DE19951617A1 - Preparations of active pharmaceutical ingredients - Google Patents
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft feste Darreichungsformen eines pharmazeutischen Wirkstoffs, in denen eine physikalische Mischung mindestens zweier hinsichtlich des physikalischen Zustands des Wirkstoffs verschiedenen Zubereitungen des Wirkstoffs vorliegt. Weiterhin betrifft die Erfindung Darreichungsformen, welche eine dritte hinsichtlich des physikalischen Zustands des Wirkstoffs verschiedene Zubereitung enthalten.The present invention relates to fixed dosage forms of a active pharmaceutical ingredient in which a physical mixture at least two regarding the physical state of the Active ingredient different preparations of the active ingredient is present. Furthermore, the invention relates to dosage forms, which a third regarding the physical condition of the active ingredient different preparation included.
Eine ganze Reihe von hoch wirksamen pharmazeutischen Wirkstoffen bereitet hinsichtlich der Bioverfügbarkeit der Darreichungsformen große Probleme, insbesondere dann wenn im Rahmen einer Langzeit therapie gleichmäßige Blutplasmakonzentrationen erwünscht sind, aber zu hohe Blutplasmaspiegel wegen der starken Nebenwirkungen vermieden werden müssen. Dies gilt beispielsweise für viele Immunsuppressiva, HIV-Therapeutika oder ZNS-aktive Substanzen.A whole range of highly effective pharmaceutical ingredients prepares regarding the bioavailability of the dosage forms big problems, especially if in the context of a long-term therapy uniform blood plasma concentrations are desired, but too high blood plasma levels because of the strong side effects must be avoided. For example, this applies to many Immunosuppressants, HIV therapeutics or CNS active substances.
Cyclosporine, eine Reihe von unpolaren, cyclischen Oligopeptiden, zeichnen sich durch ihre immunsuppressive Wirkung aus. Unter ihnen hat vor allem das durch Fermentation gewonnene, aus 11 Aminosäuren bestehende, Cyclosporin A therapeutische Bedeutung gewonnen.Cyclosporins, a series of non-polar, cyclic oligopeptides, are characterized by their immunosuppressive effect. Under what they gained most from fermentation 11 amino acids, cyclosporin A therapeutic importance won.
Obwohl Cyclosporinformulierungen sowohl für orale als auch für intravenöse Anwendung entwickelt wurden, wird die orale Verabreichung von Cyclosporin bevorzugt, da sie eine bessere Patientencompliance gewährleistet.Although cyclosporin formulations for both oral and Oral are designed for intravenous use Administration of cyclosporin is preferred because it is better Patient compliance guaranteed.
Allerdings weist das mit einem Molekulargewicht von 1202 g/mol recht große Cyclosporin A eine hohe Lipophilie auf, welche sich gleichzeitig in einer sehr geringen Wasserlöslichkeit äußert (<0,004% m/V). Durch eine gewisse Löslichkeit in Ölen wie Olivenöl sowie in Ethanol wurde es möglich, Emulsionskonzentrate zu entwickeln, welche bei peroraler Verabreichung zu einer, wenn auch relativ variablen, Bioverfügbarkeit von circa 30% führen (Vgl. R.H. Müller et al. in "Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen", Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart, 1997, S. 118-125).However, this has a molecular weight of 1202 g / mol quite large cyclosporin A has a high lipophilicity, which expressed at the same time in a very low solubility in water (<0.004% m / V). By a certain solubility in oils like Olive oil as well as in ethanol made it possible to use emulsion concentrates to develop which, when administered orally, to an if also lead to relatively variable, bioavailability of approximately 30% (See R.H. Müller et al. In "Pharmaceutical Technology: Modern Pharmaceutical Forms ", Scientific Publishing Company, Stuttgart, 1997, pp. 118-125).
Derzeitig am Markt erhältliche perorale Formen sind dement sprechend entweder Emulsionskonzentrate zur Verabreichung als Lösungen oder in Kapseln gefüllte Mikroemulsionen. In beiden Fällen werden Lösungsmittel wie Ethanol und/oder Öl zur Solu bilisierung des Cyclosporins eingesetzt.Peroral forms currently available on the market are demented speaking either emulsion concentrates for administration as Solutions or capsules filled with microemulsions. In both Cases such as ethanol and / or oil become solu bilization of cyclosporin used.
Dabei kann die Bioverfügbarkeit allerdings starken Schwankungen im Bereich von 10 bis 60% unterworfen sein. Diese Schwankungen stehen im Zusammenhang mit der galenischen Form und dem Zustand der Zubereitung im Gastrointestinaltrakt. Weiterhin hat die natürliche Fettverdauung einen signifikanten Einfluß auf die Absorption des peroral verabreichten Cyclosporins.However, the bioavailability can fluctuate greatly in the range of 10 to 60%. These fluctuations are related to the galenic form and condition the preparation in the gastrointestinal tract. Furthermore, the natural fat digestion has a significant impact on that Absorption of the cyclosporin administered orally.
Auch in der WO 97/07787 werden Cyclosporinformulierungen be schrieben, die neben dem Wirkstoff ein alkanolisches Lösungs mittel wie Ethanol oder Propylenglycol sowie ein nichtionisches Polyoxyalkylenderivat als oberflächenaktive Substanz enthalten.WO 97/07787 also describes cyclosporin formulations wrote that in addition to the active ingredient, an alkanolic solution agents such as ethanol or propylene glycol and a non-ionic Contain polyoxyalkylene derivative as a surface-active substance.
Nachteilig an solchen Formen ist jedoch zum einen, daß sie Lösungsmittel, vor allem Ethanol, enthalten, zum anderen, daß das Cyclosporin bei niedrigen Temperaturen dazu neigt, zu rekristallisieren, was hinsichtlich der Lagerstabilität 1 problematisch ist. Solche Präzipitate werden nämlich weitest gehend nicht absorbiert, so daß eine gleichmäßige Bioverfügbar keit unter Umständen nicht gewährleistet ist.A disadvantage of such forms is, on the one hand, that they Contain solvents, especially ethanol, on the other hand, that the cyclosporin at low temperatures tends to to recrystallize what in terms of storage stability 1 is problematic. Such precipitates are the widest going to not be absorbed so that a uniform bioavailable may not be guaranteed.
Aus der EP-A 425 892 ist ein Verfahren zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit von pharmazeutischen Wirkstoffen mit Peptid bindungen bekannt, wobei eine Lösung des Wirkstoffs in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel mit einem wäßrigen Kolloid schnell vermischt wird, so daß der Wirkstoff in kolloid disperser Form ausfällt.EP-A 425 892 describes a method for improving the Bioavailability of active pharmaceutical ingredients with peptide bindings known, with a solution of the active ingredient in one Water-miscible organic solvent with an aqueous Colloid is quickly mixed so that the active ingredient in colloid disperse form.
