DE19834505A1 - Transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Sildenafil - Google Patents

Transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Sildenafil

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Abstract

Transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an Sildenafil oder einem seiner pharmazeutisch unbedenklichen Salze.

Description

Die Erfindung betrifft ein wirkstoffhaltiges transdermales System zur Anwendung von Sildenafil und dessen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen.
Sildenafil [1-(4-ethoxy-3-(6,7-dihydro 1-methyl-7-oxo-3-propyl 1H-pyazolo(4,3-d)pyrimidin- 5-yl)phenylsulfonyl)-4-methyl piperazin], besser bekannt unter dem Markennamen VIAGRA, stellt einen sehr selektiven cyclischen-Guanosinmonophosphat (cGMP)-spezifischen Phosphodiesterase (PDE)-Typ-5-Hemmer dar, der zur Behandlung sowohl von organisch als auch von psychisch bedingter Impotenz entwickelt wurde.
Der physiologische Mechanismus der Erektion des Penis beinhaltet die Freisetzung von Stickoxid (NO) in den Schwellkörpern während der sexuellen Stimulation. NO aktiviert das Enzym Guanylatcyclase, welches für einen erhöhten Spiegel an cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) sorgt. Dieses cGMP ist dafür verantwortlich, daß sich die glatte Muskulatur der Schwellkörper entspannt und somit das Blut in die Schwellkörper eindringen kann, so daß eine Erektion (Gliedsteife) zustande kommt. Sildenafil hat keinen direkten entspannenden Effekt auf die Schwellkörpermuskulatur, sondern es verstärkt die Wirkung des Stickoxides durch eine Hemmung der Phosphodiesterase-Typ-5 (PDE 5), welche für den Abbau von cGMP in den Schwellkörpern verantwortlich ist. Falls durch sexuelle Stimulation eine Freisetzung von NO erfolgt, steigt aufgrund der Hemmung der PDE 5 durch Sildenafil der cGMP-Spiegel in den Schwellkörpern, so daß sich die glatte Muskulatur entspannt und das Blut in die Schwellkörper eindringen kann. Die Wirkung von Sildenafil bleibt bei empfohlener Dosierung aber fehlender sexueller Stimulierung aus.
Bisher erfolgt die Verabreichung von Sildenafil oral in Form einer Tablette mit einem Wirkstoffgehalt von 25mg, 50 mg oder 100 mg/Tag, wobei die Bioverfügbarkeit bei nur 40% liegt. Der im Normalfall verabreichte Wirkstoffgehalt beträgt 50 mg/Tag. Die Tablette sollte, um ihre volle Wirkung zu zeigen, mindestens eine Stunde, bei vorherigem Verzehr von fetten Lebensmitteln 1,5 Stunden vor Bedarf eingenommen werden. Das sexuelle Verhalten der Patienten entbehrt somit einer gewissen Spontaneität, was eine doch sehr beträchtliche Einschränkung für diese darstellt.
Der größte Teil des oral verabreichten Sildenafils wird sofort in der Leber metabolisiert (first path-effect), wobei der entstandene N-demethylierter Metabolit, der eine Aktivität von 50% im Vergleich zur Muttersubstanz aufweist, weiter zu inaktiven Metaboliten umgewandelt wird. Die Metabolite werden hauptsächlich über den Kot und in geringem Maße über den Urin ausgeschieden.
Als Nebenwirkungen werden häufig Kopfschmerzen, Durchfall, Gesichtsrötungen oder verstopfte Nasen beklagt. Ebenfalls treten teilweise Sehstörungen auf, die dadurch bedingt werden, daß Sildenafil eine gewisse Affinität für die Phosphodiesterase-Typ 6 (PDE 6) aufweist, welche in der Retina für das Farbsehen mitverantwortlich ist. Der Patient sieht, als Folge davon, alles vorübergehend mit einem Blaustich, der nach Abklingen der Wirkung wieder verschwindet. Bei langfristiger Einnahme oder bei erhöhter Dosis ist allerdings zu befürchten, daß das Auge dauerhaft Schaden nimmt.
Die Aufgabe der Erfindung ist es nun, ein transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Sildenafil oder dessen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen bereitzustellen, wobei die Nachteile der oralen Darreichungsform vermieden und die Patienten-Compliance verbessert werden sollen.
