RU2619840C1 - Pharmaceutical composition for hiv infection treatment - Google Patents
Pharmaceutical composition for hiv infection treatment Download PDFInfo
- Publication number
- RU2619840C1 RU2619840C1 RU2016137670A RU2016137670A RU2619840C1 RU 2619840 C1 RU2619840 C1 RU 2619840C1 RU 2016137670 A RU2016137670 A RU 2016137670A RU 2016137670 A RU2016137670 A RU 2016137670A RU 2619840 C1 RU2619840 C1 RU 2619840C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- lopinavir
- ritonavir
- peg
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Abstract
Description
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышенности.The invention relates to the field of chemical-pharmaceutical industry.
Ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ, к которым относится лопинавир и ритонавир - это вещества, обладающие сродством к активному центру протеазы ВИЧ, которая должна расщеплять полипротеин вируса Gag-Pol на отдельные функциональные белки. В результате действия ингибиторов протеаза не выполняет свою функцию, и образуются вирусные частицы, не способные заражать новые клетки. ИП нередко оказывают побочное действие на ЖКТ. При длительном применении возможны нарушения липидного обмена разной степени тяжести и развитие липодистрофии.HIV protease (PI) inhibitors, which include lopinavir and ritonavir, are substances that have an affinity for the active site of the HIV protease, which should cleave the Gag-Pol virus polyprotein into individual functional proteins. As a result of the action of protease inhibitors, it does not fulfill its function, and viral particles are formed that are not able to infect new cells. PIs often have a side effect on the digestive tract. With prolonged use, lipid metabolism disorders of varying severity and the development of lipodystrophy are possible.
Среди ингибиторов ВИЧ-протеазы известны такие вещества, как нелфинавир, саквинавир, типранавир, дарунавир, индинавир, атазанавир, ритонавир, лопинавир, палинавир, фосампренавир.Among HIV protease inhibitors, such substances as nelfinavir, saquinavir, tipranavir, darunavir, indinavir, atazanavir, ritonavir, lopinavir, palinavir, fosamprenavir are known.
Известно, что практически все ингибиторы протеазы ВИЧ являются малорастворимыми в воде субстанциями. В связи с этим возникают технологические сложности в процессе создания готовых лекарственных форм на основе этих субстанций. Кроме того, очень трудной задачей является подобрать состав вспомогательных веществ таким образом, чтобы улучшить фармакокинетические параметры готовой лекарственной формы и соответственно биодоступность АФС, а так же увеличить комфортность приема препарата уменьшив массу готовой лекарственной формы.It is known that almost all HIV protease inhibitors are sparingly soluble in water. In this regard, technological difficulties arise in the process of creating finished dosage forms based on these substances. In addition, it is a very difficult task to select the composition of excipients in such a way as to improve the pharmacokinetic parameters of the finished dosage form and accordingly the bioavailability of the APS, as well as to increase the comfort of taking the drug by reducing the weight of the finished dosage form.
Из уровня техники известен препарат Калетра® таблетки, покрытые пленочной оболочкой (Лопинавир 200 мг + Ритонавир 50 мг)» производства Эбботт ГмбХ и Ко.КГ, Германия, который описан в патенте ЕА 011924 и принят за прототип.The prior art preparation Kaletra® film-coated tablets (Lopinavir 200 mg + Ritonavir 50 mg) ”manufactured by Abbott GmbH and Co. KG, Germany, which is described in patent EA 011924 and adopted as a prototype.
Как следует из патента ЕА 0011924 авторами была предпринята попытка улучшить биодоступность твердой лекарственной формы лопинавира + ритонавира. Данная задача была решена путем введения в состав готовой лекарственной формы водорастворимых полимеров в достаточно большом количестве от примерно 50 до примерно 85 мас. % и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество в количестве от примерно 2 до примерно 20 вес. % относительно веса дозированной формы, а так же использование технологии термопластичной экструзии.As follows from patent EA 0011924, the authors attempted to improve the bioavailability of the solid dosage form of lopinavir + ritonavir. This problem was solved by introducing into the finished dosage form water-soluble polymers in a sufficiently large amount of from about 50 to about 85 wt. % and a pharmaceutically acceptable surfactant in an amount of from about 2 to about 20 weight. % relative to the weight of the dosage form, as well as the use of thermoplastic extrusion technology.
Существует постоянная необходимость в разработке улучшенных твердых дозированных форм. В частности, востребованными являются полимерные композиции-носители для образования твердых дисперсий, которые обнаруживают более высокую способность к растворению лекарства и/или делают возможным уменьшение вязкости расплава без ухудшения механических свойств и устойчивости при хранении дозированной формы.There is a continuing need to develop improved solid dosage forms. In particular, polymeric carrier compositions for the formation of solid dispersions are in demand, which exhibit a higher ability to dissolve the drug and / or make it possible to reduce the melt viscosity without compromising the mechanical properties and storage stability of the dosage form.
Одним из способов улучшения биодоступности труднорастворимых веществ, является использование технологии экструзии из расплава. Обязательными этапами данной технологи является расплавление или подплавление смеси из полимерного связующего и активного фармацевтического ингредиента и, возможно, но не обязательно, дополнительных вспомогательных веществ и формирование из расплава экструдата. На следующих стадиях экструдат обрабатывается, с целью подготовки к формированию готовой лекарственной формы, любыми подходящими методами. В результате проведения процесса по данной технологии формируется твердый раствор активного фармацевтического ингредиента в матрице. Существует ряд трудностей при подборе подходящей композиции вспомогательных веществ и технологических параметров. Ведутся постоянные исследования, направленные на разработку новых композиций подходящих для решения поставленной задачи.One way to improve the bioavailability of sparingly soluble substances is to use melt extrusion technology. Mandatory steps of this technology are the melting or melting of a mixture of a polymer binder and an active pharmaceutical ingredient and, possibly, but not necessarily, additional excipients and the formation of an extrudate from the melt. In the following stages, the extrudate is processed, in order to prepare for the formation of the finished dosage form, by any suitable methods. As a result of the process using this technology, a solid solution of the active pharmaceutical ingredient in the matrix is formed. There are a number of difficulties in selecting a suitable composition of excipients and technological parameters. Constant research is underway to develop new compositions suitable for solving the problem.
