DE19929361A1 - Mechanically stable pharmaceutical dosage forms containing liquid or semi-solid surface-active substances - Google Patents

Mechanically stable pharmaceutical dosage forms containing liquid or semi-solid surface-active substances

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Abstract

The invention relates to preparations in the form of solid solutions of pharmaceutical active ingredients in an auxiliary agent matrix. The auxiliary agent matrix contains a homopolymer or copolymer of N-vinyl pyrrolidone as the polymer constituent and a surface-active surface which is liquid at 20 DEG C or has a drop point of between 20 DEG C and 50 DEG C.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Zubereitungen in Form fester Lösungen von pharmazeutischen Wirkstoffen in einer Hilfsstoff­ matrix, wobei die Hilfsstoffmatrix als polymeren Bestandteil ein Homo- oder Copolymer des N-Vinylpyrrolidons enthält, sowie 2 bis 40 Gew.-% einer oberflächenaktiven Substanz mit einem HLB-Wert von 2 bis 18, welche bei 20°C flüssig ist, oder einen Tropfpunkt im Bereich von 20 bis 50°C aufweist. Weiterhin wurde ein Verfahren zur Herstellung solcher Formen gefunden.The present invention relates to preparations in the form of solid Solutions of active pharmaceutical ingredients in one excipient matrix, the auxiliary matrix being a polymeric component Contains homo- or copolymer of N-vinylpyrrolidone, and 2 to 40% by weight of a surface-active substance with an HLB value from 2 to 18, which is liquid at 20 ° C, or a dropping point in the range of 20 to 50 ° C. Furthermore, a procedure was initiated found for making such molds.

Die Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen nach dem Schmelzextrusionsverfahren ist an sich bekannt. So ermöglicht das beispielsweise in der EP-A 240 904 oder der EP-A 240 906 beschriebene Verfahren durch gezielte Auswahl bzw. definierte Abmischungen der eingesetzten Hilfsstoffe eine gezielte Steuerung der Eigenschaften der herzustellenden Formulierungen.The manufacture of pharmaceutical preparations after Melt extrusion process is known per se. So enables for example in EP-A 240 904 or EP-A 240 906 described methods through targeted selection or defined Mixing of the auxiliaries used a targeted control the properties of the formulations to be produced.

Durch Auswahl geeigneter Matrixpolymere lassen sich zum Beispiel Zubereitungen herstellen, die den Wirkstoff über einen längeren Zeitraum kontinuierlich freisetzen. Andererseits kann es er­ wünscht sein, z. B. bei Schmerzmitteln eine rasche Auflösung mit schneller Freisetzung des Wirkstoffs zu erzielen. Sowohl für die Herstellung von schnell freisetzenden wie auch von langsam freisetzenden Zubereitungsformen hat sich das Schmelzextrusions­ verfahren als geeignet erwiesen.For example, by selecting suitable matrix polymers Preparations that contain the active ingredient over a longer period Release period continuously. On the other hand, he can wishes to be e.g. B. with painkillers a rapid dissolution to achieve with rapid release of the active ingredient. As well as the production of fast-releasing as well as slow releasing form of preparation has melt extrusion method proved to be suitable.

Eine Grundvoraussetzung ist allerdings ein ausreichendes Auf­ lösungsvermögens des Wirkstoffs im wäßrigen Milieu des Verdauung­ strakts. Die Resorption des Wirkstoffs ist nur dann möglich, wenn dieser gelöst vorliegt, da nur gelöste Wirkstoffe die Darmwand passieren können. Im Falle schwerlöslicher Wirkstoffe kann dies zu ungenügender Resorption und damit verbundener niedriger Bio­ verfügbarkeit führen.A basic requirement, however, is an adequate opening Solubility of the active ingredient in the aqueous environment of digestion strict. The absorption of the active substance is only possible if this is present in solution, since only dissolved active substances enter the intestinal wall can happen. In the case of poorly soluble active ingredients, this can insufficient absorption and associated low bio lead availability.