Es wurde nun überraschenderweise getunden, daß Sildenafil oder dessen pharmazeutisch wirksame Salze derart hautgängig sind, daß sehr schnell ein therapeutisch wirksamer Blutplasmaspiegel erreicht werden kann, obwohl die klassische Medizin bisher davon ausging, daß hochmolekulare Pharmaka wegen ihrer Molekülgröße und ihrer elektrischen Ladung nicht die Zellschichten des Oberflächenepithels passieren können, da dieses nur eine gewisse Porengröße und Eigenladung aufweist, die die Permeabilität für derartige Mittel begrenzt.
Es besteht somit die Möglichkeit relativ kurzfristig das transdermale therapeutische System aufzutragen, um die gewünschte Wirkung zu erreichen.
Liegt das transdermale therapeutische System in Form einer Creme oder Lotion vor, kann innerhalb kürzester Zeit nach dem Auftragen auf die Haut ein Erfolg verzeichnet werden. Die Flexibilität der betroffenen Personen wird somit wesentlich verbessert und eine gewisse Spontaneität wird ermöglicht, so daß eine freie Gestaltung des Liebesleben kein Problem mehr darstellt, da das Auftragen der Creme oder Lotion in das Liebesspiel mit eingebaut werden kann. Bei dieser Darreichungsform wird die Wirkung durch eine zuvor eingenommene Mahlzeit zudem nicht verzögert. Das transdermale therapeutische System in Form eines Pflasters hat gegenüber der Creme oder Lotion noch zusätzlich den Vorteil, daß ein Verschmieren vermieden und ein höherer bzw. kontrollierter Wirkstoffgehalt eingesetzt werden kann, so daß die Patienten-Compliance gegenüber der oralen Darreichungsform stark verbessert wird. Zudem ist es bei Verwendung des Pflasters möglich, nach Vollendung des Liebesaktes durch das Entfernen des Pflasters die Wirkung zu beenden. Dieser Vorteil kommt ganz besonders bei der Frage der Medikamentensicherheit zum Tragen, da gerade dieses Arzneimittel aufgrund des Irrglaubens, durch Einnahme des Präparates eine besondere Liebesfähigkeit erlangen zu können, eine sehr hohe Mißbrauchsrate vorzuweisen hat. Der Gebrauch des Präparates von gesunden Personen führt zu einer verlängerten Erektion. Eine Erektion, die langer als 4 Stunden andauert, kann dazu führen, daß das Blut in den Schwellkörpern gerinnt und somit eine dauerhafte Impotenz durch entstehende Verklebungen zur Folge hat (Priapismus). Durch die Möglichkeit, das Pflaster rechtzeitig zu entfernen, können schwere gesundheitliche Schäden vermieden werden.
Die Verwendung von Sildenafil als transdermales therapeutisches System führt, neben den oben erwähnten Vorzügen, zu einer stark verbesserten Bioverfügbarkeit, so daß wesentlich geringere Wirkstoffmengen eingesetzt werden müssen. Das hat zum einen eine gesteigerte Wirtschaftlichkeit zur Folge und zum anderen wird das doch ganz beträchtliche Nebenwirkungspotential verringert, so daß ein ungehindertes Liebesleben möglich ist. Die Belastung des Organismus und die Beeinträchtigung der Leber durch die First-Path- Metabolisierung kann zudem verringert werden.
Für Personen, denen die orale Einnahme von Tabletten Schwierigkeiten bereitet, wird durch das transdermale therapeutische System eine angenehme Alternative geschaffen.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe wird nun durch ein transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an Sildenafil oder einem seiner pharmazeutisch unbedenklichen Salze gelöst. Als mögliche Salze kommen die Säureadditionssalze wie die Hydrochloride oder die Halogenide, Sulfate, Phosphate, Citrate sowie Carbonate in Frage.
Sildenafil oder dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze können ferner in Kombination mit weiteren bekannten Wirkstoffen, vor allem spezifischen und unspezifischen Cytochrom P450 (CYP) Inhibitoren, angewendet werden.
Durch Kombination von Sildenafil mit einem CYP-Inhibitor wie Erythromycin, Cimetidin, Ketoconazol, Itraconazol oder Mibefradil wird die Konzentration im Blutplasma stark gesteigert und der Abbau bzw. die Ausscheidung verzögert. Die schnelle Anflutung wird somit bei einer stark verringerten Sildenafilmenge trotzdem beibehalten bzw. beschleunigt.
Das transdermale therapeutische System kann als Pflaster, Creme, Salbe, Paste oder Liniment vorliegen.