В WO 01/00175 раскрыты механически стабильные фармацевтические дозированные формы, которые являются твердыми растворами активных ингредиентов в матрице вспомогательного реагента. Матрица содержит гомополимер или сополимер N-винилпирролидона и жидкое или полужидкое поверхностно-активное вещество.WO 01/00175 discloses mechanically stable pharmaceutical dosage forms that are solid solutions of the active ingredients in an auxiliary reagent matrix. The matrix contains a homopolymer or copolymer of N-vinylpyrrolidone and a liquid or semi-liquid surfactant.
В WO 00/57854 раскрыты механически стабильные фармацевтические дозированные формы для перорального введения, которые содержат, по меньшей мере, одно активное соединение, по меньшей мере, одно термопластично формующееся образующее матрицу вспомогательное вещество и от более 10 и до 40% мас. поверхностно-активного вещества, которое обладает значением ГЛБ (показатель гидрофильно-липофильного баланса) равным от 2 до 18, является жидким при 20°C или обладает температурой каплепадения, равной от 20 до 50°C.WO 00/57854 discloses mechanically stable pharmaceutical oral dosage forms which contain at least one active compound, at least one thermoplastic forming matrix forming adjuvant, and from more than 10 and up to 40% wt. a surfactant that has a HLB value (hydrophilic-lipophilic balance) of 2 to 18 is liquid at 20 ° C or has a dropping point of 20 to 50 ° C.
Используемые сокращенияAbbreviations Used
ГЛБ - Гидрофильно-липофильный баллансHLB - Hydrophilic-lipophilic balance
BCS - биофармацевтическая классификационная система.BCS is a biopharmaceutical classification system.
ИП - Ингибиторы протеазыIP - Protease Inhibitors
ВИЧ - Вирус иммунодефицита человекаHIV - Human Immunodeficiency Virus
ПЭГ - полиэтиленгликольPEG - Polyethylene Glycol
МУРР - малоугловое рентгеновскогое рассеяниеSAXR - small angle X-ray scattering
АФС - активная фармацевтическая субстанцияAPS is an active pharmaceutical substance
Краткое описание фигурBrief Description of the Figures
Фигура 1. Анализ степени кристалличности фармацевтической композиции по примеру 2 проанализированного с помощью малоуглового рентгеновского рассеяния - МУРР (Anton Paar). Красный цвет - лопинавир, синий - смесь полимеров входящих в состав экструдата, зеленый - смесь полимеров и АФС (экструдат).Figure 1. The analysis of the degree of crystallinity of the pharmaceutical composition according to example 2 analyzed using small angle x-ray scattering - SAXS (Anton Paar). Red color is lopinavir, blue is a mixture of polymers included in the extrudate, green is a mixture of polymers and APS (extrudate).
Фигура 2. Анализ степени кристалличности фармацевтической композиции по примеру 2 проанализированного с помощью МУРР (Anton Paar). Зеленый цвет - лопинавир, Синий цвет - ритонавир, Красный цвет - смесь полимеров и АФС после экструзии (экструдат) после 6 месяцев хранения, черный цвет - смесь полимеров после экструзии после 6 месяцев хранения.Figure 2. The analysis of the degree of crystallinity of the pharmaceutical composition according to example 2 analyzed using SAXS (Anton Paar). The green color is lopinavir, the blue color is ritonavir, the red color is a mixture of polymers and APS after extrusion (extrudate) after 6 months of storage, the black color is a mixture of polymers after extrusion after 6 months of storage.
Фигура 3. Исследование кинетики высвобождения лопинавира (Фигура 3А, В, Д, Ж) и ритонавира (Фигура 3Б, Г, Е, З) из Исследуемого препарата (ИП) - Лопинавир и Ритонавир (оранжевым цветом), таблетки, покрытые пленочной оболочкой из примера 5, 7, 8 и 4, соответственно, в сравнении с Препаратом сравнения (ПС) - Калетра (голубым цветом). По оси ординат указано количество вещества, перешедшее в раствор в %, а по оси абсцисс - время отбора пробы, мин.Figure 3. The study of the kinetics of the release of lopinavir (Figure 3A, B, D, G) and ritonavir (Figure 3B, D, E, Z) from the study drug (PI) - Lopinavir and Ritonavir (orange), film-coated tablets from examples 5, 7, 8 and 4, respectively, in comparison with the Comparison Preparation (PS) - Kaletra (in blue). The ordinate indicates the amount of substance transferred to the solution in%, and the abscissa indicates the sampling time, min.
Задачей изобретения является разработка альтернативных составов и технологий производства лекарственной формы препарата (ингибитора протеазы ВИЧ), улучшение фармакокинетических параметров препарата.The objective of the invention is the development of alternative compositions and production technologies of the dosage form of the drug (HIV protease inhibitor), improving the pharmacokinetic parameters of the drug.
