführt wird. Diese bekannten Methoden sind beispielsweise in Artikeln von Harwit, M. et al. in Hadamar Transform Optics (Academic New York, 1979) oder in Buck et al. in Review Scientific Instruments 67, 417-422 (1996) vorveröffentlicht.
Mittels Injektion solch zeitlich modulierter Stoff-Volumensequenzen während einer in einem Trennkanal etwa durchgeführten Stofftrennung ermöglichen im Anschluß danach, wie nachfolgend noch mathematisch im Detail beschrieben wird, die Rekonstruktion eines ursprünglichen Elektropherogramms.
Das in einem Versuch detektierte Messsignal stellt nun die Überlagerung sämtlicher der auf dem jeweiligen (Trenn-)Kanal an den jeweils vorliegenden Stoffvolumina erzeugten Signalen dar und wird mit den nachfolgend noch detailliert beschriebenen Methoden mittels einer Kreuz-Korrelationsanalyse mathematisch entfaltet. Das resultierende Elektropherogramm, oft auch als sogenanntes "Korrelogramm" bezeichnet, weist dann ein gegenüber den herkömmlichen Injektionsmethoden deutlich verbessertes Signal-zu- Rauschverhältnis auf. Diese Verbesserung resultiert im wesentlichen aus der Erhöhung der Anzahl der bei der gesamten Versuchsdurchführung ablaufenden Arbeitszyklen, dem sogenannten "Fellgett"-Vorteil". Unter der Annahme, daß das Rauschen unabhängig vom Signal ist, erklärt sich dieser Vorteil daraus, daß das Signal aufgrund der Vielzahl der Meßzyklen in der Amplitude vergrößert ist, wohingegen die Rauschamplitude in etwa konstant bleibt. Die zugrundeliegende PRBS-Theorie ist in der Fachliteratur vielfach beschrieben und wird im folgenden, nur im Rahmen der vorliegenden Erfindung, kurz umrissen.
Beispiele für mit PRBS-modulierter Injektion sich ergebende Messergebnisse sind in den Fig. 4 und 5 dargestellt. Im Falle einer in Fig. 4a gezeigten, bei einer Messung an einer solchen Impulsfolge sich ergebenden Impulsantwort, erhält man bei Injektion eines Einzelpulses (Fig. 5c) der Breite w = 10 das in Fig. 4c gezeigte Detektorsignal. Bei zyklischer Anwendung der in Fig. 5a dargestellten Injektionssequenz zeigt das Detektorsignal den in Fig. 4b gezeigten Verlauf, aus dem erst durch Korrelation mit der in Fig. 5b abgebildeten Pulsfolge das zugrundeliegende Messsignal (Fig. 4c) rekonstruiert werden kann.
Wie oben erwähnt, ist die PRBS-Theorie in der Literatur weitgehend beschrieben und wird daher nachfolgend nur kurz umrissen. Unter der Annahme sich linear überlagernder Signale sowie des Vorliegens stationärer Verhältnisse bei den Stoff-Volumenströmen läßt sich ein diskretes Detektorsignal yi eines hier betroffenen Stoff-Trennsystems als Überlagerung (Faltung) einer Eingangsgröße (Impuls) xi und einer Antwortgröße (Impuls) hi des Systems (Fig. 4) beschreiben, und zwar als Faltung y = x.h dieser beiden Signale. Explizit ergibt sich somit die folgende Summe bzw. das Integral
Während bei einer herkömmlichen Stoffinjektion die Größe x einen einfachen Puls p der Pulsbreite w darstellt und damit die Faltung y = p.h unmittelbar dem eigentlich zu messenden Elektropherogramm entspricht, liegt der Fall bei zufallsgestreut-kodierter Stoffinjektion, insbesondere basierend auf einer Hadamard-ähnlichen Pulssequenz der Länge N = 2n - 1 mit 2n-1 (wobei n < 1 eine ganze Zahl ist) Injektionen der Pulsbreite w völlig anders. Das Detektorsignal entspricht demnach hier nicht unmittelbar dem zu messenden Elektropherogramm und besteht vielmehr aus einer Summe zeitlich verschobener Messsignale als Antwort auf mehrfache Stoffinjektionen.
