DE19833844A1 - Bestimmung von Fibrinmonomer zur Bestimmung des Risikos einer intraoperativen Blutungsneigung - Google Patents

Bestimmung von Fibrinmonomer zur Bestimmung des Risikos einer intraoperativen Blutungsneigung

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Abstract

Der Nachweis von Fibrinmonomer in einer präoperativen Blut- oder Plasmaprobe eines Patienten, bei dem ein chirurgischer Eingriff vorgenommen werden soll, erfolgt zum Ausschluß eines erhöhten Risikos eine intraoperative Blutung zu erleiden.

Description

Die vorliegende Anmeldung betrifft den Nachweis oder die Bestimmung von Fibrinmonomer als einen diagnostischen Marker zur Bestimmung oder präoperativen Abschätzung des Risikos einer intraoperativen Blutungsneigung.
Fibrinmonomer ist ein molekularer Aktivierungsmarker des Koagulationssystems. Fibrinmonomere sind die direkten Vorläufer von Fibrin, dem Hauptbestandteil von Blutgerinnsel in thrombotischen Vorfällen. Fibrinmonomere werden durch Spaltung durch Thrombin aus Fibrin gebildet. Aus den Fibrinmonomeren wird durch Polymerisation letztendlich Fibrin gebildet. Eine hohe Konzentration von Fibrinmonomeren, wobei man zwischen Fibrinmonomeren I (das AA Fibrin, durch Abspaltung der Fibrinopeptide A aus Fibrinogen entstanden) und Fibrinmonomer II (aus AABB Fibrin, durch Abspaltung der Fibrinopeptide A und B aus Fibrinogen entstanden) unterscheidet, deutet auf ein Risiko zur Bildung von Blutgerinnseln hin. Fibrinmonomer wurde bisher zur Ermittlung des sogenannten "präthrombotischen Zustandes", also einer frühen Detektion und eines Monitoring von koagulations-aktivierenden Prozessen (Nieuwenhuizen, W. Soluble fibrin as a molecular marker for a pre-thrombotic state: a mini-review, Blood Coag. Fibrinol. 1993; 4: 93-96; Dempfle und Heene, Methodik und klinische Bedeutung von Fibrinmonomer. Hämostaseologie 1993; 13: 185-190; Dempfle et al., Comparison of immunological and functional assays for measurement of soluble fibrin. Thromb. Haemostas. 1995; 74 (2): 673-679), zur frühen Detektion der sog. "Deep Vein Thrombosis (DVT) (Vogel et al., The value of quantitative fibrin monomer determination in the early diagnosis of postoperative Deep Vein Thrombosis, (manuscript accepted for publication in Thrombosis Research), zur Diagnose und Monitorings der disseminierten intravaskulären Koagulation (DIC) (Okajima K., Determination of fibrin monomers in patients with DIC; its usefulness for early detection of the hypercoagulable state. Ann. Haematol. 1993; 66/I A10) und zum Monitoring von antikoagulanten Therapien genutzt.
Immunologische Tests zum Nachweis von Fibrinmonomer sind kommerziell erhältlich, beispielsweise der Enzymun-Test® FM von Boehringer Mannheim, Deutschland, der beschrieben wird in Lill et al., A new immunoassay for soluble fibrin enables a more sensitive detection of the activation state of blood coagulation in vivo. Blood Coag. Fibrinol. 1993; 4: 97-102. Monoklonale Antikörper gegen Fibrinmonomer sowie deren Herstellung sind beispielsweise aus der EP-A-0 678 524 sowie US 4,927,916 bekannt.
Bei chirurgischen Eingriffen können sich Komplikationen durch intraoperative Blutungen ergeben. Treten unter anderem diffuse Blutungen im Wundbereich oder an den Wundrändern auf, ohne daß eine ersichtliche mechanische Ursache existiert und nachdem bereits eine adäquate lokale Hämostase erzielt war, so ist von einer Blutungsneigung aufgrund einer Koagulopathie auszugehen. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, einen diagnostischen Marker zu finden, der mit dem Auftreten von intraoperativen Blutungsneigungen bei Patienten, an denen ein chirurgischer Eingriff vorgenommen wird, korreliert. Somit könnten beispielsweise frühzeitige, idealerweise präoperative Maßnahmen getroffen werden, um solchen Blutungen entgegenzuwirken.