In der WO 93/10767 sind perorale Applikationsformen für Peptid arzneimittel beschrieben, in denen das Arzneimittel in der Weise in eine Gelatinematrix eingebaut wird, daß die sich bildenden kolloidalen Teilchen ladungsneutral vorliegen. Nachteilig an solchen Formen ist jedoch deren Neigung zum Ausflocken.In WO 93/10767 there are oral administration forms for peptide Drugs described in which the drug is in the manner is built into a gelatin matrix that the forming colloidal particles are charge neutral. Disadvantageous such forms, however, have a tendency to flocculate.
Weiterhin ist beispielsweise aus der EP-A 240 904 bekannt, daß molekulardisperse Verteilungen eines Wirkstoffs in einer Polymer matrix durch Schmelzextrusion erhalten werden können.Furthermore, it is known for example from EP-A 240 904 that Molecularly disperse distributions of an active ingredient in a polymer matrix can be obtained by melt extrusion.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, für die orale Verab reichung geeignete Darreichungsformen von schwer bioverfügbaren Wirkstoffen wie beispielsweise Cyclosporin zu finden, die frei von Lösungsmitteln sind und hinsichtlich ihrer Bioverfügbarkeit mit den Mikroemulsionen vergleichbar sind. The object of the present invention was for oral administration suitable forms of administration of difficult bioavailable Finding active ingredients such as cyclosporin that are free of solvents and their bioavailability are comparable to the microemulsions.
Demgemäß wurden die eingangs definierten Darreichungsformen gefunden, in denen der Wirkstoff in Form einer physikalischen Mischung mindestens zweier hinsichtlich des physikalischen Zustands des Wirkstoffs verschiedenen Zubereitungen des Wirk stoffs vorliegt. Weiterhin wurden Arzneiformen gefunden, in denen zusätzlich eine dritte physikalisch verschiedene Form des Wirk stoffs vorliegt.The dosage forms defined at the outset were accordingly found in which the active ingredient is in the form of a physical Mix at least two in terms of the physical State of the active ingredient various preparations of the active ingredient substance is present. Pharmaceutical forms were also found in which additionally a third physically different form of action substance is present.
Erfindungsgemäß liegt der Wirkstoff in einer ersten Zubereitung (Komponente 1) in Form fester, röntgenamorpher Partikel kolloi daldispers verteilt in einer Matrix eines polymeren Hüllmaterials vor. In einer zweiten Zubereitung (Komponente 2) liegt das Wirk stoff molekulardispers verteilt in einer Hilfsstoffmatrix vor. In einer dritten physikalisch verschiedenen Form (Komponente 3) liegt das Wirkstoff in Form kristalliner Partikel vor.According to the invention, the active ingredient is in a first preparation (Component 1) in the form of solid, X-ray amorphous particles colloi daldispers distributed in a matrix of a polymeric covering material in front. The effect lies in a second preparation (component 2) Molecularly dispersed substance pre-distributed in an auxiliary matrix. In a third physically different form (component 3) the active ingredient is in the form of crystalline particles.
Die erfindungsgemäße Darreichungsform eignet sich prinzipiell für alle schwer wasserlöslichen und schwer bioverfügbaren Wirk stoffe, insbesondere aber für Cyclosporin.The dosage form according to the invention is suitable in principle for all sparingly water-soluble and hardly bioavailable effects substances, but especially for cyclosporin.
Erfindungsgemäß lassen sich alle Cyclosporine verarbeiten, bevor zugt ist jedoch Cyclosporin A. Cyclosporin A weist einen Schmelz punkt von 148 bis 151°C auf und wird als farblos kristalline Substanz eingesetzt.According to the invention, all cyclosporins can be processed before however, cyclosporin A is present. Cyclosporin A has an enamel point from 148 to 151 ° C and becomes a colorless crystalline Substance used.
In der Komponente 1 ist der Wirkstoff in Form röntgenamorpher Partikel kolloidal in eine aus einem oder mehreren polymeren Stabilisatoren bestehende Hüllmatrix eingebettet. Als polymere Stabilisatoren eignen sich quellbare Schutzkolloide wie bei spielsweise Rinder-, Schweine- oder Fischgelatine, Stärke, Dextrin, Pektin, Gummiarabicum, Ligninsulfonate, Chitosan, Polystyrolsulfonat, Alginate, Kasein, Kaseinat, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Milchpulver, Dextran, Vollmilch oder Magermilch oder Mischungen dieser Schutz kolloide. Weiterhin eignen sich Homo- und Copolymere auf Basis folgender Monomeren: Ethylenoxid, Propylenoxid, Acrylsäure, Maleinsäureanhydrid, Milchsäure, N-Vinylpyrrolidon, Vinylacetat, α- und β-Asparaginsäure. Besonders bevorzugt wird eine der genann ten Gelatine-Typen eingesetzt, insbesondere sauer oder basisch abgebaute Gelatine mit Bloom-Zahlen im Bereich von 0 bis 250, ganz besonders bevorzugt Gelatine A 100, A 200, B 100 und B 200 sowie niedermolekulare, enzymatisch abgebaute Gelatinetypen mit der Bloom-zahl 0 und Molekulargewichten von 15000 bis 25000 D wie zum Beispiel Collagel A und Gelitasol P (Firma Stoess, Eberbach) sowie Mischungen dieser Gelatine-Sorten. In component 1, the active ingredient is X-ray amorphous in the form Particles colloidally into one of one or more polymers Stabilizers existing envelope matrix embedded. As a polymer Stabilizers are suitable for swellable protective colloids as with for example beef, pork or fish gelatin, starch, Dextrin, pectin, gum arabic, lignin sulfonates, chitosan, Polystyrene sulfonate, alginates, casein, caseinate, methyl cellulose, Carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, milk powder, Dextran, whole milk or skimmed milk or mixtures of this protection colloid. Homopolymers and copolymers based on are also suitable of the following monomers: ethylene oxide, propylene oxide, acrylic acid, Maleic anhydride, lactic acid, N-vinyl pyrrolidone, vinyl acetate, α- and β-aspartic acid. One of the named is particularly preferred ten types of gelatin used, especially acidic or basic degraded gelatin with bloom numbers in the range from 0 to 250, very particularly preferably gelatin A 100, A 200, B 100 and B 200 as well as low molecular, enzymatically degraded gelatin types the Bloom number 0 and molecular weights from 15000 to 25000 D like for example Collagel A and Gelitasol P (Stoess, Eberbach) and mixtures of these types of gelatin.
