DE19805673A1 - Verfahren und Kit zur Herstellung eines Knochenersatz- und Augmentationsmaterials - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Kno­ chenersatz- und Augmentationsmaterials, bei welchem im appli­ zierten Zustand Partikel einer bestimmten Dimension in einer Matrix eingebettet vorliegen. Desweiteren betrifft die Erfin­ dung ein Kit zur Herstellung eines Knochenersatz- und Augmenta­ tionsmaterials nach diesem Verfahren, welches die notwendigen Ausgangsmaterialien und eine Applikationseinheit umfaßt.

Das nach der Erfindung hergestellte biologisch verträgliche Knochenersatzmaterial kann als Material zur Auffüllung von Kno­ chendefekten in der Parodontologie und zur Knochenaugmentation in der zahnärztlichen Implantologie verwendet werden. Es ist auch als Material zur Auffüllung von Knochendefekten in der Chirurgie einsetzbar.

Das gesuchte Material muß biologisch verträglich sein, d. h. in vivo keine immunogene oder fortgesetzte entzündliche Reaktion induzieren. Seine physikalische Struktur muß die Infiltration von Zellen ermöglichen und es muß in vivo eine Resorptionszeit aufweisen, die sich für diese Funktion eignet. Außerdem muß ein solches Material eine gute initiale mechanische Stabilität be­ sitzen. Wünschenswert wäre weiterhin, daß ein solches Material bei der Applikation und Modellation des zu augmentierenden Be­ reichs einfach zu handhaben ist.

Für ein derartiges Material besteht in der Chirurgie, in der Parodontologie und der zahnärztlichen Implantologie ein großes Bedürfnis. Die bisherigen Techniken und Materialien sind entwe­ der kompliziert in der Anwendung, oder das Material weist - ge­ rade langfristig - nicht die gewünschten Eigenschaften auf.

Zur Knochenregeneration in der Parodontologie und zur Knochen­ neubildung in der zahnärztlichen Implantologie wird neben dem Einsatz von Membranen (GTR und GBR) autologer Knochen oder ein Knochenersatzmaterial als Platzhalter für die Knochenneubildung angewendet.

Die Membranen, die eine Epithelmigration in den Defekt verhin­ dern sollen, sind ohne den zusätzlichen Einsatz von Knochen oder Knochenersatzmaterialien oft nicht in der Lage, den ur­ sprünglich geschaffenen Raum bis zur vollständigen Knochenrege­ neration oder -neubildung freizuhalten, da die Membranen keine ausreichende mechanische Stabilität aufweisen. Außerdem ist die Applikation der Membran eine sehr aufwendige Technik und mit einer relativ hohen Komplikationsrate wie Membranexposition und Nahtdehiszenz behaftet.

Man unterscheidet grundsätzlich vier verschiedene Typen von Im­ plantationsmaterialien zum Auffüllen von Knochendefekten (Kohal, R.-J., ZM 87, Nr. 10, 1997, S. 56-61). Autologe (autogene) Materialien stammen vom gleichen Organismus ab, ho­ molge (allogene) Materialien werden von anderen Individuen der­ selben Spezies gewonnen, heterologe (xenogene) Materialien stammen von Individuen einer anderen Spezies (zum Beispiel: bo­ viner Knochen). Alloplastische Materialien sind synthetisch hergestellte Materialien (Hydroxylapatit, Biogläser).

Autologer Knochen ist als optimales Material zur Auffüllung von Knochendefekten und zur Augmentation anzusehen. Eine immunolo­ gische Reaktion ist ausgeschlossen. Außerdem besitzt der auto­ loge Knochen ein gewisses osteogenetisches Potential. Die Ver­ wendung von autologem Knochen stößt aber häufig an die Grenze der ausreichenden Verfügbarkeit und ist auch mit der Problema­ tik eines Zweiteingriffes für die Entnahme belastet.

Der allogene Knochen stammt von Individuen derselben Spezies, aber unterschiedlicher genetischer Zusammensetzung. Der alloge­ ne Knochen wird als demineralisierter oder mineralisierter ge­ friergetrockneter Knochen angeboten. Bei Verwendung dieses Er­ satzmaterials ist eine Übertragung von Infektionskrankheiten nicht ausgeschlossen. Weiterhin kann dieses genetisch fremde Material unter Umständen lokale Immunreaktionen auslösen.

