DE19818955A1 - Zusammensetzung, enthaltend Polyacrylat, Polyterpen, Nitroglycerin und wahlweise Polyvinylacetat - Google Patents

Abstract

Eine Zusammensetzung zur Applikation auf der Haut, die enthält DOLLAR A a) ein Acrylat-Copolymer, enthaltend 25-40 Gew.-% Methylacrylat, 50-70 Gew.-% 2-Ethylhexylacrylat, 1-10 Gew.-% Acrylsäure, DOLLAR A b) ein Polyterpen auf der Basis von alpha-Pinen, DOLLAR A c) Nitroglyderin, DOLLAR A dient zur Prophylaxe oder Behandlung der koronaren Herzkrankheit.

Description

Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur Applika­ tion von Nitroglycerin auf der Haut.

Mit dieser Zusammensetzung wird eine kontinuierliche und dosierte Abgabe des Wirkstoffes an die Haut erzielt, wo­ bei die Zusammensetzung als Wirkstoffdepot dient. In der Zusammensetzung enthalten sind: ein Acrylat-Copolymer, enthaltend 25-40 Gew.-% Methylacrylat, 50-70 Gew.-% 2-Ethylhexylacrylat, 1-10 Gew.-% Acrylsäure, ein Polyterpen auf der Basis von alpha-Pinen und minde­ stens Nitroglycerin als Wirkstoff. Der Schmelzpunkt des Polyterpens liegt im Bereich von 37°C bis 140°C; sein Anteil ist nicht größer als 30 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Zusammensetzung. Die Zusammensetzung wird bevorzugt zur Prophylaxe oder zur Behandlung der ko­ ronaren Herzkrankheit, insbesondere der Angina pectoris, eingesetzt.

Therapieübliche Wirkstoffe zur Prophylaxe oder zur Be­ handlung der koronaren Herzkrankheit sind Ester der Sal­ petersäure. Vorzugsweise wird Nitroglycerin eingesetzt. Nitroglycerin führt zu einer peripheren Vasodilatation und bewirkt dadurch eine Reduktion der kardialen Vor- und Nachlast. Durch diese Reduktion und durch die dadurch be­ dingte Verringerung der Herzarbeit sinkt der Sauerstoff­ bedarf des Herzes. Ferner bewirkt Nitroglycerin eine Re­ duktion der extravasalen Komponente des Koronarwiderstan­ des und führt dadurch zu einer Verbesserung des Sauer­ stoffangebots.

Akute Angina pectoris-Anfälle lassen sich schnell und ef­ fektiv durch die sublinguale Nitroglyceringabe therapie­ ren. Diese Art der Applikation führt schnell zu einem ho­ hen Wirkstoff-Plasma-Spiegel.

Da die Plasmahalbwertszeit von Nitroglycerin nur 1-3 Mi­ nuten beträgt, flacht die Plasmakonzentration sehr schnell wieder ab. Daher ist die sublinguale Gabe nicht zur Anfallsprophylaxe geeignet. Hierzu ist die transder­ male Applikation besser geeignet. Die systemische Nitro­ glycerinaufnahme durch die Haut beträgt in Abhängigkeit vom Applikationsort etwa 20 µg/cm²/h. Vorteilhaft hierbei ist, daß die biologische Verfügbarkeit durch Umgehung des First-Pass-Effektes in der Leber nicht ernsthaft durch Stoffwechselprozesse verringert wird. Zunächst sind nur das Stratum Corneum der Haut und die Größe der Applikati­ onsfläche bestimmende Faktoren für die im Blut zirkulie­ rende Wirkstoffmenge. Dabei wird eine relativ konstante Steady-State-Plasmakonzentration über eine längere Zeit erzielt. Die transdermale Nitroglycerinanwendung ist da­ her Mittel der Wahl zur effektiven Angina Pectoris-Pro­ phylaxe.

Zahlreiche Zubereitungen zur dermalen Applikation von Ni­ troglycerin sind derzeit bekannt. Vorherrschend sind pflasterartige Systeme. Nitroglycerin liegt dabei entwe­ der gelöst oder an einem Hilfsstoff adsorbiert vor. Es sind einfache Matrixsysteme (US 4,751,087), komplex auf­ gebaute Reservoirsysteme (US 4,725,272) sowie Systeme, die den Wirkstoff in einer Art Mikrokapseln enthalten (US 3,742,951; US 4,336,243), bekannt.