Неожиданно было обнаружено, что в случае использования в качестве основного полимера матричного полимера, состоящего из ПЭГ 6000/винилкапролактам/винилацетат в комбинации с коповидоном в определенных соотношениях, вместо используемых в прототипе, удалось улучшить кинетику растворения действующего вещества из ГЛФ. Причем содержание коповидона в готовой лекарственной форме должно быть от 5 до 65% от массы готовой лекарственной формы, а матричного полимера ПЭГ 6000/винилкапролактам/винилацетат - от 5 до 55%. Предпочтительно содержание коповидона в готовой лекарственной форме должно быть от 45 до 65%, а ПЭГ 6000/винилкапролактам/винилацетат - от 5 до 25%. В случае изменения содержания указанных веществ или исключения одного из веществ из готовой лекарственной формы, улучшить кинетику растворения действующих веществ не удалось (см. Фигуру 3Д, Е, Ж и З).It was unexpectedly found that in the case of using as the main polymer a matrix polymer consisting of PEG 6000 / vinylcaprolactam / vinyl acetate in combination with copovidone in certain proportions, instead of those used in the prototype, it was possible to improve the kinetics of dissolution of the active substance from GLF. Moreover, the content of copovidone in the finished dosage form should be from 5 to 65% by weight of the finished dosage form, and the matrix polymer PEG 6000 / vinylcaprolactam / vinyl acetate - from 5 to 55%. Preferably, the content of copovidone in the finished dosage form should be from 45 to 65%, and PEG 6000 / vinylcaprolactam / vinyl acetate from 5 to 25%. In the event of a change in the content of these substances or the exclusion of one of the substances from the finished dosage form, it was not possible to improve the dissolution kinetics of the active substances (see Figure 3D, E, G and Z).
Как видно из приложенных фигур 3А и 3Б, удалось добиться улучшения скорости растворения. Для оценки полученных изменений введены дополнительные числовые характеристики графиков: AUC - площадь под кривой, ограниченной временем испытания (водится с целью эмпирической характеристики влияния отношения скоростей растворения исследуемых препаратов на фармакокинетические показатели), C1/2 - время перехода половины действующего вещества в раствор (вводится с целью эмпирической оценки влияния отношения скорости растворения на отношение фармакокинетических показателей). Очевидным образом, данные характеристики не могут быть прямо экстраполированы на известные фармакокинетические показатели, однако их улучшение, очевидно, положительно влияет на фармакокинетические показатели, т.к. оба действующих вещества препарата относятся ко второму классу BCS.As can be seen from the attached figures 3A and 3B, it was possible to improve the dissolution rate. To evaluate the changes obtained, additional numerical characteristics of the graphs were introduced: AUC is the area under the curve limited by the test time (used to empirically characterize the influence of the ratio of dissolution rates of the studied drugs on pharmacokinetic parameters), C 1/2 is the transition time of half of the active substance into the solution (introduced in order to empirically evaluate the effect of the ratio of dissolution rate on the ratio of pharmacokinetic parameters). Obviously, these characteristics cannot be directly extrapolated to known pharmacokinetic parameters, but their improvement, obviously, has a positive effect on pharmacokinetic parameters, because both active ingredients of the drug belong to the second class of BCS.
Как видно из полученных графиков AUC ритонавира (препарата сравнения) составила - 5842,50, AUC ритонавира (испытуемого препарата) - 6204,75, AUC лопинавира (препарата сравнения) составила - 5986,50, AUC лопинавира (испытуемого препарата) - 6387,00. Отличия числовых характеристик почти в 10% позволяют утверждать наличие влияния скорости растворения на фармакокинетические показатели.As can be seen from the obtained graphs, the AUC of ritonavir (comparison drug) was 5842.50, AUC of ritonavir (test drug) was 6204.75, AUC of lopinavir (comparison drug) was 5986.50, and AUC of lopinavir (test drug) was 6387.00 . The differences in the numerical characteristics of almost 10% suggest the presence of the influence of the dissolution rate on pharmacokinetic parameters.
Как видно из полученных графиков C1/2 ритонавира (препарата сравнения) составила - 28 минут, С1/2 ритонавира (испытуемого препарата) - 25 минут, C1/2 лопинавира (препарата сравнения) составила - 27 минут, C1/2 лопинавира (испытуемого препарата) - 23 минуты. Различие показателей времени перехода половины действующего вещества в раствор между препаратом сравнения и испытуемым препаратом позволяет утверждать улучшение фармакокинетических показателей испытуемого препарата относительно показателей препарата сравнения.As can be seen from the obtained graphs, C 1/2 of ritonavir (comparison drug) was 28 minutes, C 1/2 of ritonavir (test drug) was 25 minutes, C 1/2 of lopinavir (comparison drug) was 27 minutes, C 1/2 lopinavira (test drug) - 23 minutes. The difference in the time it takes for half of the active substance to enter the solution between the reference drug and the test drug allows us to confirm the improvement in the pharmacokinetic parameters of the test drug relative to the comparison drug.
Поставленная задача решается тем, что авторами настоящего изобретения была разработана фармацевтическая композиция, включающая лопинавир, ритонавир, матричный полимер состоящий из ПЭГ 6000/винилка-пролактам/винилацетат/ в комбинации с коповидном и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества при определенном количественном соотношении компонентов.The problem is solved by the fact that the inventors of the present invention developed a pharmaceutical composition comprising lopinavir, ritonavir, a matrix polymer consisting of PEG 6000 / vinyl prolactam / vinyl acetate / in combination with copiform and pharmaceutically acceptable excipients in a certain quantitative ratio of components.
В качестве матричного полимера может быть использован ПЭГ 6000/винилкапролактам/винилацетат.As the matrix polymer, PEG 6000 / vinylcaprolactam / vinyl acetate can be used.
Наряду с активными веществами и матричным полимером в комбинации с коповидном фармацевтическая композиция может при этом содержать обычные вспомогательные вещества, принятые в технологии приготовления лекарственных средств, такие как связующие, наполнители, консерванты, регуляторы текучести, смягчители, смачиватели, диспергаторы, эмульгаторы, растворители, антиокислители и/или пропелленты, пролонгаторы действия Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgard, 1991.Along with the active substances and the matrix polymer, in combination with the cofiber, the pharmaceutical composition may contain conventional excipients adopted in the technology of preparation of medicines, such as binders, fillers, preservatives, flow regulators, emollients, wetting agents, dispersants, emulsifiers, solvents, antioxidants and / or propellants, action prolongers Sucker et al .: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgard, 1991.