Unter diesem Gesichtspunkt bieten Hadamard-ähnliche Sequenzen s eine brauchbare Größe ähnlich echten zufallsgestreuten (random) Sequenzen, da sie wie letztere unkorreliert d. h. "pseudorandom" sind. Streng genommen stellt bei einer PRBS der Pulsbreite w = 1 die Autokorrelationsfunktion R = s ⊗ s keine Delta-Funktion dar, vielmehr stellt sie für Zeitabstände j größer als 0 eine Konstante dar, die unabhängig von der jeweiligen Zeitverschiebung ist, d. h. es gilt:
Ein Beispiel einer PRBS der Länge N = 7 ist die Bit-Sequenz (1, 1, 1, 0, 0, 1, 0), wobei die tatsächliche Stoff-Injektionssequenz x sich aus der PRBS durch Ersetzen jeder "1" in der o. g. Sequenz durch einen Puls der Breite w (hier w = 10) ergibt (s. Fig. 5a).
Die o. g. Eigenschaft der Sequenz s ermöglicht nun die Rekonstruktion des zugrundeliegenden Elektropherogramms, und zwar mittels Kreuz-Korrelation des Detektorsignals mit einer geeigneten Funktion s, wobei die Kreuz-Korrelation des Detektorsignals mit der PRBS-Sequenz x sich als einfacher Puls der Form
darstellen läßt. Die Funktion s ergibt sich dabei aus der entsprechenden PRBS- Sequenz x durch Ersetzen der ersten "1" jedes Pulses durch 2/(N + 1) und jeder ersten "0" durch - 2/(N + 1) und Setzen aller übrigen Werte gleich Null (s. Fig. 5a und 5b), d. h. für w = 1 läßt sich s schreiben als
Wie leicht gezeigt werden kann, ergibt die Kreuz-Korrelationsfunktion s ⊗ s = δ(i) "1" für eine Zeitverzögerung von Null und im übrigen "0". Dies bedeutet, daß s die Berechnung der erwünschten Größe (3) ermöglicht, d. h. die Kreuz-Korrelation ergibt das ursprüngliche Elektropherogramm E wie bei einer Einzelpuls-Injektion. Insgesamt gilt somit:
Die avisierte Verbesserung des Signal/Rauschverhältnisses betreffend läßt sich leicht zeigen, daß bei Vorliegen eines Untergrund-Rauschens die Ausbeute bzw. Verstärkung des erfindungsgemäß gemessenen Signals dem √N/2-fachen eines konventionell gemessenen Signals mit einfacher Puls-Injektion entspricht, d. h. deutlich gegenüber diesem erhöht ist.

Claims (25)

1. Mikrofluidischer Mikrochip zur chemischen, physikalischen und/oder biologischen Analyse oder Synthese von Stoffen, mit einer Kanalstruktur, mittels der die Stoffe unter Beaufschlagung mit einem insbesondere elektrischen Potential entsprechend der Kanalstruktur bewegbar sind, gekennzeichnet durch
eine Kanalstruktur (31) mit mindestens einem Leitkanal (47-49), der mit mindestens einem Zuführkanal (33) zur Zuführung der Stoffe und mindestens einem Abführkanal (36-38) zur Abführung der Stoffe an wenigstens zwei Kreuzungspunkten (39-41) stoffleitend verbunden ist, wobei zwischen dem Kreuzungspunkt (35) des Zuführkanals (33) und des Leitkanals (47-49) einerseits und dem Kreuzungspunkt (39-41) des Abführkanals (36-38) und des Leitkanals (47-49) andererseits wenigstens ein Leitkanalabschnitt (47-49) vorgegebener Länge gebildet ist;
erste, in den Bereichen des Zuführkanals (33) und des Abführkanals (36-38) angeordnete Aktivierungsmittel zum Aufbau eines Potentials zur im wesentlichen kontinuierlichen Bewegung der Stoffe vom Zuführkanal (33) über den Leitkanal (47-49) hin zum Abführkanal (36-38);
wenigstens zweite, im Bereich des Leitkanalabschnittes (47-49) angeordnete Aktivierungsmittel zum Aufbau eines zeitlich modulierten und/oder amplituden-modulierten Potentials zur modulierten Bewegung der im Leitkanalabschnitt (47-49) befindlichen Stoffe zur Bildung von dem modulierten Potential entsprechend getrennten Stoff-Volumeneinheiten.
2. Mikrofluidischer Mikrochip nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Schaltmittel zur zeitlich alternierenden Aktivierung der ersten und der zweiten Aktivierungsmittel, wobei die Stoffe, in einem ersten Arbeitszyklus, dem Leitkanalabschnitt (47-49) zuführbar sind und wobei, in einem wenigstens zweiten Arbeitszyklus, die in dem Leitkanalabschnitt (47-49) befindlichen Stoffe als getrennte Stoff-Volumeneinheiten aus dem Leitkanalabschnitt (47-49) herausführbar sind.
