DE19721947A1

DE19721947A1 - Nichtsteroidale Antirheumatika oder Thrombozytenaggregationshemmer zur Verbesserung der Gefäß-, Lymphknoten- und Knochenmarkdarstellung mit pharmazeutischen Zubereitungen, die Partikel, Vesikel oder Polymere enthalten

Info

Publication number: DE19721947A1
Application number: DE1997121947
Authority: DE
Inventors: Mayk Dr Kresse; Detlev Dr Pfefferer; Ruediger Dr Lawaczek; Susanne Dr Wagner; Matthias Dr Taupitz; Tomoaki Miyazawa
Original assignee: Institut fuer Diagnostikforschung GmbH
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1997-05-21
Filing date: 1997-05-21
Publication date: 1998-11-26
Anticipated expiration: 2017-05-22
Also published as: WO1998052616A2; WO1998052616A3; DE19721947C2; AU8331398A

Description

Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusam mensetzung, enthaltend mindestens ein partikuläres, vesikuläres oder polymeres Diagnostikum in Kombination mit mindestens einem nichtsteroidalen Antirheumatikum und/oder Thrombozytenaggregationshemmer.

Partikuläre, vesikuläre oder polymere Wirkstoffe oder Arzneistoffträgersysteme werden seit vielen Jahren in der pharmazeutischen Technologie bearbeitet. Zur Zeit werden eine Vielzahl dieser sogenannten modernen Arzneiformen für die therapeutische Anwendung untersucht. Allen Ansät zen gemeinsam ist das Bestreben, durch die pharmazeu tisch-technologische Entwicklungsarbeit Verfahren zur Überführung eines pharmazeutischen Wirkstoffs in eine Arzneiform zu finden, die nicht nur bequem zu applizieren ist, sondern auch die Gewähr bietet, daß der Wirkstoff nach der Applikation therapiegerecht freigesetzt wird. Dadurch soll am Wirkungsort ein für die Therapie optimaler Konzentrationsverlauf erreicht werden [Müller, RH, Hildebrand, GE; Pharmazeutische Technologie: Moderne Arzneiformen; Wiss. Verlagsges. mbH Stuttgart (1997)]. Ungeachtet des Potentials und der extremen Anzahl wissen schaftlicher Publikationen zu Drug Delivery Systemen, z. B. allein über 1500 Publikationen zum Stichwort Liposomen in den letzten 5 Jahren (Quelle: Medline), führten nur sehr wenige Ansätze tatsächlich zu einer Zulassung. In den USA wurden vereinzelt intravenös injizierbare Präpa rationen zugelassen (z. B. AmBisome, DaunoXome, Doxil, Abelcet), während in Europa - neben wenigen topischen liposomal verkapselten Arzneimitteln - nur ein einziges intravenöses Arzneimittel zugelassen wurde (Impfstoff gegen Hepatitis A, Epaxal-Berna). Neben der Entwicklung neuer Arzneiformen für therapeutische Ansätze wurden par tikuläre Trägersysteme (z. B. Gadolinium- oder Iod haltige Liposomen) oder partikuläre Wirkstoffe (z. B. Magnetite, Eisenoxide) auch für diagnostische Fragestel lungen untersucht.

Ein wesentliches Hindernis für den entscheidenden Durch bruch aller partikulären, vesikulären oder polymeren Wirkstoffe oder Trägersysteme ist die Tatsache, das alle diese Systeme aufgrund ihres partikulären Charakters von den Zellen des mononukleären phagozytierenden Systems (MPS), also vorwiegend der Kupfer-Zellen in der Leber, erkannt und aus dem Blutkreislauf eliminiert werden. Durch die schnelle Elimination (irreversibel) können therapeutische Ziele außerhalb der Leber und Milz nur schwer erreicht werden bzw. therapeutische Arznei stoffkonzentrationen werden nicht erreicht. So ist z. B. eine gezielte Akkumulation niedermolekularer Arzneistoffe in den Lymphknoten nicht möglich. Auch Ansätze zur kontrollierten Wirkstofffreigabe sind bei (zu) schneller Aufnahme in die MPS Zellen von vornherein zum Scheitern verurteilt. Darüber hinaus ist eine hohe lokale Konzentration - z. B. < 90% der applizierten Dosis akkumulieren in den Kupfer'schen Sternzellen, die wiederum nur 2% der Leberzellen darstellen - des Partikel-Wirkstoff Komplexes toxikologisch äußerst problematisch.

