JP2001504512A

JP2001504512A - 粒子状薬物の副作用を処置するための一酸化窒素阻害剤の用途

Info

Publication number: JP2001504512A
Application number: JP52442398A
Authority: JP
Inventors: オステンセン，ジョニー; ソンステボルド，アンネ
Original assignee: ニコムドイメージングエイエス
Priority date: 1996-11-26
Filing date: 1997-11-26
Publication date: 2001-04-03
Also published as: GB9624540D0; US6133316A; EP0964680A1; WO1998023268A1; AU5127398A

Abstract

(57)【要約】本発明は、粒子状薬物の非経口投与に伴う望ましくない生理的影響を低減または除去するための、一酸化窒素合成酵素阻害剤または一酸化窒素拮抗物質（すなわちNOSI）の使用を説明する。

Description

【発明の詳細な説明】粒子状薬物の副作用を処置するための一酸化窒素阻害剤の用途本発明は、非経口の粒子状製薬剤と組合せた一酸化窒素合成酵素阻害剤および一酸化窒素拮抗物質（ここでは、総称してNOSIと称する）の用途に関し、さらに NOSIを含む製薬組成物に関する。粒子状製薬剤の非経口投与、特にこのような剤の脈管構造への注入が、望ましくない生理的影響を引き起こすことが長い間知られていた。結果として、粒子状の非経口製薬組成物の開発は、水溶性薬物物質を溶液で含有する非経口組成物の開発で出くわさなかった問題に対面している。粒子状材料の非経口投与で出くわす望まれない生理的影響の例としては、全身血圧の変化、肺動脈圧の上昇、心拍出量の低下、肝臓および腸潅流の低下、急性血小板減少、急性好中球減少、およびヒスタミン、トロンボキサン、血小板活性化因子および腫瘍壊死因子の放出、およびアナフィラトキシン、例えばC3aおよびC5aの形成を含む補体活性化、および血管凝固システム、Hageman因子およびブラジキニンシステムの活性化などが挙げられる。さらに、食細胞（例えばクッパー細胞）および血管内皮からの仲介物質の放出の多くの例は、外来物質に対する身体の防衛システムの活性化に関する多くの影響を有するので、注目されてきた。このような望ましくない生理的影響を誘発する粒子状材料は、様々の非常に異なる形態、例えば脂質エマルジョン、リポソームおよびミセル薬物処方(治療および診断剤を含む)、固体粒子(例えばポリマー極小球、炭水化物（例えばスターチ）極小球およびプロテイン（例えばアルブミン）極小球など)、コロイド、親油性エマルジョンおよびガス性ミクロバブルなどの形態を採ることができる。このような剤の共通因子は、それら粒子的性質である。望ましくない影響を誘発する粒子状薬物の特定の例としては、空の、あるいはアンホテリシン-Bまたはヨウ素化水溶性Ｘ線コントラスト剤を包んだリポソーム、およびタキソール(パクリタキセル)、シクロスポリン、アルテシン、プロパニジド、ビタミンK、アンホテリシンB、ジアゼパムおよびその他の親油性薬物のような剤の親油性薬物エマルジョンが挙げられる。このような処方は、共通してクレモホー-ELを乳化剤として用いており、薬物を含まないクレモホー-ELのエマルジョンでさえもこのような望ましくない生理的影響を誘発することが見出された。このような粒子状剤の化学的／物理的性状が幅広くことなるという観点において、今まで、望ましくない影響は、粒子の表面特性に関連する反応、および体液および細胞の防衛機構との相互作用の広い多様性から生じると考えられてきた。この多要素からなる仮説と一致して、非経口投与の望ましくない生理的影響とたたかうための、一元的な薬理学的処置は開発されていない。