DE19849650A1 - Kappa-Opiatagonisten für die Behandlung des Irritable Bowel Syndroms (IBS) - Google Patents

Kappa-Opiatagonisten für die Behandlung des Irritable Bowel Syndroms (IBS)

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DE19849650A1
DE19849650A1 DE1998149650 DE19849650A DE19849650A1 DE 19849650 A1 DE19849650 A1 DE 19849650A1 DE 1998149650 DE1998149650 DE 1998149650 DE 19849650 A DE19849650 A DE 19849650A DE 19849650 A1 DE19849650 A1 DE 19849650A1
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Rudolf Gottschlich
Andrew Barber
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Abstract

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Zubereitungen, die zur Behandlung und/oder Prophylaxe des Irritable Bowel Syndroms geeignet sind und mindestens eine Verbindung der Formel I DOLLAR F1 worin DOLLAR A R·1· Ar, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen oder Cycloalkylalkyl mit 4-8 C-Atomen, DOLLAR A R·2· Ar, DOLLAR A R·1· und R·2· zusammen auch DOLLAR F2 R·3· H, OH, OA oder A, DOLLAR A R·4· A oder Phenyl, welches gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hal, OH, OA, CF¶3¶, NO¶2¶, NH¶2¶, NHA, NHCOA, NHSO¶2¶A oder NA¶2¶ substituiert sein kann, DOLLAR A R·5· OH, CH¶2¶OH, DOLLAR A R·6· und R·7· jeweils unabhängig voneinander H, Hal, OH, OA, CF¶3¶, NH¶2¶, NHA, NA¶2¶, NHCOA, NHCONH¶2¶, NO¶2¶ oder Methylendioxy, DOLLAR A A Alkyl mit 1-7 C-Atomen, DOLLAR A Ar einen mono- oder bicyclischen aromatischen Rest, der gegebenenfalls ein N-, O- oder S-Atom enthalten kann und ein-, zwei- oder dreifach durch A, Hal, OH, OA, CF¶3¶, NH¶2¶, NHA, NA¶2¶, NHCOA und/oder NHCONH¶3¶ substituiert sein kann, DOLLAR A D CH¶2¶, O, S, NH, NA, -CH¶2¶-CH¶2¶-, -CH=CH-, -CH¶2¶NH-, -CH¶2¶-NA- oder eine Bindung DOLLAR A und DOLLAR A Hal F, Cl, Br oder J DOLLAR A bedeuten, DOLLAR A und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder eines ihrer glykosylierten Derivate sowie mindestens einen physiologisch unbedenklichen Träger oder Hilfsstoff enthalten.

Description

Die Erfindungen betrifft pharmazeutische Zubereitungen, die zur Behand­ lung und/oder Prophylaxe des Irritable Bowel Syndroms geeignet sind und mindestens eine Verbindung der Formel I
worin
R1 Ar, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen oder Cycloalkylalkyl mit 4-8 C- Atomen,
R2 Ar,
R1 und R2 zusammen auch
R3 H, OH, OA oder A,
R4 A oder Phenyl, welches gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hal, OH, OA, CF3, NO2, NH2, NHA, NHCOA, NHSO2A oder NA2 substituiert sein kann,
R5 OH, CH2OH,
R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander H, Hal, OH, OA, CF3, NH2, NHA, NA2, NHCOA, NHCONH2, NO2 oder Methylendioxy,
A Alkyl mit 1-7 C-Atomen,
Ar einen mono- oder bicyclischen aromatischen Rest, der gegebenenfalls ein N-, O- oder S-Atom enthalten kann und ein-, zwei- oder dreifach durch A, Hal, OH, OA, CF3, NH2, NHA, NA2, NHCOA, und/oder NHCONH2 substituiert sein kann,
D CH2, O, S. NH, NA, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2NH-, -CH2NA- oder eine Bindung
und
Hal F, Cl, Br, oder J
bedeuten, und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze und/oder eines ihrer glykosylierten Derivate sowie mindestens einen physiologisch unbedenklichen Träger oder Hilfsstoff enthalten.