Besonders deutlich wird die Problematik partikulärer Kon trastmittel am Beispiel der Eisenoxide für die MR-Tomo graphie.

In der Literatur sind zahlreiche Verfahren zur Herstel lung von Eisenoxiden mit superparamagnetischen Eigen schaften beschrieben. Für die Partikel im Mikrometerbe reich wurden biotechnische Anwendungen vorgeschlagen [Schröder U, Mosbach K; WO 83/01738 oder Schröder U; WO 83/03426] oder auch schon die in vivo Verwendung in Dia gnostik oder Therapie beansprucht [Widder KJ, Senyei AE; US 4,247,406 oder Jacobsen T, Klaveness J; WO 85/04 330] Für medizinisch-diagnostische Ansätze werden jedoch heut zutage nur noch die Partikel im Nanometerbereich beschrieben. Auch der Nanometerbereich läßt sich je nach der bevorzugten Verwendung in "große" (ca. < 50 nm Gesamtdurchmesser) und "kleine" (ca. < 50 nm Gesamt durchmesser) Partikel unterteilen. Hauptanwendungsgebiet der großen Nanometerpartikel ist heute die Anwendung in der MR-Diagnostik von Leber und Milz, da Partikel dieser Größenordnung schnell und nahezu vollständig von den Makrophagen dieser Organe aufgenommen werden [Kresse M, Pfefferer D, Lawaczeck R; EP 516,252 A2 oder Groman EV, Josephson L; US 4,770,183]. Darüberhinaus wurden Vor schläge für die Verwendung als Verstärkersubstanzen in der klinischen Hyperthermie gemacht [Hasegawa M, Hirose K, Hokukoku S, et al.; WO 92/22586 A1 und Gordon RT; US 4,731,239].

Bei nahezu allen derzeit für medizinische Anwendungen vorgeschlagenen Partikeln handelt es sich um Eisenoxide, die in Anwesenheit von Dextran als Stabilisatorsubstanz hergestellt werden [Bacic G, Niesmann MR, Magin RL et al.; SMRM - Book of abstracts 328; 1987; Ohgushi M, Naga yama K, Wada A et al.; J. Magnetic Resonance 29; 599-601; 1978; Pouliquen D, Le Jeune JJ, Perdrisot R et al.; Magnetic Resonance Imaging 9; 275-283; 1991 oder Ferrucci JT und Stark DD; AJR 155; 311-325; 1990], beschrieben wurde aber auch die Verwendung anderer Polysaccharide wie Arabinogalactan [Josephson L, Groman EV, Menz E et al; Magnetic Resonance Imaging 8; 616-637; 1990], Stärke [Fahlvik AK, Holtz E, Schroder U et al; Invest. Radiol. 25; 793-797; 1990], Glycosaminoglycanen [Pfefferer D, Schimpfky C, Lawaczeck R; SMRM - Book of abstracts 773; 1993], oder auch von Proteinen [Widder DJ, Grief WL, Wid der KJ et al.; AJR 148; 399-404; 1987].

Ein wichtiger Schritt in der weiteren Entwicklung zu einer zielgerichteten Anwendung geht auf Weissleder und Papisov [Weissleder R; Papisov MI; Reviews of Magnetic Resonance in Medicine 4; 1-20; 1992] zurück, die zeigen konnten, daß die "targetability" der magnetischen Eisen oxide sich umgekehrt zur Partikelgröße verhält. Problema tisch ist in diesem Zusammenhang, daß bei zu kleinen Partikelgrößen die Wirksamkeit (MR-Effekt) der Partikel abnimmt. Die Herstellung besonders kleiner magnetischer Eisenoxide ohne Fraktionierungsschritte wurde kürzlich beschrieben [Hasegawa M, Ito Y, Yamada H, et al.; WO 94/03 501]. Für besonders kleine Partikel, MION's, wur den auch schon Experimente zum "functional imaging" publiziert, bei denen die Dextran-Hülle der Partikel (magnetische Label) mit Periodat oxidiert und anschlie ßend mit spezifischen Molekülen gekoppelt wurden (Antimyosin; polyklonaler Antikörper) [Weissleder R, Lee AS, Khaw BA et al.; Radiology 182; 381-385; 1992 oder Weissleder R, Lee AS, Fishman A et al.; Radiology 181; 245-249; 1991].

Die genauen Synthesebedingungen wie Art der Eisensalze, Temperatur, Hüllpolymer (Stabilisator), Titrationsge schwindigkeit, Alkaliwahl, Reinigung usw. beeinflussen die chemisch-physikalischen Eigenschaften und damit die pharmazeutisch-galenische Qualität und letztendlich den medizinischen Nutzen.