3. Mikrofluidischer Mikrochip nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch eine Kanalstruktur (31) mit mindestens zwei Abführkanälen (36-38), wobei zwischen dem Kreuzungspunkt (35) des Zuführkanals (33) und des Leitkanals (47-49) einerseits und den Kreuzungspunkten (39-41) der mindestens zwei Abführkanäle (36-38) und des Leitkanals (47-49) andererseits wenigstens zwei Leitkanalabschnitte (47-49) gebildet sind, wobei die im Bereich der Leitkanalabschnitte (47-49) vorgesehenen Aktivierungsmittel und die entsprechenden Schaltmittel so ausgebildet sind, daß eine im ersten Arbeitsabschnitt gebildete und gegebenenfalls über mehrere Leitkanalabschnitte (47-49) sich erstreckende Stoff- Volumeneinheit im zweiten Arbeitszyklus als zusammenhängende Stoff- Volumeneinheit aus dem Leitkanalabschnitt (47-49) herausführbar ist.
4. Mikrofluidischer Mikrochip nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Leitkanalabschnitte (47-49) jeweils eine Einheitslänge aufweisen, wobei mehrere Leitkanalabschnitte (47-49), zusammen genommen, einem Vielfachen der Einheitslänge entsprechen.
5. Mikrofluidischer Mikrochip nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine Kanalstruktur (31) mit einem, mit dem Leitkanal (47-49) stoffleitend verbundenen Pufferreservoir (45) zur Zwischenspeicherung von aus dem Leitkanalabschnitt (47-49) herausgeführten Stoff Volumeneinheiten.
6. Mikrofluidischer Mikrochip nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine Kanalstruktur (31) mit einem, mit dem Leitkanal (47-49) stoffleitend verbundenen Trennkanal (34) zur Aufnahme der Stoffe für die Durchführung der chemischen Analyse oder Synthese mittels zeitgesteuerter und/oder amplitudengesteuerter Zuführung der Stoff-Volumeneinheiten aus dem Leitkanal bzw. aus dem Pufferreservoir (45).
7. Mikrofluidischer Mikrochip nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch eine Kanalstruktur (31) mit einem, mit dem Trennkanal (34) stoffleitend verbundenen Auffangreservoir (46) zur Aufnahme von im Trennkanal (34) bereits prozessierten Stoffen.
8. Mikrofluidischer Mikrochip nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß mittels der ersten und der zweiten Aktivierungsmittel jeweils ein Potential unterschiedlichen Typs, insbesondere entweder ein elektrisches Potential bei den ersten Aktivierungsmitteln und ein mechanisches Potential bei den zweiten Aktivierungsmitteln, oder vice versa, bereitstellbar ist.
9. Mikrofluidischer Mikrochip zur chemischen, physikalischen und/oder biologischen Analyse oder Synthese von Stoffen, mit einer Kanalstruktur, mittels der Stoffe unter Beaufschlagung mit einem insbesondere elektrischen Potential entsprechend der Kanalstruktur bewegbar sind, gekennzeichnet durch
eine Kanalstruktur (31) mit mindestens einem Zuführ-/Abführkanal (62, 63) zur Zu-/Abführung der Stoffe, der an wenigstens einem Kreuzungspunkt (61) mit mindestens einem Trennkanal (64, 65) zur Durchführung der chemischen Analyse oder Synthese stoffleitend verbunden ist;
wenigstens erste, im Bereich des Zuführ-/Abführkanals (62, 63) angeordnete Aktivierungsmittel zum Aufbau eines Potentials zur im wesentlichen kontinuierlichen Bewegung der Stoffe im Zuführ-/Abführkanal (62, 63);
wenigstens zweite, im Bereich des Trennkanals (64, 65) angeordnete Aktivierungsmittel zum Aufbau eines zeitlich modulierten und/oder amplituden-modulierten Potentials zur modulierten Bewegung der im Trennkanal (64, 65) befindlichen Stoffe zur Bildung von dem modulierten Potential entsprechend getrennten Stoff-Volumeneinheiten.