Verbindungen mit ähnlicher Strukturformel und geeignete Verfahren zu deren Herstellung sind in der Offenlegungsschrift DE 40 34 785 und DE 42 15 213 beschrieben.
Die Verwendung der Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von entzündlichen Darmerkrankungen ist in der EP 0 752 246 offenbart.
Es war Aufgabe der Erfindung, pharmazeutisch wirksame Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die in der Behandlung und/oder Prophylaxe des Irritable Bowel Syndroms einsetzbar und wirksam sind, die gleichzeitig die mit dieser Erkrankung verbundenen Schmerzen lindern und die Erkran­ kung heilen.
Gleichzeitig war es Aufgabe der Erfindung, pharmazeutisch wirksame Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die auf eine normale Darm­ peristaltik keine Auswirkungen haben, jedoch die Ausheilung des Irritable Bowel Syndroms mitbewirken.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der Formel I
worin
R1 Ar, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen oder Cycloalkylalkyl mit 4-8 C- Atomen,
R2 Ar,
R1 und R2 zusammen auch
R3 H, OH, OA oder A,
R4 A oder Phenyl, welches gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hal, OH, OA, CF3, NO2, NH2, NHA, NHCOA, NHSO2A oder NA2 substituiert sein kann,
R5 OH, CH2OH,
R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander H, Hal, OH, OA, CF3, NH2, NHA, NA2, NHCOA, NHCONH2, NO2 oder Methylendioxy,
A Alkyl mit 1-7 C-Atomen,
Ar einen mono- oder bicyclischen aromatischen Rest, der gegebenenfalls ein N-, O- oder S-Atom enthalten kann und ein-, zwei- oder dreifach durch A, Hal, OH, OA, CF3, NH2, NHA, NA2, NHCOA, und/oder NHCONH2 substituiert sein kann,
D CH2, O, S, NH, NA, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2NH-, -CH2-NA- oder eine Bindung
und
Hal F, Cl, Br, oder J
bedeuten
und/ oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze, insbesondere jedoch Verbindungen der Formel I,
worin
Ar Phenyl,
R3 H,
und
A Methyl
bedeuten, pharmazeutisch wirksame Verbindungen sind, die sich als Arzneimittel zur Behandlung des Irritable Bowel Syndroms in ganz besonderer Weise eignen. Es wurde gefunden, daß besonders wirksame Verbindungen zur Behandlung von entsprechenden Erkrankungen vorliegen, wenn R5 eine OH-Gruppe ist und R1 und R2 jeweils Ar bedeuten. Ganz besonders wirksam ist in dieser Hinsicht eine Verbindung der Formel I, in der R1, R2 und R4 Phenyl, A Methyl und R5 OH bedeuten.
Gegenstand der Erfindung sind somit neben der Verwendung der Verbindungen der Formel I als Arzneimittel zur Behandlung des Irritable Bowel Syndroms auch Zubereitungen, die Verbindungen der Formel I als Bestandteil zur Behandlung und/oder Prophylaxe des Irritable Bowel Syndroms, enthalten.
Versuche haben gezeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im "Writhing Test" an Mäusen oder Ratten wirken(Methode vgl. Siegmund et. al., Proc. Soc. Exp. Biol. 95, (1957), 729-731). Die analgetische Wirkung als solche läßt sich ferner im "Tail-Flick-Test" an Mäusen oder Ratten nachweisen (Methodik vgl. d'Amour and Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, (1941), 74-79), ferner im "Hot plate test" (vgl. Schmauss und Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther. 228, (1984), 1-12 und die dort zitierte Literatur). Besonders starke Wirkungen sind an Ratten im Modell der Carrageenin­ induzierten Hyperalgesie (vgl. Bartoszyk und Wild, Neuroscience Letters 101 (1989) 95) zu beobachten. Dabei zeigen die Verbindungen keine oder nur geringe Neigung zu physischer Abhängigkeit.