Der diagnostische Nutzen für einen klinischen Einsatz der Eisenoxide in spezifischen Indikationen (außerhalb von Leber und Milz), wie z. B. der MR-Lymphographie, kann z. Zt. noch nicht abschließend beurteilt werden, da für eine klinische Anwendung die Anreicherung und die Homogenität der Verteilung bisher unzureichend erscheint [Taupitz, M et al.; SMKM - Book of abstracts 500; New York; USA; 1993].

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die vorgenann ten Nachteile des Standes der Technik zu beseitigen.

Überraschend wurde gefunden, daß sich die Lymphknotenan reicherung parenteral applizierter Partikel durch die zusätzliche oder kombinierte Gabe von nichtsteroidalen Antirheumatika oder Thrombozytenaggregationshemmern dra stisch erhöht. Zusätzlich wurde beobachtet, daß sich nicht nur die absolute Anreicherung, sondern auch die Homogenität der Anreicherung über unterschiedliche Lymphknoten, z. B. periphere und zentrale Lymphknoten, verbessert.

Ein weiterer positiver Effekt der zusätzlichen bzw. kom binierten Gabe von nichtsteroidalen Antirheumatika oder Thrombozytenaggregationshemmern ist die dramatische Ver längerung der Blut-/Plasmahalbwertszeit. Durch die Kombi nation mit bzw. den Zusatz von nichtsteroidaler Antirheu matika oder von Thrombozytenaggregationshemmern zu phar mazeutischen Zubereitungen, die partikuläre, vesikuläre oder polymere Bestandteile oder Arzneistoffträger enthalten, läßt sich damit die Verwendung dieser Systeme in der Diagnostik (Lymphknotendiagnostik, Knochenmarks diagnostik, Gefäßdarstellung) oder auch in der Therapie (z. B. Zytostatikabehandlung inoperabler Lymphknotenmeta stasen, kontrollierte Wirkstofffreisetzung) verbessern bzw. erstmals nutzen.

Gegenstand der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens ein partikuläres, vesikuläres oder polymeres Diagnostikum in Kombination mit mindestens einem nichtsteroidalen Antirheumatikum und/oder Thrombozytenaggregationshemmer.

Als nichtsteroidale Antirheumatika oder Thrombozytenag gregationshemmer im Sinne der Erfindung gelten insbeson dere die Derivate der Salicylsäure, z. B. Salicylamid, Acetylsalicylsäure, D,L-Lysin-mono-acetylsalicylat, Ethenzamid, die Derivate der Anthranilsäuren: z. B. Mefenaminsäure, Flufenaminsäure oder deren Analoge, z. B. Nifluminsäure, die Anilide, z. B. Phenacetin, Paraceta mol, Bucetin, die Klasse der Pyrazolin-5-one und der Pyrazolidin-3,5-dione, z. B. Phenazon, Propylphenazon, Aminophenazon, Noramidopyrin-methansulfonat -Natrium, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Bumadizon, Azapropazon und Arzneistoffe aus der Klasse der Indolylessigsäure-Deri vate, z. B. Indometacin, der Phenylessigsäure-Derivate: Diclofenac und der 2-Arylpropionsäure-Derivate: Naproxen. Zu den Thrombozytenaggregationshemmern werden neben einigen der o. g. Vertreter, wie z. B. Acetylsalicyl säure, auch Dextran, Dextransulfat, Carboxydextran und Heparin oder Heparinoide sowie aggregationshemmende Prostaglandine und Stoffe aus der Klasse der Antiofibri nolytika, z. B. e-Aminocapronsäure, 4-Aminomethyl benzoesäure, Tranexamsäure gezählt.

Die Mechanismen, die die Verweildauer der partikulären, vesikulären oder polymeren Bestandteile pharmazeutischer Zubereitungen bei kombinierter Anwendung mit den nicht steroidalen Antirheumatika oder Thrombozytenaggregations hemmern bzw. deren Anreicherung und Verteilung in die Lymphknoten oder ins Knochenmark, beeinflussen, sind bisher nicht bekannt und können nur phänomenologisch beschrieben werden.

Die positiven Effekte durch die nichtsteroidalen Antir heumatika oder Thrombozytenaggregationshemmer lassen sich schon durch übliche therapeutische Dosierungen, z. B. D,L-mono-lysin-acetylsalicylat 10 mg/kg Körpergewicht i. v. erzielen.