Es hat nicht an Versuchen gefehlt, die Bioverfügbarkeit schwer­ löslicher Wirkstoffe zu verbessern (vgl. R. Voigt; "Pharma­ zeutische Technologie", Verlag Ullstein Mosby, 7. Auflage, 1993, Seiten 80-85). Insbesondere die Herstellung von Coevaporaten oder sogenannten festen Dispersionen, in denen der Wirkstoff mole­ kulardispers in einer Hilfsstoffmatrix verteilt vorliegt, hat sich häufig als vorteilhaft für die Erhöhung der Bioverfügbarkeit erwiesen. Bei der Auflösung der Arzneiform im Körper kann der Wirkstoff aus solchen festen Dispersion direkt und ohne Auf­ bringen von Solvatationsenergie molekular freigesetzt werden.There has been no shortage of attempts, the bioavailability is difficult to improve soluble active ingredients (cf. R. Voigt; "Pharma Zeutische Technologie ", Verlag Ullstein Mosby, 7th edition, 1993, Pages 80-85). In particular the production of coevaporates or so-called solid dispersions in which the active ingredient mole kulardispers is distributed in an excipient matrix often prove to be beneficial for increasing bioavailability  proven. When the drug is dissolved in the body, the Active ingredient from such solid dispersion directly and without opening bring molecular release of solvation energy.

Einen positiven Einfluß auf die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs hat die Anwendung von festen Dispersionen aber nur, wenn der Wirkstoff auch schnell resorbierbar ist. Ist der Resorptions­ vorgang aber langsam, kommt es zu einer Rekristallisation des schwerlöslichen Wirkstoffs im wäßrigen Milieu des Darmlumens, da bei der Auflösung der Arzneiform eine übersättigte Wirkstoff­ lösung entstehen kann. Aus diesem Grund sind auch mit festen Dispersionen häufig nur unbefriedigende Bioverfügbarkeiten zu erzielen.A positive influence on the bioavailability of the active ingredient has the use of solid dispersions only if the Active ingredient is also quickly absorbable. Is the resorption but slow, the recrystallization of the poorly soluble active ingredient in the aqueous environment of the intestinal lumen, because when dissolving the drug form a supersaturated active ingredient solution can arise. For this reason are also fixed Dispersions often lead to unsatisfactory bioavailability achieve.

Oft scheitert die ausreichende Resorption des Wirkstoffs auch daran, daß der Wirkstoff zu langsam aus der Tablette freige­ setzt wird. Die Resorption in die Blutzirkulation findet für den überwiegenden Teil aller Wirkstoffe in den oberen Dünndarm- Abschnitten statt, d. h. relativ kurz nach Passage des Magens. Wirkstoffe, die in diesem Bereich des Dünndarms noch nicht ausreichend solubilisiert wurden, können nur noch begrenzt resorbiert werden.Sufficient absorption of the active ingredient often also fails because the active ingredient releases too slowly from the tablet is set. The absorption into the blood circulation takes place for the majority of all active ingredients in the upper small intestine Sections instead, d. H. relatively shortly after passage of the stomach. Active ingredients that are not in this area of the small intestine have been sufficiently solubilized can only be limited be absorbed.

Zur Erzielung optimaler Resorptionsraten ist es daher ent­ scheidend, insbesondere bei schwerlöslichen, leicht kristalli­ sierenden Wirkstoffen eine schnelle und genügend lang andauernde Solubilisierung im wäßrigen Milieu des Verdauungstrakts zu erreichen, ohne daß dabei eine Rekristallisation eintritt.It is therefore designed to achieve optimal absorption rates outgoing, especially with slightly soluble, slightly crystalline active ingredients a fast and long enough Solubilization in the aqueous environment of the digestive tract reach without recrystallization occurring.

Hierzu bietet sich der Zusatz oberflächenaktiver Substanzen an. Die Zugabe von oberflächenaktiven Substanzen zu Formulierungen schwerlöslicher Wirkstoffe ist an sich allgemein bekannt.The addition of surface-active substances lends itself to this. The addition of surfactants to formulations poorly soluble active ingredients are generally known.

Aus der US-A 5,834,472 ist beispielsweise bekannt, daß durch Mitverwendung einer nichtionischen oberflächanaktiven Substanz die Bioverfügbarkeit eines Antifungicides verbessert werden kann.From US-A 5,834,472 it is known, for example, that Use of a non-ionic surface-active substance the bioavailability of an antifungicide can be improved.