Außerdem wurden durch entsprechende nach geläufigen Methoden durchgeführte Versuche ausgeprägte antiinflammatorische, diuretische, antikonvulsive, neuroprotektive Wirkungen nachgewiesen. Die Verbindun­ gen zeigen eine hohe Affinität in bezug auf das Bindungsverhalten an kappa-Rezeptoren.
Verbindungen der Formel I sind im Gegensatz zu anderen Verbindungen mit ähnlichem Wirkungsspektrum besonders geeignet für die Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen zur Behandlung des Irritable Bowel Syndroms, da sie neben der analgetischen und antiinflammatorischen Wirkung geeignet sind, durch die Erkrankung hervorgerufene Störungen der Darmmotorik zu normalisieren.
In allen hier beschriebenen Indikationsgebieten hat sich insbesondere die Verwendung von N-Methyl-N-[(1S-)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1- yl-)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid,hydrochlorid als Arzneimittel in den verschiedensten Zubereitungsformen als besonders wirksam heraus­ gestellt.
Als besonders vorteilhaft hat sich außerdem bei den erfindungsgemäßen Verbindungen erwiesen, daß sie aufgrund ihrer Struktur offenbar die Blut- Hirn-Schranke nicht passieren können und daher kein Abhängigkeitspo­ tential aufweisen. Auch wurden bisher keine Wirkungen gefunden, die die Nutzung der vorteilhaften Wirkungen für die beanspruchten Indikationen in irgendeiner Weise einschränken würden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch unbe­ denklichen Salze können daher zur Herstellung pharmazeutischer Präpa­ rate verwendet werden, indem man sie zusammen mit mindestens einem Träger- oder Hilfsstoff und, falls erwünscht, mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in die geeignete Dosierungsform bringt.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch eine pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder einem ihrer physiologisch unbe­ denklichen Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung des Irritable Bowel Syndroms.
Die so erhaltenen Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als Trägersubstanzen kommen organische oder anorganische Stoffe in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale oder rektale) oder parenterale Applikation eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat und andere Fettsäureglyceride, Gelatine, Sojalecithin, Kohlenhydrate wie Lactose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk oder Cellulose.
Zur oralen Anwendung dienen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Sirupe, Säfte oder Tropfen. Von Interesse sind speziell Lacktabletten und Kapseln mit magensaftresistenten Überzügen bzw. Kapselhüllen. Zur rek­ talen Anwendung dienen Suppositorien, zur parenteralen Applikation Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen, ferner Suspen­ sionen, Emulsionen oder Implantate.
Die erfindungsgemäß beanspruchten Wirkstoffe können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektions­ präparaten verwendet werden.
Die angegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfs­ stoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs- und/oder Netzmittel, Emul­ gatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffer­ substanzen, Farb- und/oder Aromastoffe enthalten. Sie können, falls erwünscht, auch einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine, Diuretika, Antiphlogistika.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel I werden in der Regel in Analogie zu anderen bekannten, für die beanspruchten Indi­ kationen im Handel erhältlichen Präparaten verabreicht, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 1 mg und 50 mg, insbesondere zwischen 5 und 30 mg pro Dosierungseinheit. Die tägliche Dosierung liegt vorzugs­ weise zwischen etwa 0.02 und 20 mg/kg, insbesondere 0,2 und 0,4 mg/kg Körpergewicht.
Die spezielle Dosis für jeden einzelnen Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispielsweise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allge­ meinem Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabfol­ gungszeitpunkt und -weg, von der Ausscheidungsgeschwindigkeit, Arznei­ stoffkombination und Schwere der jeweiligen Erkrankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.
Im folgenden werden Beispiele gegebenen, die zur Veranschaulichung der Erfindung dienen, jedoch die Erfindung nicht auf die gegebenen Beispiele begrenzen.
Nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben.
