DE19801811A1

DE19801811A1 - Pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung

Info

Publication number: DE19801811A1
Application number: DE1998101811
Authority: DE
Inventors: Christof Schumann
Original assignee: Stada Arzneimittel AG
Current assignee: Stada Arzneimittel AG
Priority date: 1998-01-19
Filing date: 1998-01-19
Publication date: 1999-07-22
Anticipated expiration: 2018-01-20
Also published as: DE19801811B4

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung. Sie enthält als Wirkstoff wenigstens eine säurelabile heterozyklische Verbindung, wie einen Protonenpumpeninhibitor, wobei Omepra zol besonders bevorzugt ist. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zuberei tung ist insbesondere bestimmt zur Behandlung von Störungen oder Krankheiten des Gastrointestinaltrakts. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Ver fahren zur Herstellung dieser neuen pharmazeutischen Zubereitung.

Protonenpumpeninhibitoren werden allgemein zur Hemmung der Magensäurese kretion sowohl bei Säugetieren als auch bei Menschen eingesetzt.

Allgemein werden sie zur Prävention und Behandlung von Störungen oder Krankheiten, die bei der Magensäuresekretion auftreten, verwendet, einschließ lich z. B. Ösophagitis, Gastritis, Duodenitis, gastrischem Ulkus und duodenalem Ulkus. Weiterhin können Protonenpumpeninhibitoren zur Behandlung von ande ren gastrointestinalen Störungen eingesetzt werden, bei denen erwünscht ist, daß eine Sekretion der Magensäure unterbleibt, z. B. bei Patienten, die sich einer Therapie mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID) unterziehen. Weiterhin sind Protonenpumpeninhibitoren nützlich bei der Behandlung von Heliobakter- Infektion und damit in Zusammenhang stehenden Krankheiten.

Bekannte Protonenpumpeninhibitoren, die unter ihrem INN Namen bekannt sind, sind z. B. Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Pariprazol, Leminoprazol.

Geeignete Protonenpumpeninhibitoren sind z. B. in EP-A1-0005129, EP-A1-174 726, EP-A1-166 287, GB 2 163 747, WO 90/06925, WO91/19711, WO 91/19712 beschrieben.

Die unter dem generischen Namen Omeprazol bekannte Substanz (5-Methoxy-2- [[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol ist in EP- A1-0 005 129 beschrieben. Bestimmte Omeprazolsalze einschließlich alkalischer Omeprazolsalze sind in EP-A-0 124 495 und in WO 95/01977 beschrieben. Weiterhin sind Salze von einzelnen Omeprazolenantiomeren in WO 94/27988 beschrieben.

Protonenpumpeninhibitoren und insbesondere Omeprazol sind jedoch unter Feuchtigkeits- und Säureeinfluß extrem instabil. Z.B. liegt die Halbwertszeit des Abbaus von Omeprazol in wässerigen Lösungen, die ph-Werte von weniger als drei aufweisen, bei weniger als zehn Minuten. Der Abbau von Omeprazol wird von Säuren katalysiert, während alkalische Verbindungen zu einer Stabilisierung führen (siehe WO 96/24338). Die Stabilität von Omeprazol wird ebenfalls durch Wärme, organische Lösungsmittel und in gewisser Weise durch Tageslicht beeinflußt.

Aufgrund der vorgenannten Stabilitätsprobleme muß der Protonenpumpeninhibi tor und insbesondere Omeprazol in Form von magensaftresistenten Zubereitun gen verabreicht werden. Alle bisherigen Ansätze zur oralen Verabreichung von Protonenpumpeninhibitoren lösen dieses Problem über Dareichungsformen, bei denen der Protonenpumpeninhibitor bzw. das Omeprazol mit Feststoffen zu festen Arzneiformen verarbeitet wird. Beispielsweise seien hier US-4,853,230 sowie WO 96/24338 genannt. Ebenso wie in US-4,786,505, EP-0 277 741 und EP-A-0 342 522 werden in der Patentliteratur Zubereitungen beschrieben, die im wesentlichen aus einem festen Kern bestehen, in dem Omeprazol als stabilisier tes Alkalisalz formuliert ist. Dieser Omeprazol-Kern kann von mehreren Schichten geschützt werden.