Da die meisten der oberflächenaktiven Substanzen bei Raum­ temperatur aber flüssig oder halbfest sind, werden daher bisher meist flüssig-ölige oder halbfeste Zubereitungen hergestellt, die dann in Hart- oder Weichgelatine-Kapseln abgefüllt werden. Jedoch treten bei Weichgelatine-Kapseln häufig Wechselwirkungen zwischen Hilfsstoffen und der Gelatinehülle der Kapsel auf, die zum vor­ zeitigen Auslaufen der Kapsel führen. Because most of the surfactants in space temperature but are liquid or semi-solid, so far mostly liquid-oily or semi-solid preparations made then be filled into hard or soft gelatin capsules. However Interactions often occur in soft gelatin capsules Excipients and the gelatin shell of the capsule, which are used to cause the capsule to leak.  

Auch der Einsatz der oberflächenaktiven Substanzen in Tabletten- Formulierungen ist nicht ohne weiteres möglich, da die flüssigen oder halbfesten oberfächenaktiven Substanzen die Verpreßbarkeit beim konventionellen Tablettierprozeß verhindern, insbesondere dann, wenn zur Solubilisierung des Wirkstoffs größere Mengen an oberflächenaktiven Substanzen benötigt werden.The use of surface-active substances in tablet Formulations are not readily possible because the liquid or semi-solid surface-active substances the compressibility prevent in the conventional tabletting process, in particular then when larger amounts of solubilize the active ingredient surface-active substances are required.

Der vorliegenden Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, mechanisch stabile feste Zubereitungsformen für die perorale Anwendung zu finden, die insbesondere bei schwerlöslichen Wirk­ stoffen zu einer schnellen und trotzdem langanhaltenden Solubili­ sierung nach deren Liberation aus der Arzneiform dienen können.The present invention was therefore based on the object mechanically stable solid preparation forms for the oral To find application, especially in poorly soluble effects fabrics for a fast, yet long-lasting solubili after liberation from the dosage form.

Demgemäß wurden die eingangs definierten pharmazeutischen Zubereitungsformen und ein Verfahren zu deren Herstellung gefunden.Accordingly, the pharmaceuticals defined at the outset Forms of preparation and a process for their preparation found.

Eine feste Lösung liegt dann vor, wenn der Wirkstoff im wesent­ lichen molekulardispers in der Polymermatrix verteilt ist (J. Pharm. Sci. 60, 1281-1302, 1971).A solid solution is available when the active substance is essential Lichen molecularly dispersed in the polymer matrix (J. Pharm. Sci. 60, 1281-1302, 1971).

Als Wirkstoffe können prinzipiell alle pharmazeutischen Substanzen für den Human- wie den Veterinärbereich sowie Wirk­ stoffe, die in der Nahrungsmittelergänzung Anwendung finden, eingesetzt werden.In principle, all pharmaceuticals can be used as active ingredients Substances for human as well as veterinary and active substances used in food supplements, be used.

Als geeignete Wirkstoffe kommen vor allem Antidiabetika, Antiasthmatika, Hormone, insbesondere Steroidhormone, Immun­ suppressiva, Protease-Inhibitoren, Reverse-Transskriptase- Inhibitoren, Cytostatica oder Antimykotika in Betracht, weiter­ hin auch ZNS-aktive Wirkstoffe oder Dihydropyrimidinderivate.Suitable anti-diabetic agents are Antiasthmatics, hormones, especially steroid hormones, immune suppressants, protease inhibitors, reverse transcriptase Inhibitors, cytostatics or antifungals are considered further also active CNS active ingredients or dihydropyrimidine derivatives.

Insbesondere lassen sich erfindungsgemäß schwerlösliche oder schwer bioverfügbare Wirkstoffe formulieren. Schwerlöslich bedeutet, daß die Löslichkeit in Wasser bei 2500 unter 1 mg/ml liegt. Solche Wirkstoffe werden gemäß USP XXII, Seite 8, auch als kaum löslich oder praktisch unlöslich bezeichnet. Schwerlösliche Wirkstoffe sind beispielsweise Esupron, Nifedipin, Nimodipin, Ciclosporin oder Taxol.In particular, sparingly soluble ones can be used according to the invention or formulate active substances that are difficult to bioavailable. Slightly soluble means that the solubility in water at 2500 below 1 mg / ml lies. Such active ingredients are according to USP XXII, page 8, too described as hardly soluble or practically insoluble. Poorly soluble active ingredients are, for example, Esupron, nifedipine, Nimodipine, cyclosporine or taxol.