10. Mikrofluidischer Mikrochip nach Anspruch 9, gekennzeichnet durch Schaltmittel zur zeitlich alternierenden Aktivierung der ersten und der zweiten Aktivierungsmittel, wobei die Stoffe, in einem ersten Arbeitszyklus, dem Zuführ-/Abführkanal (62, 63) zuführbar sind und wobei in einem wenigstens zweiten Arbeitszyklus die in dem Zuführ-/Abführkanal (62, 63) befindlichen Stoffe als getrennte Stoff-Volumeneinheiten aus dem Zuführ-/Ab­ führkanal (62, 63) herausführbar und dem Trennkanal (64, 65) entsprechend zuführbar sind.
11. Mikrofluidischer Mikrochip nach Anspruch 9 oder 10, gekennzeichnet durch wenigstens einen Zuführkanal (62), wenigstens einen Abführkanal (63), und wenigstens einen Trennkanal (64), die an wenigstens einem Kreuzungspunkt (61) stoffleitend miteinander verbunden sind.
12. Meßeinrichtung zum Betrieb eines mikrofluidischen Mikrochips zur chemischen, physikalischen und/oder biologischen Analyse oder Synthese von Stoffen, der eine Kanalstruktur aufweist, mittels der Stoffe unter Beaufschlagung mit einem insbesondere elektrischen Potential entsprechend der Kanalstruktur bewegbar sind, insbesondere zum Betrieb eines mikrofluidischen Mikrochips nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch
wenigstens erste Generatormittel zur Erzeugung eines im wesentlichen zeitlich konstanten Signals zur Erzeugung eines konstanten Potentials zur im wesentlichen kontinuierlichen Bewegung der Stoffe entsprechend der Kanalstruktur, insbesondere zur Aktivierung der wenigstens ersten Aktivierungsmittel;
wenigstens zweite Generatormittel zur Erzeugung eines zeitlich, amplituden- und/oder phasen-modulierten Signals zur Erzeugung eines modulierten Potentials zur modulierten Bewegung der Stoffe entsprechend der Kanalstruktur, insbesondere zur Aktivierung der wenigstens zweiten Aktivierungsmittel.
13. Meßeinrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die ersten und die zweiten Generatormittel in einem Signalgenerator vereint angeordnet sind.
14. Meßeinrichtung nach Anspruch 12 oder 13, gekennzeichnet durch Schaltmittel zum zeitlich alternierenden Betrieb der ersten und der zweiten Generatormittel, insbesondere zur zeitlich alternierenden Aktivierung der ersten und der zweiten Aktivierungsmittel.
15. Meßeinrichtung nach einem oder mehreren der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die zweiten Generatormittel einen Signalgenerator zur Erzeugung von Pulssignale mit im wesentlichen konstanter Amplitude und variabler Schwingungsdauer und/oder -phase vorsehen.
16. Meßeinrichtung nach Anspruch 15, gekennzeichnet durch einen Rechteck- Generator.
17. Meßeinrichtung nach einem oder mehreren der Ansprüche 12 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß die zweiten Generatormittel durch mittels einer Prozessoreinheit erzeugte pseudo-zufallsgestreuter binäre Zahlenfolgen getriggert werden.
18. Meßeinrichtung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die Prozessoreinheit Hadamard-ähnliche binäre Zahlenfolgen generiert.
19. Verfahren zum Betrieb eines mikrofluidischen Mikrochips zur chemischen, physikalischen und/oder biologischen Analyse oder Synthese von Stoffen, mit einer Kanalstruktur, mittels der die Stoffe unter Beaufschlagung mit einem Potential entsprechend der Kanalstruktur bewegbar sind, insbesondere zum Betrieb eines mikrofluidischen Mikrochips nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 bzw. zum Betrieb einer Meßeinrichtung nach einem oder mehreren der Ansprüche 12 bis 18, gekennzeichnet durch die Schritte:
Erzeugen eines im wesentlichen zeitlich konstanten Potentials zur kontinuierlichen Zuführung und/oder Abführung der Stoffe, insbesondere entsprechendes Aktivieren der wenigstens ersten Aktivierungsmittel;
Erzeugen eines zeitlich, amplituden- und/oder phasen-modulierten Potentials zur modulierten Bewegung der Stoffe zur Durchführung der chemischen Analyse oder Synthese, insbesondere entsprechendes Aktivieren der wenigstens zweiten Aktivierungsmittel.