Für eine erfolgreiche Therapie ist es wichtig, daß der Wirkstoff in einem angemessenen Ausmaß aus der Zuberei­ tung freigegeben wird und anschließend die Haut permei­ ert. Während die Freisetzungseigenschaft der Zubereitung durch die eingesetzten Hilfsstoffe festgelegt wird, wird die transdermale Wirkstoffabsorption entscheidend durch das Stratum Corneum der Haut bestimmt. Die Absorption kann durch den Einsatz von Penetrationsverbesserer ge­ steigert werden. So ist in US 5,262,165 der Einsatz von N-Methyl-2-Pyrrolidon und Ölsäure zur Steigerung der Ni­ troglycerinabsorption beschrieben.

Synthetische Acrylatpolymere werden oftmals aufgrund ih­ res nichtallergenen Charakters als Zubereitungsgrundlage verwendet. Von Nachteil ist, daß Polyacrylate Nitroglyce­ rin sehr gut lösen. Die gute Löslichkeit ist gleichbedeu­ tend mit einer niedrigen thermodynamischen Aktivität. Da­ her muß Nitroglycerin in einer hohen Konzentration einge­ arbeitet werden, um die erforderliche Wirkstofffreigabe zu erzielen.

In EP 0 622 075 A1 ist eine Zubereitung beschrieben, die Nitroglycerin in einer Konzentration von 50-65 Gew.-% enthält. Der Nachteil derart hoher Nitroglycerinmengen liegt in dessen Eigenschaften. Nitroglycerin reagiert auf thermische und mechanische Belastung mit Explosion, oder es führt zu unerwünschten Veränderungen der Klebereigen­ schaften (Reduktion der Haftung und zu hohe Weichheit). Um Zubereitungen mit akzeptablen Klebereigenschaften zu erhalten, kann man nach US 5,474,783 die thermodynamische Aktivität durch die Beimengung eines Polysiloxans modifi­ zieren. Polysiloxane haben eine geringe Löslichkeit für Nitroglycerin, wodurch die Gesamtlöslichkeit in der Zube­ reitung verringert wird. Die reduzierte Sättigungslös­ lichkeit schlägt sich in einer erhöhten Freisetzungsrate nieder. Durch die Variation der beigemengten Polysiloxan­ menge läßt sich die Freisetzungskinetik in einem gewissen Rahmen steuern.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung einer Zubereitung, die Nitroglycerin enthält. Als Grundmaterial werden die wenig allergenen Acrylatpolymere eingesetzt. Die Zubereitung soll eine hohe thermodynamische Aktivität aufweisen, wodurch eine hohe Freisetzungsrate bei Einsatz niedriger Wirkstoffmengen gesichert ist. Eine hohe ther­ modynamische Aktivität läßt sich durch Reduktion der Sät­ tigungslöslichkeit des entsprechenden Wirkstoffes erzie­ len. Dies kann zum einen dadurch verwirklicht werden, daß der Zubereitung ein die Wirkstofflöslichkeit beeinflus­ sender Hilfsstoff zugesetzt wird, oder daß ein Grundmate­ rial verwendet wird, das als solches eine niedrige Wirk­ stofflöslichkeit aufweist.

Als Grundmaterial wird ein Polyacrylat eingesetzt, ent­ haltend 25-40 Gew.-% Methylacrylat, 50-70 Gew.-% 2- Ethylhexylacrylat, 1-10 Gew.-% Acrylsäure. Desweiteren ist es von Bedeutung, daß der Vinylacetatanteil kleiner als 5 Gew.-%, da Vinylacetat mit zunehmender Konzentrati­ on zur Reduktion der Freisetzungsrate führt (Fig. 1 und 2). Hierbei ist zu berücksichtigen, daß Vinylacetat als Copolymer des Acrylates oder als Homopolymer vorliegen kann.