Weiterhin enthalten diese Zubereitungen niedermolekulare ober flächenaktive Verbindungen. Als solche eignen sich vor allem amphiphile Verbindungen oder Gemische solcher Verbindungen. Grundsätzlich kommen alle Tenside mit einem HLB-Wert von 5 bis 20 in Betracht. Als entsprechende oberflächenaktive Substanzen kommen beispielsweise in Betracht: Ester langkettiger Fettsäuren mit Ascorbinsäure, Mono- und Diglyceride von Fettsäuren und deren Oxyethylierungsprodukte, Ester von Monofettsäureglyceriden mit Essigsäure, Zitronensäure, Milchsäure oder Diacetylweinsäure, Polyglycerinfettsäureester wie z. B. das Monostearat des Tri glycerins, Sorbitanfettsäureester, Propylenglykolfettsäureester, 2-(2'-stearoyllactyl)-milchsaure Salze und Lecithin. Bevorzugt wird Ascorbylpalmitat eingesetzt.These preparations also contain low molecular weight surface active connections. As such are particularly suitable amphiphilic compounds or mixtures of such compounds. Basically, all surfactants come with an HLB value of 5 to 20 into consideration. As corresponding surface-active substances Examples include: esters of long-chain fatty acids with ascorbic acid, mono- and diglycerides of fatty acids and their Oxyethylation products, esters of monofatty acid glycerides with Acetic acid, citric acid, lactic acid or diacetyltartaric acid, Polyglycerol fatty acid esters such. B. the monostearate of the tri glycerins, sorbitan fatty acid esters, propylene glycol fatty acid esters, 2- (2'-stearoyllactyl) lactic acid salts and lecithin. Prefers Ascorbyl palmitate is used.
Die Mengen der verschiedenen Komponenten werden erfindungsgemäß so gewählt, daß die Zubereitungen 0,1 bis 70 Gew.-%, vorzugs weise 1 bis 40 Gew.-%, an Wirkstoff, 1 bis 80 Gew.-%, bevorzugt 10 bis 60 Gew.-%, eines oder mehrerer polymerer Stabilisatoren und 0 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 20 Gew.-%, eines oder meh rerer niedermolekularer Stabilisatoren enthält. Die Gewichtspro zentangaben beziehen sich auf ein Trockenpulver.The amounts of the various components are according to the invention chosen so that the preparations 0.1 to 70 wt .-%, preferably as 1 to 40 wt .-%, of active ingredient, 1 to 80 wt .-%, preferred 10 to 60 wt .-%, one or more polymeric stabilizers and 0 to 50% by weight, preferably 0.5 to 20% by weight, of one or more contains low molecular weight stabilizers. The weight per percentages refer to a dry powder.
Zur Herstellung der ersten Zubereitungsform wird zunächst eine Lösung des Wirkstoffs in einem geeigneten Lösungsmittel her gestellt, wobei die Lösung in diesem Zusammenhang eine echte molekulardisperse Lösung oder eine Schmelzeemulsion bedeutet. Als Lösungsmittel geeignet sind organische, mit Wasser mischbare Lösungsmittel, welche flüchtig und thermisch stabil sind und nur Kohlenstoff, Wasserstoff, Stickstoff und Sauerstoff enthalten. 1 Zweckmäßigerweise sind sie zu mindestens 10 Gew.-% mit Wasser mischbar und weisen einen Siedepunkt von unter 200°C auf und/oder haben weniger als 10 Kohlenstoffatome. Bevorzugt sind entspre chende Alkohole, Ester, Ketone und Acetale. Insbesondere verwen det man Ethanol, n-Propanol, Isopropanol 1,2-Butandio-1-methyl ether, 1,2-Propandiol-1-n-propylether oder Aceton.To produce the first form of preparation, a Solution of the active ingredient in a suitable solvent The solution in this context is a real one means molecularly disperse solution or a melt emulsion. Organic water-miscible solvents are suitable as solvents Solvents that are volatile and thermally stable and only Contain carbon, hydrogen, nitrogen and oxygen. 1 Appropriately, they are at least 10% by weight with water miscible and have a boiling point below 200 ° C and / or have less than 10 carbon atoms. Corresponding are preferred suitable alcohols, esters, ketones and acetals. Use in particular one detects ethanol, n-propanol, isopropanol 1,2-butanedio-1-methyl ether, 1,2-propanediol-1-n-propyl ether or acetone.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird eine molekular disperse Lösung des Wirkstoffs in dem gewählten Lösungsmittel bei Temperaturen im Bereich von vorzugsweise 20 bis 150°C, innerhalb eines Zeitraums von weniger als 120 Sekunden, gelöst, wobei man gegebenenfalls bei einem Überdruck von bis zu 100 bar, vorzugs weise 30 bar, arbeiten kann.According to one embodiment of the invention, one becomes molecular disperse solution of the active ingredient in the chosen solvent Temperatures in the range of preferably 20 to 150 ° C, within a period of less than 120 seconds if necessary at an excess pressure of up to 100 bar wise 30 bar, can work.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die Wirk stoff-Lösung so hergestellt, daß man die Mischung aus Wirkstoff und Lösungsmittel innerhalb eines Zeitraums von weniger als 10 Sekunden über den Schmelzpunkt des Wirkstoffs auf 150 bis 240°C erwärmt, wobei gegebenenfalls bei einem Überdruck von bis zu 100 bar, vorzugsweise 30 bar, arbeiten kann.According to a further preferred embodiment, the action Fabric solution prepared so that the mixture of active ingredient and solvents within a period of less than 10 seconds above the melting point of the active ingredient to 150 to Heated to 240 ° C, possibly with an overpressure of up to can work at 100 bar, preferably 30 bar.
Die Konzentration der so hergestellten Wirkstoff-Lösung beträgt im allgemeinen 10 bis 500 g Wirkstoff pro 1 kg Lösungsmittel. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird der nieder molekulare Stabilisator direkt zu der Wirkstoff-Lösung gegeben.The concentration of the active ingredient solution thus prepared is generally 10 to 500 g of active ingredient per 1 kg of solvent. In a preferred embodiment of the method is the low molecular stabilizer added directly to the drug solution.
In einem sich daran anschließenden Verfahrensschritt wird die Wirkstoff-Lösung mit einer wäßrigen Lösung des polymeren Hüll materials vermischt. Die Konzentration der Lösung des polymeren Hüllmaterials beträgt 0,1 bis 200 g/l, vorzugsweise 1 bis 100 g/l.In a subsequent process step, the Active ingredient solution with an aqueous solution of the polymeric shell mixed materials. The concentration of the solution of the polymer Envelope material is 0.1 to 200 g / l, preferably 1 to 100 g / l.