Als oberflächenaktive Substanzen kommen vorzugsweise niedermole­ kulare Substanzen in Betracht, die einen HLB-Wert (HLB - Hydro­ philic Lipophilic Balance) aufweisen, und bei 20°C flüssig sind oder einen Tropfpunkt im Bereich von über 20°C bis 50°C aufweisen, bevorzugt von bis zu 40°C. Bevorzugt werden Substanzen mit einem HLB-Wert von 7 bis 18, besonders bevorzugt 10 bis 15. Lower moles are preferably used as surface-active substances specific substances that have an HLB value (HLB - Hydro philic Lipophilic Balance), and are liquid at 20 ° C or have a dropping point in the range from above 20 ° C to 50 ° C, preferably up to 40 ° C. Substances with a are preferred HLB value from 7 to 18, particularly preferably 10 to 15.  

Geeignete oberflächenaktive Substanzen sind beispielsweise gesättigte und ungesättigte polyglykolisierte Glyceride, halb­ synthetische Glyceride, Fettsäurester oder Ether von Fettsäure­ alkoholen, sofern sie die oben angegebenen Eigenschaften auf­ weisen.Suitable surface-active substances are, for example saturated and unsaturated polyglycolized glycerides, half synthetic glycerides, fatty acid esters or ethers of fatty acid alcohols, provided they have the properties specified above point.

Insbesondere eignen sich die entsprechenden Sorbitanfettsäure­ ester oder ethoxilierte Sorbitanfettsäureester
wie beispielsweise Polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurat,
Polyoxyethylen(20)sorbitanmonopalmitat,
Polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearat,
Polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleat,
Polyoxyethylen(20)sorbitantristearat,
Polyoxyethylen(20)sorbitantrioleat,
Polyoxyethylen(4)sorbitanmonostearat,
Polyoxyethylen(4)sorbitanmonolaurat oder
Polyoxyethylen(4)sorbitanmonooleat.The corresponding sorbitan fatty acid esters or ethoxylated sorbitan fatty acid esters are particularly suitable
such as polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate,
Polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate,
Polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate,
Polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate,
Polyoxyethylene (20) sorbitan tristearate,
Polyoxyethylene (20) sorbitan trioleate,
Polyoxyethylene (4) sorbitan monostearate,
Polyoxyethylene (4) sorbitan monolaurate or
Polyoxyethylene (4) sorbitan monooleate.

Weiterhin eignen sich Macrogol-6-Cetylstearylether oder Macrogol-25-Cetylstearylether.Macrogol-6-cetylstearyl ether or are also suitable Macrogol 25 cetyl stearyl ether.

Besonders bevorzugt sind Polyoxyethylenglycerolricinolat-35, Polyoxyethylenglyceroltrihydroxystearat-40, PEG-660-12-Hydroxy­ stearinsäure (Polyglykolester der 12-Hydroxystearinsäure (70 mol-%) mit 30 mol-% Ethylenglykol). Ganz besonders bevorzugt ist davon Polyoxyethylenglyceroltrihydroxystearat-40 (Cremophor® RH40, BASF).Polyoxyethylene glycerol ricinolate-35 are particularly preferred. Polyoxyethylene glycerol trihydroxystearate-40, PEG-660-12-hydroxy stearic acid (polyglycol ester of 12-hydroxystearic acid (70 mol%) with 30 mol% ethylene glycol). Very particularly preferred is polyoxyethylene glycerol trihydroxystearate-40 (Cremophor® RH40, BASF).

Die oberflächenaktiven Substanzen sind in den Zubereitungen in Mengen von mindestens 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung, und bis zu 40 Gew.-% enthalten, bevorzugt bis 25 Gew.-% und besonders bevorzugt 10 bis 25 Gew.-%.The surface-active substances are in the preparations in Amounts of at least 2% by weight based on the total weight the preparation, and contain up to 40 wt .-%, preferred up to 25% by weight and particularly preferably 10 to 25% by weight.