В качестве наполнителя фармацевтическая композиция содержит одно или несколько веществ из следующих: сахара и их производные (лактоза, модифицированная лактоза, сахароза, глюкоза, маннит, модифицированный маннит, сорбит, фруктоза), полисахариды (целлюлоза и ее производные, крахмал, модифицированный крахмал, декстрин, декстроза, декстрат, мальтодекстрин, кальций и его соли (фосфаты, карбонаты, хлориды), кросповидон, коповидоны, циклодекстрины, альгиновая кислота и ее соли, сахарин и его соли, натрий и его соли (хлорид, цитрат, фумарат, карбонат), аспартам, молочная кислота и ее соли, янтарная кислота, аскорбиновая кислота, тартаровая кислота, коллоидная двуокись кремния.As a filler, the pharmaceutical composition contains one or more of the following substances: sugars and their derivatives (lactose, modified lactose, sucrose, glucose, mannitol, modified mannitol, sorbitol, fructose), polysaccharides (cellulose and its derivatives, starch, modified starch, dextrin , dextrose, dextrate, maltodextrin, calcium and its salts (phosphates, carbonates, chlorides), crospovidone, copovidones, cyclodextrins, alginic acid and its salts, saccharin and its salts, sodium and its salts (chloride, citrate, fumarate, carbon ), Aspartame, lactic acid and salts thereof, succinic acid, ascorbic acid, tartaric acid, colloidal silicon dioxide.
Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит от 0,5 до 60 масс. % перечисленных выше наполнителей (в пересчете на 100 мас. % всей твердой лекарственной формы).Preferably, the pharmaceutical composition contains from 0.5 to 60 mass. % of the above excipients (in terms of 100 wt.% of the entire solid dosage form).
Кроме матричного полимера готовая лекарственная форма может содержать другие фармацевтически приемлемые полимеры, которые можно выбрать из группы, включающей растворимые в воде полимеры, диспергирующиеся в воде полимеры и набухающие в воде полимеры и любые их смеси. Полимеры считаются растворимыми в воде, если они образуют прозрачный гомогенный раствор в воде. После растворения при 20°C в воде при концентрации 2% (мас./об.) растворимый в воде полимер предпочтительно обладает вязкостью, равной от 1 до 5000 мПа⋅с, более предпочтительно - от 1 до 700 мПа⋅с и наиболее предпочтительно - от 5 до 100 мПа⋅с. Диспергирующимися в воде полимерами являются такие, которые при взаимодействии с водой образуют коллоидные дисперсии, а не прозрачный раствор. При взаимодействии с водой или водными растворами набухающие в воде полимеры обычно образуют каучукообразный гель.In addition to the matrix polymer, the finished dosage form may contain other pharmaceutically acceptable polymers that can be selected from the group consisting of water-soluble polymers, water-dispersible polymers and water-swellable polymers and any mixtures thereof. Polymers are considered soluble in water if they form a clear, homogeneous solution in water. After dissolving at 20 ° C in water at a concentration of 2% (w / v), the water-soluble polymer preferably has a viscosity of 1 to 5000 mPa⋅s, more preferably 1 to 700 mPa⋅s and most preferably from 5 to 100 mPa⋅s. Water-dispersible polymers are those which, when reacted with water, form colloidal dispersions, rather than a clear solution. When interacting with water or aqueous solutions, water-swellable polymers usually form a rubbery gel.
Например, предпочтительные фармацевтически приемлемые полимеры можно выбрать из группы, включающей водорастворимые полимеры, подходящие для использования в составе фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включая, но не ограничиваясь следующими веществами: гомополимеры и сополимеры N-виниллактамов, особенно гомополимеры и сополимеры N-винилпирролидона, например поливинилпирролидон (PVP), сополимеры N-винилпирролидона и винил-ацетата или винилпропионата; высокомолекулярные полиалкилен-оксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида; полиакрилаты и полиметакрилаты, такие как метакриловая кислота/этилакрилатные сополимеры, метакриловая кислота/метилметакрилатные сополимеры, бутилметакрилат/2-диметиламиноэтилметакрилатные сополимеры, поли(гидроксиалкилакрилаты), поли(гидроксиалкилметакрилаты); полиакриламиды; винилацетатные полимеры, такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты; поливиниловый спирт; олиго- и полисахариды, такие как каррагинаны; сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы, в частности метилцеллюлозу и этилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозу, гидроксиаэтилцеллюлозу, в частности гидроксипропилметилцеллюлозу, в частности гидроксипропилцеллюлозу, сукцинаты целлюлозы, в частности сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы. В преимущественном воплощении указанный гидрофильный полимер включает поливинилпирролидон, полиалкиленоксид, в частности полиэтиленоксид и/или производные целлюлозы, в частности гидроксипропилметилцеллюлозу.For example, preferred pharmaceutically acceptable polymers can be selected from the group consisting of water soluble polymers suitable for use in the pharmaceutical composition of the present invention, including but not limited to the following: N-vinyl lactam homopolymers and copolymers, especially N-vinyl pyrrolidone homopolymers and copolymers, for example polyvinyl pyrrolidone (PVP), copolymers of N-vinyl pyrrolidone and vinyl acetate or vinyl propionate; high molecular weight polyalkylene oxides such as polyethylene oxide and polypropylene oxide and copolymers of ethylene oxide and propylene oxide; polyacrylates and polymethacrylates such as methacrylic acid / ethyl acrylate copolymers, methacrylic acid / methyl methacrylate copolymers, butyl methacrylate / 2-dimethylaminoethyl methacrylate copolymers, poly (hydroxyalkyl acrylates), poly (hydroxyalkyl methacrylates); polyacrylamides; vinyl acetate polymers such as copolymers of vinyl acetate and crotonic acid; polyvinyl alcohol; oligo and polysaccharides such as carrageenans; cellulose esters and cellulose ethers, in particular methyl cellulose and ethyl cellulose, hydroxyalkyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, in particular hydroxypropyl methyl cellulose, in particular hydroxypropyl cellulose, cellulose succinates, in particular hydroxypropyl methyl cellulose acetate or succinate. In a preferred embodiment, said hydrophilic polymer comprises polyvinyl pyrrolidone, polyalkylene oxide, in particular polyethylene oxide and / or cellulose derivatives, in particular hydroxypropyl methyl cellulose.