WO 96/01623 beschreibt Omeprazoltabletten mit verzögerter Wirkstofffreiset zung, bestehend aus einem Omeprazol-Kernmaterial und darüberliegenden Beschichtungsschichten. Diese Hülle kann aus ein oder mehreren Schichten bestehen, wobei insbesondere eine Methacrylsäurecopolymer (L30D-55)-Schicht verwendet wird.

Daher ist es Aufgabe der Erfindung, eine neue pharmazeutische Zubereitungs form zur oralen Verabreichung, enthaltend als Wirkstoff wenigstens einen Protoneninhibitor und insbesondere Omeprazol, bereitzustellen, wobei der Protonenpumpeninhibitor bzw. Omeprazol nicht mehr mit Feststoffen zu festen Arzneimitteln verarbeitet werden muß. Weiterhin soll ein Verfahren zur Her stellung dieser neuen pharmazeutischen Zubereitung angegeben werden.

Diese Aufgabe wird durch die neue pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung gem. Anspruch 1 gelöst. Die erfindungsgemäße Zubereitung besteht aus einer gefüllten nahtlosen Kapsel, die ein Kapselfüllmaterial d. h. einen Inhalt und einen Film zum Beschichten des Inhalts enthält. Der Inhalt des Kapsel füllmaterials besteht aus dem wenigstens einen Wirkstoff, der in einem Lösungs- und/oder Suspendiermittel gelöst bzw. suspendiert ist und ggf. pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen sowie üblichen Zusatz- und Hilfssubstanzen. Die erfindungsgemäße gefüllte nahtlose Kapsel ist mit mindestens einem Film bzw. einer Schicht beschichtet, so daß die Kapseln die Magenpassage überstehen und erst im Dünndarm den Wirkstoff freisetzen.

Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß Omeprazol erstmals in Form von Lösungen bzw. Suspensionen ebenfalls zu stabilen oralen magensaftresistenten Arzneimitteln verarbeitet werden können.

Die erfindungsgemäße Aufgabe wird weiterhin durch das Verfahren gemäß Anspruch 13 gelöst.

In den Unteransprüchen sind vorteilhafte Ausführungsformen der Erfindung enthalten.

Die Erfindung betrifft daher eine neue pharmazeutische Zubereitungsform zur oralen Verabreichung, enthaltend als Wirkstoff wenigstens einen Protonenpum peninhibitor und gegebenenfalls pharmazeutische akzeptable Trägerstoffe, sowie übliche Zusatz- und Hilfssubstanzen, wobei die erfindungsgemäße Zubereitung eine gefüllte, nahtlose Kapsel 1 ist, enthaltend ein Kapselfüllamterial 2, umfas send den mindestens einen Wirkstoff, der in einem Lösungs- und/oder Suspen diermittel gelöst bzw. suspendiert ist, und mindestens eine Schicht bzw. einen Film 3 zum Beschichten des Kapselfüllmaterials 2.

Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitung wobei man gleichzeitig eine Beschichtungsschicht oder Filmlösung für die nahtlose(n) Kapsel(n) und die Lösung und/oder Suspen sion des wenigstens einen Wirkstoffes in eine Kühllösung aus einer konzentrisch angeordneten Mehrfachdüse, die wenigstens aus zwei Düsen besteht, extrudiert, wobei die innere Düse einen kleineren Durchmesser als die äußere Düse auf weist, und wobei insbesondere die Kühlflüssigkeit im Bereich des Strahleintritts in diese in den Strahl umhüllende Schwingungen versetzt wird, und der Strahl strom unter Anwendung der Grenzflächenspannung kontinuierlich in kleine sphärische nahtlose Kapseltropfen 1 überführt wird. In einer besonderen Aus führungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann man eine Mehrfachdüse mit wenigstens drei Düsen einsetzen, bestehend aus einer Außendüse und einer Innendüse und wenigstens einer Zwischendüse, die sich in der Mittelstellung zwischen der Außen- und Innendüse befindet. Der Durchmesser der drei Düsen steigt graduell in der vorgenannten Reihenfolge an. Gemäß dem erfindungs gemäßen Verfahren wird gleichzeitig eine Filmlösung für die nahtlose Kapsel, die Lösung bzw. die Suspension der Wirksubstanz und eine weitere Filmlösung in eine Kühllösung extrudiert und der Strahlstrom der drei Flüssigkeiten unter Aus nutzung der Grenzflächenspannung kontinuierlich in kleine sphärische nahtlose Kapseltropfen 1 überführt.

