DE19944970C1 - Verfahren zur Herstellung eines Implantats oder Substrats mit biokompatibler Oberfläche - Google Patents

Abstract

Es wird ein Verfahren zur Herstellung eines Implantats oder Substrats aus Titan oder einer Titanlegierung mit einer calciumhaltigen biokompatiblen Oberflächenschicht beschrieben, bei dem der metallische Körper zur Erzeugung der biokompatiblen Oberflächenschicht mit einer Calciumsalz-Schmelze behandelt wird. Die biokompatible Oberflächenschicht kann danach mit einem phosphorhaltigen Medium behandelt werden, um eine calciumphosphathaltige Schicht zu erzeugen. Alternativ kann das Implantat mit der darauf gebildeten biokompatiblen Oberflächenschicht direkt in den Knochen eines menschlichen Körpers implantiert werden, wobei sich eine calciumphosphathaltige Schicht aus dem in der biokompatiblen Oberflächenschicht enthaltenen Calcium und dem in den Körperflüssigkeiten enthaltenen Phosphatanionen bildet. Nach diesem Verfahren hergestellte Substrate können mit Vorteil in der Biotechnologie zur Zellzüchtung eingesetzt werden, gegebenenfalls nach weiterer Modifizierung der Oberfläche, die jedoch nicht Gegenstand des vorliegenden Verfahrens ist.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Implantats oder Substrats aus Titan oder einer Titanlegierung mit einer calciumhaltigen biokompati­ blen Oberflächenschicht.

Es ist bekannt, insbesondere als Knochenersatz die­ nende Implantate für den menschlichen Körper, welche aus Titan oder einer Titanlegierung bestehen, mit ei­ ner Calciumphosphatschicht zu überziehen, da diese Substanz mit dem Knochenmaterial, das selbst im We­ sentlichen aus einem Calciumphosphat, nämlich Hy­ droxylapatit besteht, kompatibel ist und eine feste Haftung des Implantats in der Knochensubstanz gewähr­ leistet.

Derartige Calciumphosphatschichten wurden üblicher­ weise durch thermische Spritzverfahren in verschiede­ nen Varianten, beispielsweise Plasmaspritzen, Hochge­ schwindigkeitsspritzen, Vakuumplasmaspritzen und der­ gleichen aufgebracht, wobei Schichtdicken zwischen 50 und 500 µm erhalten wurden. Diese Schichten sind in der Regel sehr porös und ihre chemische Beständigkeit ist aus diesem Grunde um ein Vielfaches geringer als die des kompakten Ausgangsmaterials. Auch die Haftung dieser Schichten ist verbesserungswürdig.

Das CVD-Verfahren hat sich bei den besonders interes­ sierenden Hydroxylapatit-Schichten nicht bewährt, da im Verfahrensprozess chemische Reaktionen auch zu an­ deren Schichtsubstanzen, die von Hydroxylapatit stark abweichen, führen. Das Gleiche gilt für das Beschich­ ten mit gepulsten Laserstrahlen. Es wurde gefunden, daß vielfach Ca(OH)₂ als unerwünschter Nebenbestand­ teil erzeugt wird.

Bei einem bekannten chemischen Verfahren, das als biomimetisches Verfahren bezeichnet wird, wird ein Titanimplantat mit NaOH in wässriger Lösung behandelt und im Anschluß daran getempert. Sodann wird das auf diese Weise vorbehandelte Implantat einem Auslau­ gungsprozess in einer SBF-Lösung (simulated body fluid = simulierte Körperflüssigkeit) unterzogen. Diese quasi gesättigte CaP-Lösung führt durch Ionen­ austausch zwischen den zuvor eingebrachten Natri­ umionen und den Calciumionen sowie den Phosphatanio­ nen der Lösung zu einer Hydroxylapatit-Schicht im na­ hen Oberflächenbereich. Es werden Schichtdicken zwi­ schen ca. 0,75 µm und ca. 2 µm angegeben.