Xenogene Materialien werden zum Beispiel aus Rinderknochen (BioOss®, Biomaterialien Geistlich) oder Korallen (Interpore 200®, Interpore International) gewonnen. Es handelt sich um Kalziumphosphat-Präparate, da der Rinderknochen bzw. Die Koral­ len vollständig von allen organischen Bestandteilen befreit werden. Nachteil dieser Präparate ist die fehlende Kno­ cheninduktivität und eine nur sehr langsam stattfindende Re­ sorption (1 bis 5 Jahre).

Als alloplastische Knochenersatzmaterialien finden Hydroxylapa­ tit und Tricalciumphosphat Anwendung. Hydroxylapatit ist nicht und Tricalciumphosphat nur sehr langsam resorbierbar. Aufgrund der unzureichenden Biodegradibilität wird eine vollständige In­ tegration in den neugebildeten Knochen nicht erreicht.

Der Erfindung liegt daher das Problem zugrunde, ein biologisch verträgliches Material für die Knochenaugmentation und die Auf­ füllung von Knochendefekten zur Verfügung zu stellen, das die Infiltration von Zellen ermöglicht, eine gute initiale mechani­ sche Stabilität aufweist und auf einfache, gut zu handhabende Weise appliziert werden kann.

Zur Lösung dieser Aufgabe ist erfindungsgemäß bei einem Verfah­ ren der eingangs genannten Art vorgesehen, daß das Verfahren das Vermischen von biologisch absorbierbaren Partikeln einer bestimmten Größe mit einer die Partikel einbettenden inatrixbil­ denden ebenfalls biologisch abbaubaren Masse zu einem fließfä­ higen, weich verarbeitbaren Material umfaßt, wobei die Masse am Applikationsort aushärtet und dabei das Knochenersatz- und Aug­ mentationsmaterial bildet.

Hierdurch wird ein biologisch verträgliches Knochenersatz- und Augmentationsmaterial zur Verfügung gestellte das als Komposit aus 2 Anteilen besteht. Der erste Anteil ist eine flüssige ma­ trixbildende Masse, die nach der Vermischung mit den Partikeln aushärten soll. Nach dem Aushärten weist die Masse eine Form­ stabilität auf, ist biologisch gut verträglich und wird nach einer gewissen Zeit vom umliegenden Gewebe resorbiert. Der zweite Anteil des Komposits besteht aus Füllpartikeln, die je nach dem Grad der Beimengung im Material die gewünschte Konsi­ stenz verleihen und die Formstabilität verbessern. Dieser An­ teil ist ebenfalls resorbierbar.

Mit dem Material wird ein Knochendefekt ausgefüllt oder ein zu augmentierender Bereich aufgebaut. Nach einer gewissen Zeit wird das gesamte Material resorbiert und macht dabei Platz für neugebildeten Knochen, der den entsprechenden Raum einnimmt.

Durch geeignete Auswahl der Partikelgröße und der Partikeldich­ te in der Matrix kann die Konsistenz während der Applikation und die mechanische Stabilität nach der Aushärtung optimiert werden. Diese Werte können je nach der gewünschten Anwendung leicht experimentell ermittelt werden. Der Volumenanteil der Partikel an der Gesamtmischung kann etwa zwischen 10 und 70 Vol.-%, vorzugsweise zwischen 20 und 50 Vol.-% ausmachen. Dabei sind die Partikel vorzugsweise kleiner als 0,5 mm, um die Fließfähigkeit der Mischung während der Verarbeitung zu gewähr­ leisten. Weiter vorzugsweise ist ein mittlerer Durchmesser der Teilchen zwischen 0,1 und 0,3 mm vorgesehen.

Da das mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Materi­ al nach dem Mischvorgang und vor der Aushärtung eine flüssige bis pastöse Konsistenz hat, deren Viskosität durch den Men­ genanteil der festen Partikel steuerbar ist, kann das Material leicht appliziert und modelliert werden.

Die festen, jedoch biologisch resorbierbaren Partikel, die dem Komposit eine größere Festigkeit und modellierbare Konsistenz verleihen sollen, können beispielsweise aus Collagen bestehen. Collagen ist das Hauptprotein des Knochens. Gereinigtes Colla­ gen, dessen antigene Anteile (Telopeptide) entfernt wurden, weist eine gute Bioverträglichkeit auf. Es wird je nach Her­ stellungsverfahren frühestens nach 4 Wochen spätestens nach 6 Monaten resorbiert. Aufgrund seiner Mikrostruktur ist es auch gut geeignet zur Aufnahme und protrahierten Abgabe von wirksa­ men Substanzen wie Antibiotika oder Knochenwachstumsfaktoren.