Weiterhin enthalten die erfindungsgemäßen Zubereitungen noch mindestens einen thermoplastisch verarbeitbaren polymeren Matrix- Hilfsstoff. Als polymerer Matrixhilfsstoff werden erfindungsgemäß wasserlösliche Homo- und Copolymere des N-Vinylpyrrolidons wie Polyvinylpyrrolidon mit K-Werten nach Fikentscher von 12 bis 100, insbesondere K 17 bis K 30, oder Copolymere mit Vinylcarbonsäure­ estern wie Vinylacetat oder Vinylpropionat, besonders bevorzugt Copovidone (VP/VAc-60/40), ein Copolymer aus 60 Gew.-% N-Vinyl­ pyrrolidon und 40 Gew.-% Vinylacetat eingesetzt.The preparations according to the invention also contain at least one thermoplastically processable polymeric matrix Auxiliary. According to the invention, as polymeric matrix auxiliary water-soluble homo- and copolymers of N-vinylpyrrolidone such as Polyvinyl pyrrolidone with K values according to Fikentscher from 12 to 100, in particular K 17 to K 30, or copolymers with vinyl carboxylic acid esters such as vinyl acetate or vinyl propionate, particularly preferred Copovidone (VP / VAc-60/40), a copolymer of 60% by weight N-vinyl pyrrolidone and 40 wt .-% vinyl acetate.

Zusätzlich können die Zubereitungen noch bis zu 10 Gew.-% an Hydroxyalkyl-alkylcellulosen, die in Wasser quellen, enthaltend beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), bevorzugt solche mit Methoxy-Substitutionsgraden im Bereich von 22% und Hydroxypropoxy-Substitutionsgraden im Bereich von 8%, besonders bevorzugt HPMC-Typen mit Viskositäten von 4000 mPa.s, 15 000 mPa.s oder 100 000 mPa.s, gemessen bei 20°C in 2gew.-%iger wäßriger Lösung. Geeignet sind auch HPMC-typen mit Methoxy-Substitutions­ graden im Bereich von 28 bis 29% und Hydroxypropoxy-Substi­ tutionsgraden im Bereich von 5 bis 8,5%.In addition, the preparations can contain up to 10% by weight Containing hydroxyalkyl alkyl celluloses which swell in water for example hydroxypropylmethyl cellulose (HPMC), preferred those with degrees of methoxy substitution in the range of 22% and Hydroxypropoxy substitution levels in the range of 8%, especially  preferably HPMC types with viscosities of 4000 mPa.s, 15 000 mPa.s or 100,000 mPa.s, measured at 20 ° C in 2 wt .-% aqueous Solution. HPMC types with methoxy substitutions are also suitable degrees in the range of 28 to 29% and hydroxypropoxy substi degrees of 5 to 8.5%.

Die Mengen an polymerem Matrixhilfsstoff richten sich nach der Menge an eingesetztem Wirkstoff und oberflächenaktiver Substanz.The amounts of polymeric matrix auxiliary depend on the Amount of active ingredient and surfactant used.

Weiterhin können die Zubereitungen noch übliche pharmazeutische Hilfsstoffe wie Aromen, Antioxidantien, Kieselsäuren, Trennmittel oder Farbstoffe in den hierfür üblichen Mengen enthalten.The preparations can also be conventional pharmaceuticals Excipients such as flavors, antioxidants, silicas, release agents or dyes in the usual amounts for this.

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäß Zubereitungen, ent­ haltend 15 bis 65 Gew.-% Copovidone, 5 bis 25 Gew.-% Polyoxy­ ethylenglyceroltrihydroxystearat, 0 bis 10 Gew.-% Hydroxypropyl­ methylcellulose und 5 bis 65 Gew.-% Wirkstoff.Preparations according to the invention are particularly preferred holding 15 to 65 wt .-% copovidones, 5 to 25 wt .-% polyoxy ethylene glycerol trihydroxystearate, 0 to 10 wt .-% hydroxypropyl methyl cellulose and 5 to 65 wt .-% active ingredient.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen erfolgt über ein Schmelzeverfahren. Bevorzugt wird das Verfahren ohne Zugabe von Lösungsmitteln durchgeführt.The preparations according to the invention are produced via a melting process. The process without addition is preferred carried out by solvents.

Das Schmelzeverfahren wird in einem Kneter oder einem Schnecken­ extruder durchgeführt. Geeignete Kneter sind beispielsweise Kneter der Firmen Haake oder Farrell.The melting process is done in a kneader or a screw extruder carried out. Suitable kneaders are, for example Kneaders from Haake or Farrell.