Aus der DE 196 01 153 A1 ist ein Verfahren zum Auf­ bringen von bioaktiven Phosphatschichten auf metalli­ sche Implantate bekannt, bei dem die Abscheidung der Phosphate aus flüssigen, vorzugsweise wässrigen Phos­ phatlösungen auf elektrolytischem Weg durch Wechsel­ strom oder Gleichstrom erfolgt.

Die DE 43 11 772 A1 beschreibt ein Verfahren zur Her­ stellung von gewebefreundlichen Implantaten, die aus mindestens 98 Gew.-% Titan enthaltenden Metallen, aus Titan und/oder titanhaltigen Mikrolegierungen beste­ hen. Nach einem chemischen oder elektrochemischen Ät­ zen erfolgt das Aufbringen eines biokompatiblen Schutzüberzugs auf die Metalloberfläche mittels an­ odischer Oxidation in einer wässrigen Phosphatlösung, die gegebenenfalls auch bioaktive Komponenten ent­ hält. Danach erfolgt eine Wärmebehandlung zwecks Um­ wandlung der zuvor gewonnenen amorphen Oxidschichten in kristallines TiO₂ (Rutil).

Die DE 37 09 457 C2 offenbart einen mit einer Calci­ umphospatverbindung überzogenen Titanverbundwerk­ stoff, der als Kaochaimplantat verwendbar ist. Die Calciumphosphatverbindung besteht aus einer Grund­ schicht, die aus der Calcinierung einer wäßrigen Chlorwasserstoffsäure- oder Salzpetersäurelösung der Calciumphosphatverbindung resultiert und einer Ab­ deckschicht, die durch Sintern einer Suspension der Calciumphosphatverbindung gebildet ist, die auf die Grundschicht aufgebracht wurde. Das Verfahren zur Herstellung dieser Calciumphosphatverbindung ist sehr aufwendig.

Aus der DE 28 24 063 C2 ist eine Gelenkendoprothese aus Metall bekannt, bei der zumindest eine der zusam­ menwirkenden Flächen mit einer Beschichtung versehen ist, die Platin, Ruthenium oder Iridium oder eine Le­ gierung mit zumindest einem dieser Metalle enthält. Weiterhin kann die Beschichtung Palladium, Rhodium, Gold, Kupfer, Eisen, Nickel Kobalt, Wolfram und/oder Molybdän als weiteren Legierungsbestandteil enthal­ ten. Die Herstellung dieser Prothese kann mittels ei­ nes Salzschmelzverfahrens erfolgen, indem die zu be­ schichtende Prothese als Kathode in einem Elektrolyt eingetaucht und elektroplattiert wird, wobei entweder eine Verbrauchs-Anode aus einem Material der Be­ schichtung benutzt wird oder eine in dem Elektrolyten unlösliche Anode benutzt und das Beschichtungsmateri­ al als ein Salz in den Elektrolyten eingegeben wird. Als Elektrolyt wird vorzugsweise eine elektrische Salzmischung mit 53 V/V% Natriumzyanid und 47 V/V% Ka­ liumzyanid verwendet.

Schließlich wird in der US 5 478 237 A ein Verfahren eines Implantats beschrieben, bei dem ein Basiskör­ per, bei dem zumindest die Oberfläche aus Titan oder einer Titanlegierung besteht, in einer Elektrolytlö­ sung enthaltend Ca-Ionen und P-Ionen einer anodischen Oxidation unterzogen wird, um einen anodischen Oxida­ tionsfilm auf dem Basiskörper zu bilden, und dann der anodisch oxidierte Basiskörper einer hydrothermischen Behandlung in Hochdruckdampf unterzogen wird, wodurch eine Calciumphosphatverbindung auf dem anodischen Oxidationsfilm niedergeschlagen wird. Die Elektrolyt­ lösung enthält als Hauptbestandteile vorzugsweise Glyzerinphosphat und ein Calciumsalz.

Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung eines Implantats oder Sub­ strats aus Titan oder einer Titanlegierung mit calci­ umhaltiger biokompatibler Oberfläche anzugeben, durch das mit einfachen Mitteln eine relative dicke TiO₂- Schutzschicht direkt auf dem Titan oder der Titanle­ gierung und darüber die calciumhaltige biokompatible Oberflächenschicht erhalten werden können, wobei die biokompatible Oberflächenschicht durch Behandlung mit einem phosphorhaltigen Medium in eine relativ dicke und dichte calciumphosphathaltige Schicht weitgehend ohne unerwünschte Nebenbestandteile umgewandelt wer­ den kann.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch die im kennzeichnenden Teil des Anspruchs 1 angegebenen Merkmale. Vorteilhafte Weiterbildungen des erfin­ dungsgemäßen Verfahrens ergeben sich aus den Unteran­ sprüchen.

Dadurch, daß das Implantat - hierunter wird ein in vivo eingebrachtes Werkstück verstanden - oder das Substrat - hierunter wird eine ex vivo zum Beispiel für die Zellzüchtung in der Biotechnologie bzw. Tis­ sue Engineering (Gewebezüchung) angewendete (Zell-) Unterlage verstanden - zur Erzeugung der biokompati­ blen Oberflächenschicht mit einer Calciumsalz- Schmelze behandelt wird, werden eine Calcium­ angereicherte vorgelagerte Schicht erzeugt und die nachgelagerte TiO₂-Schicht verstärkt. Die nachgela­ gerte TiO₂-Schicht ist dabei für sich genommen be­ reits dicker als eine TiO₂-Schicht, die bei einer Be­ handlung des Implantats oder Substrats bei gleicher Temperatur und Dauer an Luft ohne Verwendung der Salzschmelze entstehen würde.

Die Temperatur der Salzschmelze liegt während der Be­ handlung vorzugsweise unter 750°C, da die Phasenum­ wandlungstemperatur des Titans bzw. der Titanlegie­ rung nicht überschritten werden darf.

Das verwendete Calciumsalz ist vorzugsweise sauer­ stoffhaltig, woraus sich der Umstand erklären läßt, daß bei der Behandlung mit der Calciumsalz-Schmelze die Dicke der TiO₂-Schicht in unerwartetem Maße zu­ nimmt. Als ein geeignetes Calciumsalz hat sich Calci­ umnitrat erwiesen. Mit diesem wurden gute Ergebnisse bei einer Behandlungstemperatur von etwa 560°C und einer Behandlungsdauer von etwa vier Stunden erzielt. Die Behandlungszeit kann zwischen 10 Minuten und 1500 Minuten liegen.

Nach der Behandlung mit der Calciumsalz-Schmelze wird die biokompatible Oberfläche vorzugsweise mit einem phosphorhaltigen Medium behandelt, um eine calcium­ phosphathaltige Schicht herzustellen. Als phosphor­ haltige Medien werden vorteilhaft eine simulierte Körperflüssigkeit nach (SBF after) Kokubo, eine Lö­ sung nach Hank (Hank's Balanced Salt Solution) oder ein Phosphorsäure/Wasser-Gemisch verwendet. Die Be­ handlung erfolgt zweckmäßig durch Eintauchen des Sub­ strats in das phosphorhaltige Medium, das zweckmäßig auf eine Temperatur unterhalb von 90°C erwärmt ist.

Nach der Bildung der calciumphosphathaltigen Schicht kann diese noch getempert werden, wodurch die Bindung zwischen den verschiedenen Schichten noch verstärkt wird. Die Temperung kann bei einer Temperatur zwi­ schen 150°C und 750°C während einer Dauer im Bereich zwischen 15 Minuten und 600 Minuten durchgeführt wer­ den.

Das so erhaltene fertige Implantat kann in den menschlichen Körper eingesetzt werden.