Um beim Mischvorgang möglichst kleine Teilchengrößen zu erzielen, empfiehlt sich ein hoher mechanischer Energieeintrag beim Ver mischen der Wirkstoff-Lösung mit der Lösung des Hüllmaterials. Ein solcher Energieeintrag kann beispielsweise durch starkes Rühren oder Schütteln in einer geeigneten Vorrichtung erfolgen, oder dadurch, daß man die beiden Komponenten mit hartem Strahl in eine Mischkammer einspritzt, so daß es zu einer heftigen Ver mischung kommt.In order to achieve the smallest possible particle sizes during the mixing process, a high mechanical energy input is recommended when ver mix the active ingredient solution with the solution of the shell material. Such energy input can, for example, by strong Stir or shake in a suitable device, or by having the two components with a hard jet injected into a mixing chamber so that it leads to a violent ver mix comes.
Der Mischvorgang kann diskontinuierlich oder, bevorzugt, konti nuierlich erfolgen. Als Folge des Mischvorgangs kommt es zu einer Präzipitation des Wirkstoffs in Form fester, röntgenamorpher Partikel. Die so erhaltene kolloidale Suspension kann dann auf an sich bekannte Weise in ein Trockenpulver überführt werden, bei spielsweise durch Sprühtrocknung, Gefriertrocknung oder Trocknung im Wirbelbett.The mixing process can be discontinuous or, preferably, continuous done nuously. As a result of the mixing process, there is a Precipitation of the active ingredient in the form of solid, X-ray amorphous Particle. The colloidal suspension thus obtained can then on can be converted into a dry powder in a known manner for example by spray drying, freeze drying or drying in the fluidized bed.
Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Zubereitungen ver fährt man so, daß man den pH-Wert der Lösung des Hüllmaterials, insbesondere von Gelatine, und einer Lösung des Wirkstoffs so einstellt, daß bei den sich bildenden Wirkstoff-Partikeln keine Ladungsneutralität auftritt, d. h., man darf den pH-Wert der Gelatinelösung nicht auf einen solchen Wert einstellen, daß sich bei Bildung der Partikel ein ladungsneutraler Zustand einstellt. Vorzugsweise stellt man die Partikel bei pH-Werten größer 7 her.In the preparation of the preparations according to the invention you drive so that the pH of the solution of the shell material, especially of gelatin, and a solution of the active ingredient so sets that none of the active ingredient particles being formed Charge neutrality occurs, i. that is, the pH of the Do not adjust the gelatin solution to such a value that a charge-neutral state is established when the particles are formed. The particles are preferably produced at pH values greater than 7.
Der mittlere Teilchendurchmesser der festen Wirkstoffpartikel in der Matrix des polymeren Hüllmaterials beträgt 20 bis 1000 nm, vorzugsweise 100 bis 600 nm. Die sphärischen Wirkstoff-Partikel sind völlig röntgenamorph. Röntgenamorph bedeutet in diesem Zusammenhang das Fehlen von Kristallinterferenzen bei Röntgen pulverdiagrammen (vgl. H.P. Klug, L.E. Alexander, "X-Ray Diffraction procedures for Polycristalline and Amorphous Materials, John Wiley, New York, 1959). Die Wirkstoff-Partikel zeichnen sich dadurch aus, daß sie nach Redispergieren bei einem pH-Wert größer 5 in wäßrigem Milieu negativ geladen sind.The average particle diameter of the solid active ingredient particles in the matrix of the polymeric covering material is 20 to 1000 nm, preferably 100 to 600 nm. The spherical active ingredient particles are completely X-ray amorphous. X-ray amorphous means in this Connected to the lack of crystal interference in X-rays powder diagrams (see H.P. Klug, L.E. Alexander, "X-Ray Diffraction procedures for polycrystalline and amorphous Materials, John Wiley, New York, 1959). The active ingredient particles are characterized in that after redispersing a pH value greater than 5 are negatively charged in an aqueous medium.
In der zweiten Zubereitungsform liegt der Wirkstoff molekular dispers verteilt in einer Hilfsstoffmatrix vor. Solche molekular dispersen Verteilungen eines Wirkstoffs in einer Matrix werden auch als "feste Lösungen" bezeichnet (Vgl. Chiou and Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300. Solche festen Lösungen können nach dem Lösungsverfahren hergestellt werden, indem der Wirkstoff zusammen mit den die Hilfsstoffmatrix bildenden Komponenten in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden und anschließend das Lösungsmittel entfernt wird. Als Lösungsmittel kommen beispiels weise Wasser, Ethanol, Isopropanol, Aceton, chlorierte Kohlenwas serstoffe wie Methylenchlorid oder Chloroform, Tetrahydrofuran, Toluol oder Methylethylketon in Betracht. Üblicherweise wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft.In the second formulation, the active ingredient is molecular dispersed in an auxiliary matrix. Such molecular disperse distributions of an active ingredient in a matrix also referred to as "fixed solutions" (see Chiou and Riegelman, J. Pharm. Sci., 60, 1281-1300. Such solid solutions can be prepared by the solution process by the active ingredient together with the components forming the auxiliary matrix in be dissolved in a suitable solvent and then the Solvent is removed. Examples of solvents white water, ethanol, isopropanol, acetone, chlorinated coal water substances such as methylene chloride or chloroform, tetrahydrofuran, Toluene or methyl ethyl ketone into consideration. Usually it will Solvent evaporated in vacuo.
Weiterhin können solche festen Lösungen nach dem Schmelze verfahren hergestellt werden, wobei der Wirkstoff und die die Hilfsstoffmatrix bildenden Einsatzstoffe in der Schmelze innig vermischt werden. Bevorzugt wird das Verfahren ohne Zugabe von Lösungsmitteln durchgeführt.Such solid solutions can also be used after melting processes are produced, the active ingredient and the Auxiliary matrix forming ingredients intimately in the melt be mixed. The process is preferred without the addition of Solvents.
Das Schmelzeverfahren wird in einem Kneter oder einem Schnecken extruder durchgeführt. Geeignete Kneter sind beispielsweise Kneter der Firmen Haake oder Farrell.The melting process is done in a kneader or a screw extruder carried out. Suitable kneaders are, for example Kneaders from Haake or Farrell.
Bevorzugt erfolgt die Herstellung der Schmelze in einem Schneckenextruder, besonders bevorzugt einem Doppelschnecken extruder mit und ohne Knetscheiben oder ähnlichen Mischelementen. Besonders bevorzugt sind gleichsinnig drehende Doppelschnecken extruder.The melt is preferably produced in one Screw extruder, particularly preferably a twin screw extruders with and without kneading disks or similar mixing elements. Twin screws rotating in the same direction are particularly preferred extruder.
In Abhängigkeit von der Zusammensetzung erfolgt die Verarbeitung im allgemeinen bei Temperaturen von 40 bis 260°C, bevorzugt 50 bis 200°C.Processing takes place depending on the composition generally at temperatures of 40 to 260 ° C, preferably 50 to 200 ° C.