Bevorzugt erfolgt die Herstellung der Schmelze in einem Schneckenextruder, besonders bevorzugt einem Doppelschnecken­ extruder mit und ohne Knetscheiben oder ähnlichen Mischelementen. Besonders bevorzugt sind gleichsinnig drehende Doppelschnecken­ extruder.The melt is preferably produced in one Screw extruder, particularly preferably a twin screw extruders with and without kneading disks or similar mixing elements. Twin screws rotating in the same direction are particularly preferred extruder.

In Abhängigkeit von der Zusammensetzung erfolgt die Verarbeitung im allgemeinen bei Temperaturen von 40°C bis 260°C, bevorzugt 50 bis 200°C.Processing takes place depending on the composition generally at temperatures from 40 ° C to 260 ° C, preferred 50 to 200 ° C.

Die Einsatzstoffe können dem Extruder oder Kneter einzeln oder als Vormischung zugeführt werden. Die Zugabe erfolgt bevorzugt in Form von pulverförmigen oder granulierten Vormischungen. So kann die flüssige oder ölige oberflächenaktive Substanz zuvor mit einem anderen Einsatzstoff zu einem rieselfähigen Granulat ver­ mengt werden. Eine Zugabe der oberflächenaktiven Substanz in flüssiger Form, beispielsweise über Flüssigkeitspumpen, die bei halbfesten Substanzen vorzugsweise beheizt werden, ist ebenfalls möglich. The feed materials can be used individually or in the extruder or kneader can be supplied as a premix. The addition is preferably carried out in Form of powdered or granulated premixes. So can the liquid or oily surface-active substance beforehand another feed material to form a free-flowing granulate be mixed. An addition of the surfactant in liquid form, for example via liquid pumps, which semi-solid substances are preferably heated, too possible.  

Man kann auch zunächst den Wirkstoff in der oberflächenaktiven Substanz lösen und diese Mischung dann mit dem Polymer granu­ lieren. Dabei muß der Wirkstoff selbst nicht schmelzen.You can also start with the active ingredient in the surfactant Dissolve substance and then mix this mixture with the polymer granu lieren. The active ingredient does not have to melt itself.

Bei temperaturempfindlichen Wirkstoffen kann es sich auch empfehlen, zunächst die anderen Einsatzstoffe aufzuschmelzen und dann erst den Wirkstoff zuzugeben.It can also be the case with temperature-sensitive active ingredients recommend melting the other feedstocks first and only then add the active ingredient.

Die Einsatzstoffe werden demgemäß gemeinsam zu einer Schmelze verarbeitet, welche durch Eintragen mechanischer Energie, ins­ besondere in Form von Scherkräften, zu einer homogenen Masse verarbeitet wird.The feedstocks accordingly become a melt together processed, which by entering mechanical energy, ins especially in the form of shear forces, to a homogeneous mass is processed.

Die homogene Schmelze wird anschließend durch eine Düse oder eine Lochplatte extrudiert und der Formgebung unterworfen. Dies kann durch Abschlag des strangförmig austretenden Extrudats mit den üblichen Abschlagtechniken erfolgen, beispielsweise mit Hilfe rotierender Messer oder durch Druckluftabschlag, wobei Pellets oder Granulate entstehen. Weiterhin kann die Formgebung wie in der EP-A 240 906 beschrieben erfolgen, indem das strangförmig austretende Extrudat zwischen zwei gegenläufig rotierende Kalanderwalzen geführt und direkt zu Tabletten ausgeformt wird. Ebenso kann die Schmelze über den offenen Extruderkopf ausge­ fahren werden und nach Erstarren gegebenenfalls noch gemahlen werden oder durch geeignete Granuliergeräte wie Walzenstühle oder Kompaktiereinheiten weiterverarbeitet werden.The homogeneous melt is then passed through a nozzle or a Perforated plate extruded and subjected to shaping. This can by discounting the extrudate emerging in the form of a strand with the usual tee-off techniques take place, for example with the help rotating knife or by hitting compressed air, taking pellets or granules arise. Furthermore, the shape as in described in EP-A 240 906 take place by the strand emerging extrudate between two counter rotating Calender rolls and is formed directly into tablets. The melt can also flow out through the open extruder head will drive and after solidification if necessary still ground be or by suitable pelletizers such as roller mills or compacting units are further processed.