Gemäß der Erfindung können die nahtlosen Kapseln 1 eine Größe von 0,3 mm bis 10,0 mm im Durchmesser, insbesondere eine Größe von 0,8 bis 3,0 mm im Durchmesser aufweisen.

Der Protonenpumpeninhibitor im Inneren der Kapsel 1 ist in einer besonderen Ausführungsform durch zwei Schichten 3 und 4 geschützt, einer enterischen Beschichtungsschicht 3 und einer Schicht, die die enterische Besichtungsschicht 4 von den Protonenpumpeninhibitor abtrennt. Erfindungsgemäß kann die vor genannte Hülle aus einer oder mehreren Schichten bestehen. Die Hüllen sind so gestaltet, daß die Mikrokapseln die Magenpassage überstehen und erst im Dünndarm den Wirkstoff freisetzen. Die so hergestellten Mikrokapseln können in Dosen/Sachets oder Kapseln abgefüllt und/oder unter Zusatz üblicher pharmazeutischer Hilfsstoffe zu Tabletten verpreßt werden.

Als Protonenpumpeninhibitor kommen Stoffe wie Omeprazol, Lansoprazol, Pantoprazol, Pariprazol, Lemiprazol in Betracht, wobei Omeprazol bevorzugt ist. Als Wirkstoff kann gemäß einer besonderen Ausführungsform der Erfindung Omeprazol, ein alkalisches Salz von Omeprazol, ein einzelnes Enantiomer von Omeprazol oder ein alkalisches davon oder ein Magenesiumsalz von S-Omeprazol eingesetzt werden.

Bevor die erfindungsgemäßen nahtlosen Kapseln hergestellt werden, muß Ome prazol in einem geeigneten Lösungs- und/oder Suspendiermittel gelöst bzw. suspendiert werden. Als geeignetes Lösungs- und/oder Suspendiermittel kom men Parafinöl, mittelkettige Triglyceride, Isopropylmyristat, Pflanzenöle, niedrig schmelzende Wachse in Betracht. Diesen Lösungs- bzw. Suspendiermitteln können gegebenenfalls alkalisch reagierende Verbindungen zur Stabilisierung des Omeprazols zugesetzt werden. Derartig alkalisch reagierende Verbindungen sind z. B. Aminosäuren wie Lysin, Arginin, Ornitin, Histidin, puffernde Substanzen wie Trometamin, N-Aminozucker wie N-Methyl-D-glukamin (Meglumin), N-Ethyl-D- glukamin (Eglumin), Glukosamin, Dinatrium-N-stearoylglutamat, heterocyclische Aminderivate wie Piperazin, N-Methyl-piperazin, Morpholin, Alkalisalze von Zitronensäure, Weinsäure etc., oder Alkalisalze von Fettsäuren, oder Alkalimetallphosphate, Alkalsilikate oder Alkalikarbonate etc. Besonders bevor zugte alkalisch reagierende Verbindungen zur Stabilisierung sind Harnstoff, Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydorgenphosphat und Natriumacetat.

Die Menge der alkalischen Verbindung sollte etwa 0,1 mmol/g Wirkstoff bis zu 15 mmol/g Wirkstoff betragen.