Alternativ könnten die Füllpartikel auch aus einem anderen fe­ sten biologisch verträglichen Material oder z. B. einem biolo­ gisch abbaubaren Kunststoff bestehen. Beispielsweise wäre für diesen Zweck die Verwendung von Polyglactin 910 (Vicryl®) mög­ lich. Polyglactin ist ein Copolymer, bestehend aus Glykolid und Lactid. Das Material hat sich bisher in den verschiedensten Im­ plantatformen, für Platten, Schrauben, Stents, Netze, Folien und Nahtmaterial erfolgreich bewährt. Nach ca. 2 bis 4 Wochen setzt der hydrolytische Abbau der Substanz ein. Sie wird rück­ standsfrei in körpereigene Abbauprodukte (Milchsäure) gespal­ ten. Eine Fremdkörperbelastung sowie immunologische bzw. infek­ tiöse Nebenwirkungen sind daher auszuschließen.

Die matrixbildende Masse soll zum Applikationszeitpunkt viskos­ flüssig sein und später, am Applikationsort aushärten. Als für diese Masse geeignetes Material kommt beispielsweise Fibrinkle­ ber in Frage, der innerhalb des erfindungsgemäßen Verfahrens durch Vermischen zweier Komponenten hergestellt werden kann und der dann unter Bildung eines Fibrinnetzwerks aushärtet. Nach der Aushärtung zeigt das Fibrinnetz eine ausreichende Reißfe­ stigkeit und Volumenstabilität. Es ist biokompatibel und durch die Fibrinolyse vollständig abbaubar. Es stellt einen schlech­ ten Nährboden für Bakterien dar, so daß die Applikation von Fi­ brinkleber nicht die Wundinfektionsgefahr erhöht. Die Fibrinfa­ sern bilden Leitschienen für die Einsprossung von gefäßhaltigem fibroblastenreichem Granulationsgewebe.

Alternativ könnte ein biologisch abbaubarer 2-Komponenten- Kunststoff verwendet werden.

Die Verwendung von 2 Komponenten ist nicht zwingend, soweit ein zu frühes Aushärten der aushärtbaren Masse zuverlässig verhin­ dert werden kann. Beispielsweise wären hier Kunststoffe denk­ bar, die dunkel gelagert werden und unter Lichteinfluß aushär­ ten. Ein ebenfalls biologisch gut verträgliches Material für die matrixbildende Masse könnte Methylcellulose sein.

In Weiterbildung der Erfindung ist vorgesehen, daß das Material der Partikel und das Material der matrixbildende Masse so aus­ gewählt werden, daß eines der beiden Materialien deutlich schneller biologisch abgebaut wird als das andere.

Durch unterschiedliche Resorptionsgeschwindigkeiten von Matrix und Partikeln bilden sich in dem Material Hohlräume aus, so daß einerseits Osteoblasten in das Material zur Knochenneubildung einwandern können, andererseits während dieser Knochenneubil­ dungsphase die ausmodellierte Form des Knochenersatzmaterials noch erhalten bleibt.

Um dies zu erreichen, könnte beispielsweise, für den Fall, daß die matrixbildende Masse aus Fibrinkleber besteht, dem Fi­ brinkleber, vorzugsweise ein Fibrinolysehemmer, d. h. ein Anti­ fibrinolytikum wie z. B. Aprotinin, zugegeben werden. Der fibri­ nolytische Abbau des verfestigten Fibrinklebers wird hierdurch verzögert. Durch die Konzentration des eingesetzten Fibrinoly­ seinhibitors kann die optimale Abbaugeschwindigkeit eingestellt werden.

In Weiterbildung der Erfindung können dem Material der Partikel oder der matrixbildenden Masse vor der Verarbeitung zusätzliche Substanzen mit pharmakologischer und/oder knocheninduktiver Wirkung beigegeben werden, wie z. B. Antibiotika oder bone morphogenetic proteins (BMP). In dem Falle, daß die Partikel aus Collagen bestehen, ist es vorteilhaft, diese wirksamen Sub­ stanzen, wie Antibiotika oder Knochenwachstumsfaktoren, dem Collagen zuzugeben, da es aufgrund seiner Mikrostruktur zur Aufnahme und protrahierten Abgabe von Wirksubstanzen gut geeig­ net ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann weiterhin auch in Kombina­ tion mit bekannten Membrantechniken, wie der guided tissue re­ generation (GTR) oder guided bone regeneration (GBR) eingesetzt werden.