Granulate oder Pellets können dann in konventionellen Tabletten­ pressen zu Tabletten verarbeitet werden. Es ist auch möglich, die durch Kalandrierung zunächst bereits in Form von mechanisch stabile Tabletten erhaltenen Zubereitungen einem Mahlvorgang zu unterwerfen und dann auf konventionelle Weise zu Tabletten zu verpressen. Gewünschtenfalls können die Tabletten dann mit einem üblichen Überzug versehen werden.Granules or pellets can then be used in conventional tablets presses to be processed into tablets. It is also possible, by calendering initially in the form of mechanical Preparations obtained stable tablets to a grinding process subject and then to tablets in a conventional manner squeeze. If desired, the tablets can then be used with a usual coating can be provided.

Überraschenderweise lassen sich erfindungsgemäß Tabletten erhalten, die auch bei hohen Anteilen an flüssigen oder halbfesten oberflächenaktiven Substanzen eine gute mechanische Stabilität aufweisen und nicht zur Klebrigkeit oder zum Erweichen neigen. Auf eine Abfüllung in Kapseln kann aufgrund der guten Formstabilität der Zubereitungen erfindungsgemäß verzichtet werden.Surprisingly, tablets can be made according to the invention get that even with high proportions of liquid or semi-solid surfactants a good mechanical Have stability and not stickiness or softening tend. A filling in capsules can be due to the good The form stability of the preparations according to the invention is dispensed with become.

Die resultierenden Arzneiformen enthalten den Wirkstoff in Form fester Lösungen, in denen der Wirkstoff molekulardispers verteilt vorliegt. Die erfindungsgemäßen Arzneiformen ermöglichen es, auch schwerlösliche Wirkstoffe ausreichend zu solubilisieren bzw. in wäßrigem Medium stabil in der Hilfsstoffmatrix zu dispergieren.The resulting dosage forms contain the active ingredient in the form solid solutions in which the active ingredient is distributed in a molecular dispersion is present. The pharmaceutical forms according to the invention make it possible to adequately solubilize even poorly soluble active ingredients  or stable in the auxiliary matrix in an aqueous medium disperse.

Die erfindungsgemäßen Zubereitungen bilden nach Auflösen in wäßrigem Medium, insbesondere bei pH-Werten von 1, für min­ destens eine Stunde ein stabiles Solubilisat oder eine stabile Dispersion, in der der Wirkstoff bevorzugt nicht-kristallin vorliegt. Die Zubereitungen weisen infolge ihrer besseren Löslichkeit gegenüber herkömmlichen Formulierungen eine ver­ besserte Bioverfügbarkeit auf.After dissolving, the preparations according to the invention form in aqueous medium, especially at pH values of 1, for min at least one hour a stable solubilizate or a stable one Dispersion in which the active ingredient prefers non-crystalline is present. The preparations show as a result of their better Solubility compared to conventional formulations a ver improved bioavailability.

Beispiel 1example 1

Eine Pulvermischung aus Nimodipin und Copovidon wurde in einem Diosna-Mischer vorgelegt und mit Polyoxyethylentrihydroxy­ stearat-40 versetzt. Die so erhaltene Mischung, die aus 12 Gew.-% Nimodipin, 78 Gew.-% Copovidon und 10 Gew.-% Polyoxyethylen­ glyceroltrihydroxystearat-40 bestand, wurde über eine Dosierwaage in einen Doppelschneckenextruder des Typs ZKS-30 (Firma Kerner & Pfleiderer) mit beheizbaren Schüssen eingebracht.A powder mix of nimodipine and copovidone was made in one Diosna mixer submitted and with polyoxyethylene trihydroxy stearate-40 added. The mixture thus obtained, which consists of 12% by weight Nimodipine, 78% by weight copovidone and 10% by weight polyoxyethylene Glycerol trihydroxystearate-40 was made using a weigh feeder in a twin screw extruder of the type ZKS-30 (Kerner & Pfleiderer) with heated shots.

Temperaturprofil des Extruders: Schuß 1: 62°C / Schuß 2: 104°C/Schuß 3: 122°C/Schuß 4: 121°C/Schuß 5: 125°C/Düse: 126°C.Temperature profile of the extruder: weft 1: 62 ° C / weft 2: 104 ° C / weft 3: 122 ° C / shot 4: 121 ° C / shot 5: 125 ° C / nozzle: 126 ° C.