Weiterhin zeichnet sich die erfindungsgemäße pharma zeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens einen partikulären, vesikulären oder polymeren Bestandteil in Kombination mit mindestens einem nichtsteroidalen Antirheumatikum und/oder Thrombozytenaggregationshemmer dadurch aus,

- daß der partikuläre, vesikuläre oder polymere Bestandteil ein Kontrastmittel enthält oder ein Kontrastmittel darstellt,
- daß das Kontrastmittel ein Röntgen-, Ultraschall- und/oder MR-Kontrastmittel und/oder ein Radio- Diagnostikum ist,
- daß das partikuläre, vesikuläre oder polymere Diagno stikum entweder Eisenoxidpartikel, Metallkolloide, Liposomen, Cavisomen, Niosomen, Solid-Lipid-Nanopar tikel, Nanokapseln, Nanopellets, Nanosuspensionen, Nanopartikel, Mikroemulsionen, natürliche oder synthetische Polymere oder Polymer-Wirkstoffverbin dungen umfaßt,
- daß die Polymer-Wirkstoffverbindungen Assoziate oder Konjugate von Polymeren mit Kontrastmitteln sind,
- daß das Diagnostikum magnetisch wirksame Eisenoxide umfaßt,
- daß das nichtsteroidale Antirheumatikum und/oder Thrombozytenaggregationshemmer entweder ein Derivat der Salicylsäure, ein Derivat der Anthranilsäuren oder deren Analoga, Anilide, Pyrazolin-5-one, Pyrazo lidin-3,5-dione oder Arzneistoffe aus der Klasse der Indolylessigsäure-Derivate, der Phenylessigsäure- Derivate oder der 2-Arylpropionsäure-Derivate ent hält,
- daß das nichtsteroidale Antirheumatikum und/oder Thrombozytenaggregationshemmer entweder Salicylsäure, Salicylamid, Acetylsalicylsäure, D,L-Lysin-mono- acetylsalicylat, Ethenzamid, Mefenaminsäure, Flufena minsäure, Nifluminsäure, Phenacetin, Paracetamol, Bucetin, Phenazon, Propylphenazon, Aminophenazon, Noramidopyrin-methansulfonat-Natrium, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Bumadizon, Azapropazon, Indometacin, Diclofenac oder Naproxen enthält oder
- daß die Thrombocytenaggregationshemmer entweder Dextran, Dextransulfat, Carboxydextran, Heparin oder Heparinoide, aggregationshemmende Prostaglandine oder Stoffe aus der Klasse der Antiofibrinolytika umfassen.

Alle o. g. aufgeführten Arzneistoffe werden seit Jahren therapeutisch genutzt und sind eingehend in der Literatur beschrieben.

Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung in der bildgebenden Diagnostik zur Darstellung der Gefäße, Lymphknoten und des Knochenmarks und eine dadurch gekennzeichnete Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung, daß die nichtsteroidalen Antirheumatika und/oder Thrombozyten aggregationshemmer vor oder zusammen mit der pharma zeutischen Zusammensetzung verabfolgt werden.

Die Erfindung beschreibt somit eine neue Möglichkeit, nach intravenöser Injektion die Anreicherung und die Homogenität der Kontrastmittelverteilung von Partikeln, Vesikeln oder Polymeren in pharmazeutischen Zubereitungen in Lymphknoten zu verbessern, indem die partikulären ver sikulären oder polymeren Kontrastmittel kombiniert mit nichtsteroidalen Antirheumatika oder der Thrombozyten aggregationshemmer gegeben werden. Diese Kombination führt zudem zu einer Verlängerung der Verweildauer im Vasalraum (längere Bluthalbwertszeit), so daß auch die Anwendung als Kontrastmittel in der diagnostischen Darstellung des Gefäßsystems verbessert wird.

Für die Verbesserung des diagnostischen Nutzens der Eisenoxide durch die verbesserte Anreicherung in den Lymphknoten oder die Verlängerung der Bluthalbwertszeit ist es dabei unerheblich, ob das nichtsteroidale Anti rheumatikum oder der Thrombozytenaggregationshemmer kurz vor der Kontrastmittelapplikation oder aber zusammen in einer pharmazeutische Zubereitung verabreicht wird. Erfindungsgemäß kann die Applikation auch in umgekehrter Reihenfolge erfolgen.