Zur Einstellung der Nitroglycerinlöslichkeit und zur Ver­ besserung der Konsistenz wird der Masse ein Polyterpen auf der Basis von alpha-Pinen zugegeben. Polyterpene sind sowohl natürlich vorkommende, aufgrund ihrer Biogenese im allgemeinen der Isopren-Regel gehorchende Stoffe, die aus (C₁₀)_n-Einheiten bestehen, als auch synthetische, durch Polymerisation von Monoterpenen herstellbare Kohlenwas­ serstoffharze (Terpenharze). Der Schmelzpunkt des Poly­ terpens liegt im Bereich von 37°C bis 140°C. Beispiele hierfür sind: Dercolyte A40, Dercolyte A85, Dercolyte A100, Dercolyte A115, Dercolyte A125 und Dercolyte A135.

Der Einfluß der Polyterpene auf die Freisetzungsrate ist in Fig. 3 dargestellt. Daraus kann geschlossen werden, daß Polyterpene die thermodynamische Aktivität von Nitro­ glycerin zu steigern vermögen.

Die Zubereitung kann ferner enthalten: Metall­ verbindungen (Aluminium, Titan, sowie weitere, dem Fach­ mann bekannte Metallverbindungen); Weichmacher (Paraffi­ ne, zyklische Kohlenwasserstoffe, pflanzliche Öle sowie weitere dem Fachmann bekannte Weichmacher); Penetrations­ verbesserer (oberflächenaktive Substanzen, lipophile Lö­ semittel, hydrophile Lösemittel); Klebrigmacher (Kolopho­ niumharze, Kohlenwasserstoffe sowie andere dem Fachmann bekannt Klebrigmacher); für den Wirkstoff undurchlässige Träger- bzw. Schutzfolien (Polyester, Polypropylen, Po­ lyethylen sowie andere dem Fachmann bekannte Materiali­ en).

BEISPIEL:

Im folgenden wird die Erfindung anhand eines Beispiels näher erläutert:

220 g selbstklebendes, Carboxylgruppen enthaltendes Po­ lyacrylat (Durotak 387-2353, 37,7 Gew.-% in Ethylacetat- Hexan-Gemisch), 40 g Poly-alpha-Pinen (Dercolyte A85, 70 Gew.-% in Benzin), 20 g Isopropylpalmitat, 20 g 1,2- Propandiol, 100 g Nitroglycerin (22,1 Gew.-% in Ethylace­ tat), 30 g Acetylaceton und 1 g Aluminiumacetylacetonat (4 Gew.-% in Ethylacetat) werden gemischt und als 300 µm dicker Film mit Hilfe einer Rakel auf eine silikonisierte Polyesterfolie (Hostaphan RN 10) beschichtet. Der Film wird für 30 Minuten bei 40°C getrocknet und anschließend mit einer Polyesterfolie (Hostaphan RN 15) kaschiert.

Claims (7)

1. Zusammensetzung zur Applikation auf der Haut, enthal­ tend

• a) ein Acrylat-Copolymer, enthaltend 25-40 Gew.-% Methylacrylat, 50-70 Gew.-% 2- Ethylhexylacrylat, 1-10 Gew.-% Acrylsäure,
• b) ein Polyterpen auf der Basis von alpha-Pinen,
• c) Nitroglycerin.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1 mit einem Vinyl­ acetatanteil unter 5 Gew.-%.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch ge­ kennzeichnet, daß der Schmelzpunkt des Polyterpens im Be­ reich von 37°C bis 140°C liegt.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch ge­ kennzeichnet, daß der Anteil des Polyterpens am Trocken­ gewicht der Zubereitung nicht größer als 30 Gew.-% ist.

5. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprü­ che, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil des Nitrogly­ cerins am Trockengewicht der Zubereitung größer als 20 Gew.-% ist.

6. Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung nach ei­ nem der Ansprüche 1 bis 5, umfassend die Schritte, daß ein Acrylat-Copolymer, enthaltend 25-40 Gew.-% Methyl­ acrylat, 50-70 Gew.-% 2-Ethylhexylacrylat, 1-10 Gew.-% Acrylsäure vorgelegt wird und ein Polyterpen auf der Ba­ sis von alpha-Pinen und ein Wirkstoff zugegeben wird.

7. Verwendung der Zusammensetzung nach einem der Ansprü­ che 1 bis 5 zur Prophylaxe oder Behandlung der koronaren Herzkrankheit, insbesondere der Angina pectoris.