最も一般的には、このような影響を阻止するための治療は、コルチコステロイド、ヒスタミンH1およびH2受容体などの拮抗物質と、インドメタシンまたは他のNSAIDsとを組合せた投与を含んでいた。このような処置は、望まれない影響の原因となる機構が実際に免疫学的、アレルギー性、偽アレルギー性、アナフィラキシー性またはアナフィラキシー様であるという仮説に基づいていた。粒子の表面特性の変更、例えば負の表面電荷を与えたり、カルボン酸またはポリエチレングリコールに取り込ませたりすることにより、望ましくない影響を低減する努力がなされているものの、望ましくない影響の回避は達成が困難であった。本発明は、非経口粒子状剤をNOSIと一緒に与えられた被験者の処置が、最も苛酷な望ましくない影響のいくつかを完全に除去でき、かつ他の望ましくない影響を有意に低減できるという驚くべき発見に基づいている。 NOSIは、以前から望まれない生理的影響を低減する際に、例えばWO95/09621（ Wellcome Foundation）に記載のガン治療の際に用いられる剤として提案されてきたが、それらが粒子状薬物剤の非経口投与で出くわす望ましくない影響を予防または低減するために有利に用いることができるという示唆はなかった。したがって、一つの観点から見ると、本発明は、粒子状薬物の非経口投与の望ましくない生理的影響とたたかうための、ヒトまたはヒト以外（好ましくは哺乳類）の身体の治療方法において使用される医薬製造へ、一酸化窒素合成酵素阻害剤または一酸化窒素拮抗物質（すなわちNOSI）の用途を提供する。さらなる観点から見ると、本発明は、粒子状薬物の非経口投与の望まれない生理的影響とたたかうための、ヒトまたはヒト以外の身体の治療方法であって、該方法は、上記身体に粒子状薬物（例えば、治療、予防または診断剤）を非経口投与すること、および上記身体に副作用を低減する量のNOSIを、前もって、同時にまたは連続して（好ましくは前もって）投与することからなる方法を提供する。なおさらなる観点から見ると、本発明は、非経口投与に適当な形態（例えば、懸濁物または分散物）で、粒子状剤（例えば、治療、予防または診断剤）および NOSIを、好ましくは少なくとも一種の生理学的に許容されるキャリアまたは賦形剤と一緒に含む製薬組成物も提供する。よりさらなる観点から見ると、本発明は、非経口投与に適当な形態（例えば、懸濁物または分散物）で、粒子状剤（例えば、治療、予防または診断剤）を、少なくとも一種の生理学的に許容なキャリアまたは賦形剤と一緒に含む第一の製薬組成物、およびNOSIを、少なくとも一種の生理学的に許容なキャリアまたは賦形剤と一緒に含む第二の製薬組成物を、必要に応じて上記第一および第二の製薬組成物を別々にまたは同時に投与するための使用説明と一緒に含むキットを提供する。多くのNOSIが知られており、本発明にしたがって使用することができる。好適な例としては、N-アルギニン類似体、N-ω-メチル-L-アルギニン（NMA）(Corbin et al.によるAnal．Biochem．57:310（1974）の記載から合成可能であるとともに、Sigma Chemical Co.から入手可能である)、N-ω-ニトロ-L-アルギニン(NOARG，Sigma Chemical Co.から入手可能である)、N-ω-ニトロ-L-アルギニンメチルエステル(L-NAME，Sigma Chemical Co.から入手可能である)、N-イミノエチル-L-オルニチン(L-NIO)、N^G-N^G-ジメチルアルギニン（ADMA）および等価なD-類似体、ならびに他のアルギニンおよびアミジン類似体(例えば、US-A-5028627およびWO93/13055に記載されたもの)、WO 94/12165に記載されたイソチオ尿素誘導体、生理学的に許容される参加還元剤、例えばメチルブルーなど、アルギニン消費剤、例えばアルギナーゼ、アルギニンデカルボキシラーゼおよびアルギニンデアミナーゼなど、およびNOスカベンジャー、例えば溶解性遷移金属複合体（例えば、WO94/26263）などが挙げられる。