Водонерастворимые полимеры, которые могут использоваться в настоящем изобретении, включают, но не ограничиваются следующими веществами: целлюлоза микрокристаллическая, гипролоза (гидрокси-пропилцеллюлоза) низкозамещенная.Water-insoluble polymers that can be used in the present invention include, but are not limited to, the following materials: microcrystalline cellulose, low-substituted hyprolose (hydroxy-propyl cellulose).
Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит от 10 до 70,0 масс. % полимера (в пересчете на 100 мас. % всей твердой лекарственной формы).Preferably, the pharmaceutical composition contains from 10 to 70.0 mass. % polymer (in terms of 100 wt.% the entire solid dosage form).
Поверхностно-активные вещества, подходящие для использования в составе фармацевтической композиции по настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются следующими веществами: полисорбат 80 (например, полисорбат марки ТВИН-80), макрогол 6000 (полиэтиленгликоль 6000), сорбитановые моноэфиры жирных кислот, такие как Спан® 20, Спан® 40 и Спан® 60; или смеси одного или более из них; полиоксиэтиленовые производные касторового масла, например полиоксиэтиленглицеринтририцинолеат или полиоксил 35 касторовое масло (Кремофор® EL; BASF Corp.), или полиоксиэтиленглицериноксистеарат, такой как полиэтиленгликоль 40 гидрированное касторовое масло (Кремофор® RH 40) или полиэтиленгликоль 60 гидрированное касторовое масло (Кремофор® RH 60); альфа-токоферилполиэтиленгликольсукцинат, который обычно имеет сокращенно обозначают как витамин Е ТПГС; а также полиалкоксилированные глицериды, выпускаемые фирмой Gattefosse под торговыми наименованиями Gelucire® и Labrafil®, например Gelucire® 44/14 (лауроилмакрогол-32-глицерид, получаемый путем переэтерификации гидрированного масла семян масличной пальмы полиэтиленгликолем марки PEG 1500), Gelucire® 50/13 (стеаро-илмакрогол-32-глицерид, получаемый путем переэтерификации гидрированного пальмового масла полиэтиленгликолем марки PEG 1500) или Labrafil Ml944 CS (олеоилмакрогол-6-глицерид, получаемый путем переэтерификации масла из ядер абрикосовых косточек полиэтиленгликолем марки PEG 300), Softisan 601.Surfactants suitable for use in the pharmaceutical composition of the present invention include, but are not limited to: polysorbate 80 (e.g., TWIN-80 polysorbate), macrogol 6000 (polyethylene glycol 6000), sorbitan fatty acid monoesters, such as
Предпочтительно, фармацевтическая композиция содержит от 0,3 до 10,0 масс. % поверхностно-активных веществ (в пересчете на 100 мас. % всей твердой лекарственной формы).Preferably, the pharmaceutical composition contains from 0.3 to 10.0 mass. % surfactants (in terms of 100 wt.% the entire solid dosage form).
Готовая лекарственная форма может дополнительно включать в себя одно или несколько смазывающих веществ и глидантов, которые могут включать в себя стеариновую кислоту и ее производные или сложные эфиры, такие как: стеарат натрия, стеарат магния, стеарат кальция и соответствующие сложные эфиры, такие как: стеарил фумарат натрия; тальк и диоксид кремния соответственно, но не ограничиваются ими. Количество смазки и/или глиданта предпочтительно находится в диапазоне от 0,25% масс до 5% масс от массы композиции.The finished dosage form may further include one or more lubricants and glidants, which may include stearic acid and its derivatives or esters, such as: sodium stearate, magnesium stearate, calcium stearate and corresponding esters, such as: stearyl sodium fumarate; talc and silicon dioxide, respectively, but are not limited to. The amount of lubricant and / or glidant is preferably in the range from 0.25% to 5% by weight of the composition.
Предпочтительно лекарственное средство может быть изготовлено в виде порошков, таблеток, комбинированных таблеток, капсул, драже, гранул, покрытых оболочкой, суппозиторий, порошков для приготовления суспензий. Лекарственные формы могут быть выполнены традиционным способом («Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм», 2-е изд., Москва, 2006 г).Preferably, the medicament may be in the form of powders, tablets, combination tablets, capsules, dragees, coated granules, suppository, powders for the preparation of suspensions. Dosage forms can be performed in the traditional way ("Pharmaceutical technology. Technology of dosage forms", 2nd ed., Moscow, 2006).
Фармацевтическая композиция по изобретению может вводиться перорально. Дозировка зависит от возраста, состояния и веса пациента.The pharmaceutical composition of the invention may be administered orally. Dosage depends on the age, condition and weight of the patient.