Die Einsatzstoffe können dem Extruder oder Kneter einzeln oder als Vormischung zugeführt werden. Die Zugabe erfolgt bevorzugt in Form von pulverförmigen oder granulierten Vormischungen. So kann die flüssige oder ölige oberflächenaktive Substanz zuvor mit einem anderen Einsatzstoff zu einem rieselfähigen Granulat ver mengt werden. Eine Zugabe der oberflächenaktiven Substanz in flüssiger Form, beispielsweise über Flüssigkeitspumpen, die bei halbfesten Substanzen vorzugsweise beheizt werden, ist ebenfalls möglich. The feed materials can be used individually or in the extruder or kneader can be supplied as a premix. The addition is preferably carried out in Form of powdered or granulated premixes. So can the liquid or oily surface-active substance beforehand another feed material to form a free-flowing granulate be mixed. An addition of the surfactant in liquid form, for example via liquid pumps, which semi-solid substances are preferably heated, too possible.
Man kann auch zunächst den Wirkstoff in der oberflächenaktiven Substanz lösen und diese Mischung dann mit dem Polymer granu lieren. Dabei muß der Wirkstoff selbst nicht schmelzen.You can also start with the active ingredient in the surfactant Dissolve substance and then mix this mixture with the polymer granu lieren. The active ingredient does not have to melt itself.
Bei temperaturempfindlichen Wirkstoffen kann es sich auch empfehlen, zunächst die anderen Einsatzstoffe aufzuschmelzen und dann erst den Wirkstoff zuzugeben.It can also be the case with temperature-sensitive active ingredients recommend melting the other feedstocks first and only then add the active ingredient.
Die Einsatzstoffe werden demgemäß gemeinsam zu einer Schmelze verarbeitet, welche durch Eintragen mechanischer Energie, ins besondere in Form von Scherkräften, zu einer homogenen Masse verarbeitet wird.The feedstocks accordingly become a melt together processed, which by entering mechanical energy, ins especially in the form of shear forces, to a homogeneous mass is processed.
Die homogene Schmelze wird anschließend durch eine Düse oder eine Lochplatte extrudiert und der Formgebung unterworfen. Dies kann durch Abschlag des strangförmig austretenden Extrudats mit den üblichen Abschlagtechniken erfolgen, beispielsweise mit Hilfe rotierender Messer oder durch Druckluftabschlag, wobei Pellets oder Granulate entstehen. Weiterhin kann die Formgebung wie in der EP-A 240 906 beschrieben erfolgen, indem das strangförmig austretende Extrudat zwischen zwei gegenläufig rotierende Kalanderwalzen geführt und direkt zu Tabletten ausgeformt wird. Ebenso kann die Schmelze über den offenen Extruderkopf ausge fahren werden und nach Erstarren gegebenenfalls noch gemahlen werden oder durch geeignete Granuliergeräte wie Walzenstühle oder Kompaktiereinheiten weiterverarbeitet werden.The homogeneous melt is then passed through a nozzle or a Perforated plate extruded and subjected to shaping. This can by discounting the extrudate emerging in the form of a strand with the usual tee-off techniques take place, for example with the help rotating knife or by hitting compressed air, taking pellets or granules arise. Furthermore, the shape as in described in EP-A 240 906 take place by the strand emerging extrudate between two counter rotating Calender rolls and is formed directly into tablets. The melt can also flow out through the open extruder head will drive and after solidification if necessary still ground be or by suitable pelletizers such as roller mills or compacting units are further processed.
Als geeignete Matrixbildner können die zweiten Zubereitungsformen beispielsweise thermoplastisch verarbeitbare wasserlösliche oder wasserquellbare Polymere enthalten. Wasserlöslich bedeutet, daß sich bei 25°C mindestens 1 g des Polymeren in 10 ml Wasser lösen. Wasserquellbar bedeutet, daß die Wasseraufnahme bei 25°C und 75% relativer Luftfeuchte mehr als 1 Gew.-% beträgt, ohne daß sich das Polymer auflöst.The second preparation forms can be used as suitable matrix formers for example, water-soluble or thermoplastically processable contain water-swellable polymers. Water soluble means that dissolve at least 1 g of the polymer in 10 ml of water at 25 ° C. Water swellable means that the water absorption at 25 ° C and 75% relative humidity is more than 1 wt .-% without the polymer dissolves.
Geeignete Polymere sind beispielsweise Homo- und Copolymere des N-Vinylpyrrolidons mit K-Werten nach Fikentscher von 19 bis 100. Als Comonomere kommt insbesondere N-Vinylacetat in Betracht, weiterhin auch Vinylpropionat, Vinylcaprolactam oder Vinyl imidazol.Suitable polymers are, for example, homopolymers and copolymers of N-vinyl pyrrolidones with K values according to Fikentscher from 19 to 100. Particularly suitable comonomers are N-vinyl acetate, also vinyl propionate, vinyl caprolactam or vinyl imidazole.
Ebenso eignen sich auch Cellulosederivate beispielsweise Hydroxyalkylcellulosen wie Hydroxypropylcellulose, Alkyl cellulosen oder Alkyl-Hydroxyalkylcellulosen wie Hydroxypropyl methylcellulosen. Cellulose derivatives are also suitable, for example Hydroxyalkyl celluloses such as hydroxypropyl cellulose, alkyl cellulosic or alkyl-hydroxyalkyl celluloses such as hydroxypropyl methyl celluloses.
Weiterhin eignen sich Polyethylenglykole mit Molekulargewichten von 1500 bis 10 Mio D oder Polyoxyethylen-polyoxypropylen-Block copolymere.Polyethylene glycols with molecular weights are also suitable from 1500 to 10 million D or polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers.
Selbstverständlich können auch Mischungen aus den genannten Poly meren eingesetzt werden.Of course, mixtures of the poly be used.
Als Matrixbildner kommen weiterhin Zuckeralkohole wie Erythritol, Isomalt, Mannit, Sorbit, Xylit oder Gemische solcher Zucker alkohole in Betracht.Sugar alcohols such as erythritol continue to be used as matrix formers, Isomalt, mannitol, sorbitol, xylitol or mixtures of such sugars alcohols into consideration.
Weiterhin kann die Matrix noch pharmazeutisch akzeptable Hilfs stoffe wie Füllstoffe, Schmiermittel, Formentrennmittel, Fließ regulierungsmittel, Weichmacher, Farbstoffe, Aromastoffe und/oder Stabilisatoren in den hierfür üblichen Mengen enthalten.Furthermore, the matrix can still be pharmaceutically acceptable auxiliary substances such as fillers, lubricants, mold release agents, flow regulating agents, plasticizers, colorants, flavorings and / or Stabilizers contained in the usual amounts for this.