さらなる例としては、アルギニン消費剤、例えばUS-A-5196195に記載されたアルギナーゼなどが挙げられる。使用されるNOSIは、特に好ましくは一酸化窒素合成酵素、特にL-アルギニン類似体、例えばNMA、NOARGまたはL-NAMEなどである。 NOSIは、粒子状薬物と一緒に、前に、または後に、投与してもよく、および粒子状薬物と一緒に、またはとは別個に処方してもよい。NOSIおよび粒子状薬物を別個に処方する場合、NOSIは如何なる従来の経路、例えば経口、非経口(例えば皮下、静脈内、動脈内、間質または筋内)、直腸または局所による投与用に処方してもよい。したがって、組成物は、都合よくは、溶剤、懸濁剤、エマルジョン剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、粉末剤、シロップ剤、スプレー剤および坐剤であってもよい。 NOSIは、好ましくは別々に投与するよう処方され、特に好ましくは非経口投与、とりわけ粒子状剤の非経口投与の前（24時間以下、好ましくは５分〜12時間前）に投与するように処方される。しかしながら、NOSIの防衛効果が迅速に開始するため(特に非経口投与される場合)、NOSIは粒子状剤のほんの少し（例えば５分以下）前、または同時に、またはほんの少し（例えば５時間以下）後、良好に投与することができる。望まれるならば、さらなるNOSI一回投与量を、最初のNOSI 投与から24時間以下の期間、あるいは粒子剤薬物の投与後よりも長い期間で投与することができる。NOSIの処方は、従来のキャリアーおよび賦形剤、例えば食塩水、注射用蒸留水、緩衝剤、オスモル濃度調節剤、結合剤、滑剤、分散剤、不活性希釈剤（例えばWO95/09621に記載されたもの）などを含有してもよい。 NOSIが局所投与される場合、これは例えば舌下、鼻、皮膚下、またはエアゾール吸入によるものであってもよい。 NOSIが粒子状剤と一緒に処方される場合、それはキャリアー媒体（好ましくは水性媒体）中であってもよいし、薬物粒子中または上で、例えば粒子表面に結合または吸着され、あるいは粒子中、例えばリポソームの核内で保持され、あるいは固体粒子核に吸収または取り込まれていてもよい。表面結合したNOSIは、生物分解性の連結を介していてもよく、例えばアルギニン類似体が、自身が粒子表面に結合している二官能性連結化合物(例えば二官能性ポリアルキレンオキシド)にエステル結合されていてもよい。 NOSIの投与量は、処置された被検体、粒子状薬物の投与量および性質、および選択された粒子状NOSIのNO阻害力に依存する。しかしながら、一般的には、一回投与量は、0.05〜300mg/kg体重、例えば0.5〜100mg/kg、好ましくは1〜10 mg/kgであり、例えば80kgの成人したヒトについて80Omg〜0.8g/日の範囲である。NOSIが静脈内また動脈内投与されるときは、これは、例えば30分以下の間、例えば3〜15分、例えば10分以下、好ましくは５分以下の間にわたる丸塊（bolus）注射または注入によることが好ましい。NOSIが経口的である場合、これは、一度の投与量中にまたは一定期間分散させて投与される、単一または多重錠剤を有する錠剤形態であることが都合よい。本発明により用いられる粒子状薬物は、如何なる非経口投与される粒子状薬物剤、例えば治療、予防または診断剤であってもよい。この剤は、例えば固体粒子、ガス状ミクロバブル、水混和性液体小滴または複合構造、例えばガスまたは液体含有リポソーム、小嚢またはミセルであってもよい。この粒子を、例えば表面電荷を与えたり、血液耐性プロロング材料またはオプソニン作用阻害剤（例えばポリアルキレンオキシドまたはへパリノイド）で被覆したり、あるいは生体標的べクターに接合させることにより、表面を修飾して、生体相溶性を増強したり、または生体分布を変異させてもよいし、させることが好ましい。