Ferner ist zur Lösung der erfindungsgemäßen Aufgabe ein Kit zur Herstellung eines Knochenersatz- und Augmentationsmaterials nach dem erfindungsgemäßen Verfahren vorgesehen, welcher die biologisch abbaubaren Partikel, das Ausgangsmaterial zur Her­ stellung der matrixbildenden Masse, sowie eine Applikationsein­ heit zur Durchführung des Verfahrens und gleichzeitigem Appli­ zieren des sich bildenden Knochenersatz- und Augmentationsmate­ rials umfaßt. Hierbei besteht die Applikationseinheit aus einem Applikator zum Zuführen des fertig vermischten Materials zum Applikationsort, einer dem Applikator vorgeschalteten Mischvor­ richtung zum Mischen der Partikel mit der matrixbildenden Mas­ se, und Mitteln zum Zuführen der Partikel und der matrixbilden­ den Masse zu der Mischvorrichtung.

Ein Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß das Knochenersatz- und Augmentationsmaterial auf einfache Weise durch Mischen bestimmter Komponenten zubereitet werden kann. Der erfindungsgemäße Kit erhöht die Handhabbarkeit des Verfah­ rens zusätzlich und ermöglicht, daß das erfindungsgemäße Ver­ fahren unter reproduzierbaren Bedingungen mit genügender Si­ cherheit auch in Einzelpraxen, beispielsweise zahnärztlichen Praxen angewendet werden kann. Hierfür kann die Applikations­ einheit aus einer mit Mischkanüle versehenen Doppelspritze be­ stehen. Die Komponenten für die matrixbildende Masse und die Partikel kann in den Spritzen vorgelegt und aufbewahrt werden. Falls die matrixbildende Masse aus einem 2-Komponenten-System besteht, ist es beispielsweise möglich, die eine Komponente für die matrixbildende Masse in der einen Spritze der Doppelspritze und die andere Komponente mit den bereits eingemischten Parti­ keln in der anderen Spritze vorzuhalten. Während des Spritzvor­ gangs vermischen sich die Komponenten beim Durchfluß durch eine Mischkanüle, so daß nach Applikation der Aushärtungsprozeß ein­ setzt.

Die Vorteile der Erfindung werden aus der Zeichnung mit Fig. 1 bis 3 noch besser deutlich. Darin werden Beispiele in der zahnärztlichen Parodontologie und Implantologie gezeigt ohne daß die Anwendung der Erfindung hierauf beschränkt wäre.

In der Zeichnung zeigt

• - Fig. 1 den Einsatz nach dem Verfahren erhaltenen Augmen­ tationsmaterials in der Parodontaltherapie;
• - Fig. 2 den Einsatz des Augmentationsmaterials in der zahn­ ärztlichen Implantologie
• - Fig. 3 eine Applikationseinheit für die Durchführung des Verfahrens

Fig. 1 zeigt im Längsschnitt unter Abb. A eine Knochenta­ sche (1) neben einem Schneidezahn. Dargestellt ist die Situation nach Entfernung des Granulationsgewebes und des Taschenepithels und nach der Wurzelglättung. Wie unter B gezeigt, heilt der De­ fekt ohne weitere Maßnahmen im Sinne einer Reparation ohne Knochenneubildung aus. Es bildet sich ein epitheliales Attache­ ment (2). Falls jedoch der Defekt wie unter C gezeigt mit dem nach dem Verfahren erhaltenen Augmentationsmaterial (3) ausge­ füllt wird, wobei der Mukoperiostlappen darüber fixiert wird, kommt es, wie unter E zu erkennen, zu einer echten Regeneration von Desmodont und Knochen (5). Der Regenerationsverlauf nach dem im Stande der Technik bekannten GTR-Verfahren mit Hilfe ei­ ner Membran (4) ist vergleichsweise in Abb. D dargestellt, wobei dieses Verfahren ebenfalls zu einer Regeneration wie un­ ter E dargestellt führen soll.

Fig. 2 zeigt den Einsatz des Augmentationsmaterials in der zahnärztlichen Implantologie. Abb. A zeigt den Fall, daß nach Einbringen eines Implantates mehrere Gewindegänge aufgrund eines zu geringen Knochenangebotes freiliegen (1). Auffüllung des Knochendefekts mit dem nach dem Verfahren erhältlichen Aug­ mentationsmaterial (2) und Wundverschluß führen zu der unter B dargestellten Situation. Dies induziert eine Knochenneubildung im Augmentationsgebiet an Position (3).