Alternativ zur Behandlung mit dem phosphorhaltigen Medium kann das Implantat bereits nach der Behandlung mit der Calciumsalz-Schmelze in den menschlichen Kör­ per implantiert werden. Die Calciumionen und (Ortho-) Phosphationen enthaltende interstitielle Körperflüs­ sigkeit bzw. das umgebende Blut übernimmt dann die Funktion des phosphorhaltigen Mediums, so daß die calciumhaltige Schicht mittels des in den Körperflüs­ sigkeiten enthaltenen Phosphatanteils in eine calci­ umphosphathaltige Schicht umgewandelt wird.

Das durch das erfindungsgemäße Verfahren erhaltene Implantat oder Substrat ist nicht nur als Knochener­ satzimplantat verwendbar, sondern beispielsweise als Halbzeug mit calciumreichem Hintergrund, auf das Cal­ ciumphosphat-Schichten durch Plasmaspritzen aufge­ bracht werden. Weitere Verwendungsmöglichkeiten be­ stehen in der Biotechnologie als Substrat zur Zell­ züchtung in Bioreaktoren bzw. als Halbzeuge zur wei­ teren Oberflächenmodifizierung und Anpassung an kon­ krete Zellarten.

Die Erfindung wird im Folgenden anhand eines in den Figuren dargestellten Ausführungsbeispiels näher be­ schrieben. Es zeigen:

Fig. 1 bis 4 die durch die Auger-Spektroskopie er­ mittelten Konzentrationen von Titan (Ti2), Sauerstoff (O1), Calcium (Ca1), Phosphor (P1) und Kohlenstoff (C1) in Abhängigkeit von der Entfernung von der Oberfläche bei Proben in unterschiedli­ chen Verfahrensstadien, und

Fig. 5 ein Röntgenspektrum der Probe gemäß Fig. 2.

Die Diagramme in den Fig. 1 bis 4 wurden erhalten, indem die Proben mit Argonatomen beschossen wurden, so daß das Probenmaterial verdampfte. Die Stelle, an der das Material verdampfte, bewegte sich ausgehend von der Oberfläche mit einer Geschwindigkeit von ca. 35 nm/min in das Probenmaterial hinein, so daß die auf der Abszisse angegebenen Zeitwerte bestimmten Ab­ ständen von der Probenoberfläche entsprechen. Das verdampfte Material wurde mittels der Auger- Spektroskopie analysiert, wobei die Ordinate in den Fig. 1 bis 4 die Anzahl der gezählten Impulse bzw. die Konzentrationen der im verdampften Material ent­ haltenen Elemente wiedergibt.

Fig. 1 zeigt den Konzentrationsverlauf von Titan und Sauerstoff in Abhängigkeit vom Abstand von der Ober­ fläche bei unbehandeltem, d. h. bei Raumtemperatur in Luft an der Oberfläche oxidiertem Titan (die in den Fig. 1 bis 4 gezeigten C1-Kurven können außer Be­ tracht bleiben.

Fig. 2 stellt den Konzentrationsverlauf von Titan, Sauerstoff und Calcium nach der Behandlung des Sub­ strats mit einer Calciumnitrat-Schmelze bei 560°C und einer Dauer von vier Stunden dar. Es ist nicht nur ersichtlich, daß das Substrat an der Oberfläche Cal­ cium enthält, sondern auch, daß der Sauerstoffgehalt im Vergleich zum Calciumgehalt beträchtlich angestie­ gen ist, d. h. die TiO₂-Schicht erheblich verstärkt wurde.

