DE19909784A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Aryl-2-oxo-essigsäureestern - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Aryl-2-oxo-essigsäureestern, die wichtige Zwischenprodukte für die Synthese von Wirkstoffen für die Landwirtschaft und Medizin sind. DOLLAR A Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Aryl-2-oxo-essigsäureestern der Formel (I), DOLLAR F1 wobei DOLLAR A Aryl für gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl steht und DOLLAR A R für gegebenenfalls substituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl oder für gegebenenfalls substituiertes Aryl steht, DOLLAR A werden Halogenmethylaromaten der Formel (II) DOLLAR F2 wobei DOLLAR A Z für ein Halogenatom oder eine in situ gegen Halogen austauschbare Gruppe steht, DOLLAR A zuerst mit Kohlenmonoxid und einem Alkohol der Formel R-OH, wobei der Rest R wie oben beschrieben definiert ist, in Gegenwart eines Katalysators und einer Base sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels unter Druck bei erhöhter Temperatur zu Verbindungen der Formel (III) DOLLAR F3 umgesetzt und in einer darauffolgenden Reaktion die Verbindungen der Formel (III) mit Sauerstoff bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart eines Katalysators sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels oder gegebenenfalls in Gegenwart anderer Gase weiter umgesetzt.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Aryl-2-oxo-essigsäureestern, die wichtige Zwischenprodukte für die Synthese von Wirkstoffen für die Landwirtschaft und Medizin sind. Als Beispiele für solche Wirk­ stoffe sei das Rübenherbizid Metamitron genannt.

Die großtechnische Herstellung von 2-Aryl-2-oxo-essigsäureestern erfolgt derzeit in einem mehrstufigen Verfahren ausgehend von Halogenmethylaromaten.

So wird z. B. 2-Oxo-2-phenyl-essigsäuremethylester, wie er für die Herstellung des Herbizids Metamitron benötigt wird (siehe Büchel et. al., Chemistry of Pesticides, John Wiley & Sons, 1983), durch eine mehrstufige Synthese ausgehend von Trichlortoluol unter Verwendung von Natriumcyanid nach folgenden Schema herge­ stellt:

Dabei entsteht neben Ammoniumsulfat auch natriumcyanidhaltiges Kochsalz. Beide müssen deponiert werden und stellen daher ein Entsorgungsproblem dar. Zudem ist dieser Herstellungsweg aufwendig, da die Synthese ausgehend von Trichlortoluol über mehrere Stufen durchgeführt wird. Daher ist dieses Herstellungsverfahren für gegebenenfalls substituierte 2-Aryl-2-oxo-essigsäureester nicht in allen Belangen zufriedenstellend.

Erfindungsgemäß wurde ein zweistufiges Verfahren ausgehend von Mono-Halo­ genmethylaromaten gefunden, welches einen Carbonylierungsschritt und einen Oxi­ dationsschritt kombiniert. Das Verfahren ist aufgrund der Einsparung von Prozeß­ schritten einfacher als die bekannten Herstellungsverfahren für die 2-Aryl-2-oxo- essigsäureester. Zudem entfällt die Deponierung der bei den bekannten Verfahren anfallenden Rückstände.

Die Carbonylierung von Benzylchlorid zu Phenylessigsäureester (z. B. H. J. Luggen­ horst, K. R. Westerterp; Chem. Eng. Process., 1986, 20, 221-227) ist ebenso wie die Luft-/Sauerstoffoxidation ausgewählter nicht erfindungsgemäßer Edukte zu ihren Ketoverbindungen literaturbekannt (z. B. Y. Ishii et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 3934-3935). Auch die Luftoxidation von Phenylessigsäuremethylester und -ethyl­ ester zu den entsprechenden 2-Oxo-2-phenyl-essigsäureestern ist bekannt (P. G. Sergeev, A. M. Sladkov J. Gen. Chem. USSR (Engl. Transl.) 1957, 27, 819). Die Kombination der beiden Verfahren für ein vereinfachtes Verfahren zur Herstellung von 2-Aryl-2-oxo-essigsäurestern, insbesondere von 2-Oxo-2-phenyl-essigsäure- methylester (Phenyl-glyoxylsäuremethylester) ist jedoch bisher nicht beschrieben.

Darüber hinaus ist die Nacheinanderausführung der literaturbekannten Verfahren hinsichtlich der Selektivität und der Ausbeuten der hergestellten 2-Aryl-2-oxo-essig­ säureester zwar befriedigend, aber nicht in jedem Falle für die großtechnische Umsetzung ausreichend. Dies ist u. a. in der nicht vollkommen zufriedenstellenden Selektivität der bisher bekannten Verfahren zur Oxidation von Carbonsäureestern zu α-Ketocarbonsäureestern begründet.

Bei der bekannten Verwendung von N-Hydroxyphthalimid als Katalysator für die Autooxidation einiger nicht erfindungsgemäßer Substrate nach Ishii et al. werden z. B. nur wenig befriedigende Ausbeuten und Selektivitäten erzielt. Überraschender­ weise gelang es unter den erfindungsgemäßen Bedingungen jedoch, die Autooxida­ tion der erfindungsgemäßen Substrate in Gegenwart von N-Hydroxyphthalimid als Katalysator in hohen Ausbeuten und Selektivitäten durchzuführen.

Erfindungsgemäß sind daher auch die im weiteren beschriebenen, neuen Verfahrens­ varianten, bei denen eine hohe Selektivität und Ausbeute an 2-Aryl-2-oxo-essigsäu­ reestern erreicht werden, sowie neue Verfahren für den Oxidationsschritt.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Aryl-2- oxo-essigsäureestern der Formel (I),

wobei
Aryl für gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl steht und
R für gegebenenfalls substituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl steht, werden
(a)
Halogenmethylaromaten der Formel (II)

wobei
Z für ein Halogenatom, bevorzugt Chlor oder Brom, besonders bevorzugt Chlor, oder eine in situ gegen Halogen austauschbare Gruppe steht,
mit Kohlenmonoxid und einem Alkohol der Formel R-OH, wobei der Rest R wie oben beschrieben definiert ist, in Gegenwart eines Katalysators und einer Base sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels unter Druck bei erhöhter Temperatur zu Verbindungen der Formel (III)

umgesetzt und
(b)
in einer darauffolgenden Reaktion die Verbindungen der Formel (III) mit Sauerstoff bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart eines Katalysators sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, gegebenenfalls unter Druck oder gegebenenfalls in Gegenwart anderer, inerter Gase weiter umgesetzt.

Als mögliche Substituenten für den Arylteil der durch das Verfahren herstellbaren Endprodukte seien genannt:
Halogen, C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₁-C₈-Alkoxy, C₂-C₈-Alkenyloxy, C₃-C₈- Alkinyloxy, C₁-C₈-Alkylthio, C₁-C₆-Alkylsulfinyl, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, C₁-C₆-Halo­ gen-alkoxy, C₂-C₈-Halogenalkenyloxy, Halogen-C₁-C₄-alkylthio, Halogen-C₁-C₄- alkylsulfinyl, Halogen-C₁-C₄-alkylsulfonyl, C₁-C₈-Alkyl-carbonyl, C₁-C₈-Alkyloxy­ carbonyl, Hydroxy, Nitro, Cyano, und Amino.

Das Verfahren läßt sich vorzugsweise für die Herstellung von substituierten 2-Phe­ nyl-2-oxo-essigsäureestern der Formel (V) anwenden

wobei
X für ein bis zwei Substituenten jeweils ausgewählt aus der Reihe Wasserstoff, Halogen, C₁-C₈-Alkyl, C₂-C₈-Alkenyl, C₂-C₈-Alkinyl, C₁- C₈-Alkoxy, C₂-C₈-Alkenyloxy, C₃-C₈-Alkinyloxy, C₁-C₈-Alkylthio, C₁-C₆-Alkylsulfinyl, C₁-C₆-Alkylsulfonyl, C₁-C₆-Halogenalkyl, C₁-C₆- Halogen-alkoxy, C₂-C₈-Halogenalkenyloxy, Halogen-C₁-C₄-alkylthio, Halogen-C₁-C₄-alkylsulfinyl, Halogen-C₁-C₄-alkylsulfonyl, C₁-C₈- Alkyl-carbonyl, C₁-C₈-Alkyloxycarbonyl, Hydroxy, Nitro, Cyano, und Amino steht und
R' für gegebenenfalls halogen-, alkoxy- oder alkenyl-substituiertes, ver­ zweigtes oder nicht verzweigtes C₁-C₈-Alkyl oder für gegebenenfalls substituiertes Phenyl steht, wobei der Rest R' aus dem eingesetzten Alkohol der Formel R'-OH stammt.

Ausgangsstoffe bei dieser bevorzugten Variante sind Benzylhalogenide der Formel (VI)

wobei
X wie oben beschrieben definiert ist und
Z für ein Halogenatom oder eine in situ gegen Halogen austauschbare Gruppe, bevorzugt Chlor und Brom, besonders bevorzugt Chlor, steht.

Als Zwischenprodukte treten dann nach Ablauf der Carbonylierungsreaktion (a) Ver­ bindungen der Formel (VII)

auf.

Das Verfahren ist besonders bevorzugt geeignet zur Herstellung von 2-Oxo-2- phenyl-essigsäure-C₁-C₆-alkyl-estern. Als Zwischenprodukte treten in diesem Fall die entsprechenden Ester der 2-Phenyl-essigsäure auf und als Ausgangsverbindung wer­ den Benzylchlorid oder Benzylbromid eingesetzt.

Bei dem erfindungsgemäßen, zweistufigen Verfahren werden die Produkte der Carbonylierungsreaktion (a) direkt oder nach Isolierung in der Oxidationsreaktion (b) eingesetzt. Als Ausgangsstoffe werden Mono-Halogenmethylaromaten eingesetzt, die gegebenenfalls erst in situ erzeugt werden (z. B. durch Umsetzung einer Hydroxyverbindung mit HI/Iodid).

Bei den beiden Reaktionsschritten des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Kata­ lysatoren eingesetzt. Bevorzugt sind dabei solche Katalysatoren, die ein Element der Gruppe VIIIa des Periodensystems der Elemente enthalten. Besonders bevorzugt sind Katalysatoren, die eine Verbindung der Elemente Cobalt oder Palladium enthalten, wobei Cobalt enthaltende Katalysatoren besonders bevorzugt sind. Als Beispiele seien Palladiumacetat oder Dicobaltoctacarbonyl bei der Reaktion (a) und Cobalt­ salze der Benzoesäure bzw. ihrer kernsubstituierten Derivate bei der Reaktion (b) genannt. Die Katalysatoren bei der Carbonylierung werden eingesetzt im Molver­ hältnis von 0,01-20 mol%, bevorzugt zwischen 0,1 und 1 mol%, bezogen auf das umzusetzende Substrat. Die Katalysatoren bei der Oxidation werden eingesetzt im Molverhältnis von 0,01-20 mol%, bevorzugt zwischen 0,1 und 10 mol%, bezogen auf das umzusetzende Substrat.

Geeignete Basen für den erfindungsgemäßen Carbonylierungsschritt (a) sind z. B. Alkali- und Erdalkalicarbonate, -hydrogencarbonate, -alkoholate, -oxide, -hydroxide, -carboxylate.

Bei der Oxidationsreaktion (b) können als Katalysator anstelle der angeführten Über­ gangsmetallverbindungen auch andere, die Autooxidation der Edukte fördernde Katalysatoren in katalytischen Mengen, bevorzugt in einer Molkonzentration von 0,1-10 mol %, bevorzugt 1-10 mol %, bezogen auf die zu oxidierende Verbindung, in Abwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels eingesetzt werden.

Bei der Carbonylierungsreaktion (a) können folgende Lösungs- und Verdünnungs­ mittel eingesetzt werden: Ether (acyclisch: z. B. Diethylether, cyclische: z. B. THF, Dioxan; Alkyl- bzw. Aryl- bzw. Alkyl/Arylether), Kronenether (z. B. 12-Krone-6), Polyether (z. B. Glyme, Di-, Tri-, Tetra-, . . .glyme), N-Alkylpyrrolidone, Formamide, Aromaten (z. B. Benzol), Alkylaromaten (z. B. Toluol), Alkylhalogenide (z. B. Chloro­ form), Ketone (z. B. Aceton), Alkane.

Bei der Cabalt-katalysierten Oxidation (b) können folgende Lösungs- und Verdün­ nungsmittel eingesetzt werden: Carbonsäuren (z. B. Pivalinsäure), Ether (acyclisch: z. B. Diethylether, cyclische: z. B. THF, Dioxan; Alkyl- bzw. Aryl- bzw. Alkyl/Arylether), Kronenether (z. B. 12-Krone-6), Polyether (z. B. Glyme, Di-, Tri-, Tetra-, . . .glyme), Aromaten (z. B. Benzol), Alkylhalogenide (z. B. Chloroform).

Bei der nicht Cabalt-katalysierten Oxidation (b) können folgende Lösungs- und Ver­ dünnungsmittel eingesetzt werden: Nitrile (z. B. Acetonitril, Benzonitril), Ether (acyclisch: z. B. Diethylether, cyclische: z. B. THF, Dioxan; Alkyl- bzw. Aryl- bzw. Alkyl/Arylether), Kronenether (z. B. 12-Krone-6), Polyether (z. B. Glyme, Di-, Tri-, Tetra-, . . .glyme), Aromaten (z. B. Benzol), Alkylhalogenide (z. B. Chloroform), Alkane.

Weitere Lösungsmittel für die erfindungsgemäßen Verfahren sind: Carbonate (z. B. Ethylencarbonat, Propylencarbonat), flüssige Phosphate. Gegebenenfalls sind auch überkritisches CO₂, perfluorierte Lösungsmittel, wie Perfluorcyclohexan, oder flüssige Salze (z. B. Dialkylimidazoliumtetrafluoroborat, -hexafluorophosphat, -tetra­ chloraluminat) einsetzbar.

Die Reaktionen, insbesondere der Oxidationsschritt (b), können jedoch auch in Abwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels durchgeführt werden.

Beide Verfahrensschritte werden bei erhöhter Temperatur ausgeführt. Die Umsetzung (a) mit Kohlenmonoxid erfolgt bevorzugt bei 20-160°C und einem CO-Partialdruck von 0,1-10 MPa und besonders bevorzugt bei 30-90°C und 0,4-0,6 MPa. Die Um­ setzung (b) mit Sauerstoff erfolgt bevorzugt bei 80-200°C und einem O₂-Partialdruck von 0,01-10 MPa, und besonders bevorzugt bei 120-160°C und 0,01-0,2 MPa.

Die erfindungsgemäße Temperaturwahl ist bei dem Oxidationsverfahren von beson­ derer Bedeutung, da bei höheren Temperaturen bei Verwendung von Cobalt-Kataly­ satoren beobachtet wurde, daß als Nebenprodukte vermehrt substituierte Arylman­ delsäureester und Arylbernsteinsäureester gebildet wurden.

Erfindungsgemäß kann die Oxidation gegebenenfalls nicht nur mit reinem Sauerstoff erfolgen, sondern auch mit Sauerstoff in Gegenwart inerter Gase, insbesondere mit Luft.

Wie oben beschrieben, kann das Verfahren in verschiedenen Varianten durchgeführt werden. Im folgenden werden einige bevorzugte Reaktionsschritte für das erfin­ dungsgemäße Verfahren beschrieben.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist ein Carbonylierungsschritt bevorzugt, welcher dadurch gekennzeichnet ist, daß als Base Carbonat eines Alkali- oder Erdal­ kalimetalls eingesetzt wird, und die Carbonylierung in Gegenwart eines Cobalt ent­ haltenen Katalysators bei 20-160°C durchgeführt wird.

Die Verwendung eines Carbonats als kostengünstige Base vereinfacht die Prozeßfüh­ rung, da das Carbonat als Feststoff einmalig zugesetzt werden kann und dann konti­ nuierlich an der Phasengrenze von Festkörper und Lösung umgesetzt wird. Dadurch werden störende Nebenreaktionen (z. B. die Bildung von Arylmethylalkylethern) vermieden, die bei nicht kontinuierlicher Zugabe von Alkoholaten als Base beob­ achtet werden.

Bei der Carbonylierung (a) sind Verfahren besonders bevorzugt, bei denen als Base ein Alkoholat der Formel MOR, wobei M für ein Alkalimetallatom steht und R wie oben beschrieben definiert ist, eingesetzt werden.

Hinsichtlich der Oxidation (b) ist ein Reaktionsschritt bevorzugt, welcher dadurch gekennzeichnet ist, daß Katalysatoren enthaltend Cobalt sowie zusätzlich ein wasserentziehendes Mittel eingesetzt werden und die Oxidationsreaktion (b) bei 80-­ 160°C durchgeführt wird.

Bei dieser Verfahrensvariante ist besonders der Einsatz des wasserentziehenden Mittels im Oxidationsschritt wesentlich. Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß sich die Selektivität hinsichtlich des gewünschten Produkts durch den Zusatz an wasserentziehenden Mitteln erhöhen läßt. So wurden in Gegenwart von Trocken­ mitteln Selektivitäten von zum Teil über 95% bezogen auf den Umsatz gefunden. D. h. von der umgesetzten Zwischenverbindung der Formel (II) reagierten nur weni­ ger als 5% nicht zum gewünschten α-Ketoester. Der Entzug des Reaktionswassers beim Oxidationsschritt kann durch folgende Trockenmittel erzielt werden: Absorbie­ rende Mittel wie z. B. Molsiebe, bevorzugt "Baylith TE 144", wasserfreie Kristall­ verbindungen, z. B. Natriumsulfat, oder chemische Trockenmittel, z. B. Orthoester, wie Trimethylorthoformiat, oder Acetale.

Besonders bevorzugt ist der Oxidationsschritt (b), welcher dadurch gekennzeichnet ist, daß bei der Oxidationsreaktion (b) ein Katalysator enthaltend Cobalt und ein Cooxidans eingesetzt wird
oder der dadurch gekennzeichnet ist, daß eine oder mehrere katalytisch wirkende Verbindungen der Formel (IV)

wobei die Reste R₂ und R₃ am α-Atom keinen sp³-gebundenen Wasserstoff tragen, in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels und in Abwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels eingesetzt werden.

Geeignete Cooxidantien bei der Oxidation gemäß der besonders bevorzugten Vari­ ante sind zum Beispiel Peroxoverbindungen wie Natriumperoxodisulfat, Hydroper­ oxide (z. B. tert.-Butylhydroperoxid) oder H₂O₂ (z. B. in Form eines Harnstoffadduk­ tes).

Überraschenderweise wurde außerdem gefunden, daß die Oxidation (b) vorzugsweise in Pivalinsäure durchgeführt wird, da andere Säuren die verwendeten Cobaltsalz­ katalysatoren schädigen können (z. B. Schwefelsäure) oder zum Auftreten größerer Mengen an Nebenprodukten führen. So ist die Selektivität hinsichtlich des gewünschten Produktes bei Einsatz von Essigsäure als Lösungsmittel unbefriedi­ gend.

Ganz besonders bevorzugt erwies sich die Oxidationsreaktion, bei der die Umsetzung nach (b) in Abwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels und in Abwesen­ heit eines Cooxidans, aber in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. Molsiebe oder Aluminiumoxid, erfolgt und als Verbindung der Formel (IV) N- Hydroxyphthalimid eingesetzt wird.

Die oben aufgeführten, allgemein oder in Vorzugsbereichen angegebenen Reak­ tionsschritte (a) und (b) können untereinander, also auch zwischen den angegebenen bevorzugten Bereichen beliebig kombiniert werden. Darüber hinaus eignen sich alle durch Kombination erhältlichen Verfahren zur Herstellung nicht nur der allgemein angegebenen Endprodukte der Formel (I), sondern auch zur Herstellung von Pro­ dukten gemäß der angegebenen Vorzugsbereiche, insbesondere von 2-Oxo-2-phenyl- essigsäuremethylester.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch das Oxidationsverfahren nach (b) für sich allein, welches ohne vorherige Ausführung eines Carbonylierungsschrittes (a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)

wobei
Aryl für gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl steht und
R für gegebenenfalls substituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl oder für gegebenenfalls substituiertes Aryl steht, geeignet ist und welches dadurch gekennzeichnet ist, daß Verbindungen der Formel (III)

mit Sauerstoffgas eines Partialdruckes von 0,01-10 MPa unter Druck bei einer Temperatur von 80-200°C und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators ent­ haltend mindestens ein Element der Gruppe VIIIa des Periodensystems und in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels oder in Gegenwart anderer inerter Gase und eines Cooxidans umgesetzt werden.

Für dieses erfindungsgemäße Oxidationsverfahren gelten weiterhin alle Angaben, die bereits für die Teilreaktion (b) des o. g. zweistufigen Verfahrens gemacht wurden.

Ein Verfahren, bei dem Oxidation in dem Lösungsmittel Pivalinsäure durchgeführt wird, ist bevorzugt.

Erfindungsgemäß ist ebenfalls ein Verfahren bei dem die Verbindungen der Formel (III)

mit Sauerstoff in Gegenwart von einer oder mehreren katalytisch wirkenden Verbindungen der Formel (IV)

wobei die Reste R₂ und R₃ am α-Atom keinen sp³-gebundenen Wasserstoff tragen, und in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. Aluminiumoxid oder Mol­ siebe, umgesetzt werden, wobei in einer ganz besonders bevorzugten Variante auf ein Lösungsmittel verzichtet werden kann.

Unter den Verbindungen der Formel (IV) ist N-Hydroxyphthalimid bevorzugt.

Das Oxidationsverfahren eignet sich ebenso insbesondere für die Herstellung von 2- Oxo-2-phenyl-essigsäuremethylester. Hinsichtlich der bevorzugten Verfahrenspara­ meter gelten alle Aussagen, die für den Oxidationsschritt (b) des zweistufigen Verfahren gemacht wurden.

Verwendet man das erfindungsgemäße, zweistufige Verfahren mit den Reak­ tionsschritten (a) und (b) z. B. zur Herstellung von 2-Oxo-2-phenyl-essigsäure- methylester, so kann der Reaktionsverlauf durch folgendes Reaktionsschema beispielhaft wiedergeben werden:

2-Stufen-Synthese von 2-Oxo-2-phenyl-essigsäuremethylester

Der zweite Reaktionsschritt für sich allein betrachtet stellt ein Beispiel für das erfindungsgemäße Oxidationsverfahren dar.

Die im folgenden angegebenen Beispiele zur Herstellung von 2-Oxo-2-phenyl-essig­ säuremethylester sollen die Erfindung erläutern, ohne sie einzuschränken.

Beispiel (a)-1 Darstellung Phenylessigsäuremethylester

In einem 0,1 l-VA-Autoklaven werden 9,9 ml Benzylchlorid, 30 ml Methanol und 0,3 g Dicobaltoctacarbonyl bei 36°C unter 0,4 MPa CO vorgelegt. Eine Lösung von 4,86 g Natriummethanolat in 30 ml Methanol wird über sechs Stunden zudosiert (5 ml/h). Es wird eine Stunde nachgerührt. Es wird filtriert und das Methanol am Rota­ tionsverdampfer entfernt. Das Rohgemisch enthält nach GC 94,5% Phenylessig­ säuremethylester, 2,7% Benzylchlorid, 1,8% Benzylmethylether und Spuren von Phenylacetaldehyd. Damit betragen Umsatz und Selektivität der Reaktion je 97%.

Beispiel (a)-2 Darstellung Phenylessigsäuremethylester

In einem Rohrautoklaven von 11 cm Durchmesser, der mit einem Begasungsrührer (Durchmesser 5 cm) ausgestattet ist, werden 0,3 l Benzylchlorid, 0,91 l Methanol (p. a.) und 4,44 g Dicobaltoctacarbonyl bei 56°C unter 4 MPa CO mit 1000 U/min^-1 gerührt. Eine Lösung von 168,5 g Natriummethanolat in 0,91 l Methanol wird mit 0,15 l/h zudosiert. Nach beendeter Zugabe wird eine halbe Stunde gerührt. Man erhält nach GC 1,4% Edukt, 90,7% Phenylessigsäuremethylester, 4,6% Benzyl­ methylether und 0,26% 1,3-Diphenylpropan-2-on. Das entspricht einer Selektivität von 92% bei 99% Umsatz.

Beispiel (a)-3 Darstellung Phenylessigsäuremethylester

In einem 0,1 l-VA-Autoklaven werden 12,6 g Benzylchlorid, 20,75 g Methanol, 0,17 g Dicobaltoctacarbonyl und 11,66 g Natriumcarbonat bei 56°C unter 4 MPa CO über sechs Stunden gerührt. Es wird filtriert. Das Rohgemisch enthält nach GC 94,6% Phenylessigsäuremethylester, 1,48% Benzylmethylether, 3,3% Benzylchlorid und 0,62% weitere Verunreinigungen. Damit betragen der Umsatz 97% und die Selek­ tivität 98%.

Beispiel (a)-4 Darstellung Phenylessigsäuremethylester

In einem 0,1 l-VA-Autoklaven werden 12,6 g Benzylchlorid (0,1 mol), 39,6 g Methanol, 0,34 g Dicobaltoctacarbonyl (1 mmol) und 15,2 g Kaliumcarbonat bei 56°C unter 4 MPa C0 über sechs Stunden gerührt. Es wird filtriert. Das Rohgemisch enthält nach GC 97,96% Phenylessigsäuremethylester, 0,37% Benzylmethylether und 0,72% Benzylchlorid. Damit betragen der Umsatz 99% und die Selektivität 99%.

Beispiel (b)-1 Darstellung 2-Oxo-2-phenyl-essigsäuremethylester

5,0 g (33 mmol) Phenylessigsäuremethylester, 0,53 g (1,4 mmol) Cobalt(II)-meta­ chlorbenzoat und 0,34 g (1,4 mmol) Natriumperoxodisulfat werden in 17 ml Pivalin­ säure gelöst. Man versetzt die Lösung mit 9,4 g Natriumsulfat (wasserfrei) und erhitzt unter kräftigem Rühren auf 100°C. Es wird ein kontinuierlicher Luftstrom durch die Lösung geleitet. Der Reaktionsverlauf wird mittels GC verfolgt.

Beispiel (b)-2 Darstellung 2-Oxo-2-phenyl-essigsäuremethylester

Im Dreihalsrundkolben werden 3,0 g (20 mmol) Phenylessigsäuremethylester, 0,26 g (1 mmol) Cobalt(II)-pivaloat und 0,24 g (1 mmol) Natriumperoxodisulfat mit 4,25 g (40 mmol) Trimethylorthoformiat in 10 ml Pivalinsäure kräftig verrührt und auf 100°C erwärmt. Es wird ein kontinuierlicher Luftstrom durch die Lösung geleitet. Der Reaktionsverlauf wird mittels GC verfolgt. Nach 22,5 Stunden werden 1,4 ml Mol­ sieb Baylith TE 144 zur Reaktionslösung gegeben und für 3 Stunden bei 100°C gerührt.

Beispiel (b)-3 Darstellung 2-Oxo-2-phenyl-essigsäuremethylester

3,0 g (20 mmol) Phenylessigsäuremethylester, 0,1 g (0,6 mmol) N-Hydroxyphthal­ imid und 2 ml Molsieb Baylith TE 144 werden im Zweihalsrundkolben unter kräfti­ gem Rühren auf 140°C erhitzt. Tagsüber wird Sauerstoff, nachts Luft durch den Reaktionskolben geleitet. Nach 30 Stunden wurden 0,05 g (0,3 mmol) N- Hydroxyphthalimid nachgesetzt. Der Reaktionsverlauf wird mittels GC verfolgt.

Beispiel (b)-4 Darstellung 2-Oxo-2-phenyl-essigsäuremethylester

3,0 g (20 mmol) Phenylessigsäuremethylester, 0,3 g (1,8 mmol) N-Hydroxyphthal­ imid und 1 g aktiviertes, basisches Aluminiumoxid werden im Zweihalsrundkolben unter kräftigem Rühren auf 140°C erhitzt. Sauerstoff wird durch den Reaktionskol­ ben geleitet. Nach 4 Stunden werden 0,5 g Aluminiumoxid nachgesetzt. Der Reak­ tionsverlauf wird mittels GC verfolgt.

Beispiel (b)-5 Darstellung 2-Oxo-phenylessigsäuremethylester

Das Rohprodukt (3 g, laut GC: 93%ig) aus der Carbonylierung von Benzylchlorid (gemäß Reaktion (a)) wird ohne Zwischenreinigung in die Oxidationsreaktion einge­ setzt. Unter Zusatz von 0,3 g (1,8 mmol) N-Hydroxyphthalimid und 1 g aktiviertes Aluminiumoxid wird bei 140°C Sauerstoff durch den Reaktionskolben geleitet. Der Reaktionsverlauf wird mittels GC verfolgt.

Beispiel (b)-6 Darstellung 2-Oxo-phenylessigsäuremethylester

165 g Phenylessigsäureethylester (0,75 mol), 76,6 g Pivalinsäure (0,75 mol), 1,23 g Cobalt(II)-4-nitrobenzoat (3,3 mmol) und 52,5 mL Molekularsieb werden unter Rüh­ ren mit einem selbstziehenden Begasungsrührer auf 140°C erhitzt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 0,66 mL TBHP in Nonan (5,5 M) gestartet. Es wird über acht Stunden reiner Sauerstoff eingeleitet, dann Luft. Man erhält folgenden Reaktions­ verlauf:

Zum Vergleich wird folgendes Beispiel zur Oxidation nach dem Stand der Technik angegeben:

Vergleichsbeispiel Darstellung 2-Oxo-phenylessigsäuremethylester nach Sergeev et al.

In einem Rundkolben werden 184 g Phenylessigsäureethylester und 1,84 g Cobalt­ benzoat unter heftigem Rühren auf 140°C erhitzt. Sauerstoff wird abwechselnd in reiner und in verdünnter Form (als Luft) eingeleitet. Es werden kontinuierlich Proben für die GC-Analyse gezogen.

Angesichts der geringen Ausbeute wurde auf eine Aufarbeitung verzichtet.

Claims (15)

1. Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Aryl-2-oxo-essigsäureestern der Formel (I),
wobei
Aryl für gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl steht und
R für gegebenenfalls substituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl oder für gegebenenfalls substituiertes Aryl steht,
dadurch gekennzeichnet, daß
(a)
Halogenmethylaromaten der Formel (II)
wobei
Z für ein Halogenatom oder eine in situ gegen Halogen austauschbare Gruppe steht,
mit Kohlenmonoxid und einem Alkohol der Formel R-OH in Gegenwart eines Katalysators und einer Base sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels unter Druck bei erhöhter Temperatur zu Verbindungen der Formel (III)
umgesetzt werden und
(b)
in einer darauffolgenden Reaktion die Verbindungen der Formel (III) mit Sauerstoff bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart eines Katalysators sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels, gegebenenfalls unter Druck und gegebenenfalls in Gegenwart anderer inerter Gase weiter umgesetzt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von substituierten 2-Aryl-2-oxo- essigsäureestern der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß bei der Reaktion nach (a) Kohlenmonoxidgas eines Partialdrucks von 0,1-10 MPa und ein Katalysator enthaltend mindestens ein Element der Gruppe VIIIa des Periodensystems eingesetzt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung von substituierten 2-Aryl- 2-oxo-essigsäureestern der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß bei der Reaktion (a) Katalysatoren enthaltend Cobalt oder Palladium eingesetzt wer­ den.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von substituier­ ten 2-Aryl-2-oxo-essigsäureestern der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß bei der Reaktion (a) als Base ein Alkoholat der Formel MOR, wobei M für ein Alkalimetallatom steht und R wie in Anspruch 1 definiert ist, einge­ setzt wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von substituier­ ten 2-Aryl-2-oxo-essigsäureestern der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß bei der Reaktion (a) ein Katalysator enthaltend Cobalt sowie als Base ein Carbonat eines Alkali- oder Erdalkalimetalls eingesetzt wird und die Reaktion (a) bei 20 bis 160°C durchgeführt wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von substituier­ ten 2-Aryl-2-oxo-essigsäureestern der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß bei der Reaktion (b) Sauerstoff eines Partialdrucks von 0,01-10 MPa und ein Katalysators enthaltend mindestens ein Element der Gruppe VIIIa des Periodensystems eingesetzt werden.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung von substituier­ ten 2-Aryl-2-oxo-essigsäureestern der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß bei der Reaktion (b) Katalysatoren enthaltend Cobalt sowie zusätzlich ein wasserentziehendes Mittel eingesetzt werden und die Reaktion (b) bei 80-­ 160°C durchgeführt wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung von substituier­ ten 2-Aryl-2-oxo-essigsäureestern der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß bei der Reaktion nach (b) ein Katalysator enthaltend Cobalt und ein Cooxidans eingesetzt wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von substituier­ ten 2-Aryl-2-oxo-essigsäureestern der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß bei der Reaktion nach (b) eine oder mehrere katalytisch wirkende Ver­ bindungen der Formel (IV)
wobei die Reste R₂ und R₃ am α-Atom keinen sp³-gebundenen Wasserstoff tragen, in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels und in Abwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels eingesetzt werden.

10. Verfahren nach Anspruch 9 zur Herstellung von substituierten 2-Aryl-2-oxo- essigsäureestern, dadurch gekennzeichnet, daß bei der Reaktion (b) N- Hydroxyphthalimid in Abwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels und in Abwesenheit eines Cooxidans sowie in Gegenwart eines wasserentzie­ henden Mittels eingesetzt wird.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Herstellung von substituier­ ten 2-Phenyl-2-oxo-essigsäureestern der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß bei der Reaktion (b) Pivalinsäure als Lösungs- oder Verdünnungsmittel verwendet wird.

12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I)
wobei
Aryl für gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes Aryl steht und
R für gegebenenfalls substituiertes, verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl oder für gegebenenfalls substituiertes Aryl steht,
dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel (III)
mit Sauerstoffgas eines Partialdruckes von 0,01-10 MPa unter Druck bei einer Temperatur von 80-200°C und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators enthaltend mindestens ein Element der Gruppe VIIIa des Periodensystems und in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels sowie gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels oder in Gegenwart anderer inerter Gase und eines Cooxidanses umgesetzt werden.

13. Verfahren nach Anspruch 12 zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion gemäß Anspruch 12 in dem Lösungsmittel Pivalinsäure durchgeführt wird.

14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, daß Verbindungen der Formel (III)
mit Sauerstoff in Abwesenheit eines Lösungs- oder Verdünnungsmittels und in Gegenwart von einer oder mehreren katalytisch wirkenden Verbindungen der Formel (IV)
wobei die Reste R₂ und R₃ am α-Atom keinen sp³-gebundenen Wasserstoff tragen sowie in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels umgesetzt werden.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß als Verbindung der Formel (IV) N-Hydroxyphthalimid verwendet wird.