Im vorletzten Schuß wurde ein Vakuum von 200 mbar angelegt. Der aus der Düse austretende Strang wurde zwischen zwei gegenläufige, mit linsenförmigen Vertiefungen versehenen Kalanderwalzen geführt und zu linsenförmigen Tabletten mit einem Gewicht von 250 mg kalandriert.A vacuum of 200 mbar was applied in the penultimate shot. The strand emerging from the nozzle was between two opposing, calender rolls provided with lenticular depressions and to lenticular tablets weighing 250 mg calendered.

Claims (10)

1. Zubereitungen in Form fester Lösungen von pharmazeutischen Wirkstoffen in einer Hilfsstoffmatrix, wobei die Hilfsstoff­ matrix als polymeren Bestandteil ein Homo- oder Copolymer des N-Vinylpyrrolidons sowie eine oberflächenaktive Substanz, die bei 20°C flüssig ist oder einen Tropfpunkt von 20°C bis 50°C aufweist, enthält.1. Preparations in the form of solid solutions of pharmaceutical Active ingredients in an excipient matrix, the excipient matrix as a polymeric component a homo- or copolymer of N-vinyl pyrrolidones and a surface-active substance that is liquid at 20 ° C or has a dropping point of 20 ° C to 50 ° C has contains. 2. Zubereitungen nach Anspruch 1, enthaltend mindestens einen Wirkstoff, welcher in Wasser bei 25°C eine Löslichkeit von weniger als 1 mg/ml aufweist.2. Preparations according to claim 1, containing at least one Active ingredient, which has a solubility of 25 ° C in water less than 1 mg / ml. 3. Zubereitungen nach Anspruch 1, enthaltend als polymeren Bestandteil ein Copolymer aus N-Vinylpyrrolidon und Vinyl­ acetat.3. Preparations according to claim 1, containing as a polymer Part of a copolymer of N-vinyl pyrrolidone and vinyl acetate. 4. Zubereitungen nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend als ober­ flächenaktive Substanz einen Polyoxyethylenfettsäureester.4. Preparations according to claim 1 or 2, containing as upper surface active substance a polyoxyethylene fatty acid ester. 5. Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, enthaltend als oberflächenaktive Substanz Polyoxyethylenglyceroltri­ hydroxystearat-40.5. Preparations according to one of claims 1 to 3, containing as a surface-active substance polyoxyethylene glycerol tri hydroxystearate-40. 6. Zubereitungen nach einem der Anspruche 1 bis 4, enthaltend bis 65 Gew.-% eines Homo- oder Copolymers des N-Vinyl­ pyrrolidons.6. Preparations according to one of claims 1 to 4, containing up to 65% by weight of a homo- or copolymer of N-vinyl pyrrolidons. 7. Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, enthaltend 2 bis 40 Gew.-% der oberflächenaktiven Substanz.7. Preparations according to one of claims 1 to 5, containing 2 to 40% by weight of the surfactant. 8. Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, enthaltend 5 bis 25 Gew.-% der oberflächenaktiven Substanz.8. Preparations according to one of claims 1 to 5, containing 5 to 25% by weight of the surfactant. 9. Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7, erhältlich durch homogene Vermischung der Komponenten in der Schmelze.9. Preparations according to one of claims 1 to 7, available through homogeneous mixing of the components in the melt. 10. Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1 bis 8, enthaltend ein Copolymer aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat als polymeren Bestandteil und Polyoxyethylenglyceroltrihydroxy­ stearat-40 als oberflächenaktive Substanz.
  • 1. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Darreichungs­ formen von festen Lösungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 mit Hilfe eines Schmelzeverfahrens, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens einen Wirkstoff mit den Komponenten der Hilfsstoffmatrix in der Schmelze homogen vermischt und die Mischung extrudiert und der Formgebung unterwirft.
10. Preparations according to one of claims 1 to 8, containing a copolymer of N-vinylpyrrolidone and vinyl acetate as a polymeric component and polyoxyethylene glycerol trihydroxy stearate-40 as a surface-active substance.
  • 1. A process for the preparation of pharmaceutical dosage forms of solid solutions according to one of claims 1 to 9 with the aid of a melt process, characterized in that at least one active ingredient is homogeneously mixed with the components of the auxiliary matrix in the melt and the mixture is extruded and subjected to the shaping .
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