Nach einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung können die Wirk stoff-Darreichungsformen eine dritte Zubereitungsform (Kompo nente 3) enthalten. In dieser Zubereitungsform liegt der Wirk stoff in Form von Partikeln vor, wobei der Wirkstoff in den Par tikeln einen Kristallinitätsgrad von mindestens 20% aufweist. Der Kristallinitätsgrad bezeichnet den Anteil der Wirkstoffsub stanz, der nicht amorph vorliegt. Der Wirkstoff kann in Kompo nente 3 auch in verschiedenen Kristallmodifikationen vorliegen.According to a further embodiment of the invention, the effects dosage forms a third form of preparation (compo nente 3) included. The effect lies in this preparation substance in the form of particles, the active ingredient in Par particles has a degree of crystallinity of at least 20%. The degree of crystallinity denotes the proportion of the active substance sub punch that is not amorphous. The active ingredient can be in Kompo nente 3 also exist in different crystal modifications.
Insbesondere liegt das Wirkstoff in dieser Zubereitungsform als kristalline Reinsubstanz ohne weitere Hilfsstoffe vor. Die Partikel weisen mittlere Durchmesser im Bereich von 0,05 bis 200 µm, bevorzugt 0,1 bis 50 µm, auf. Die kristallinen Partikel können durch an sich bekannte Mahlprozesse aus kristalliner Roh ware erhalten werden. Geeignete Mahlprozesse sind beispielsweise Trocken- oder Naßvermahlung. Geeignete Vorrichtungen sind bei spielsweise Kugelmühlen, Stiftmühlen oder Luftstrahlmühlen.In particular, the active ingredient is in this formulation as a crystalline pure substance without further auxiliary substances. The particles have average diameters in the range from 0.05 to 200 microns, preferably 0.1 to 50 microns. The crystalline particles can be made from crystalline raw by known grinding processes goods will be received. Suitable grinding processes are, for example Dry or wet grinding. Suitable devices are at for example ball mills, pin mills or air jet mills.
Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen werden durch physi kalisches Mischen der Komponenten 1, 2 und 3 erhalten. Bevorzugt liegt der Gesamtanteil an Wirkstoff der Komponente 1 im Bereich von 10 bis 70 Gew.-%, besonders bevorzugt von 20 bis 60 Gew.-%, der Komponente 2 im Bereich von 10 bis 70 Gew.-%, besonders bevorzugt von 20 bis 60 Gew.-%, und der Komponente 3 im Bereich von 0 bis 30 Gew.-%. Die physikalischen Eigenschaften der einzel nen Komponenten sind nach dem Mischen unverändert.The dosage forms according to the invention are characterized by physi obtain the potassium mixture of components 1, 2 and 3. Prefers the total proportion of active ingredient of component 1 is in the range from 10 to 70% by weight, particularly preferably from 20 to 60% by weight, component 2 in the range from 10 to 70% by weight, particularly preferably from 20 to 60% by weight, and component 3 in the range from 0 to 30% by weight. The physical properties of each Components are unchanged after mixing.
Die erfindungsgemäßen physikalischen Mischungen zweier oder dreier Zubereitungen des Wirkstoffs, in denen das Wirkstoff jeweils in einer anderen physikalischen Form vorliegt, lassen sich in allen hierfür geeigneten oralen Arzneiformen einsetzen. So kann man sie beispielsweise in Hart- oder Weichgelatine- Kapseln füllen oder unter an sich bekannten Bedingungen zu Tabletten verpressen.The physical mixtures of two or three preparations of the active substance, in which the active substance each in a different physical form engage in all suitable oral dosage forms. So you can, for example, in hard or soft gelatin Fill capsules or under known conditions Press tablets.
Überraschenderweise weisen die erfindungsgemäßen Darreichungs formen Bioverfügbarkeiten auf, die über denen der Einzelkomponen ten liegen. Ein solcher synergistischer Effekt war für den Fach mann nicht zu erwarten.Surprisingly, the dosage forms according to the invention form bioavailability that is higher than that of the individual components ten lie. Such a synergistic effect was for the specialist not expected.
Die Ergebnisse einer Hundestudie belegen die gute Bioverfüg barkeit der Darreichungsform im Vergleich zu einem Marktprodukt.The results of a dog study prove the good bioavailability Availability of the dosage form compared to a market product.
Herstellung eines Wirkstoff-Trockenpulvers mit einem Wirkstoff gehalt im Bereich von 10 Gew.-%Production of an active ingredient dry powder with an active ingredient content in the range of 10% by weight
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a) Herstellung des Mikronisats
3 g Cyclosporin A wurden in eine Lösung von 0,6 g Ascorbyl palmitat in 36 g Isopropanol bei 25°C eingerührt, wobei eine klare Lösung entstand.
Zur Ausfällung des Cyclosporin A in kolloiddisperser Form wurde diese molekulardisperse Lösung bei 25°C einer Misch kammer zugeführt. Dort erfolgte die Vermischung mit 537 g einer mittels 1 N NaOH auf pH 9,2 eingestellten wäßrigen Lösung von 14,4 g Gelatine B 100 Bloom und 12,6 g Lactose in vollentsalztem Wasser. Der gesamte Prozeß erfolgte unter Druckbegrenzung auf 30 bar. Nach dem Mischen wurde eine kolloiddisperse Cyclosporin A-Dispersion mit einem weiß trüben Farbton erhalten.
Durch quasielastische Lichtstreuung wurde die mittlere Teil chengröße zu 256 nm bei einer Varianz von 31% bestimmt. Mittels Fraunhofer-Beugung wurde der Mittelwert der Volumen verteilung zu D(4,3) = 0,62 mm bei einem Feinanteil der Verteilung von 99,2 <1,22 mm bestimmt.a) Production of the micronizate
3 g of cyclosporin A were stirred into a solution of 0.6 g of ascorbyl palmitate in 36 g of isopropanol at 25 ° C., a clear solution being formed.
To precipitate cyclosporin A in colloidally dispersed form, this molecularly disperse solution was fed to a mixing chamber at 25 ° C. There, the mixture was mixed with 537 g of an aqueous solution of 14.4 g of gelatin B 100 Bloom and 12.6 g of lactose in demineralized water, which had been adjusted to pH 9.2 using 1 N NaOH. The entire process was carried out with a pressure limit of 30 bar. After mixing, a colloidally disperse cyclosporin A dispersion with a white, cloudy shade was obtained.
The mean particle size was determined to be 256 nm with a variance of 31% by quasi-elastic light scattering. Using Fraunhofer diffraction, the mean value of the volume distribution was determined to be D (4.3) = 0.62 mm with a fine fraction of the distribution of 99.2 <1.22 mm. -
b) Trocknung der Dispersion a) zu einem nanopartikulären
Trockenpulver
Sprühtrocknung des Produktes 1a) ergab ein nanopartikuläres Trockenpulver. Der Wirkstoffgehalt im Pulver wurde chromato graphisch zu 9,95 Gew.-% bestimmt. Das Trockenpulver löst sich in Trinkwasser unter Ausbildung einer weiß-trüben Dispersion (Hydrosol).b) drying the dispersion a) to a nanoparticulate dry powder
Spray drying of the product 1a) gave a nanoparticulate dry powder. The active substance content in the powder was determined chromatographically at 9.95% by weight. The dry powder dissolves in drinking water to form a white, cloudy dispersion (hydrosol).