粒子剤は、診断剤、例えばイメージング様式、例えばMR、Ｘ線、超音波、CT、シンチグラフィー、SPECT、PET、光イメージング、EITおよび磁気断層撮影（および他の磁気測定のイメージング技術）において有効なコントラスト剤であることが特に好ましい。このような診断剤の好適な例としては、ガス状ミクロバブル(外殻または外膜、例えばリポソーム膜のある、なしのいずれでもよい)、ガス状ミクロバブルおよび揮発性液体の混合物、ヨウ素化Ｘ線コントラスト剤含有リポソーム、不溶性Ｘ線コントラスト剤の微小粒子、常磁性金属キレート含有リポソームまたはゼオライト粒子、任意に表面被覆された超常磁性金属酸化物粒子、および発光体または蛍光体含有リポソームなどが挙げられる。如何なる生体許容なガスが、ガス状ミクロバブル（ここでガスという用語は、ガス状物質または37℃で約70mmHgの蒸気圧を有する物質を言う）中に存在してもよい。ガス状ミクロバブルおよび揮発性液体の混合物を含む組成物において、液体は、37℃で少なくとも10mmHgの蒸気圧を有する。用いることのできる揮発性液体の例としては、限定はされないが、パーフルオロカーボン、例えばC_5-8パーフルオロカーボン、例えばパーフルオロペンタン、パーフルオロヘキサン、パーフルオロヘプタンおよびパーフルオロオクタン、およびそれらのアイソマー、例えばジメチルパーフルオロシクロブタンが挙げられる。一般的に、このような粒子は、5μm以下、好ましくは１μm以下の平均直径を有する。ガス状ミクロバブルおよびガス充填した小嚢（例えばミセル、リポソームおよびマイクロバルーン）に関して、好ましい直径は、3〜5μm の範囲であり、小嚢薬物処方（例えば治療剤担持のミセルまたはリポソーム）に関して、好ましい直径は、0.2〜0.5μmの範囲であり、および固体核粒子に関して、好ましい範囲は、10〜100nmである。このような粒子状コントラスト剤の例は、様々な特許公報、特に、Nycomed Imaging AS、Nycomed Salutar Inc.、Ster ling Winthrop Inc.、Schering AG、Advanced Magnetics Inc.、Meito Sangyo、Imarx、Bracco、Guerbet、sonusおよびAllianceによる公報に記載されている。この点に関し、例えばWO93/05819(Quay/Sonus)、WO93/17718(Nycomed) 、WO94/28780(Unger/Imarx)、WO95/01187(MBI)、WO92/22586(Meito sangyo)、WO 88/00060（AMI）およびGB-B-2185397（Danbiosynt）が引用される。粒子組成物は、キャリアーおよび賦形剤、例えば注射用蒸留水、食塩水、緩衝剤、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、オスモル調節剤および耐冷却剤を都合よく含む。粒子組成物は、粒子状薬物の有効量を含み、この有効量が望まれる治療、予防または診断効果を生み出す。選択した粒子状薬物のための従来の投与量を用いることができる。しかしながら、本発明にしたがってNOSIを用いて達成される望ましくない生理的影響の低減に伴い、従来よりも高い投与量、例えば10%以上の増加を用いて、安全に達成することのできる治療、予防または診断効力を増加させることができる。驚くことに、本発明に係るNOSIを用いることで、NOSIを用いないときに観測される特定の粒子状薬物の最も深刻な望ましくない生理的影響、例えば全身血圧の深刻な変化、肺血管狭さく、心筋収縮性の減少、ヒスタミン放出、補体活性化、およびアナフィラキシー様崩壊が、完全に回避されることが見出された。さらに、NOSIの使用は、使用しないときに観測される他の望まれない生理的影響、例えば深刻な血小板減少、好中球減少、トロンボキサン生成、肝臓または脾臓の薬物フローの減少において、著しい低減につながることが見出された。