Представленные ниже примеры иллюстрируют (без ограничения объема притязаний) наиболее предпочтительные варианты осуществления изобретения, а также подтверждают возможность получения фармацевтической композиции и достижения указанных технических результатов.The following examples illustrate (without limiting the scope of claims) the most preferred embodiments of the invention, and also confirm the possibility of obtaining a pharmaceutical composition and achieve the indicated technical results.
Для получения твердых дозированных форм из соответствующих компонентов при повышенной температуре, то есть при температуре размягчения полимера или более высокой температуре, составляющей по меньшей мере 70°C, получают формуемую массу, которую затем охлаждают, при необходимости, после реализации стадии формования. Обычно температура расплава находится в интервале от приблизительно 40°C до приблизительно 200°C, предпочтительно от приблизительно 50°C до приблизительно 160°C.To obtain solid dosage forms from the corresponding components at an elevated temperature, that is, at a softening temperature of the polymer or a higher temperature of at least 70 ° C., a moldable mass is obtained, which is then cooled, if necessary, after the molding step is completed. Typically, the melt temperature is in the range of from about 40 ° C to about 200 ° C, preferably from about 50 ° C to about 160 ° C.
Перемешивание компонентов и приготовление формуемой массы могут быть осуществлены разными путями. Перемешивание можно осуществлять до, в процессе и/или после нагревания отдельных или всех компонентов массы. Например, для получения формуемой массы соответствующие компоненты сначала могут быть перемешаны, а затем нагреты. Кроме того, они могут быть одновременно перемешаны и нагреты. Часто осуществляют дополнительную гомогенизацию формуемой массы, чтобы обеспечить высокодисперсное распределение биологически активного вещества.The mixing of the components and the preparation of the moldable mass can be carried out in different ways. Mixing can be carried out before, during and / or after heating of individual or all components of the mass. For example, to obtain a moldable mass, the respective components may first be mixed and then heated. In addition, they can be mixed and heated at the same time. Often carry out additional homogenization of the moldable mass to ensure a highly dispersed distribution of the biologically active substance.
Нагревание осуществляют в обычно используемых для этой цели устройствах. Особенно пригодными являются обогреваемые экструдеры или смесители, в частности смесители непрерывного действия (например, типа ORP, CRP, АР или DTB фирмы List, типа Reaktotherm фирмы Krauss-Maffei или червячные смесители типа Бейкер-Перкинс фирмы Buss), двухлопастные двухлотковые смесители (корытные мешалки), плунжерные (внутренние) смесители или системы типа ротор/статор (например, Dispax фирмы IKA).Heating is carried out in devices commonly used for this purpose. Especially suitable are heated extruders or mixers, in particular continuous mixers (for example, type ORP, CRP, AP or DTB from List, type Reaktotherm from Krauss-Maffei or Worm mixers like Baker-Perkins from Buss), two-blade two-tray mixers (trough mixers ), plunger (internal) mixers or systems of the rotor / stator type (for example, Dispax from IKA).
В качестве экструдеров можно использовать одночервячные экструдеры, гребневые шнековые экструдеры, а также многочервячные, в частности двухчервячные экструдеры, при необходимости оснащенные месильными дисками, с однонаправленным или разнонаправленным вращением червяков. Особенно предпочтительными являются двухчервячные экструдеры фирмы Werner u. Pfleiderer конструктивного ряда ZSK.As extruders, single-screw extruders, comb screw extruders, as well as multi-screw, in particular double-screw extruders, if necessary equipped with kneading disks, with unidirectional or multidirectional rotation of the worms, can be used. Werner u twin screw extruders are particularly preferred. Pfleiderer of the ZSK range.
Массу в экструдеры или смесители в зависимости от их конструкции загружают обычным способом непрерывно или периодически. Порошкообразные компоненты можно загружать самотеком, например, посредством дифференциальных дозировочных весов. Пластичные массы могут подаваться непосредственно из экструдера или при помощи шестеренчатого насоса, использование которого является предпочтительным в случае высоких значений вязкости и давления. Жидкие среды можно дозировать пригодным для этого насосом.The mass in the extruders or mixers, depending on their design, is loaded in the usual way continuously or periodically. Powdered components can be loaded by gravity, for example, by means of differential metering weights. Plastic masses can be supplied directly from the extruder or by means of a gear pump, the use of which is preferred in case of high values of viscosity and pressure. Liquid media can be dosed with a suitable pump.
Полученные массы обладают тестообразной или пастообразной консистенцией. Их, как правило, подвергают формованию. При этом в зависимости от типа формующего инструмента и способа формования формуемым массам может быть придана самая разнообразная форма. Например, в случае использования экструдера экструдированный жгут может быть подвергнут формованию между одной лентой и одним валком, между двумя лентами или двумя валками, как описано в европейской заявке на патент ЕР-А-358105, или путем переработки на каландре, снабженном двумя формующими валками (см. например, европейскую заявку на патент ЕР-А-240904).The resulting masses have a pasty or pasty consistency. They are usually subjected to molding. Moreover, depending on the type of forming tool and the molding method, the most diverse form can be given to molding masses. For example, in the case of using an extruder, the extruded strand can be molded between one tape and one roll, between two tapes or two rolls, as described in European patent application EP-A-358105, or by processing on a calender equipped with two forming rolls ( see, for example, European patent application EP-A-240904).
Путем экструзии и горячей или холодной рубки экструдированного жгута могут быть получены, например, мелкие гранулы. Кроме того, охлажденная масса может быть подвергнута размолу до порошкообразного состояния и последующему обычному прессованию порошка для получения таблеток. При этом дополнительно можно использовать предназначенные для таблетирования вспомогательные вещества.By extrusion and hot or cold cutting of an extruded tow, for example, fine granules can be obtained. In addition, the chilled mass may be milled to a powder state and subsequently conventionally compressed to form tablets. In addition, auxiliary substances intended for tabletting can be used.