20. Verfahren nach Anspruch 19, gekennzeichnet durch zeitlich alternierendes Erzeugen des im wesentlichen zeitlich konstanten Potentials sowie des zeitlich, amplituden- und/oder phasen-modulierten Potentials zur Bildung von getrennten Stoff-Volumeneinheiten aus dem kontinuierlich zugeführten Stoff-Volumenstrom.
21. Verfahren nach Anspruch 19 oder 20, gekennzeichnet durch Erzeugen von Pulssignalen mit im wesentlichen konstanter Amplitude und variabler Schwingungsdauer und/oder -phase.
22. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 19 bis 21, gekennzeichnet durch Erzeugen von Rechteck-Signalen.
23. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 19 bis 22, gekennzeichnet durch Erzeugen pseudo-zufallsgestreuter binärer Zahlenfolgen zum Triggern der zweiten Generatormittel.
24. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 19 bis 23, gekennzeichnet durch Erzeugen Hadamard-ähnlicher binärer Zahlenfolgen.
25. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 19 bis 24, gekennzeichnet durch Ausführen einer entfaltenden Kreuz- Korrelationsberechnung an gemessenen Spektren, unter Heranziehung der injizierten Stoff-Volumenströme und des resultierenden Meßsignals, zur Ermittlung eines Elektropherogramms.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003031015A1 (de) * 2001-10-05 2003-04-17 Preventor U Tbc Gmbh Verfahren zur trennung von suspensionen und vorrichtung
WO2003047736A1 (de) * 2001-12-06 2003-06-12 Accoris Gmbh Mikroemulgator
DE102005050114A1 (de) * 2005-10-18 2007-04-19 Studiengesellschaft Kohle Mbh Analyse von Stoffgemischen
EP3002489A1 (de) * 2008-05-16 2016-04-06 President and Fellows of Harvard College Ventile und andere flusssteuerungen für fluidische systeme einschliesslich mikrofluidischer systeme

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6803568B2 (en) 2001-09-19 2004-10-12 Predicant Biosciences, Inc. Multi-channel microfluidic chip for electrospray ionization
US7105810B2 (en) 2001-12-21 2006-09-12 Cornell Research Foundation, Inc. Electrospray emitter for microfluidic channel
US7189370B2 (en) * 2002-02-11 2007-03-13 Microchem Solutions Apparatus and methods for high throughput and high-resolution assays
DE10232849A1 (de) * 2002-07-19 2004-02-12 Abb Patent Gmbh Gasanalyseeinrichtung zur Qualitätsüberwachung eines gasförmigen Stoffes oder Stoffgemisches, insbesondere Luft
US6900431B2 (en) * 2003-03-21 2005-05-31 Predicant Biosciences, Inc. Multiplexed orthogonal time-of-flight mass spectrometer
US7007710B2 (en) 2003-04-21 2006-03-07 Predicant Biosciences, Inc. Microfluidic devices and methods
US7537807B2 (en) 2003-09-26 2009-05-26 Cornell University Scanned source oriented nanofiber formation
US20050133712A1 (en) * 2003-12-18 2005-06-23 Predicant Biosciences, Inc. Scan pipelining for sensitivity improvement of orthogonal time-of-flight mass spectrometers
US6958473B2 (en) * 2004-03-25 2005-10-25 Predicant Biosciences, Inc. A-priori biomarker knowledge based mass filtering for enhanced biomarker detection
WO2005117326A2 (en) * 2004-05-20 2005-12-08 Exxonmobil Upstream Research Company Logarithmic spectrum transmitter waveform for controlled-source electromagnetic surveying
ATE488509T1 (de) * 2004-09-08 2010-12-15 Pacific Scient Energetic Materials Co Verfahren zur herstellung von substituierten tetrazolen aus aminotetrazolen
US20060060769A1 (en) 2004-09-21 2006-03-23 Predicant Biosciences, Inc. Electrospray apparatus with an integrated electrode
US7591883B2 (en) 2004-09-27 2009-09-22 Cornell Research Foundation, Inc. Microfiber supported nanofiber membrane
WO2014116654A1 (en) 2013-01-22 2014-07-31 Pacific Scientific Energetic Materials Company Facile method for preparation of 5-nitrotetrazolates using a flow system
US9598380B2 (en) 2014-06-12 2017-03-21 Sri International Facile method for preparation of 5-nitrotetrazolates using a batch system
WO2016115564A1 (en) 2015-01-16 2016-07-21 Pacific Scientific Energetic Materials Company Facile method for preparation of sodium 5-nitrotetrazolate using a flow system
CN106215988B (zh) * 2016-08-19 2018-04-06 北京工业大学 一种双支路实现微液滴两次分裂功能的微通道
CN106076446B (zh) * 2016-08-19 2018-12-07 北京工业大学 一种双支路实现间隔微液滴融合功能的微通道