Die Aufgabe wurde gelöst durch Verwendung von Fibrinmonomer als diagnostischer Marker zur präoperativen Risikobestimmung bezüglich einer erhöhten intraoperativen Blutungsneigung. Der Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Bestimmung des erhöhten Risikos einer intraoperativen Blutungsneigung bei einem Patienten, an dem ein chirurgischer Eingriff vorgenommen werden soll, dadurch gekennzeichnet, daß in einer Blut- oder Plasmaprobe des Patienten vor der Operation der Gehalt an Fibrinmonomeren bestimmt wird.
Der Nachweis von Fibrinmonomer erfolgt nach bekannten Methoden, beispielsweise mittels Immunoassays zum Nachweis von Fibrinmonomer, wobei fibrinmonomer-spezifische monoklonale Antikörper eingesetzt werden. Solche Immunoassays sind beispielsweise offenbart in Lill et al., Blood Coag. Fibrinol 1993; 4: 97-102, EP-A-0 678 524 sowie US 4,927,916. Es können die gängigen Verfahren zum Nachweis von Fibrinmonomer, vor allem Sandwich-Immunoassays, verwendet werden.
Als Probe kann Blut oder Plasma, bevorzugt Plasma, beispielsweise Citrat-Plasma verwendet werden.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel verdeutlicht:
Beispiel 1
Fibrin-Monomer-Bestimmung als präoperatives Screening zum Ausschluß einer intraoperativen Blutungsneigung.
Bei 226 konsekutiven Patienten mit verschiedenen Eingriffen ohne extrakorporale Zirkulation und Arteriensonde wurden prospektiv die präoperativen Fibrin-Monomer-(FM) und D-Dimer-Werte (nach Anästhesie-Einieitung) untersucht und mit dem Auftreten einer intraoperativen Störung der Hämostase (ISH) korreliert. Das Patientenkollektiv wurde bereits in Korte et al. SMW 1997, 127, Suppl. 88, 515 sowie Korte et al., Clin. Chem. Lab. Med. 1988, 36 (4), 235-240 beschrieben. Neu wurden Marker untersucht, die eine Abarbeitung in weniger als 4 Stunden erlauben, also vom zeitlichen Ablauf als für den Minischen Alltag relevant angesehen werden können.
Die Probenentnahme erfolgte nach Verwerfen der ersten 3 ml aus mit 0,9% NaCl-Lösung gespülten Arteriensonden in 0,125 M Na-Citrat (9 + 1). Als ISH wurde dabei das Auftreten von diffusen Blutungen im Wandbereich oder an den Wandrändern ohne ersichtliche mechanische Ursache, nachdem bereits eine adäquate lokale Hämostase erzielt war, definiert.
Fibrinmonomer wurde mit dem Enzymun-Test® FM auf einem ES-300 Gerät und D-Dimer mit dem Tina-quant® aD-Dimer auf einem Hitachi 917 und D-Dimer Latex Assay bestimmt. Alle Tests sind kommerziell von Boehringer Mannheim Deutschland erhältlich. FM und D-Dimer mittels Tina-quant® wurden im Batch-Verfahren aus bei -80°C gelagerten Aliquots der Proben bestimmt. Der D-Dimer Latextest wurde sofort durchgeführt.
Bei 20 der 226 Patienten (8,8%) trat eine ISH auf. Die Patientengruppe mit ISH hatte präoperativ signifikant erhöhte Werte für FM, D-Dimer (gemessen mittels Tinaquant® D- Dimer) und D-Dimer gemessen mittels Latex-Test. Es wurden von den 206 Patienten ohne ISH die 75te und 90te Perzentile (d. h. 75 bzw. 90% aller gemessener Werte liegen unter diesem Wert) für die untersuchten Marker, sowie Sensitivität, Spezifität, positiv und negativ prädiktiver Wert der Marker bezüglich dem Auftreten einer ISH berechnet (siehe Tabelle 1). Diese Berechnungen wurden für andere cut-offs wiederholt (siehe Tabelle 2).
Tabelle 1
Es stellte sich heraus, daß chirurgische Patienten mit präoperativ erhöhten Aktivationsmarkern ein deutlich erhöhtes Risiko besitzen, eine ISH zu erleiden. FM zeigt von allen Markern die vom zeitlichen Ablauf her (d. h. der "turn around time" des Assays) interessant sein könnten, die höchste Sensitivität und ist daher für ein präoperatives Screening am geeignetsten (Tabelle 2).

Claims (4)

1. Verfahren zur präoperativen Bestimmung des Risikos eines Patienten zur intraoperativen Blutungsneigung, dadurch gekennzeichnet, daß in einer Probe des Patienten der Gehalt an Fibrinmonomer bestimmt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Fibrinmonomer immunologisch bestimmt wird.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei der Probe um eine Blut- oder Plasmaprobe handelt.
4. Verwendung von Fibrinmonomer als diagnostischer Marker bei der Abschätzung des Risikos einer intraoperativen Blutungsneigung.
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