Als Permeationsförderer lassen sich ein- und/oder mehrwertige aliphatische, cycloaliphatische und/oder aromatisch- aliphatische Alkohole mit jeweils bis zu acht C-Atomen, z. B. Ethanol, 1,2-Propandiol, Dexpanthenol und/oder Polyethylenglykol; Alkohol/Wasser- Gemische; gesättigte und/oder ungesättigte Fettalkohole mit jeweils 8-18 C-Atomen; Terpene; Teebaumöl; gesättigte und/oder ungesättigte cyclisch Ketone; Alkyl- Methylsulfoxide; gesättigte und/oder ungesättigte Fettsäuren mit jeweils 8-18 C-Atomen; deren Ester; natürliches Vitamin E (α-Tocopherol); synthetisches Vitamin E und/oder Vitamin E- Derivate, insbesondere Ethanol, α-Tocopherol, Polyethylenglycol, Isopropylmyristat oder Dexpanthenol verwenden.
Zur Herstellung der Salben, Pasten, Cremes oder Linimenten können als Salbengrundlage die bekannten Substanzen wie beispielsweise Triglyceride enthaltende Lipogele, anorganische und organische Hydrogele, Emulsionsgele oder Polyethylengele verwendet werden.
Bei einem transdermalen therapeutischen System in der Form eines Pflasters kann es sich um ein Matrix- oder Membransystem handeln, welches eine undurchlässige Deckschicht und eine abziehbare Schutzschicht aufweist. Als Bestandteil der undurchlässigen Deckschicht kommen Polyester, Polypropylen, Polyurethan oder Polyethylen in Frage, die bei Bedarf metallisiert oder pigmentiert werden können. Für die abziehbare Schutzschicht kommen Polyester, Polypropylen, Polysiloxan, Polyacrylat, Ethylenvinylacetat, Polyurethan, Polyisobuten oder Papier mit Silikon- und/oder Polyethylenbeschichtung in Betracht.
Dieses transdermale therapeutische System kann in Form eines Matrixpflasters vorliegen. Das Matrixpflaster besteht aus einer undurchlässigen Deckschicht, aus einer oder mehreren den Wirkstoff oder einer seiner pharmazeutisch unbedenklichen Ester oder Salze und gegebenenfalls weiteren Wirkstoffen und/oder Permeationsförderer und/oder Aminosäuren enthaltenden, selbstklebenden Matrixschicht oder einer Matrixschicht, die mit einem Haftkleber beschichtet ist und einer abziehbaren Schutzschicht. Bei dem in der Matrix enthaltenen Wirkstoff handelt es sich um Sildenafil oder um dessen pharmazeutisch unbedenkliche Salze, sowie bei der Kombination zudem um weitere Wirkstoffe wie spezifische und unspezifische CYP-Inhibitoren z. B. Erythromycin, Cimetidin, Ketoconazol, Itraconazol oder Mibefradil.
Für die Matrix werden die medizinisch üblichen Matrixbildner wie Polyacrylat, Silikon, Polyisobutylen, Kautschuk, kautschukähnliche synthetische Homo-, Co- oder Blockpolymere, Butylkautschuk, Styrol/Isopren-Copolymerisat, Polyurethane, Copolymere des Ethylens, Polysiloxane oder Styrol/Butadien-Copolymerisat, wie sie im Stand der Technik vorgesehen werden, verwendet. Als Kleber kann Polydimethylsiloxan, Polyacrylat mit C4-C10 Alkylalkoholestern, amminrestistentes Silikon in Trichlorofluoroethan und Polyisobutylen/­ Mineralöl verwendet werden.
Eine weitere Ausführungsform der Erfindung stellt ein Membransystem dar. Dieses besteht aus einer undurchlässigen Deckschicht, einem wirkstoffhaltigen Reservoir oder einer Reservoirschicht, einer semipermeablen Membran, einer fakultativen Haftklebeschicht und einer abziehbaren Schutzschicht. Das Reservoir enthält Sildenafil oder eines seiner pharmazeutisch unbedenklichen Salze, gegebenenfalls weitere Wirkstoffe und/oder Permeationsförderer, Stabilisatoren, Emulgatoren, Verdickungsmittel und/oder übliche Membransystem- bzw. Reservoirpflaster-Hilfsmittel. Das Reservoir bzw. die Reservoirschicht liegt zwischen der Deckschicht und der Membran. Als Gelbildner können bei Bedarf Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxyvinylpolymer, Natrium-Plyoxilat, Carboxymethylcellulose oder ein Gemisch aus diesen verwendet werden. Die Membran, die üblicherweise aus inerten Polymeren, insbesondere auf Basis von Polypropylen, Polyvinylacetat, Polyamid, Ethylen- Vinylacetat- Copolymeren oder Silikon, besteht, kann je nach Porengröße eine die Wirkstofffreisetzung kontrollierende Wirkung haben.