WO2018093447A2 (en) 2016-09-07 2018-05-24 Pacific Scientific Energetic Materials Company Purification of flow sodium 5- nitrotetrazolate solutions with copper modified cation exchange resin
USD848637S1 (en) * 2016-11-11 2019-05-14 Robert Bosch Gmbh Cartridge for an analysis unit

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998049548A1 (en) * 1997-04-25 1998-11-05 Caliper Technologies Corporation Microfluidic devices incorporating improved channel geometries
US5858195A (en) * 1994-08-01 1999-01-12 Lockheed Martin Energy Research Corporation Apparatus and method for performing microfluidic manipulations for chemical analysis and synthesis
US5965001A (en) * 1996-07-03 1999-10-12 Caliper Technologies Corporation Variable control of electroosmotic and/or electrophoretic forces within a fluid-containing structure via electrical forces

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4908112A (en) * 1988-06-16 1990-03-13 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Silicon semiconductor wafer for analyzing micronic biological samples
US5750015A (en) * 1990-02-28 1998-05-12 Soane Biosciences Method and device for moving molecules by the application of a plurality of electrical fields
US5126022A (en) * 1990-02-28 1992-06-30 Soane Tecnologies, Inc. Method and device for moving molecules by the application of a plurality of electrical fields
US6331274B1 (en) * 1993-11-01 2001-12-18 Nanogen, Inc. Advanced active circuits and devices for molecular biological analysis and diagnostics
CA2258489C (en) * 1996-06-28 2004-01-27 Caliper Technologies Corporation High-throughput screening assay systems in microscale fluidic devices
US6074827A (en) * 1996-07-30 2000-06-13 Aclara Biosciences, Inc. Microfluidic method for nucleic acid purification and processing
US5976336A (en) * 1997-04-25 1999-11-02 Caliper Technologies Corp. Microfluidic devices incorporating improved channel geometries
US6174675B1 (en) * 1997-11-25 2001-01-16 Caliper Technologies Corp. Electrical current for controlling fluid parameters in microchannels
US6326083B1 (en) * 1999-03-08 2001-12-04 Calipher Technologies Corp. Surface coating for microfluidic devices that incorporate a biopolymer resistant moiety

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5858195A (en) * 1994-08-01 1999-01-12 Lockheed Martin Energy Research Corporation Apparatus and method for performing microfluidic manipulations for chemical analysis and synthesis
US5965001A (en) * 1996-07-03 1999-10-12 Caliper Technologies Corporation Variable control of electroosmotic and/or electrophoretic forces within a fluid-containing structure via electrical forces
WO1998049548A1 (en) * 1997-04-25 1998-11-05 Caliper Technologies Corporation Microfluidic devices incorporating improved channel geometries

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003031015A1 (de) * 2001-10-05 2003-04-17 Preventor U Tbc Gmbh Verfahren zur trennung von suspensionen und vorrichtung
WO2003047736A1 (de) * 2001-12-06 2003-06-12 Accoris Gmbh Mikroemulgator
DE102005050114A1 (de) * 2005-10-18 2007-04-19 Studiengesellschaft Kohle Mbh Analyse von Stoffgemischen
WO2007045224A2 (de) * 2005-10-18 2007-04-26 Studiengesellschaft Kohle Mbh Analyse von stoffgemischen
WO2007045224A3 (de) * 2005-10-18 2007-08-02 Studiengesellschaft Kohle Mbh Analyse von stoffgemischen
US8297135B2 (en) 2005-10-18 2012-10-30 Studiengesellschaft Kohle Mbh Analysis of substance mixtures
EP3002489A1 (de) * 2008-05-16 2016-04-06 President and Fellows of Harvard College Ventile und andere flusssteuerungen für fluidische systeme einschliesslich mikrofluidischer systeme
US9358539B2 (en) 2008-05-16 2016-06-07 President And Fellows Of Harvard College Valves and other flow control in fluidic systems including microfluidic systems
US10029256B2 (en) 2008-05-16 2018-07-24 President And Fellows Of Harvard College Valves and other flow control in fluidic systems including microfluidic systems

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Publication number Publication date
US6495016B1 (en) 2002-12-17
DE19949551C2 (de) 2001-12-13

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