Die Hülle bzw. die Hüllen der erfindungsgemäßen nahtlosen Kapseln können aus Gelatine, Agar und/oder Kombinationen von Gelatine und/oder Agar mit Pektin und/oder Hydroxypropylmethylcellulose und/oder Chitosan und/oder Polyacryla ten bestehen, wobei Methacrylsäurecopolymere (z. B. L30D-55) bevorzugt sein können. Die Menge an verwendeter Gelatine und/oder Agar oder der vorbe schriebenen Gemische beträgt normalerweise 60 bis 90 Gewichtsprozent des Gesamtgewichtes des Kapselfilms. Geeignetes niederes Methoxypectin mit einem Molekulargewicht von nicht mehr als 200 000 und einem Methoxylie rungsgrad von 1-6% liegt vorzugsweise in einer Menge von 5-20 Gew.-%, vorzugsweise in einer Menge von 10-15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtge wicht des Films, vor.

Die Beschichtungsschichten können ebenfalls pharmazeutisch akzeptable Weichmacher wie z. B. Phtalsäureestercetylalkohol, Polyethylenglykole etc. enthalten. Die Menge an Weichmacher beträgt üblicherweise 15-50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Beschichtung. Um die säurelabilen Sub stanzen zu schützen, beträgt die Schichtdicke der Beschichtung wenigstens 10 µm, vorzugsweise 20 µm.

Das Kapselfüllmaterial 2 kann neben dem Wirkstoff noch Bindemittel, ober flächenaktive Substanzen, Füllstoffe und andere bekannte Zusatz- und Hilfsstoffe enthalten. Bindemittel sind zum Beispiel Cellulosen wie Hydroxypropylmethylcel lulosen, Hydroxypropylcellulose und Carboxymethylcellulose, Polyvinylpyroli don, Stärken und andere Substanzen.

Der Protonenpumpeninhibitor kann in einer Menge von 5-80 mg, insbesondere in einer Menge von 10-50 mg in der Kapselfüllung 2 vorliegen. Als Protonenpum peninhibitor wird Omeprazol besonders bevorzugt.

Neben den nahtlosen Kapseln mit dem Protonenpumpeninhibitor kann zusätzlich mindestens ein weiterer Wirkstoff aus der Gruppe der NSAID wie Ibuprofen, Diclofenac, Piroxicam, Naproxen, Indomethazin, Fenoprofen, Acemetacin, Flurbiprofen, Ketroprofen oder ein pharmazeutisches Salz davon oder ein En antiomeres davon vorliegen. Vorzugsweise liegt der Wirkstoff aus der Gruppe NSAID in einer Dosierung von 20-1000 mg vor.

In einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann neben den nahtlosen Kapseln mit dem Protonenpumpeninhibitor zusätzlich eine oder mehrere antimikrobiell wirksame Substanzen vorliegen.

Geeignete antibakteriell wirksame Substanzen schließen z. B. Antibiotika, Tetra cycline, Nitroimidazole, Penicilline, Cephalosporine, Carbopenemene, Aminogly koside, Macrolid-Antibiotika, Linkosamid-Antibiotika, 4-Quinolone, Rifarnycine, Nitrofurnatoin ein. Beispiele sind: Ampicillin, Amoxicillin, Benzylpenicillin, Phe noxymethylpenicillin, Bacampicillin, Pivampicillin, Carbenicillin, Cloxacillin, Clyclacillin, Dicloxacillin, Methicillin, Oxacillin, p-Peracillin, Ticarcilin, Flucloxacil lin, Cefuroxime, Cefetamet, Cefetram, Cefixim, Cefoxitin, Ceftazidim, Ceftizo xim, Latamoxef, Cefoperazon, Ceftriaxon, Cefsulodin, Cefotaxim, Cephalexin, Cefaclor, Cefadroxil, Cefalothin, Cefazolin, Cefpodoxim, Ceftibuten, Aztreonam, Tigemonam, Erythromycin, Dirithromycin, Roxithromycin, Azithromycin, Clari thromycin, Clindamycin, Paldimycin, Lincomycin, Vancomycin, Spectinomycin, Tobramycin, Paromomycin, Metronidazol, Tintidazol, Ornidazol, Amifloxacin, Cinoxacin, Ciprofloxacin, Difloxacin, Enoxacin, Fleroxadin, Norfloxacin, Ofloxa cin, Temafloxacin, Doxycyclin, Minoclyclin, Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Methacyclin, Rolitracyclin, Nitrofurantoin, Nalidixinsäure, Gentamicin, Rifampicin, Amikacin, Netilmicin, Imipenem, Cilastatin, Chlor amphenicol, Furazolidone, Nifuroxazide, Sulfadiazin, Sulfametoxazol, Wismut subsalizylat, kolloidales Wismutsubcitrat, Gramicidin, Mecillinam, Cloxiquin, Chlorhexidin, Dichlorobenzylalkohol, Methyl-2-pentylphenol, wobei Clarithromy cin, Erythromycin, Roxithromycin, Azithromycin, Amoxicillin, Metronidazol, Tinidazol und Tretracylin bevorzugt sind.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind folgende Wirkstoffkombinationen:

Omeprazol	20 mg
Clarithormycin	250 bzw. 500 mg
Metronidazol	400 mg

In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist eine Kombination von:

Omeprazol	20 mg
Amoxicillin	1000 mg
Clarithromycin	500 mg

als Füllmaterial

2

bevorzugt. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird folgende Kombination als Wirkstoff in die nahtlosen Kapseln eingefüllt:

Omeprazol	20 mg
Clarithromycin	1000 mg
Metronidazol	400 mg

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung, können die nahtlosen Kapseln 1 in Hartgelatinekapseln eingefüllt und konfektioniert werden. In einer anderen Form kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zubereitung die Form einer Tablette aufweisen, die den Protonenpumpeninhibitor in Form von einzelnen, enterisch beschichteten gefüllten nahtlosen Kapseln enthält, wobei die enterisch Beschichtungsschicht 3 die einzelnen nahtlosen Kapseln beschichtet, um ihnen mechanische Festigkeit zu verleihen, so daß beim Tablettieren der gefüllten nahtlosen Kapseln 1 die Säurebeständigkeit der enterischbeschichteten gefüllten nahtlosen Kapseln 1 nicht beeinträchtigt wird.

Die nahtlosen Kapseln mit den Protoneninhibitoren können aber auch als solche oder zusammen mit weiteren Pulvergranulaten, Pellets in Beuteln oder Dosen bzw. Sachets eingefüllt sein.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Kapseln (vergleiche Fig. 1 bzw. Fig. 2) erfolgt über Zwei- bzw. Dreistoffdüsen, wobei gleichzeitig eine Beschichtungs- oder Filmlösung für die nahtlosen Kapseln und die Lösung und der Suspension des Wirkstoffes in eine Kühllösung aus einer konzentrisch angeordneten Mehr fachdüse extrudiert wird, wobei die innere Düse einen kleineren Durchmesser als die der äußeren Düse aufweist. Die Kühlflüssigkeit wird gegebenenfalls im Bereich des Strahleintritts in diese in umhüllende Schwingungen versetzt und der Strahlstrom wird unter Ausnutzung der Grenzflächenspannung kontinuierlich in kleine sphärische nahtlose Kapseltropfen 1 überführt.

Fig. 1 ist eine schematische Darstellung der erfindungsgemäßen Mikrokapsel 1 mit einer Hülle 3. Omeprazol befindet sich in Lösung oder Suspension als Kapsel filmmaterial. Fig. 2 zeigt eine Omeprazolmikrokapsel 1 mit einer inerten oder magensaftresistenten Hülle 1 (Schicht 3) oder sowie einer zweiten magensaf tresitenten Hülle 2 (Schicht 4).

Die Herstellung der erfindungsgemäßen nahtlosen Kapsel erfolgt über eine spezielle Technologie. Dabei wird die Lösung des Wirkstoffes 2 in den Düsenteil einer Zwei- bzw. Dreistoffdüse geleitet und aus der inneren Düse extrudiert und eine viskose Flüssigkeit 3 mit einer Hüllsubstanz, die in Wasser unlöslich ist, aus einer ringförmigen zweiten Düse extrudiert. Gleichzeitig wird eine weitere Lösung für die Hülle 4 aus der äußeren dritten Düse extrudiert und der Strahl in eine Kühlflüssigkeit eingedüst, so daß die nahtlosen Kapseln 1 der Erfindung erhalten werden.