Приведенные ниже примеры служат для более подробного пояснения изобретения.The following examples serve to explain the invention in more detail.
Пример 1Example 1
Смешать ПЭГ 6000/винилкапролактам/винилацетат, спан 60, коллоидную двуокись кремния и добавить спан 20, гомогенизировать, добавить лопинавир и ритонавир и перемешать.Mix PEG 6000 / vinylcaprolactam / vinyl acetate,
Полученную смесь экструдировать при 135°C, опудрить, таблетировать.Extrude the resulting mixture at 135 ° C, powder, and tablet.
Пример 2Example 2
Смешать ПЭГ 6000/винилкапролактам/винилацетат, спан 60, коллоидную двуокись кремния и добавить спан 20, гомогенизировать, добавить лопинавир и ритонавир и перемешать.Mix PEG 6000 / vinylcaprolactam / vinyl acetate,
Полученную смесь экструдировать при температуре от 105 до 145°C, опудрить, таблетировать.Extrude the resulting mixture at a temperature of 105 to 145 ° C, powder, tablet.
Пример 3Example 3
Смешать ПЭГ 6000/винилкапролактам/винилацетат, коллоидную двуокись кремния добавить спан 20 и кросскарамеллозу, гомогенизировать, добавить лопинавир и ритонавир и перемешать.Mix PEG 6000 / vinylcaprolactam / vinyl acetate, colloidal silicon dioxide add
Полученную смесь экструдировать при температуре от 105 до 145°C, опудрить, таблетировать.Extrude the resulting mixture at a temperature of 105 to 145 ° C, powder, tablet.
Пример 4Example 4
Смешать ПЭГ 6000/винилкапролактам/винилацетат, коллоидную двуокись кремния добавить спан 20 и кросскарамеллозу, гомогенизировать, добавить лопинавир и ритонавир и перемешать.Mix PEG 6000 / vinylcaprolactam / vinyl acetate, colloidal silicon dioxide add
Полученную смесь экструдировать при температуре от 105 до 145°C, опудрить, таблетировать.Extrude the resulting mixture at a temperature of 105 to 145 ° C, powder, tablet.
Пример 5Example 5
Смешать ПЭГ 6000/винилкапролактам/винилацетат и коповидон, гомогенизировать, добавить лопинавир и ритонавир и перемешать.Mix PEG 6000 / vinylcaprolactam / vinyl acetate and copovidone, homogenize, add lopinavir and ritonavir and mix.
Полученную смесь экструдировать при температуре от 105 до 145°C, опудрить, таблетировать.Extrude the resulting mixture at a temperature of 105 to 145 ° C, powder, tablet.
Пример 6Example 6
Смешать ПЭГ 6000/винилкапролактам/винилацетат и коповидон, гомогенизировать, добавить лопинавир и ритонавир и перемешать.Mix PEG 6000 / vinylcaprolactam / vinyl acetate and copovidone, homogenize, add lopinavir and ritonavir and mix.
Полученную смесь экструдировать при температуре 135°C, опудрить, таблетировать.Extrude the resulting mixture at a temperature of 135 ° C, powder, tablet.
Пример 7Example 7
Смешать ПЭГ 6000/винилкапролактам/винилацетат и коповидон, гомогенизировать, добавить лопинавир и ритонавир и перемешать.Mix PEG 6000 / vinylcaprolactam / vinyl acetate and copovidone, homogenize, add lopinavir and ritonavir and mix.
Полученную смесь экструдировать при температуре 120°C, опудрить, таблетировать.Extrude the resulting mixture at a temperature of 120 ° C, powder, tablet.
Пример 8Example 8
Смешать ПЭГ 6000/винилкапролактам/винилацетат и коповидон, гомогенизировать, добавить лопинавир и ритонавир и перемешать.Mix PEG 6000 / vinylcaprolactam / vinyl acetate and copovidone, homogenize, add lopinavir and ritonavir and mix.
Полученную смесь экструдировать при температуре 120°C, опудрить, таблетировать.Extrude the resulting mixture at a temperature of 120 ° C, powder, tablet.
Пример 9Example 9
Смешать ПЭГ 6000/винилкапролактам/винилацетат и коповидон, гомогенизировать, добавить лопинавир и ритонавир и перемешать.Mix PEG 6000 / vinylcaprolactam / vinyl acetate and copovidone, homogenize, add lopinavir and ritonavir and mix.
Полученную смесь экструдировать при температуре 125°C, опудрить, таблетировать.Extrude the resulting mixture at a temperature of 125 ° C, powder, tablet.
Пример 10Example 10
Экструдат (пример 1) и компоненты входящие в состав экструдата были анализированы с помощью SAXS на предмет кристалличности материалов. Система SAXSpace - МалоУгловое Рентгеновское Рассеяние (SAXS или МУРР) это недеструктивный метод для исследования кристалличности и ориентации материалов, стабильности дисперсий.The extrudate (example 1) and the components included in the extrudate were analyzed using SAXS for crystallinity of materials. SAXSpace - Small Angle X-ray Scattering (SAXS or SAXS) is a non-destructive method for studying the crystallinity and orientation of materials, the stability of dispersions.
Отсутствие у экструдата характерно выраженных пиков в области до 5-10 градусов указывает на то, что АФС находится в аморфном состоянии в свежеприготовленном экструдате (Фигура 1) и после 6 месяцев хранения экструдата при 20°C/60HD (Фигура 2).The absence of characteristic peaks in the extrudate in the region of 5-10 degrees indicates that the APS is in an amorphous state in a freshly prepared extrudate (Figure 1) and after 6 months of storage of the extrudate at 20 ° C / 60HD (Figure 2).