Neben der Verbesserung der Bioverteilung der parti kulären, vesikulären oder polymeren Kontrastmittel für die MR-Diagnostik in die Lymphknoten, kann die erfin dungsgemäße Kombination mit nichtsteroidalen Antirheuma tika oder Thrombozytenaggregationshemmern auch für einen gezielten Arzneistofftransport in die Lymphknoten oder auch zum Knochenmark genutzt werden. Die Nachweisgrenze z. B. der MR für Eisenoxid-Kontrastmittel liegt bei üblichen Geräteparametern im mikromolaren Bereich, der ohne Schwierigkeiten erreicht werden kann. Die Partikel können daher auch therapeutisch ausreichende Arzneistoff konzentrationen bei der Verwendung als Trägersystem zu den Zielgeweben transportieren.

Da die Verwendung aller partikulären, vesikulären oder polymeren Arzneistoffträgersysteme, wie z. B. Liposomen, Niosomen, Cavisomen, Solid-Lipid-Nanopartikel, Nanokap seln oder prinzipiell Nanopartikel, durch die schnelle Aufnahme in die Leber und Milz limitiert ist, bietet die Möglichkeit der kombinierten Anwendung mit nichtsteroi dalen Antirheumatika oder Thrombozytenaggregationshemmern auch für diese Trägersysteme die Möglichkeit zu einer zielgerichteten Arzneistofffreigabe in Lymphknoten oder im Knochenmark zu gelangen. Die Verlängerung der Blut halbwertszeit partikulärer, vesikulärer oder polymerer Trägersysteme durch die kombinierte Gabe mit nichtsteroi dalen Antirheumatika oder Thrombozytenaggregationshemmern bietet darüber hinaus neue Möglichkeiten für das Design von Arzneiformen mit gesteuerter Wirkstofffreisetzung. Die Verwendung partikulärer,vesikulärer oder polymerer Trägersysteme ist für diese Anwendung durch die bisher i. A. sehr kurze Halbwertszeit im Blut (wenige Minuten) durch schnelle Elimination (Phagozytose) in die Makrophagen der Leber und Milz kaum nutzbar.

Das folgende Beispiel soll die Vorteile der erfindungs gemäßen Kombination erläutern, ohne einschränkend wirken zu wollen.

Als pharmazeutische Zubereitung wurden Eisenoxidpartikel gewählt, die z.Zt. in der klinischen Prüfung als MR- Kontrastmittel sind. Als nichtsteroidales Antirheumatikum wurde ein Salicylsäurederivat verwendet.

MR-Lymphographie in Kaninchen

Zur Induktion einer reaktiven Lymphknotenhyperplasie (gesunde Lymphknotenvergrößerung) wurden Hasenkaninchen (ca. 3 kg, Züchter Wulf, Königslutter, Deutschland) etwa eine Woche vor der Applikation der Prüfkombinationen vor behandelt. Zwei Wochen vor Versuchsbeginn wurde den Ver suchstieren 3 × im Abstand von 2 Tagen je 0,5 ml einer sterilen Eigelbsuspension (Oxoid, Unipath Ltd, England) i.m. in den Oberschenkel und s.c. in die Flanke inji ziert. Zur Narkose erhielten die Versuchstiere eine intramuskuläre Injektion von 5 mg/kg Xylazine (Bayer AG, Leverkusen, Deutschland) und 50 mg/kg Ketaminhydrol chlorid (Parke-Davis Co., Berlin, Deutschland). Als nichtsteroidales Antirheumatikum bzw. Thrombozytenag gregationshemmer wurde Azetylsalizylsäure (Aspisol, Bayer AG, Leverkusen, Deutschland) gegeben.

Als Kontrastmittel wurden kleine Eisenoxide mit Dextran hülle verwendet (ZK 183.574, Schering AG Berlin), die in einer Dosis von 0.1 mmol/kg i.v. als langsamer Bolus (2 ml/min) injiziert wurden. Die Ergebnisse zum Anreiche rungsverhalten dieses Kontrastmittel, daß sich in der vorklinischen Prüfung für die Anwendung in der MR-Lympho graphie befindet, wurde dann mit Ergebnissen bei einer Kombination mit Azetylsalizylsäure (10 mg/kg) verglichen. Die Azetylsäure wurde dabei als Vorapplikation (5 Minuten vor der Kontrastmittelgabe) oder als Mischung Azetylsali zylsäure/Eisenoxid gegeben.

Die Aufnahmen wurden 24 h nach Kontrastmittelapplikation an einem Siemens Vision MR-Gerät angefertigt (1,5 T, Kopfspule, SpinEcho TR/TE 2000/15).