Beispiel 1 N-Methyl-N-f(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-ethyl]-2,2- diphenylacetamid, hydrochlorid
In einer 500-ml-Apparatur werden 22 g (2S)-2-N-Carboxyethyl-2-phenyl­ glycin-N,N-[(3S)-3-hydroxy-tetramethylamid] vorgelegt und in 150 ml Tetra­ hydrofuran gelöst. Unter Rühren wird eine Lösung, bestehend aus 150 ml Tetrahydrofuran und 24,1 g Diphenylacetylchlorid, bei 10-20°C innerhalb von einer Stunde zu getropft, wobei zu Beginn sich ein Niederschlag bildet, der jedoch im Verlauf der Reaktion wieder in Lösung geht. Gegen Ende der Reaktion bildet sich erneut ein Niederschlag. Es wird weitere 12 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend wird auf ca. 5°C gekühlt und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Das abgetrennte Produkt wird mit etwa 100 ml Tetrahydrofuran nachgewaschen und getrocknet. Auf diese Weise werden 39 g Rohprodukt erhalten. Dieses wird mit etwa 250 ml Ethanol und 1 g Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute 33 g (73,2% der Theorie).
Die pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen in der Behandlung des Irritable Bowel Syndroms kann nach einer in European J. of Pharmacology 271 (1994) 245-251 beschriebenen Methode untersucht werden.
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffs der Formel I und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat werden in 3 l zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6.5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffs der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffs der Formel I, 9.38 g NaH2PO4.2H2O, 28.48 g Na2HPO4.12H2O und 0.1 g Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man Stellt auf pH 6.8 ein, füllt auf 1 l auf und sterilisiert durch Bestrahlung.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffs der Formel I mit 99.5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Laktose, 1.2 kg Kartoffelstärke, 0.2 kg Talk und 0.1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.
Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragent und Farbstoff überzogen werden.
Beispiel G: Kapseln
2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 l zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims (7)

1. Arzneimittel der allgemeinen Formel I
worin
R1 Ar, Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen oder Cycloalkylalkyl mit 4-8 C- Atomen,
R2 Ar,
R1 und R2 zusammen auch
R3 H, OH, OA oder A,
R4 A oder Phenyl, welches gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hal, OH, OA, CF3, NO2, NH2, NHA, NHCOA, NHSO2A oder NA2 substituiert sein kann,
R5 OH, CH2OH,
R6 und R7 jeweils unabhängig voneinander H, Hal, OH, OA, CF3, NH2, NHA, NA2, NHCOA, NHCONH2, NO2 oder Methylendioxy,
A Alkyl mit 1-7 C-Atomen,
Ar einen mono- oder bicyclischen aromatischen Rest, der gegebenenfalls ein N-, O- oder S-Atom enthalten kann und ein-, zwei- oder dreifach durch A, Hal, OH, OA, CF3, NH2, NHA, NA2, NHCOA, und/oder NHCONH2 substituiert sein kann,
D CH2, O, S, NH, NA, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH2NH-, -CH2-NA- oder eine Bindung
und
Hal F, Cl, Br, oder J
bedeuten,
zur Behandlung und/oder Prophylaxe des Irritable Bowel Syndroms.
2. Arzneimittel der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
Ar Phenyl,
R3 H
und
A Methyl
bedeuten,
zur Behandlung und/oder Prophylaxe des Irritable Bowel Syndroms.
3. Arzneimittel der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R1 Ar,
R2 Ar
und
R5 OH
bedeuten,
zur Behandlung und/oder Prophylaxe des Irritable Bowel Syndroms.
4. Arzneimittel der Formel I gemäß Anspruch 1, worin
R1 Phenyl,
R2 Phenyl,
R4 Phenyl,
R5 OH
und
A Methyl
bedeuten,
zur Behandlung und/oder Prophylaxe des Irritable Bowel Syndroms.
5. Verwendung der Arzneimittel nach den Ansprüchen 1-4 sowie deren physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung von Arzneimittel­ formulierungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe des Irritable Bowel Syndroms.
6. Verwendung des Arzneimittels N-Methyl-N-[(1S-)-1-phenyl-2-((3S)-3- hydroxypyrrolidin-1-yl-)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid, hydrochlorid zur Herstellung von Arzneimittelformulierungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe des Irritable Bowel Syndroms.
7. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel I und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Salze nach einem der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung und/oder Prophylaxe des Irritable Bowel Syndroms.
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