Fig. 3 gibt die Konzentrationen von Titan, Sauer­ stoff, Calcium und Phosphor der in Fig. 2 gezeigten Probe nach der zusätzlichen Behandlung mit einer phosphorhaltigen simulierten Körperflüssigkeit wie­ der. Bei dieser Behandlung bilden sich zunächst rönt­ genamorphe Calciumphosphatschichten. Entsprechend dem Phosphor-Gehalt können sich Calciumdiphosphat, Tri­ calciumphosphat und Hydroxylapatit ausbilden. Da von diesen Calciumdiphosphat den höchsten prozentualen Phosphoranteil besitzt, wird angenommen, daß sich dieses im Wesentlichen direkt an der Oberfläche bil­ det, während die darunter liegenden Schichten über­ wiegend aus Tricalciumphosphat und Hydroxylapatit be­ stehen, welche eine engere Beziehung zur Knochensub­ stanz besitzen.

Fig. 4 zeigt die Konzentration von Titan und Sauer­ stoff an der Oberfläche einer Probe aus Titan, die während einer Dauer von vier Stunden bei 560°C der Luft ausgesetzt war. Wie der Vergleich mit Fig. 2 zeigt, ist die TiO₂-Schicht nach der Behandlung in der Salzschmelze bedeutend dicker als nach einer ent­ sprechenden Behandlung in Luft. Dies ist eine überra­ schende vorteilhafte Wirkung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Fig. 5 gibt ein Röntgenspektrum für die Probe nach Fig. 2, d. h. daß während einer Dauer von vier Stunden bei 560°C mit einer Calciumnitrat-Schmelze behandelte Titansubstrat wieder. Wie dieses Spektrum zeigt, fin­ den sich deutliche Röntgenreflexe für Titan, Ti­ tanoxid (hier als Rutil) und Calciumtitanat (Ca₄Ti₃O₁₀), das durch Reaktion zwischen TiO₂ und Ca- Ionen entsteht.

Die Gesamtdicke der durch das beschriebene Verfahren erfaßten Schichten beträgt im vorliegenden Beispiel etwa 2 bis 2,9 µm, wobei die calciumhaltige Schicht eine Dicke im Bereich zwischen 1,7 und 2,4 µm auf­ weist.

Claims (14)

1. Verfahren zur Herstellung eines Implantats oder Substrats aus Titan oder einer Titanlegierung mit einer calciumhaltigen biokompatiblen Ober­ flächenschicht, dadurch gekennzeichnet, daß das Implantat oder Substrat zur Erzeugung der biokompatiblen Oberflächenschicht mit einer Calciumsalz-Schmelze behandelt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich­ net, daß die Temperatur der Calciumsalz-Schmelze unterhalb 750°C liegt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Dauer der Behandlung im Bereich zwischen 10 und 1500 Minuten liegt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, da­ durch gekennzeichnet, daß das Calciumsalz sauer­ stoffhaltig ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeich­ net, daß als Calciumsalz Calciumnitrat verwendet wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeich­ net, daß die Temperatur der Calciumnitrat- Schmelze etwa 560°C beträgt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeich­ net, daß die Dauer der Behandlung mit der Calci­ umnitrat-Schmelze vier bis zwölf, vorzugsweise vier Stunden beträgt.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, da­ durch gekennzeichnet, daß die biokompatible Oberfläche mit einem phosphorhaltigen Medium zur Erzeugung einer calciumphosphathaltigen Schicht behandelt wird.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeich­ net, daß das phosphorhaltige Medium eine simu­ lierte Körperflüssigkeit oder ein Phosphorsäu­ re/Wasser-Gemisch ist.

10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das phosphorhaltige Medium auf eine Temperatur <90°C erwärmt wird.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, da­ durch gekennzeichnet, daß die calciumphosphat­ haltige Schicht getempert wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeich­ net, daß die Temperung bei einer Temperatur im Bereich von 150°C bis 750°C durchgeführt wird.

13. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Dauer der Temperung im Be­ reich von 15 Minuten bis 600 Minuten liegt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, da­ durch gekennzeichnet, daß das Substrat ex vivo in der Biotechnologie, vorzugsweise zur Zell­ züchtung eingesetzt wird.