Claims (17)

1. Transdermales therapeutisches System mit einem Gehalt an Sildenafil oder einem seiner pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Sildenafil als Wirkstoff.
3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch Sildenafilcitrat als Wirkstoff.
4. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, 2 oder 3, gekennzeichnet durch Sildenafil oder eines seiner pharmazeutisch verträglichen Salze als Wirkstoff in Kombination mit weiteren Wirkstoff.
5. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 4, gekennzeichnet durch mindestens einen weiteren Wirkstoff, der die Sildenafil-Wirkung verstärkt, insbesondere spezifische und unspezifische Cytochrom P450-Inhibitoren.
6. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 4 oder 5, gekennzeichnet durch Erythromycin, Cimetidin, Ketoconazol, Itraconazol oder Mibefradil und/oder pharmazeutisch unbedenkliche Salze derselben.
7. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorhergehenden Ansprüche in der Form eines Pflasters, einer Creme, Salbe, Paste oder eines Linimentes. 8. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 7, gekennzeichnet durch Triglyceride enthaltende Lipogele, anorganische und organische Hydrogele, Emulsionsgele oder Polyethylengele als Salbengrundlage für die Form der Creme, Salbe, Paste und des Liniments.
9. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine Pflasterform mit einer undurchlässigen Deckschicht und einer abziehbaren Schutzschicht, insbesondere in Form eines Matrixsystems oder eines Membransystems.
10. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 9, gekennzeichnet durch eine Deckschicht auf Basis von Polyester, Polypropylen, Polyurethan oder Polyethylen, gegebenenfalls jeweils metallisiert oder pigmentiert.
11. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 9 oder 10, gekennzeichnet durch eine abziehbare Schutzschicht auf. Basis von Polyester, Polypropylen, Polysiloxan, Polyacrylat, Ethylenvinylacetat, Polyurethan, Polyisobuten oder Papier mit Silikon- und/­ oder Polyethylenbeschichtung.
12. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 9, 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Matrixsystem mit
  • - einer undurchlässigen Deckschicht,
  • - einer oder mehreren wirkstoffhaltigen selbstklebenden Matrixschicht(en) oder einer oder mehreren wirkstoffhaltigen Matrixschicht(en), die mit einem Haftkleber beschichtet sind,
  • - einer abziehbaren Schutzschicht und
  • - Sildenafil oder einem seiner pharmazeutisch verträglichen Salze
als Wirkstoff handelt.
13. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 12, gekennzeichnet durch eine Matrixschicht auf Basis von Polyacrylat, Silikon, Polyisobutylen, Kautschuk, kautschukähnliche synthetische Homo-, Co- oder Blockpolymere, Butylkautschuk, Styrol/­ Isopren-Copolymerisat, Polyurethine, Copolymere des Ethylens, Polysiloxane oder Styrol/Butadien-Copolymerisat.
14. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 9, 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein Membransystem mit
  • - einer undurchlässigen Deckschicht,
  • - einem wirkstoffhaltigen Reservoir oder einer wirkstoffhaltigen Reservoirschicht,
  • - einer mikroporösen oder semipermeablen Membran,
  • - einer fakultativen Haftklebeschicht,
  • - einer abziehbaren Schutzschicht und
  • - Sildenafil oder einem seiner pharmazeutisch verträglichen Salze
als Wirkstoff handelt.
15. Transdermales therapeutisches System nach 14, gekennzeichnet durch Emulgatoren, Verdickungsmittel und/oder weitere Membransystem-Hilfsmittel.
16. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 14 oder 15, gekennzeichnet durch Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxyvinylpolymer, Natrium-Plyoxlat, Carboxymethylcellulose oder ein Gemisch aus diesen als Verdickungsmittel.
17. Transdermales therapeutisches System nach einem der Ansprüche 14 bis 16, gekennzeichnet durch eine Membran auf Basis eines inerten Polymeren, insbesondere Polypropylen, Polyvinylacetat, Polyamid, Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren oder Silikon.
18. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen Permeationsförderer, insbesondere ein- und/oder mehrwertige aliphatische, cycloaliphatische und/oder aromatisch-aliphatische Alkohole mit jeweils bis zu acht C-Atomen, z. B. Ethanol, 1,2-Propandiol, Dexpanthenol und/oder Polyethylenglykol; Alkohol/Wasser-Gemische; gesättigte und/oder ungesättigte Fettalkohole mit jeweils 8-18 C-Atomen; Terpene; Teebaumöl; gesattigte und/oder ungesättigte cyclische Ketone; Alkyl-Methylsulfoxide; gesättigte und/oder ungesättigte Fettsäuren mit jeweils 8-18 C-Atomen; deren Ester; natürliches Vitamin E; synthetisches Vitamin E; und/oder Vitamin E- Derivate.
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