Die nahtlosen Kapseln 1 können dann gegebenenfalls getrocknet und gewaschen werden.

Im allgemeinen können Gelatine und/oder Kombinationen von Gelatine mit Pektin usw. als Hüllsubstanzen verwendet werden.

Beispiele

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie einzu schränken.

Beispiel 1

Im folgenden soll die Herstellung der Omeprazolmikrokapseln gemäß Fig. 1 beschrieben werden. Die Mikrokapsel hat folgende Zusammensetzung:

Zusammensetzung einer Mikrokapsel

Ausführungsbeispiel zu Fig. 1

50 dieser Mikrokapseln werden in konventionelle Hartgelatinekapseln abgefüllt.

Unter Verwendung einer konzentrischen Doppeldüse wurde eine Omeprazol lösung, die Parafinöl und Natriumlaurylsulfat enthielt (Lösung (a)), aus der inneren Düse extrudiert und eine Gelatine/Gummi-Arabikum/Pektinlösung auf 80°C erhitzt (Lösung (b)) und aus einer äußeren Düse zur gleichen Zeit in einem Verhältnis von 70% zu 20% ein Kühlmittel: in Pflanzenöl extrudiert, das eine Temperatur von etwa 12°C aufwies und eine Strömungsgeschwindigkeit von 0,3 m/Sekunde hatte. Die erhaltenen Kapseln wurden getrocknet.

Beispiel 2

Im folgenden wird die Herstellung der in Fig. 2 beschriebenen gecoateten Mikrokapseln beschrieben. Die Mikrokapseln hatten folgende Zusammensetzung.

Die Mikrokapseln wurden in Hartgelatinekapseln oder Sachets abgefüllt. Im Unterschied zu Fig. 1 wurde hier eine Dreistoffdüse verwendet und Lösungen der Hüllen (Lösung (b)), Lösung (c)) sowie Lösungen mit den Wirkstoffen (Lösung (a)) in einem Verhältnis von 65% : 20% :15% gleichzeitig in Pflanzenöl mit einer Temperatur von 12°C extrudiert. Die Mikrogelatinekapseln wurden wie oben beschrieben getrocknet und in Hartgelatinekapseln oder Sachets abgefüllt.

Beispiel 3

Es wurde eine gecoatete Mikrokapsel mit einer Dreistoffdüse, wie dies in Beispiel 2 beschrieben ist, mit den folgenden Zusammensetzungen hergestellt.

Zusammensetzung einer gecoateten Mikrokapsel

Die Mikrokapseln wurden dann weiter zu einer Tablette weiterverarbeitet mit der folgenden Tablettiermischung:

Bezugszeichenliste

1

nahtlose Kapsel

2

Kapselfüllmaterial

3

Hülle

1

(inert) und/oder magensaftresistent

4

Hülle

2

magensaftresistent
Omeprazol in Suspension oder Lösung

Claims

1. Pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung, enthaltend als Wirkstoff wenigstens einen Protonenpumpeninhibitor und gegebenenfalls pharmazeutisch akzeptable Trägerstoffe, sowie übliche Zusatz- und Hilfs substanzen, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung eine gefüllte, nahtlose Kapsel (1) ist, enthaltend ein Kapselfüllmaterial (2) umfassend den mindestens einen Wirkstoff, der in einem Lösungs- und/oder Suspendier mittel gelöst bzw. suspendiert ist, und mindestens eine Schicht bzw. einen Film (3) zum Beschichten des Kapselfüllmaterials (2).

2. Pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kapseln eine Größe von 0,3 mm bis 10 mm im Durchmesser aufweisen.

3. Pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kapseln eine Größe von 0,8 mm bis 3 mm im Durchmesser aufweisen.

4. Pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung nach einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Protonenpumpeninhibitor durch zwei Schichten (3, 4) geschützt ist, eine enterische Beschichtungsschicht (4) und einen Film bzw. eine Schicht (3), die die enterische Beschichtungsschicht (4) von dem Protonenpumpeninhi bitor abtrennt.

5. Pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Protonenpumpeninhibitor Omeprazol, ein alkalisches Salz von Omeprazol, ein einzelnes Enantiomer von Omeprazol oder ein alkalisches Salz davon oder das Magnesiumsalz von S-Omeprazol ist.

6. Pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der Protonenpumpeninhi bitor in einer Menge von 5 mg bis 80 mg, insbesondere in einer Menge von 10 mg bis 50 mg in der Kapselfüllung (2) vorliegt.

7. Pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungs- und/oder Suspendiermittel eine alkalisch reagierende Verbindung zur Stabilisierung des Protonenpumpeninhibitors enthält.

8. Pharmazeutische Zubereitung einer oralen Verabreichung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß sie neben den nahtlosen Kapseln mit dem Protonenpumpeninhibitor zusätzlich einen oder mehrere Wirkstoffe aus der Gruppe der NSAID wie Ibuprofen, Diclofe nac, Piroxicam, Naproxen, Indomethazin, Fenoprofen, Acemetacin, Flurbi profen, Uetroprofen oder pharmazeutisches Salz oder ein Enantiomeres davon enthält.

9. Pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 8, daß sie die neben den nahtlosen Kap seln mit dem Protonenpumpeninhibitor zusätzlich ein oder mehrere Antibiotika enthält.

10. Pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Hartgelatinekapsel vorliegt, in der die nahtlosen Kapseln (1) gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 9 enthalten sind.

11. Pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form einer Tablette vorliegt, die den Protonenpumpeninhibitor in Form von einzelnen, enterisch beschichteten, gefüllten nahtlosen Kapseln (1) enthält, wobei die enterische Beschichtungsschicht (3) die einzelnen nahtlosen Kapseln beschichtet, um ihnen mechanische Festigkeit zu verleihen, so daß beim Tablettieren der gefüllten nahtlosen Kapseln (1), die Säurebeständig keit der enterisch beschichteten, gefüllten nahtlosen Kapseln (1) nicht beeinträchtigt wird.

12. Pharmazeutische Zubereitung zur oralen Verabreichung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet daß die nathlosen Kapseln mit dem Protonenpumpeninhibitor als solche oder zu sammen mit weiterem Pulvergranulat oder Pellets in Beuteln oder Dosen bzw. Sachets gefüllt sind.

13. Verfähren zum Herstellen der pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man gleichzeitig eine Beschichtungs- oder Filmlösung für die nahtlose(n) Kap sel(n) (1) und die Lösung und/oder Suspension des wenigstens einen Wirkstoffes in eine Kühllösung aus einer konzentrisch angeordneten Mehr fachdüse, die aus wenigstens zwei Düsen besteht, extrudiert, wobei die innere Düse einen kleineren Durchmesser als die äußere Düse aufweist, wobei insbesondere die Kühlflüssigkeit im Bereich des Strahleintritts in diese in den Strahl umhüllende Schwingungen versetzt wird, und der Strahl strom unter Ausnutzung der Grenzflächenspannung kontinuierlich in kleine sphärische nahtlose Kapseltropfen (1) überführt wird.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die zunächst einfach mikroverkapselte Wirkstofflösung bzw. -suspension im nächsten Schritt in einer Wirbelschicht mit einem weiteren magensaftresistenten Überzug (4) versehen wird.

15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mehrfachdüse mit wenigstens drei Düsen einsetzt, bestehend aus einer Außendüse und einer Innendüse und wenigstens einer Zwischendüse, die sich in der Mittelstellung zwischen der Außen- und Innendüse befindet, wobei der Durchmesser der drei Düsen graduell in dieser Reihenfolge an steigt, und gleichzeitig eine Filmlösung für die nahtlose Kapsel, die Lösung bzw. die Suspension der Wirksubstanz und eine weitere Filmlösung in eine Kühllösung extrudiert und der Strahlstrom der drei Flüssigkeiten unter Ausnutzung der Grenzflächenspannung kontinuierlich in kleine sphärische, nahtlose Kapseltropfen (1) überführt wird.