Fig. 3 zeigt eine Applikationseinheit zur Durchführung des Verfahrens mit einem 2-Komponenten-System. Die gebrauchsfertige Applikationseinheit besteht aus einer Spritze 1, die eine Kom­ ponente einer matrixbildenden Masse enthält, einer Spritze 2, die eine zweite Komponente für die matrixbidende Masse und die Partikel enthält, sowie einer Mischkanüle 4, in welcher alle Komponenten zusammengeführt werden. Die Spritzen 1 und 2 sind in einer Halterung 3 gemeinsam gehaltert.

Die Applikationseinheit arbeitet wie oben bereits beschrieben, ist gut zu handhaben und ermöglicht eine genügend intensive Vermischung der Komponenten zum Anwendungszeitpunkt, so daß sich das Knochenersatz bzw. Augmentationsmaterial in situ am Applikationsort bildet.

Im Rahmen der Erfindung sind selbstverständlich auch andere Knochendefektsbehandlungen möglich. Eine Anwendung des mit dem Verfahren erhältlichen Materials käme z. B. bei Splitterbrüchen in Betracht oder in der Unfallchirurgie zur Verkittung anderer Defektstellen.

Claims (13)

1. Verfahren zur Herstellung eines Knochenersatz- und Augmenta­ tionsmaterials, bei welchem im applizierten Zustand Partikel einer bestimmten Dimension in eine homogene Matrix eingebettet vorliegen, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren das Vermischen von biologisch absorbierbaren Partikeln einer bestimmten Größe mit einer die Partikel einbet­ tenden matrixbildenden ebenfalls biologisch abbaubaren Masse zu einem fließfähigen, weich verarbeitbaren Material umfaßt, wobei die Masse am Applikationsort aushärtet und dabei das feste Kno­ chenersatz- und Augmentationsmaterial bildet.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Volumenanteil der Partikel an der Gesamtmischung etwa 10 bis 70%, vorzugsweise zwischen 20 und 50% beträgt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikel einen mittleren Durchmesser von weniger als 0,5 mm haben, vorzugsweise zwischen 0,1 und 0,3 mm.

4. Verfahren hach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Partikel aus Collagen, vorzugsweise gereinig­ tem von Telopeptiden befreitem Collagen, oder einem biologisch abbaubaren Kunststoff bestehen.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die die matrixbildende Masse aus wenigstens 2 flüssig lagerbaren Komponenten durch Mischen erhältlich ist.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die matrixbildende Masse aus Fibrinkleber oder einem biologisch abbaubaren 2-Komponenten-Kunststoff besteht.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn­ zeichnet, daß das Material der Partikel und das Material der matrixbildenden Masse so ausgewählt werden, daß eines der bei­ den Materialien deutlich schneller biologisch abgebaut wird als das andere.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Partikel aus Collagen bestehen und die matrixbildende Masse aus Fibrinkleber besteht, wobei dem Fibrinkleber vorzugsweise ein Fibrinolysehemmer (Antifibrinolytikum, z. B. Aprotinin) zugege­ ben wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekenn­ zeichnet, daß dem Material der Partikel oder der matrixbilden­ den Masse vor der Verarbeitung zusätzliche Substanzen mit phar­ makologischer und/oder knocheninduktiver Wirkung beigegeben werden, z. B. Antibiotika oder bone morphogenetic proteins (BMP).

10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch ge­ kennzeichnet, daß es in Kombination mit Membrantechniken, wie guided tissue regeneration (GTR) oder guided bone regeneration (GBR) eingesetzt wird.

11. Kit zur Herstellung eines Knochenersatz- und Augmentations­ materials nach dem Verfahren entsprechend Ansprüchen 1 bis 10, welcher umfaßt:

• - die biologisch abbaubaren Partikel,
• - das Ausgangsmaterial zur Herstellung der matrix­ bildenden Masse, sowie
• - eine Applikationseinheit zur Durchführung des Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 10 und gleichzeitigem Applizieren des sich bildenden Knochenersatz- und Aug­ mentationsmaterials bestehend aus:
  • - einem Applikator zum Zuführen des fertig vermischten Materials zum Applikationsort
  • - einer dem Applikator vorgeschalteten Mischvorrichtung zum Mischen der Partikel mit der matrixbildenden Masse,
  • - Mitteln zum Zuführen der Partikel und der matrixbilden­ den Masse, ggf. In Form von mehreren Komponenten, zu der Mischvorrichtung.

12. Kit nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die Ap­ plikationseinheit aus einer mit Mischkanüle versehenen Doppel­ spritze besteht.

13. Kit nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Aus­ gangsmaterialien, d. h. die Partikel und die Komponenten für die matrixbildende Masse in den Spritzen vorliegen.