Пример 11Example 11
Кинетика растворения испытуемого препарата из примера 5 (Фигура 3А и Б), 7 (Фигура 3В и Г), 8 (Фигура 3Д и Е) и 4 (Фигура 3Ж и З) в сравнении с оригинальным препаратом.The kinetics of dissolution of the test drug from example 5 (Figure 3A and B), 7 (Figure 3B and D), 8 (Figure 3D and E) and 4 (Figure 3G and Z) in comparison with the original drug.
Claims (9)
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2016137670A RU2619840C1 (en) | 2016-09-21 | 2016-09-21 | Pharmaceutical composition for hiv infection treatment |
CN201780057215.9A CN109789140A (en) | 2016-09-21 | 2017-08-25 | For treating the pharmaceutical composition of HIV infection |
PCT/RU2017/000622 WO2018056865A1 (en) | 2016-09-21 | 2017-08-25 | Pharmaceutical composition for treating hiv infection |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2016137670A RU2619840C1 (en) | 2016-09-21 | 2016-09-21 | Pharmaceutical composition for hiv infection treatment |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2619840C1 true RU2619840C1 (en) | 2017-05-18 |
Family
ID=58716189
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016137670A RU2619840C1 (en) | 2016-09-21 | 2016-09-21 | Pharmaceutical composition for hiv infection treatment |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN109789140A (en) |
RU (1) | RU2619840C1 (en) |
WO (1) | WO2018056865A1 (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2806643C1 (en) * | 2022-10-19 | 2023-11-02 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Промомед Рус" | New combined pharmaceutical composition and medicinal product for treatment of coronavirus infection |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112263554B (en) * | 2020-10-22 | 2022-09-30 | 安徽贝克生物制药有限公司 | Lopinavir ritonavir compound tablet and preparation method thereof |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA011924B1 (en) * | 2003-08-28 | 2009-06-30 | Эбботт Лэборетриз | Solid pharmaceutical dosage form |
EA014446B1 (en) * | 2005-02-23 | 2010-12-30 | Эбботт Лэборетриз | A solid pharmaceutical dosage formulation |
RU2469708C2 (en) * | 2006-07-19 | 2012-12-20 | Эббетт ГмбХ унд Ко. КГ | Pharmaceutically acceptable solubilising composition and pharmaceutical dosage form containing it |
US20130190337A1 (en) * | 2010-08-02 | 2013-07-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Solid dosage forms of hiv protease inhibitors |
WO2015030853A1 (en) * | 2013-08-27 | 2015-03-05 | Gilead Pharmasset Llc | Combination formulation of two antiviral compounds |
US20160193151A1 (en) * | 2015-01-06 | 2016-07-07 | Maria Del Pilar Noriega Escobar | Dosage form incorporating an amorphous drug solid solution |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19913692A1 (en) * | 1999-03-25 | 2000-09-28 | Basf Ag | Mechanically stable pharmaceutical dosage forms containing liquid or semi-solid surface-active substances |
DE19929361A1 (en) * | 1999-06-25 | 2001-01-04 | Basf Ag | Mechanically stable pharmaceutical dosage forms containing liquid or semi-solid surface-active substances |
DE102005053066A1 (en) * | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Basf Ag | Use of copolymers as solubilizers for sparingly water-soluble compounds |
EP2536393B1 (en) * | 2010-02-18 | 2014-04-16 | AbbVie Deutschland GmbH & Co KG | Test solvent for evaluating the compatibility of biologically active substances and graft copolymers |
-
2016
- 2016-09-21 RU RU2016137670A patent/RU2619840C1/en active
-
2017
- 2017-08-25 WO PCT/RU2017/000622 patent/WO2018056865A1/en active Application Filing
- 2017-08-25 CN CN201780057215.9A patent/CN109789140A/en active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA011924B1 (en) * | 2003-08-28 | 2009-06-30 | Эбботт Лэборетриз | Solid pharmaceutical dosage form |
EA020992B1 (en) * | 2003-08-28 | 2015-03-31 | Эббви Инк. | Method for preparing solid pharmaceutical dosage form |
EA014446B1 (en) * | 2005-02-23 | 2010-12-30 | Эбботт Лэборетриз | A solid pharmaceutical dosage formulation |
RU2469708C2 (en) * | 2006-07-19 | 2012-12-20 | Эббетт ГмбХ унд Ко. КГ | Pharmaceutically acceptable solubilising composition and pharmaceutical dosage form containing it |
US20130190337A1 (en) * | 2010-08-02 | 2013-07-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Solid dosage forms of hiv protease inhibitors |
WO2015030853A1 (en) * | 2013-08-27 | 2015-03-05 | Gilead Pharmasset Llc | Combination formulation of two antiviral compounds |
US20160193151A1 (en) * | 2015-01-06 | 2016-07-07 | Maria Del Pilar Noriega Escobar | Dosage form incorporating an amorphous drug solid solution |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Dr. Florian Wildschek. Фармацевтические полимеры для экструзии методом расплава - назначение и применение, BASF SE, Benet, EDAN, Leuven, March 18-20, 2007, 39 стр. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2806643C1 (en) * | 2022-10-19 | 2023-11-02 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Промомед Рус" | New combined pharmaceutical composition and medicinal product for treatment of coronavirus infection |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2018056865A1 (en) | 2018-03-29 |
CN109789140A (en) | 2019-05-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2689639C (en) | Solid pharmaceutical dosage form | |
DK2206500T3 (en) | Solid pharmaceutical dosage formulation comprising lopinavir | |
US8691878B2 (en) | Solid pharmaceutical dosage form | |
CA2669938C (en) | Solid pharmaceutical dosage formulations | |
RU2619840C1 (en) | Pharmaceutical composition for hiv infection treatment | |
AU2013201423B2 (en) | Solid pharmaceutical dosage form | |
AU2012202831B2 (en) | A solid pharmaceutical dosage formulation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner |