DE19851184A1 - N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide - Google Patents

N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide

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DE19851184A1
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alkyl
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Wilfried Schwab
Werner Thorwart
Manfred Schudok
Burkhard Haase
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Aventis Pharma Deutschland GmbH
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Abstract

Verbindungen der Formel I DOLLAR F1 und/oder eine stereoisomere Form der Verbindung der Formel I und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I eignen sich zur Herstellung von Arzneimitteln zur Therapie und Prophylaxe von Erkrankungen, an deren Verlauf Matrix-abbauende Metalloproteinasen beteiligt sind.

Description

Die Erfindung betrifft neue N-Aryl-sulfonyl-aminosäure-omega-amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben als Arzneimittel.
In den Anmeldungen EP 0 606 046, WO 95/35276 und WO 96/27583 werden Arylsulfonaminohydroxamsäuren und deren Wirkung als Matrix-Metallproteinase- Inhibitoren beschrieben. Spezielle Arylsulfonaminocarbonsäuren dienen als Zwischenprodukte zur Darstellung von Thrombin-Inhibitoren (EP 0 468 231) und Aldose- Reduktase-Inhibitoren (EP 0 305 947). In der Anmeldung EP 0 757 037 wird auch die Wirkung von Sulfonylaminosäure-Derivate als Metalloproteinase-Inhibitoren beschrieben.
In dem Bestreben wirksame Verbindungen zur Behandlung von Bindegewebs­ erkrankungen zu finden, wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen Sulfonylaminocarbonsäuren starke Inhibitoren der Matrix-Metalloproteinasen sind. Dabei wird auf die Hemmung von Stromelysin (MMP-3) und der Neutrophilen Kollagenase (MMP-8) besonderer Wert gelegt, da beide Enzyme beim Abbau der Proteoglykane, als wichtige Bestandteile des Knorpelgewebes, maßgeblich beteiligt sind (A. J. Fosang et al. J. Clin. Invest. 98 (1996) 2292-2299). Ebenfalls zur Proteinfamilie der Matrix Metalloproteinasen gehören solche Enzyme, die am konstitutiven Ab- und Aufbau der Matrixbestandteile beteiligt sind. Beispielsweise kommt der MMP-1 (Kollagenase-1) eine wichtige vitale Funktion zu, weil sie am natürlichen Kollagenabbau beteiligt ist, insbesondere auch dort, wo morphogenetische Veränderungen stattfinden. Medizinische Wirkstoffe, welche zwar MMP-3 und MMP-8 zu hemmen vermögen, dabei aber MMP-1 weitgehend unbeinflußt lassen, sind also bevorzugt. Es kann sogar ein solcher Wirkstoff in Hinblick auf die Heilung des menschlichen oder tierischen Körpers besonders bevorzugt sein, der bei insgesamt nur moderater Inhibition von MMP-3 und -8 keinen oder einen schwächeren Effekt auf die MMP-1 zeigt.
Die Erfindung betrifft daher die Verbindung der Formel I
und/oder eine stereoisomere Form der Verbindung der Formel I und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, wobei
R1 für
  • 1. Phenyl,
  • 2. Phenyl, welches ein- oder zweifach substituiert ist durch
    • 1. 2.1. (C1-C8)-Alkyl, gerade, cyclisch oder verzweigt,
    • 2. 2.2. Hydroxy,
    • 3. 2.3. (C1-C6)-Alkyl-C(O)-O-,
    • 4. 2.4. (C1-C6)-Alkyl-O-,
    • 5. 2.5. (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl-O-,
    • 6. 2.6. Halogen,
    • 7. 2.7. -CF3,
    • 8. 2.8. -CN,
    • 9. 2.9. -NO2,
    • 10. 2.10. HO-C(O)-,
    • 11. 2.11. (C1-C6)-Alkyl-O-C(O)-,
    • 12. 2.12. Methylendioxo,
    • 13. 2.13. R4-(R5)N-C(O)-,
    • 14. 2.14. R4-(R5)N-, oder
    • 15. 2.15. einen Heterocyclus aus der nachfolgenden Gruppe Isoxazolidin, Morpholin, Isothiazolidin, Thiomorpholin, Pyrazolidin, Imidazolidin, Piperazin, Azetidin, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyridin, Azepin, Piperidin, Oxazol, Isoxazol, Imidazol, Pyrazol, Thiazol, Isothiazol, Diazepin, Thiomorpholin, Pyrimidin und Pyrazin, der unsubstituiert oder wie unter 2.1 bis 2.14 beschrieben substituiert ist, oder
  • 3. einen Heteroaromaten aus der nachfolgenden Gruppe 3.1. bis 3.15., der unsubstituiert oder wie unter 2.1 bis 2.14 beschrieben substituiert ist,
    • 3.1. Pyrrol,
    • 3.2. Pyrazol,
    • 3.3. Imidazol,
    • 3.4. Triazol,
    • 3.5. Thiophen,
    • 3.6. Thiazol,
    • 3.7. Oxazol,
    • 3.8. Isoxazol,
    • 3.9. Pyridin,
    • 3.10. Pyrimidin,
    • 3.11. Indol,
    • 3.12. Benzothiophen,
    • 3.13. Benzimidazol,
    • 3.14. Benzoxazol oder
    • 3.15. Benzothiazol steht,
R2
, R4
und R5
gleich oder verschieden sind und für
  • 1. Wasserstoffatom,
  • 2. (C1-C6)-Alkyl-,
  • 3. HO-C(O)-(C1-C6)-Alkyl-,
  • 4. Phenyl-(CH2)n-, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie unter 2.1. bis 2.14. beschrieben substituiert ist und n die ganze Zahl Null, 1 oder 2 darstellt, oder
  • 5. Picolyl stehen oder
  • 6. R4 und R5 zusammen mit der ringständigen Aminogruppe einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, worin gegebenenfalls eines der Kohlenstoffatome durch -O-, -S- oder -NH- ersetzt ist,
R3
für
  • 1. -(C1-C4)-Alkyl-C(O)-N(R6-R7), worin R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind einen Rest der Teilformel IIa, IIb oder IIe bilden
    wobei in den Teilformeln IIa, IIb und IIe
    q die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet und
    r die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet,
    Z ein Kohlenstoff-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine kovalente Bindung bedeutet, und
    R8 Wasserstoffatom bedeutet oder die für R1 oben unter 2.1 bis 2.14 beschriebene Bedeutung hat,
  • 2. -(C1-C4)-Alkyl-C(O)-Y,
    worin Y einen Rest der Teilformel IIc oder IId bedeutet
    wobei in den Teilformeln IIc und IId
    R8 Wasserstoffatom bedeutet oder die für R1 oben unter 2.1 bis 2.14 beschriebene Bedeutung hat und
    R9 für
    • 2.1 Wasserstoffatom,
    • 2.2 (C1-C5)-Alkyl-,
    • 2.3 HO-C(O)-(C1-C5)-Alkyl-,
    • 2.4 Phenyl-(CH2)n-, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie für R1 unter 2.1 bis 2.14 beschrieben substituiert ist und n die ganze Zahl Null, 1 oder 2 darstellt, oder
    • 2.5 Picolyl steht, oder
  • 3. -(C1-C4)-Alkyl-C(O)-N(R9)-(CH2)0-N(R4)-R5, wobei
    R9 die oben genannte Bedeutung hat,
    o die ganze Zahl 2, 3, 4 oder 5 bedeutet und
    R4 und R5 die oben genannte Bedeutung haben, steht,
A für
  • a) eine kovalente Bindung,
  • b) -O-,
  • c) -CH=CH- oder
  • d) -C∼C- steht,
B für
  • a) -(CH2)m-, worin m die ganze Zahl Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist,
  • b) -O-(CH2)p, worin p eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, oder
  • c) -CH=CH- steht und
X für -CH=CH-, Sauerstoffatom oder Schwefelatom steht.
Bevorzugt ist eine Verbindung der Formel I, wobei R1
für
  • 1. Phenyl oder
  • 2. Phenyl, welches einfach substituiert ist durch
    • 2.1. (C1-C6)-Alkyl-, worin Alkyl gerade, cyclisch oder verzweigt ist,
    • 2.2. -OH,
    • 2.3. (C1-C6)-Alkyl-C(O)-O-,
    • 2.4. (C1-C6)-Alkyl-O-,
    • 2.5. (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl-O-,
    • 2.6. Halogen,
    • 2.7. -CF3 oder
    • 2.8. R4-(R5)N- steht,
R2
, R4
und R5
gleich oder verschieden sind und für
  • 1. Wasserstoffatom,
  • 2. (C1-C5)-Alkyl- stehen oder
  • 3. R4 und R5 zusammen mit der ringständigen Aminogruppe einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, worin gegebenenfalls eines der Kohlenstoffatome durch -O-, -S- oder -NH- ersetzt ist,
R3
für
  • 1. -(C1-C4)-Alkyl-C(O)-N(R6)-R7, worin R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind einen Rest der Teilformel IIa bilden, wobei in der Teilformel IIa
    q die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet,
    Z ein Kohlenstoff-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, und
    R8 Wasserstoffatom bedeutet oder die für R1 oben unter 2.1 bis 2.8 beschriebene Bedeutung hat,
  • 2. -(C1-C4)-Alkyl-C(O)-Y, worin
    Y einen Rest der Teilformel IIc oder IId bedeutet,
    wobei in den Teilformeln IIc und IId
    R8 Wasserstoffatom bedeutet oder die für R1 oben unter 2.1 bis 2.8 beschriebene Bedeutung hat und
    R9 für Wasserstoffatom steht, oder
  • 3. -(C1-C4)-Alkyl-C(O)-N(R9)-(CH2)0-N(R4)-R5, wobei
    R9 für Wasserstoffatom steht,
    o die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet und
    R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für
    • 1. Wasserstoffatom,
    • 2. (C1-C6)-Alkyl- stehen oder
    • 3. R4 und R5 zusammen mit der ringständigen Aminogruppe einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, worin gegebenenfalls eines der Kohlenstoffatome durch -O-, -S- oder -NH- ersetzt ist, steht,
A für eine kovalente Bindung oder -O- steht,
B für
  • a) -(CH2)m-, worin m die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet, oder
  • b) -O-(CH2)p, worin p eine ganze Zahl von 1 oder 2 bedeutet, steht und
X für -CH=CH- steht.
Insbesondere bevorzugt sind die Verbindungen 2-(Biphenyl-4-sulfonylamino)-4- (naphthalen-1-yl-carbamoyl)-buttersäure, 2-(Biphenyl-4-sulfonylamino)-4-(naphthalen-2-yl- carbamoyl)-buttersäure, 2-(Biphenyl-4-sulfonylamino)-4-(2-phenylamino-ethylcarbamoyl)- buttersäure, 2-(4'-Chlor-biphenyl-4-sulfonylamino)-4-(3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)- buttersäure, 4-(3-(4-(Biphenyl-4-sulfonylamino)-4-carboxy-butyrylamino)-propyl)-morpholin- 4-ium-trifluor-acetat, 2-(Biphenyl-4-sulfonylamino)-5-(2,3-dihydroindol-1-yl)-5-oxo- pentansäure, 5-(2,3-Dihydroindol-1-yl)-5-oxo-2-(4'-pyrrolidin-1-yl-biphenyl-4-sulfonylamino)- pentansäure, 2-(4'-Chlor-biphenyl-4-sulfonylamino)-5-(2,3-dihydroindol-1-yl)-5-oxo- pentansäure, 2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-5-(2,3-dihydroindol-1-yl)-5-oxo- pentansäure, 2-(4'-Chlor-biphenyl-4-sulfonylamino)-5-(5-fluor-2,3-dihydroindol-1-yl)-5-oxo- pentansäure, 2-(4'-Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-5-(5-fluor-2,3-dihydroindol-1-yl)-5-oxo- pentansäure, 5-(5-Fluor-2,3-dihydroindol-1-yl)-5-oxo-2-(4'-Pyrrolidin-1-yl-biphenyl-4- sulfonylamino)-pentansäure oder 5-(5-Fluor-2,3-dihydroindol-1-yl)-2-(4'-morpholin-4-yl- biphenyl-4-sulfonylamino)-5-oxo-pentansäure.
Mit dem Begriff "R4 und R5 zusammen mit der ringständigen Aminogruppe einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden und/oder eines der Kohlenstoffatome durch -O-, -S- oder -NH- ersetzt ist" werden Reste verstanden, die sich beispielsweise von Isoxazolidin, Morpholin, Isothiazolidin, Thiomorpholin, Pyrazolidin, Imidazolidin, Piperazin, Azetidin, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyridin, Azepin, Piperidin, Pyrazol, Diazepin oder ableiten. Unter dem Begriff "Halogen" wird Fluor, Chlor, Brom oder Jod verstanden. Unter dem Begriff "Alkyl" werden Kohlenwasserstoffreste verstanden deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt sind.
Die Ausgangsstoffe der chemischen Umsetzungen sind bekannt oder lassen sich nach literaturbekannten Methoden leicht herstellen.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I und/oder einer stereoisomeren Form der Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes der Verbindung der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man wie in Methode A) (siehe Beispiel) beschrieben,
  • a) eine Aminocarbonsäure der Formel II,
    worin R11 ein Wasserstoffatom oder eine in der Peptidchemie übliche Ester-Schutz­ gruppe bedeutet, s die ganze Zahl Null 1, 2 oder 3 bedeutet, R10 den Rest -OR12 bedeutet, worin R12 eine in Gegenwart von R11 spaltbare Ester-Schutzgruppe oder ein Wasserstoffatom ist, oder R10 einen Rest -N(R6)-R7 bedeutet, worin R6 und R7 wie in Formel I definiert sind,
    mit einem Sulfonsäurederivat der Formel III,
    wobei R1, X, A und B wie in Formel I definiert sind und Y ein Halogenatom, Imidazolyl oder OR13 bedeuted, worin R13 Wasserstoffatom, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, welches gegebenenfalls substituiert ist, darstellt,
    in Gegenwart einer Base oder gegebenenfalls eines wasserentziehenden Mittels zu einer Verbindung der Formel IV,
    worin R1, A, X, B, R2, s, R10 und R11 die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt und anschließend eine eventuell im Rest R10 mitgeführte Schutzgruppe R12 in Gegenwart der Schutzgruppe R11 abspaltet, und danach den Rest -N(R6)-R7 nach entsprechender, aus der Peptidchemie bekannter Aktivierung der Carboxylgruppe einführt, und abschließend die mitgeführte Schutzgruppe R11 abspaltet und die Verbindung der Formel I erhält, oder wie in Methode B) und C) (siehe Beispiel) beschrieben,
  • b) ein Aminosäureanhydrid der Formel V,
    in der R13 ein Wasserstoffatom und R14 eine aus der Peptidchemie bekannte N- Schutzgruppe, wie z. B. Carbobenzyloxy (Z) darstellt, oder R13 und R14 eine cyclische N- Schutzgruppe, z. B. Phthalimido bedeuten und s wie oben definiert ist, mit einem primären oder sekundären Rest -N(R6)-R7 im Sinne einer Ringöffnung zu einem Zwischenprodukt der Formel VI,
    worin R13, R14, s, R6 und R7 die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt, wobei diese Ringöffnung in Abhängigkeit von Schutzgruppe und Reaktionsbedingungen (vergl. X. Huang, X. Luo, Y. Roupioz, J. W. Keillor, J. Org. Chem. 1997, 62, 8821-8825) in der Regel regioselektiv das in Formel VI gezeigte Isomere liefert, das beim Auftreten von Regioisomerengemischen durch Kristallisation oder Chromatographie weiter angereichert werden kann, anschließend die mitgeführte Schutzgruppe R13 und/oder R14 unter Freisetzung des Amines spaltet, und danach wie unter a) beschrieben, mit einem Sulfonsäurederivat der Formel III eine N-Sulfonierung durchführt, die zu einem Produkt der Formel I führt, oder
  • c) eine nach den Verfahren a) oder b) hergestellte Verbindung der Formel I, die aufgrund ihrer chemischen Struktur in enantiomeren Formen auftritt, durch Salzbildung mit enantiomerenreinen Säuren oder Basen, Chromatographie an chiralen Stationärphasen oder Derivatisierung mittels chiraler enantiomerenreinen Verbindungen wie Aminosäuren, Trennung der somit erhaltenen Diastereomeren, und Abspaltung der chiralen Hilfsgruppen in die reinen Enantiomeren auftrennt, oder
  • d) die nach den Verfahren a), b) oder c) hergestellte Verbindung der Formel entweder in freier Form isoliert oder im Falle des Vorliegens von sauren oder basischen Gruppen in physiologisch verträgliche Salze umwandelt.
Als geeignete Schutzgruppen werden dafür vorzugsweise die in der Peptidchemie gebräuchlichen N-Schutzgruppen verwendet, beispielsweise Schutzgruppen vom Urethan-Typ, Benzyloxycarbonyl (Z), t-Butyloxycarbonyl (Boc), 9-Fluorenyloxycarbonyl (Fmoc), Allyloxycarbonyl (Alloc) oder vom Säureamid-Typ insbesondere Formyl, Acetyl oder Trifluoracetyl sowie vom Alkyl-Typ beispielsweise Benzyl.
Als Ausgangsprodukte zur Darstellung der Sulfonsäurederivate der Formel III dienen bevorzugt Sulfonsäuren oder deren Salze der Formel VII, beispielsweise
wobei R15 ein für R1 unter 2.1. bis 2.14. beschriebener Rest bedeutet.
Sulfonsäurederivate der Formel III, die als R15 eine sekundäres oder cyclisches Amin vom Typ -N(R4)-R5 enthalten, stellt man vorzugsweise und in hohen Ausbeuten durch Pd-katalysierte Substitution eines Bisaryl-halogenides, bevorzugt eines Bromides durch ein sekundäres Amin in Anlehnung an bekannte Literaturvorschriften (vergl. A.S. Guram, R.A. Rennels, S.L. Buchwald; Angew. Chem. 1995, 107, 1456-1459) und anschließende Sulfochlorierung mittels Chlorsulfonsäure dar. Dabei wird die Sulfochloridfunktion durch den dirigierenden Effekt der Amingruppe bevorzugt in die gewünschte para-Position gelenkt.
Den vorteilhaft verwendeten Katalysator Dichlorobis(tritolylphosphin)-palladium(II) kann man analog zu R. F. Heck in "Palladium Reagents in Organic Syntheses", Academic Press, London (1985), S. 18 ausgehend von Tri-o-tolylphosphin, Palladium-(II)-chlorid und LiCl in Methanol herstellen.
Zur Herstellung der Arylsulfonsäuren der Formel VIIa und VIIb bedient man sich vorzugsweise der im Houben/Weyl "Methoden der Organischen Chemie" Band 9, S. 450-546 beschriebenen Sulfonierungsverfahren mit konzentrierter Schwefelsäure ggf. in Gegenwart eines Katalysators, Schwefeltrioxids und seinen Additionsverbindungen oder Halogensulfonsäuren, wie Chlorsulfonsäure. Besonders im Falle der Diphenylether der Formel VIIb hat sich die Verwendung von konzentrierte Schwefelsäure und Essigsäureanhydrid als Lösemittel (vergl. C.M. Suter, J. Am. Ghem. Soc. 53 (1931) 1114), oder die Umsetzung mit überschüssiger Chlorsulfonsäure (J.P. Bassin, R. Cremlyn und F. Swinbourne; Phosphores, Sulfur and Silicon 72 (1992) 157) bewährt. Sulfonsäuren gemäß der Formeln VIIc, VIId, oder VIIe lassen sich in an sich bekannter Weise herstellen, in dem man das entsprechende Arylalkylhalogenid mit Sulfiten wie Natriumsulfit oder Ammoniumsulfit in wäßriger oder wäßrig/alkoholischer Lösung umsetzt, wobei die Umsetzung in Gegenwart von Tetraorganoammoniumsalzen wie Tetrabutylammoniumchlorid beschleunigt werden kann.
Als Sulfonsäurederivate gemäß Formel III finden insbesondere die Sulfonsäurechloride Verwendung. Zu ihrer Herstellung werden die entsprechenden Sulfonsäuren, auch in Form ihrer Salze wie Natrium-, Ammonium- oder Pyridiniumsalze in bekannter Weise mit Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid ohne oder in Gegenwart eines Lösemittels wie Phosphoroxytrichlorid oder eines inerten Lösemittels wie Methylenchlorid, Cyclohexan oder Chloroform im allgemeinen bei Reaktionstemperaturen von 20°C bis zum Siedepunkt des verwendeten Reaktionsmediums umgesetzt. Vorteilhaft läßt sich auch die direkte Sulfochlorierung der entsprechenden Aromaten mit Chlorsulfonsäure, Sulfurylchlorid oder Pyrosulfurylchlorid durchführen (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 9 (19955), Seiten 572-579).
Die Umsetzung der Sulfonsäurederivate der Formel III mit den Aminosäuren der Formeln II gemäß Verfahrensvarianten a) oder b) verläuft vorteilhaft nach Art der Schotten-Baumann- Reaktion. Als Base eignen sich dafür besonders Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid, aber auch Alkaliacetate, -hydrogencarbonate, -carbonate und Amine. Die Umsetzung findet in Wasser oder in einem mit Wasser mischbaren oder nichtmischbaren Lösemittel wie Tetrahydrofuran (THF), Aceton, Dioxan oder Acetonitril statt, wobei die Reaktionstemperatur im allgemeinen von -10°C bis 50°C gehalten wird. Für den Fall, daß die Reaktion im wasserfreien Medium durchgeführt wird, findet vor allem Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, Acetonitril oder Dioxan in Gegenwart einer Base, wie Triethylamin, N- Methylmorpholin, N-Ethyl oder Diisopropylethylamin Verwendung, eventuell in Gegenwart von N,N-Dimethylaminopyridin als Katalysator.
In einer anderen Variante, besonders bei Verwendung polarer Ausgangsprodukte, die in ungeschützter Form vorliegen, kann man die Aminocarbonsäuren der Formel II zuerst mit Hilfe eines Silylierungsmittels wie Bis-trimethylsilyltrifluoracetamid (BSTFA) in ihre silylierte Form überführen und sie dann mit Sulfonsäurederivaten zu Verbindungen der Formel IV umsetzen.
Die Herstellung physiologisch verträglicher Salze aus zur Salzbildung befähigten Verbindungen der Formel I, einschließlich deren stereoisomeren Formen, erfolgt in an sich bekannter Weise. Die Carbonsäuren bilden mit basischen Reagenzien wie Hydroxiden, Carbonaten, Hydrogencarbonaten, Alkoholaten sowie Ammoniak oder organischen Basen, beispielsweise Trimethyl- oder Triethylamin, Ethanolamin oder Triethanolamin oder auch basischen Aminosäuren, etwa Lysin, Omithin oder Arginin, stabile Alkali-, Erdalkali- oder gegebenenfalls substituierte Ammoniumsalze. Sofern die Verbindungen der Formeln I basische Gruppen aufweist, lassen sich mit starken Säuren auch stabile Säureadditionssalze herstellen. Hierfür kommen sowohl anorganische als auch organische Säuren wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Methansulfon-, Benzolsulfon-, p-Toluolsulfon-, 4-Brombenzol-sulfon-, Cyclohexylamidosulfon-, Trifluormethylsulfon-, Essig-, Oxal-, Wein-, Bemstein- oder Trifluoressigsäure in Frage.
Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder eines physiologisch verträglichen Salzes der Verbindung der Formel I und/oder eine gegebenenfalls stereoisomere Form der Verbindung der Formel I, zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff, Zusatzstoff und/oder anderen Wirk- und Hilfsstoffen.
Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und Therapie all solcher Erkrankungen, an deren Verlauf Matrix-abbauende Metalloproteinasen beteiligt sind. Dazu gehören degenerative Gelenkerkrankungen wie Osteoarthrosen, rheumatoide Arthritis, Spondylosen, Knorpelschwund nach Gelenktrauma oder längerer Gelenksruhigstellung, z. B. nach Meniskus- oder Patellaverletzungen oder Bänderrissen. Ferner gehören dazu auch Erkrankungen des Bindegewebes wie Kollagenosen, Periodontalerkrankungen, die sogar zum Verlust der Zähne führen können, Wundheilungsstörungen und chronische Erkrankungen des Bewegungsapparates wie entzündliche, immunologisch oder stoffwechselbedingte akute und chronische Arthritiden, Arthropathien, Myalgien und Störungen des Knochenstoffwechsels (wie Osteoporose). Der medizinische Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I kann bei Gefäßkrankheiten, z. B. Blutgefäßverschlüssen, atherosklerotischen Plaques oder Aneurysmen indiziert sein, besonders bei drohender Ruptur, bzw. bei Stenosen jedweder Pathogenese. Weiterhin eignen sich die Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Entzündungen, einschließlich Wunden und Geschwüren, insbesondere auch solcher der Haut, Krebserkrankungen, insbesondere auch zur Blockierung bzw. Eindämmung der Metastasenbildung und -ausbreitung, und auch bei Mammakarzinom, Kachexie, Anorexie und septischem Schock sowie Periodontose und Periodontitis sind weitere medizinische Anwendungsgebiete für die erfindungsgemäßen Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel werden im allgemeinen oral oder parenteral verabreicht. Die rektale oder transdermale Applikation ist auch möglich.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, das dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der Formel I mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
Geeignete feste oder galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten (Mikro)Kapseln, Suppositorien, Sirupe, Säfte, Suspensionen, Emulsionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe, bei deren Herstellung übliche Hilfsmittel, wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süßungsmittel und Lösungsvermittler, Verwendung finden. Als häufig verwendete Hilfsstoffe seien Magnesium-carbonat, Titandioxid, Laktose, Mannit und andere Zucker, Talkum, Milcheiweiß, Gelatine, Stärke, Cellulose und ihre Derivate, tierische und pflanzliche Öle wie Lebertran, Sonnenblumen-, Erdnuß- oder Sesamöl, Polyethylenglykol und Lösungsmittel wie etwa steriles Wasser und ein- oder mehrwertige Alkohole wie Glycerin, genannt.
Vorzugsweise werden die pharmazeutischen Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit als aktiven Bestandteil eine bestimmte Dosis der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Dragees oder Suppositorien, kann diese Dosis bis zu etwa 1000 mg, bevorzugt jedoch etwa 50 bis 300 mg und bei Injektionslösungen in Ampullenform bis zu etwa 300 mg, vorzugsweise aber etwa 10 bis 100 mg, betragen.
Für die Behandlung eines erwachsenen, etwa 70 kg schweren Patienten sind - je nach Wirksamkeit der Verbindungen gemäß Formel I, Tagesdosen von etwa 20 mg bis 1000 mg Wirkstoff, bevorzugt etwa 100 mg bis 500 mg indiziert. Unter Umständen können jedoch auch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehrerer kleinerer Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in Intervallen erfolgen.
Die der Erfindung zugrunde liegenden Verbindungen wurden durch Kernresonanz-, und Massenspektroskopie identifiziert, wobei im Falle des Vorliegens regio- oder diastereoisomerer Formen neben 1H- auch 13C- sowie multidimensionale NMR- Methoden zum eindeutigen Strukturbeweis eingesetzt wurden.
1H-NMR-Spektren sind an einem 400-MHz-Gerät der Firma Bruker aufgenommen worden, in der Regel mit Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard und bei Raumtemperatur (RT). Endprodukte werden in der Regel durch massenspektroskopische Methoden (FAB-, ESI-MS mit positiver oder negativer Ionisierung) bestimmt. Temperaturangaben sind in Grad Celsius, RT bedeutet Raumtemperatur (22-26°C). Verwendete Abkürzungen sind entweder erläutert oder entsprechen den üblichen Konventionen.
Herstellungsbeispiele Methode A) Beispiel 5 4-(3-(4-(Biphenyl-4-sulfonylamino)-4-carboxy-butyrylamino)-propyl)morpholin-4-ium- Trifluoracetat Stufe 1: Sulfonierung von Glutamyl-tert.-Butylester
3 g (0,0148 mol) L-Glu-OtBu wurden in 29,5 ml 0,5 N NaOH und 250 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst, im Eisbad auf 0°C gekühlt, und gleichzeitig (unter pH-Konstanthaltung bei pH 8,5) wurde eine Lösung von 4,476 g (0,0177 mol) Biphenylsulfonylchlorid in 35 ml THF und 29,52 ml einer wässrigen 0,5 N NaOH etwa 30 Minuten (min) lang zugetropft. Nach Entfernen des Eisbades wurde 3 Stunden (h) bei Raumtemperatur nachgerührt und die Beendigung der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie (DC) verfolgt. Man entfernte THF unter reduziertem Druck, extrahierte einmal mit Diethylether, säuerte mit 1 N HCl bis pH 1,5 an, extrahierte das Produkt mehrfach mit Ethylacetat, trocknete und entfernte das Lösemittel unter reduziertem Druck. Es verblieben 2,89 g an Produkt, das ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden konnte.
Stufe 2: Überführung in das Amid
0,25 g (0,596 mmol) des Produktes von Stufe 1 wurden in 50 ml absoluten THF gelöst, 0,119 g (0,63 mmol) EDC (1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimid-Hydrochlorid) und 0,0845 g (0,55 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol-Hydrat wurden zugesetzt, 30 min gerührt, dann wurde vorsichtig 0,268 ml (1,79 mmol) N-(3-Aminopropyl)-morpholin zugegeben, und etwa 8 h nachgerührt. Man nahm mit Wasser auf, säuerte mit 1 N HCl bis pH 2 an, extrahierte mehrmals mit Ethylacetat, wusch mit verdünnter NaCl, trocknete und engte ein.
Ausbeute: 250 mg.
Ein weitere Reinigung konnte durch Chromatographie an Kieselgel mittels Dichlormethan/­ Methanol 9 : 1 erfolgen.
Stufe 3: Abspaltung der Schutzgruppe
0,11 g des Produktes von Stufe 2 wurden in 5 ml Trifluoressigsäure und 5 ml Dichlormethan gelöst und unter Schutzgas bis zur Beendigung der Reaktion (DC-Kontrolle) etwa 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen wurde mehrfach mit Dichlormethan abgeschleppt und unter reduziertem Druck wurde getrocknet. Es verblieben 0,11 g der Verbindung des Beispiels 5 als Trifluoracetat.
Methode B) Beispiel 6 2-(Biphenyl-4-sulfonylamino)-5-(2,3-dihydro-indol-1-yl)-5-oxo-pentancarbonsäure Stufe 1: Umsetzung von Phthaloyl-L-glutamylanhydrid mit Dihydroindol
1,5 g (0,0058 mol) Phthaloyl-L-glutamylanhydrid wurden in 15 ml absoluten Dioxan gelöst, und eine Lösung von 0,813 ml (0,0073 mol) Dihydroindol in 15 ml Dioxan wurden während 10 min zugetropft. Man erhitzte bis zur Beendigung der Reaktion (etwa 5 h, DC-Kontrolle) auf 40°C, engte ein, und schleppte mehrmals unter vermindertem Druck mit Dichlormethan ab.
Ausbeute: 2,7 g (Produkt enthielt etwa 15 mol % Dioxan)
Stufe 2: Abspaltung der Schutzgruppe
2,43 g des Produktes von Stufe 1 wurden in 30 ml Ethanol gelöst und es wurde 0,39 ml (0,0080 mol) Hydrazin-Hydrat zugegeben. Man rührte 3 h bei 80°C, engte unter reduziertem Druck bis zur Trockene ein, nahm den Rückstand mit 50 ml 25%-iger wässriger Essigsäure auf und erhitzte für etwa 10 min auf 80°C. Dann kühlte man im Eisbad ab und saugte vom entstandenen Niederschlag ab, nahm den Niederschlag erneut mit Essigsäure auf und wiederholte diese Vorgehensweise. Der verbleibende Phthalylhydrazid-Rückstand wurde verworfen. Die vereinigten Filtrate wurden eingeengt, und ergaben 0,7 g an Produkt.
Stufe 3: Einführung des N-Arylsulfonylrestes
0,5 g (0,002 mol) des Produktes aus Stufe 2 wurden zusammen mit 0,45 g (0,0033 mol) Kaliumcarbonat in 50 ml THF/Wasser (1 : 1) gelöst und innerhalb von 20 min wurden eine Lösung von 0,61 g (0,0024 mol) Biphenylsulfonylchlorid, gelöst in 50 ml THF, zugetropft. Man rührte bei RT bis zur Beendigung der Reaktion (etwa 6 bis 8 h, DC-Kontrolle), extrahierte einmal mit Diethylether, säuerte mit 1 N HCl bis pH 1,5 an, extrahierte das Produkt mehrmals mit Ethylacetat, trocknete, und engte unter reduziertem Druck ein. Nach dem Trocknen verblieben 0,42 g des Produktes des Beispiel 6.
Methode C) Beispiel 12
5-(5-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-5-oxo-2-(4'-pyrrolidin-1-yl-biphenyl-4-sulfonylamino)- pentansäure
Stufe 1: Biphenyl-4-yl-pyrrolidin
10,0 g (0,043 mol) 4-Brombiphenyl wurden zusammen mit 3,7 g (0,052 mol) Pyrrolidin und 6,2 g (0,0642 mol) Natrium-tertiär-butanolat in 600 ml Toluol suspendiert und 900 mg des Katalysators Dichlorobis(tritolylphosphin)-palladium(II) wurde zugegeben. Man erhitzte für 8 h am Rückfluß, kühlte ab, versetzte mit Wasser/Ethylacetat, wusch die organische Phase mit Wasser, trocknete über Natriumsulfat, und engte ein. Der Rückstand wurde in etwa 300 ml tertiär-Butylmethylether gelöst und durch Zugabe von 50 ml 1 N etherischer HCl wurde das Hydrochlorid des Produktes gefällt.
Ausbeute: 6,0 g vom Schmelzpunkt höher als 125°C (Zersetzung)
Stufe 2: 4'-Pyrrolidin-1-yl-biphenyl-4-sulfonyl-chlorid
6 g (0,023 mol) des Produkte von Stufe 1 wurden unter Kühlen und Schutzgas portionsweise in 11 ml Chlorsulfonsäure eingetragen und für 3,5 h auf 60°C erhitzt. Man gab die Lösung auf Eis, brachte dis Suspension durch Zugabe von festem Natriumbicarbonat auf pH 8, saugte das ausgefallene Produkt ab und trocknete unter vermindertem Druck.
Ausbeute: 7 g vom Schmelzpunkt höher als 282°C (Zersetzung).
Stufe 3: Umsetzung von Z-Glu-Anhydrid mit 5-Fluoro-2,3-dihydro-1H-indol
8,8 g (0,0334 mol) L-Z-Glutamylanhydrid wurden zusammen mit 5,5 g (0,04 mol) 5-Fluoro-2,3- dihydro-1H-indol in 150 ml absoluten Dimethylsulfoxid gelöst und bei RT bis zur Beendigung der Reaktion gerührt (etwa 3 h, DC-Kontrolle). Der Ansatz wurde in Wasser gegeben, mehrfach mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wurde mit 1 N HCl und mit gesättigten NaCl gewaschen, getrocknet und eingeengt.
Ausbeute: 13,2 g
Stufe 4: Abspaltung der Z-Schutzgruppe
13 g (0,0325 mol) des Produktes aus Stufe 3 wurden in 450 ml Methanol und 33 ml 1 N HCl gelöst, eine Spatelspitze Palladium auf Kohle zugesetzt, und bei 40 bar und 60°C bis zur Beendigung der Reaktion hydriert (DC-Kontrolle). Das nach Filtration und Einengen erhaltene Rohprodukt wurde unter Rückfluß in THF aufgenommen, das nach Abkühlen verbleibende feste Hydrochlorid wurde abfiltriert, und unter vermindertem Druck getrocknet.
Ausbeute 7,1 g vom Schmelzpunkt höher als 212°C
Stufe 5: 5-(5-Fluoro-2,3-dihydro-indol-1-yl)-5-oxo-2-(4'-pyrrolidin-1-yl-biphenyl-4- sulfonylamino)-pentansäure
0,303 g (1 mmol) des Produktes von Stufe 4 wurden in 60 ml THF/Wasser (1 : 1) gelöst und unter Verwendung eines Titroprozessors (Modell 686, Firma Metrohm) wurde mittels 0,5 N NaOH ein pH von 12,0 eingestellt. Unter pH-Konstanthaltung wurde während etwa 45 min eine Lösung von 0,39 g (1,2 mmol) des Produktes aus Stufe 2, gelöst in 40 ml THF, zugetropft. Man rührte noch 2 h bei pH 12 nach (DC-Kontrolle), versetzte mit 0,1 N HCl bis ein pH von 2 erreicht wurde, extrahierte mehrfach mit Ethylacetat, wusch mit Wasser, trocknete, und engte ein. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Methanol 95 : 5) gereinigt.
Ausbeute: 0,393 g vom Schmelzpunkt 216°C
Die Beispiele 1 bis 5 der Tabelle 1 wurden nach Methode A) hergestellt, Beispiele 6 und 7 nach Methode B) und die Beispiele 8 bis 14) nach Methode C).
Das für die Einführung der Arylsulfonyl-Seitenkette des Beispieles 13 benötigte Ausgangsprodukt (4'-Morpholin-4-yl-biphenyl-4-sulfonylchlorid) wurde analog zu Methode C), Stufe 1 hergestellt.
Tabelle 1
Pharmakologische Beispiele Darstellung und Bestimmung der enzymatischen Aktivität der katalytischen Domäne des humanen Stromelysins und der Neutrophilen-Kollagenase
Die beiden Enzyme - Stromelysin (MMP-3) und Neutrophilen-Kollagenase (MMP-8) - wurden dargestellt nach Ye et al. (Biochemistry; 31 (1992) Seiten 11231-11235) oder Weithmann et al. (Inflamm Res 46(1997) 246-252). Zur Messung der Inhibitorwirkung auf die enzymatische Aktivität wurden 70 µl Pufferlösung, und 10 µl Enzymlösung mit 10 µl einer 10%igen (v/v) wäßrigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die gegebenenfalls den Enzyminhibitor enthielt, für 15 Minuten inkubiert. Nach Zugabe von 10 µl einer 10%igen (v/v) wäßrigen Dimethylsulfoxid-Lösung, die 1 mmol/l des Substrates enthielt, wurde die Enzymreaktion fluoreszenzspektroskopisch verfolgt (328 nm (ex) / 393 nm(em)). Die Enzymaktivität wurde dargestellt als Extinktionszunahme/Minute. Die in Tabelle 2 aufgeführten IC50-Werte wurden als diejenige Inhibitorkonzentrationen ermittelt, die jeweils zu einer 50%igen Inhibierung des Enzyms führten. Die Pufferlösung enthielt 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Deutschland) sowie 0,1 mol/l Piperazin-N,N'-bis[2-ethan-sulfonsäure]/NaOH, 0,1 mol/l NaCl, 0,01 mol/l CaCl2 und 0,1 mol/l Piperazin-N,N'-bis[2-ethan-sulfonsäure] (pH = 6,5).
Die Enzymlösung enthielt 5 µg/ml einer der nach Ye et al. dargestellten Enzymdomänen. Die Substratlösung enthielt 1 mmol/l des fluorogenen Substrates (7-Methoxycoumarin-4- yl)acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrophenyl)-L-2,3-diaminopropionyl-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Deutschland).
Tabelle 2

Claims (8)

1. Verbindung der Formel I
und/oder eine stereoisomere Form der Verbindung der Formel I und/oder ein physiologisch verträgliches Salz der Verbindung der Formel I, wobei
R1 für
  • 1. Phenyl,
  • 2. Phenyl, welches ein- oder zweifach substituiert ist durch
    • 2.1. (C1-C8)-Alkyl, gerade, cyclisch oder verzweigt,
    • 2.2. Hydroxy,
    • 2.3. (C1-C6)-Alkyl-C(O)-O-,
    • 2.4. (C1-C6)-Alkyl-O-,
    • 2.5. (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl-O-,
    • 2.6. Halogen,
    • 2.7. -CF3,
    • 2.8. -CN,
    • 2.9. -NO2,
    • 2.10. HO-C(O)-,
    • 2.11. (C1-C6)-Alkyl-O-C(O)-,
    • 2.12. Methylendioxo,
    • 2.13. R4-(R5)N-C(O)-,
    • 2.14. R4-(R5)N-, oder
    • 2.15. einen Heterocyclus aus der nachfolgenden Gruppe Isoxazolidin, Morpholin, Isothiazolidin, Thiomorpholin, Pyrazolidin, Imidazolidin, Piperazin, Azetidin, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyridin, Azepin, Piperidin, Oxazol, Isoxazol, Imidazol, Pyrazol, Thiazol, Isothiazol, Diazepin, Thiomorpholin, Pyrimidin und Pyrazin, der unsubstituiert oder wie unter R1 unter 2.1 bis 2.14 beschrieben substituiert ist, oder
  • 3. einen Heteroaromaten aus der nachfolgenden Gruppe 3.1. bis 3.15., der unsubstituiert oder wie für R1 unter 2.1 bis 2.14 beschrieben substituiert ist,
    • 3.1. Pyrrol,
    • 3.2. Pyrazol,
    • 3.3. Imidazol,
    • 3.4. Triazol,
    • 3.5. Thiophen,
    • 3.6. Thiazol,
    • 3.7. Oxazol,
    • 3.8. Isoxazol,
    • 3.9. Pyridin,
    • 3.10. Pyrimidin,
    • 3.11. Indol,
    • 3.12. Benzothiophen,
    • 3.13. Benzimidazol,
    • 3.14. Benzoxazol oder
    • 3.15. Benzothiazol steht,
R2, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für
  • 1. Wasserstoffatom,
  • 2. (C1-C6)-Alkyl-,
  • 3. HO-C(O)-(C1-C6)-Alkyl-,
  • 4. Phenyl-(CH2)n-, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie für R1 unter 2.1. bis 2.14. beschrieben substituiert ist und n die ganze Zahl Null, 1 oder 2 darstellt, oder
  • 5. Picolyl stehen oder
  • 6. R4 und R5 zusammen mit der ringständigen Aminogruppe einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, worin gegebenenfalls eines der Kohlenstoffatome durch -O-, -S- oder -NH- ersetzt ist,
R3 für
  • 1. -(C1-C4)-Alkyl-C(O)-N(R6-R7), worin R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind einen Rest der Teilformeln IIa, IIb oder IIe bilden,
    wobei in den Teilformeln IIa, IIb und IIe
    q die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet und
    r die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet,
    Z ein Kohlenstoff-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine kovalente Bindung bedeutet, und
    R8 Wasserstoffatom bedeutet oder die für R1 oben unter 2.1 bis 2.14 beschriebene Bedeutung hat,
  • 2. -(C1-C4)-Alkyl-C(O)-Y,
    worin Y einen Rest der Teilformel IIc oder IId bedeutet
    wobei in den Teilformeln IIc und IId
    R8 Wasserstoffatom bedeutet oder die für R1 oben unter 2.1 bis 2.14 beschriebene Bedeutung hat und
    R9 für
    • 2.1 Wasserstoffatom,
    • 2.2 (C1-C6)-Alkyl-,
    • 2.3 HO-C(O)-(C1-C6)-Alkyl-,
    • 2.4 Phenyl-(CH2)n-, worin Phenyl unsubstituiert oder ein- oder zweifach wie für R1 unter 2.1 bis 2.14 beschrieben substituiert ist und n die ganze Zahl Null, 1 oder 2 darstellt, oder
    • 2.5 Picolyl steht, oder
  • 3. -(C1-C4)-Alkyl-C(O)-N(R9)-(CH2)0-N(R4)-R5, wobei
    R9 die oben genannte Bedeutung hat,
    o die ganze Zahl 2, 3, 4 oder 5 bedeutet und
    R4 und R5 die oben genannte Bedeutung haben, steht,
A für
  • a) eine kovalente Bindung,
  • b) -O-,
  • c) -CH=CH- oder
  • d) -C∼C- steht,
B für
  • a) -(CH2)m-, worin m die ganze Zahl Null, 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 ist,
  • b) -O-(CH2)p, worin p eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeutet, oder
  • c) -CH=CH- steht und
X für -CH=CH-, Sauerstoffatom oder Schwefelatom steht.
2. Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R1 für
  • 1. Phenyl oder
  • 2. Phenyl, welches einfach substituiert ist durch
    • 2.1. (C1-C6)-Alkyl-, worin Alkyl gerade, cyclisch oder verzweigt ist,
    • 2.2. -OH,
    • 2.3. (C1-C6)-Alkyl-C(O)-O-,
    • 2.4. (C1-C6)-Alkyl-O-,
    • 2.5. (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C4)-Alkyl-O-,
    • 2.6. Halogen,
    • 2.7. -CF3 oder
    • 2.8. R4-(R5)N- steht,
R2, R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für
  • 1. Wasserstoffatom,
  • 2. (C1-C5)-Alkyl- stehen oder
  • 3. R4 und R5 zusammen mit der ringständigen Aminogruppe einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, worin gegebenenfalls eines der Kohlenstoffatome durch -O-, -S- oder -NH- ersetzt ist,
R3 für
  • 1. -(C1-C4)-Alkyl-C(O)-N(R6)-R7, worin R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind einen Rest der Teilformel IIa bilden, wobei in der Teilformel IIa
    q die ganze Zahl Null oder 1 bedeutet,
    Z ein Kohlenstoff-, Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, und
    R8 Wasserstoffatom bedeutet oder die für R1 oben unter 2.1 bis 2.8 beschriebene Bedeutung hat,
  • 2. -(C1-C4)-Alkyl-C(O)-Y, worin
    Y einen Rest der Teilformel IIc oder IId bedeutet,
    wobei in den Teilformeln IIc und IId
    R8 Wasserstoffatom bedeutet oder die für R1 oben unter 2.1 bis 2.8 beschriebene Bedeutung hat und
    R9 für Wasserstoffatom steht, oder
  • 3. -(C1-C4)-Alkyl-C(O)-N(R9)-(CH2)0-N(R4)-R5, wobei
    R9 für Wasserstoffatom steht,
    o die ganze Zahl 2 oder 3 bedeutet und
    R4 und R5 gleich oder verschieden sind und für
    • 1. Wasserstoffatom,
    • 2. (C1-C6)-Alkyl- stehen oder
    • 3. R4 und R5 zusammen mit der ringständigen Aminogruppe einen 4- bis 7-gliedrigen Ring bilden, worin gegebenenfalls eines der Kohlenstoffatome durch -O-, -S- oder -NH- ersetzt ist, steht,
A für eine kovalente Bindung oder -O- steht,
B für
  • a) -(CH2)m-, worin m die ganze Zahl Null, 1 oder 2 bedeutet, oder
  • b) -O-(CH2)p, worin p eine ganze Zahl von 1 oder 2 bedeutet, steht
und
X für -CH=CH- steht.
3. Verbindung der Formel 1 gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung aus der Gruppe 2-(Biphenyl-4-sulfonylamino)-4- (naphthalen-1-yl-carbamoyl)-buttersäure, 2-(Biphenyl-4-sulfonylamino)-4- (naphthalen-2-yl-carbamoyl)-buttersäure, 2-(Biphenyl-4-sulfonylamino)-4-(2- phenylamino-ethylcarbamoyl)-buttersäure, 2-(4'-Chlor-biphenyl-4-sulfonylamino)-4- (3-morpholin-4-yl-propylcarbamoyl)-buttersäure, 4-(3-(4-(Biphenyl-4-sulfonylamino)- 4-carboxy-butyrylamino)-propyl)-morpholin-4-ium-trifluor-acetat, 2-(Biphenyl-4- sulfonylamino)-5-(2,3-dihydroindol-1-yl)-5-oxo-pentansäure, 5-(2,3-Dihydroindol-1- yl)-5-oxo-2-(4'-pyrrolidin-1-yl-biphenyl-4-sulfonylamino)-pentansäure, 2-(4'-Chlor­ biphenyl-4-sulfonylamino)-5-(2,3-dihydroindol-1-yl)-5-oxo-pentansäure, 2-(4'-Brom­ biphenyl-4-sulfonylamino)-5-(2,3-dihydroindol-1-yl)-5-oxo-pentansäure, 2-(4'-Chlor­ biphenyl-4-sulfonylamino)-5-(5-fluor-2,3-dihydroindol-1-yl)-5-oxo-pentansäure, 2-(4'- Brom-biphenyl-4-sulfonylamino)-5-(5-fluor-2,3-dihydroindol-1-yl)-5-oxo-pentansäure, 5-(5-Fluor-2,3-dihydroindol-1-yl)-5-oxo-2-(4'-Pyrrolidin-1-yl-biphenyl-4- sulfonylamino)-pentansäure oder 5-(5-Fluor-2,3-dihydroindol-1-yl)-2-(4'-morpholin-4- yl-biphenyl-4-sulfonylamino)-5-oxo-pentansäure.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel 1, gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) eine Aminocarbonsäure der Formel II
    worin R11 ein Wasserstoffatom oder eine in der Peptidchemie übliche Ester- Schutzgruppe bedeutet, s die ganze Zahl Null 1, 2 oder 3 bedeutet, R10 den Rest -OR12 bedeutet, worin R12 eine in Gegenwart von R11 spaltbare Ester- Schutzgruppe oder ein Wasserstoffatom ist, oder R10 einen Rest -N(R6)-R7 bedeutet, worin R6 und R7 wie in Formel I gemäß Anspruch 1 definiert sind, mit einem Sulfonsäurederivat der Formel III,
    wobei R1, X, A und B wie in Formel I definiert sind und Y ein Halogenatom, Imidazolyl oder OR13 bedeutet, worin R13 Wasserstoffatom, (C1-C6)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl, welches gegebenenfalls substituiert ist, darstellt, in Gegenwart einer Base oder gegebenenfalls eines wasserentziehenden Mittels zu einer Verbindung der Formel IV,
    worin R1, A, X, B, R2, s, R10 und R11 die oben genannte Bedeutung haben, umsetzt und anschließend eine eventuell im Rest R10 mitgeführte Schutzgruppe R12 in Gegenwart der Schutzgruppe R11 abspaltet, und danach den Rest -N(R6)-R7 nach entsprechender, aus der Peptidchemie bekannter Aktivierung der Carboxylgruppe einführt, und abschließend die mitgeführte Schutzgruppe R11 abspaltet und die Verbindung der Formel I erhält, oder
  • b) ein Aminosäureanhydrid der Formel V,
    in der R13 ein Wasserstoffatom und R14 eine aus der Peptidchemie bekannte N- Schutzgruppe, wie z. B. Carbobenzyloxy (Z) darstellt, oder R13 und R14 eine cyclische N-Schutzgruppe, z. B. Phthalimido bedeuten und s wie oben unter Verfahren a) definiert ist, mit einem primären oder sekundären Rest -N(R6)-R7 im Sinne einer Ringöffnung zu einem Zwischenprodukt der Formel VI,
    worin R13, R14, s, R6 und R7 die obengenannte Bedeutung haben, wobei diese Ringöffnung in Abhängigkeit von Schutzgruppe und Reaktionsbedingungen in der Regel regioselektiv das in Formel VI gezeigte Isomere liefert, das beim Auftreten von Regioisomerengemischen durch Kristallisation oder Chromatographie weiter angereichert werden kann, anschließend die mitgeführte Schutzgruppe R13 und/oder R14 unter Freisetzung des Amines spaltet, und danach wie unter a) beschrieben, mit einem Sulfonsäurederivat der Formel III eine N-Sulfonierung durchführt, die zu einem Produkt der Formel I führt, oder
  • c) eine nach den Verfahren a) oder b) hergestellte Verbindung der Formel I, die aufgrund ihrer chemischen Struktur in enantiomeren Formen auftritt, durch Salzbildung mit enantiomerenreinen Säuren oder Basen, Chromatographie an chiralen Stationärphasen oder Derivatisierung mittels chiraler enantiomerenreinen Verbindungen wie Aminosäuren, Trennung der somit erhaltenen Diastereomeren, und Abspaltung der chiralen Hilfsgruppen in die reinen Enantiomeren auftrennt, oder
  • d) die nach den Verfahren a), b) oder c) hergestellte Verbindung der Formel I entweder in freier Form isoliert oder im Falle des Vorliegens von sauren oder basischen Gruppen in physiologisch verträgliche Salze umwandelt.
5. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen wirksamen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Trägerstoff, Zusatzstoff und/oder anderen Wirk- und Hilfsstoffen.
6. Verwendung von mindestens einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Prophylaxe und Therapie von Erkrankungen, an deren Verlauf Matrix-abbauende Metalloproteinasen beteiligt sind.
7. Verwendung gemäß Anspruch 6, für die Prophylaxe und Therapie von degenerative Gelenkerkrankungen wie Osteoarthrosen, rheumatoide Arthritis, Spondylosen, Knorpelschwund nach Gelenktrauma oder längerer Gelenksruhigstellung, z. B. nach Meniskus- oder Patellaverletzungen oder Bänderrissen oder Erkrankungen des Bindegewebes wie Kollagenosen, Periodontalerkrankungen, Wundheilungsstörungen und chronische Erkrankungen des Bewegungsapparates wie entzündliche, immunologisch oder stoffwechselbedingte akute und chronische Arthritiden, Arthropathien, Myalgien und Störungen des Knochenstoffwechsels wie Osteoporose, oder von Gefäßkrankheiten, z. B. Blutgefäßverschlüssen, atherosklerotischen Plaques oder Aneurysmen, besonders bei drohender Ruptur, bzw. bei Stenosen jedweder Pathogenese oder zur Behandlung von Entzündungen, einschließlich Wunden und Geschwüren, insbesondere auch der Haut, Krebserkrankungen, insbesondere zur Blockierung oder Eindämmung der Metastasenbildung und -ausbreitung, und bei Mammakarzinom oder bei Kachexie, Anorexie und septischem Schock sowie Periodontose und Periodontitis.
8. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß man mindestens eine Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3 mit einem pharmazeutisch geeigneten und physiologisch verträglichen Träger und gegebenenfalls weiteren geeigneten Wirk-, Zusatz- oder Hilfsstoffen in eine geeignete Darreichungsform bringt.
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