Abb. 2: Vergleich der Lymphknotenanreicherung/Gefäßab bildung bei Hasenkaninchen eines Eisenoxids im Vergleich mit demselben Eisenoxid bei Vorapplika tion von Azetylsalizylsäure bzw. bei gleichzeiti ger Applikation von Azetylsalizylsäure (Mischung). Die Eisenoxiddosis betrug 0.1 mmol/kg (als Eisen) und die Azetylsalizylsäuredosis 10 mg/kg. Die Vorapplikation erfolgte 5 Minuten vor der Kontrastmittelapplikation. [Siemens Vision, 1,5 T, Kopfspule, SpinEcho TR/TE 2000/15, 24 h p.i.].

Im Vergleich zum Kontrollbild (Eisenoxid ohne Aspisol) zeigen die Aufnahmen nach Applikation einer Kombination mit Azetylsalizylsäure (Vorapplikation oder gleichzeitige Applikation) eine stärkere Signalbeeinflussung der ilika len Lymphknoten im Bereich der Bifurkation. Dabei ist nicht nur die absolute Signalbeeinflussung der Kombina tion NSAR/Eisenoxid verbessert sondern die Verteilung innerhalb des Lymphknotens ist zusätzlich homogener, was für die diagnostische Aussagekraft von entscheidender Bedeutung ist. Die Verlängerung der Bluthalbwertszeit wird in den Abbildungen besonders deutlich: Ohne Azetyl salizylsäure werden 24 h p.i. keine Gefäße abgebildet, da kein Eisenoxid mehr zirkuliert. Demgegenüber bilden die beiden unteren Bilder (mit Azetylsalizylsäure) die Gefäße deutlich ab, was beweist, daß das Eisenoxid auch 24 h p.i. noch zirkuliert.

Claims

1. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens ein partikuläres, vesikuläres oder polymeres Diagnostikum in Kombination mit mindestens einem nichtsteroidalen Antirheumatikum und/oder Thrombozytenaggregationshemmer.

2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das partikuläre, vesikuläre oder polymere Diagnostikum ein Kontrastmittel enthält oder ein Kontrastmittel darstellt.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Kontrastmittel ein Röntgen-, Ultraschall- und/oder MR-Kontrastmittel und/oder ein Radio-Diagnostikum ist.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das partikuläre, vesikuläre oder polymere Diagnostikum entweder Eisenoxidpartikel, Metallkolloide, Liposomen, Cavisomen, Niosomen, Solid-Lipid- Nanopartikel, Nanokapseln, Nanopellets, Nanosuspensionen, Nanopartikel, Mikroemulsionen, natürliche oder synthetische Polymere oder Polymer- Wirkstoffverbindungen umfaßt.

5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Diagnostikum magnetisch wirksame Eisenoxide umfaßt.

6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das nichtsteroidale Antirheumatikum und/oder Thrombozytenaggregationshemmer entweder ein Derivat der Salicylsäure, ein Derivat der Anthranilsäuren oder deren Analoga, Anilide, Pyrazolin-5-one, Pyrazolidin-3,5-dione oder Arzneistoffe aus der Klasse der Indolylessigsäure-Derivate, der Phenylessigsäure-Derivate oder der 2- Arylpropionsäure-Derivate enthält.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das nichtsteroidale Antirheumatikum und/oder Thrombozytenaggregationshemmer entweder Salicylsäure, Salicylamid, Acetylsalicylsäure, D,L-Lysin-mono- acetylsalicylat, Ethenzamid, Mefenaminsäure, Flufenaminsäure, Nifluminsäure, Phenacetin, Paracetamol, Bucetin, Phenazon, Propylphenazon, Aminophenazon, Noramidopyrin-methansulfonat-Natrium, Phenylbutazon, Oxyphenbutazon, Bumadizon, Azapropazon, Indometacin, Diclofenac oder Naproxen enthält.

8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Thrombocytenaggregationshemmer entweder Dextran, Dextransulfat, Carboxydextran, Heparin oder Heparinoide, aggregationshemmende Prostaglandine oder Stoffe aus der Klasse der Antiofibrinolytika umfassen.

9. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 zur Darstellung der Gefäße, Lymphknoten und des Knochenmarks.

10. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die nichtsteroidalen Antirheumatika und/oder Thrombozytenaggregationshemmer vor oder zusammen mit der pharmazeutischen Zusammensetzung verabfolgt werden.

11. Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die nicht steroidalen Antirheumatika und/oder Thrombozyten aggregationshemmer als Bestandteil der pharma zeutischen Zusammensetzung eingesetzt werden.