Herstellung eines Cyclosporin-Trockenpulvers mit einem Wirkstoff gehalt im Bereich von 15 Gew.-%Production of a cyclosporin dry powder with an active ingredient content in the range of 15% by weight
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a) Herstellung des Mikronisats
3 g Cyclosporin A wurden in eine Lösung von 0,6 g Ascorbyl palmitat in 18 g Isopropanol und 18 g vollentsalztem Wasser bei 25°C eingerührt. Diese Lösung wurde durch Erhitzen in einem Wärmeaustauscher in den molekular gelösten Zustand überführt. Die Verweilzeit der Cyclosporin-Lösung im Wärme austauscher betrug 90 sec, wobei eine Temperatur von maximal 135°C nicht überschritten wurde.
Zur Ausfällung des Cyclosporin A in kolloiddisperser Form wurde diese molekulardisperse Lösung bei 135°C einer Misch kammer zugeführt. Dort erfolgte die Vermischung mit 393,9 g einer mittels 1 N NaOH auf pH 9,2 eingestellten wäßrigen Lösung von 9,2 g Gelatine A 100 Bloom und 6,1 g Lactose in vollentsalztem Wasser. Der Prozeß erfolgte unter Druck begrenzung auf 30 bar, um ein Verdampfen des Wassers zu verhindern. Nach dem Vermischen wurde eine kolloiddisperse Cyclosporin A-Dispersion mit einem weiß-trüben Farbton erhalten.
Durch quasi-elastische Lichtstreuung wurde die mittlere Teilchengröße zu 285 nm bei einer Varianz von 48% bestimmt. Mittels Fraunhofer-Beugung wurde der Mittelwert der Volumen verteilung zu D(4,3) = 0,62 mm bei einem Feinanteil der Verteilung von 99,8% <1,22 mm bestimmt.a) Production of the micronizate
3 g of cyclosporin A were stirred into a solution of 0.6 g of ascorbyl palmitate in 18 g of isopropanol and 18 g of deionized water at 25 ° C. This solution was converted into the molecularly dissolved state by heating in a heat exchanger. The residence time of the cyclosporin solution in the heat exchanger was 90 sec, with a maximum temperature of 135 ° C was not exceeded.
To precipitate cyclosporin A in colloidally dispersed form, this molecularly disperse solution was fed to a mixing chamber at 135 ° C. There, the mixture was mixed with 393.9 g of an aqueous solution of 9.2 g of gelatin A 100 Bloom and 6.1 g of lactose in demineralized water, which had been adjusted to pH 9.2 using 1 N NaOH. The process was carried out under a pressure limit of 30 bar to prevent the water from evaporating. After mixing, a colloidally disperse cyclosporin A dispersion with a white, cloudy color was obtained.
The mean particle size was determined to be 285 nm with a variance of 48% by quasi-elastic light scattering. Using Fraunhofer diffraction, the mean value of the volume distribution was determined to be D (4.3) = 0.62 mm with a fine fraction of the distribution of 99.8% <1.22 mm. -
b) Trocknung der Dispersion 2a) zu einem Trockenpulver
Sprühtrocknung der Dispersion führte zu einem nanopartiku lären Trockenpulver. Der Wirkstoffgehalt im Trockenpulver wurde chromatographisch zu 15,9 Gew.-% bestimmt. Das Trocken pulver löst sich in Trinkwasser unter Ausbildung einer weiß trüben Dispersion.
Durch quasielastische Lichtstreuung wurde die mittlere Teil chengröße sofort nach dem Redispergieren zu 376 nm bei einer Varianz von 38% bestimmt. Mittels Fraunhofer Beugung wurde der Mittelwert der Volumenverteilung zu D(4,3) = 0,77 mm bei einem Feinanteil der Verteilung von 84,7% <1,22 m bestimmt.
Gefriertrocknung des Produktes führte zu einem nanopartiku lären Trockenpulver. Der Wirkstoffgehalt im Pulver wurde chromatographisch zu 16,1 Gew.-% Cyclosporin bestimmt. Das Trockenpulver löste sich in Trinkwasser zu einem weiß-trüben Hydrosol.
Durch quasi-elastische Lichtstreuung wurde die mittlere Teilchengröße sofort nach dem Redispergieren zu 388 nm bei einer Varianz von 32% bestimmt. Mittels Fraunhofer-Beugung wurde der Mittelwert der Volumenverteilung zu D(4,3) = 0,79 mm bei einem Feinanteil der Verteilung von 82,4% <1, 22 mm bestimmt.b) drying the dispersion 2a) to a dry powder
Spray drying of the dispersion resulted in a nanoparticulate dry powder. The active substance content in the dry powder was determined by chromatography to be 15.9% by weight. The dry powder dissolves in drinking water to form a white, cloudy dispersion.
The mean particle size was determined immediately after redispersion to be 376 nm with a variance of 38% by quasi-elastic light scattering. The mean value of the volume distribution was determined by means of Fraunhofer diffraction to D (4.3) = 0.77 mm with a fine fraction of the distribution of 84.7% <1.22 m.
Freeze drying of the product resulted in a nanoparticulate dry powder. The active ingredient content in the powder was determined by chromatography to be 16.1% by weight of cyclosporin. The dry powder dissolved in drinking water to form a white, cloudy hydrosol.
The average particle size was determined by quasi-elastic light scattering immediately after redispersion to be 388 nm with a variance of 32%. The mean value of the volume distribution was determined by means of Fraunhofer diffraction to be D (4.3) = 0.79 mm with a fine fraction of the distribution of 82.4% <1.22 mm.
Analog Beispiel 2a) wurde eine kolloiddisperse Cyclosporin A-Dispersion aus 4,5 g Cyclosporin A, 0,9 g Ascorbylpalmitat, 9,6 g Gelatine A 100 Bloom und 7,2 g Lactose hergestellt.Analogous to example 2a) was a colloidally disperse cyclosporin A dispersion of 4.5 g cyclosporin A, 0.9 g ascorbyl palmitate, 9.6 g of A 100 Bloom gelatin and 7.2 g of lactose were prepared.
Durch quasi-elastische Lichtstreuung wurde die mittlere Teilchen größe zu 280 nm bei einer Varianz von 21% bestimmt. Mittels Fraunhofer-Beugung wurde der Mittelwert der Volumenverteilung zu D(3, 4) = 0,62 mm bei einem Feinanteil der Verteilung von 99,2% <1, 2 mm bestimmt.The middle particle was created by quasi-elastic light scattering Size determined to 280 nm with a variance of 21%. Means Fraunhofer diffraction became the mean of the volume distribution D (3, 4) = 0.62 mm with a fine fraction of the distribution of 99.2% <1, 2 mm determined.
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a) Trocknung der Dispersion 3a) zu einem nanopartikulären
Trockenpulver
Durch Sprühtrocknung wurde ein nanopartikuläres Trockenpulver mit einem Cyclosporin A-Gehalt (chromatographisch bestimmt) von 19,9 Gew.-% erhalten. Das Trockenpulver löste sich in Trinkwasser unter Ausbildung einer weiß-trüben Dispersion (Hydrosol).
Durch quasi-elastische Lichtstreuung wurde die die mittlere Teilchengröße sofort nach dem Redispergieren zu 377 nm bei einer Varianz von 45% bestimmt. Mittels Fraunhofer Beugung wurde der Mittelwert der Volumenverteilung zu D(4,3) = 0,62 mm bei einem Feinanteil der Verteilung von 83,3% <1,2 mm bestimmt.a) drying the dispersion 3a) to a nanoparticulate dry powder
A nanoparticulate dry powder with a cyclosporin A content (determined by chromatography) of 19.9% by weight was obtained by spray drying. The dry powder dissolved in drinking water to form a white cloudy dispersion (hydrosol).
The mean particle size was determined immediately after redispersion to be 377 nm with a variance of 45% by quasi-elastic light scattering. Using Fraunhofer diffraction, the mean value of the volume distribution was determined to be D (4.3) = 0.62 mm with a fine fraction of the distribution of 83.3% <1.2 mm.
Analog Herstellbeispiel 3 wurde eine Zubereitung hergestellt, bei der als Hüllmatrixmaterial Fischgelatine mit Molgewichtsanteilen von 103 bis 107 D eingesetzt wurde. A preparation was produced in the same way as in production example 3, in which fish gelatin with molecular weight fractions of 10 3 to 10 7 D was used as the coating matrix material.
Herstellung einer festen Lösung von Cyclosporin durch Schmelz extrusionPreparation of a solid solution of cyclosporin by melting extrusion
Die Herstellung erfolgte in einem Doppelschneckenextruder ZKS30 der Fa. Werner & Pfleiderer bei einem Durchsatz von 2 kg/Stunde. Die Formgebung des noch plastischen Extrudats erfolgte wie in der EP-A 240 960 beschrieben durch Kalandrierung. Verarbeitet wurde eine Mischung aus 65 Gew.-% eines Polyvinylpyrrolidons mit dem K-Wert 12, 15 Gew.-% Poloxamer 407 und 20 Gew.-% Cyclosporin. Temperatur der Schüsse: 50, 88, 128, 131, 127, 126°C; Düse: 120°C.It was manufactured in a ZKS30 twin-screw extruder from Werner & Pfleiderer with a throughput of 2 kg / hour. The shaping of the still plastic extrudate was carried out as in the EP-A 240 960 described by calendering. Has been processed a mixture of 65 wt .-% of a polyvinylpyrrolidone with the K value 12, 15% by weight of Poloxamer 407 and 20% by weight of cyclosporin. Shot temperature: 50, 88, 128, 131, 127, 126 ° C; Nozzle: 120 ° C.
Die kalandrierten Formen wurden mittels einer Luftstrahlmühle vermahlen, so daß 95% der Teilchen einen Durchmesser <10 µm aufwies.The calendered molds were made using an air jet mill grind so that 95% of the particles have a diameter <10 microns exhibited.
Analog zu Beispiel 5 wurde eine Mischung aus 80 Gew.-% eines
Copolymerisats aus 60 Gew.-% N-Vinylpyrrolidon und 40 Gew.-%
Vinylacetat sowie 20 Gew.-% Cyclosporin verarbeitet.
Temperatur der Schüsse: 55, 110, 140, 137, 136, 141°C;
Düse: 140°C.Analogously to Example 5, a mixture of 80% by weight of a copolymer of 60% by weight of N-vinylpyrrolidone and 40% by weight of vinyl acetate and 20% by weight of cyclosporin was processed. Shot temperature: 55, 110, 140, 137, 136, 141 ° C;
Nozzle: 140 ° C.
Cyclosporin wurde in der entsprechenden Zubereitung Beagle-Hunden mit einem Gewicht im Bereich von 8 bis 12 kg entweder oral als feste Form oder mittels Schlundsonde bei flüssigen Formen ver abreicht. Flüssige Formen wurden in 50 ml Wasser gegeben und mit weiteren 50 ml Wasser nachgespült. Feste Formen wurden ohne Wasser verabreicht. Den Tieren wurde 16 h vor der Substanzgabe das Futter entzogen, eine erneute Fütterung erfolgte 4 h nach Substanzgabe. Den Hunden wurde vor Substanzgabe und im Zeitraster bis 32 h nach Substanzgabe aus der Vena jugularis oder der Vena cephalica antebrachii in heparinisierten Gefäßen Blut entnommen. Das Blut wurde tiefgefroren und bis zur analytischen Aufarbeitung bei -20°C aufbewahrt. Die Blutspiegelbestimmung erfolgte durch eine validierte, intern standardisierte GC-MS-Methode. Cyclosporin was used in the appropriate preparation beagle dogs weighing in the range of 8 to 12 kg either orally as solid form or by gavage in liquid forms is enough. Liquid forms were placed in 50 ml of water and rinsed with another 50 ml of water. Fixed forms were without Administered water. The animals were given 16 h before the substance was given the feed was withdrawn, feeding was repeated 4 hours later Substance administration. The dogs were given substance before and in the time grid up to 32 h after administration of substance from the jugular vein or the vena Blood drawn from cephalica antebrachii in heparinized vessels. The blood was frozen and pending analytical processing stored at -20 ° C. The blood level was determined by a validated, internally standardized GC-MS method.
Sandimmun Optoral, Kapsel, 100 mg WirkstoffSandimmun Optoral, capsule, 100 mg active ingredient
Trockenpulver gemäß Herstellbeispiel 2, Wirkstoffdosis 100 mg; Verabreichung als HydrosolDry powder according to preparation example 2, active ingredient dose 100 mg; Administration as a hydrosol
Extrudat gemäß Herstellbeispiel 5, Wirkstoffdosis 100 mg; Verabreichung als TabletteExtrudate according to preparation example 5, active ingredient dose 100 mg; Administration as a tablet
Kombination aus Trockenpulver gemäß Beispiel 2 und Extrudat gemäß Beispiel 5, Wirkstoffdosis im Trockenpulver 50 mg und im Extrudat 50 mgCombination of dry powder according to Example 2 and extrudate according to Example 5, active ingredient dose in dry powder 50 mg and in the extrudate 50 mg
Flächen unter den Blutspiegelkurven und relative BioverfügbarkeitAreas under the blood level curves and relative bioavailability
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