ここで言及した特許および文献の引用は、引用例に取り込まれる。ここで、本発明を、以下の非限定的な実施例および添付した以下の図面によりさらに説明する。図１は、本発明に係るNOSI処置のある場合およびない場合を比較する、イヌの心臓血管パラメータのプロットを示す。図２は、本発明に係るNOSI処置のある場合およびない場合を比較する、イヌの血液パラメータのプロットを示す。図３は、本発明に係るNOSI処理を行ったときのイヌの心臓血管パラメータのプロットを示す。実施例１材料粒子状薬物処方 10:1の重量比の、膜形成材料としてのホスファチジルコリン／ホスファチジルセリンからなり、イオジキサノールとともにリポソームに包んだCTコントラスト剤として好適なリポソーム薬物。包まれたヨウ素の濃度は、全体としてのリポソーム組成物の80mgI/mlであり、期待された臨床投与量は100m gI/kgだった。この組成物は、WO95/26205に記載されたように作ることができる。一酸化窒素合成酵素阻害剤（NOSI） Sigma Chemical Co.からのN-ω-ニトロ-L-アルギニン（NOARG）(cat no．N-55 01)。200μｌの6N NaOHおよび20mlの0.9%食塩水を、200mg NOARGに加えることで、10mg/ml溶液を調製した。この溶液を穏やかに加熱（-37℃）して、手で振盪して澄んだ溶液を得た。滅菌するために、この溶液を0.2μmフィルタを通して濾過した。この溶液を、使用前に４℃で一晩保管した。実施例２イヌの調査４匹の雑種イヌ（15-20kg）を二つの群に分けた；一つの群は実施例１のリポソーム薬物のみを摂取したもの、および第二の群は上記リポソーム薬物の注射前にNOARGの予備処置を受けたもの。動物は、25mg/kgのペントバルビタールを静脈内注射して麻酔し、必要ならば1 -3mg/kg/時間で維持し、Large Animal Respiratorにて室内空気で通気した。Swa nn-Gnazカテーテルを肺動脈に配置し、かつ液体充填したカテーテルを大腿動脈に配置し、肺動脈圧（RAP）および全身動脈圧(SAP)を測定した。左ベナカロチス（vena carotis）を通して、Millar カテーテルを左心室に配置させて左心圧（LVP）を測定した。電磁気フロープローブを反対の大腿動脈に配置させて、末梢流れ（PF）を監視した。手術後、イヌの血圧、呼吸および血中ガスを安定化させた。ベースラインの血液サンプルを、血液学および媒介分折用に採取した（t=-30分）第一群について、100mgI/kgのリポソーム薬物を、6ml/分の速度で注入して、約４分の注入期間とした。第二群について、5mg/kgのNOARGを、1ml/分の速度で注射して、約10の注入期間とした。NOARG注入の完了10分後、リポソーム薬物を上記のように注入した。血液サンプル（-5分）を、リポソーム薬物注入前に採取した。心臓血管パラメータを継続的に監視し、血液学およびメディエーター分析用の血液サンプルを、（添付図面の図１および図２中のプロトコールダイアグラムで指摘したように）リポソーム薬物注入の終了後、+2、+5、+10、+20、+30および+ 60分で採取した。この調査は、過剰量のペントバルビタールおよびカリウムの静脈内注射により終了した。血液学用の血液サンプルは、血液をサンプリングした日に、自動血球分析器、 Technicon H^*1で分析した。メディエーター分析については、血漿サンプルを用意して、後の分析のために-70℃で保存した。ヒスタミンは、商業的に入手可能なキット（Immunotech ref．No．1153）を用いて分析した。補体活性化は、イヌ C3分裂生成物に対するポリクローナル抗体（Organon art．No．55351）を用いたイムノブロッティング技術により分析した。添付図面の図１は、NOARGでの予備処置のある場合およびない場合（それぞれ左および右の欄に相当する）における、リポソーム薬物の注射後の、４匹の個々のイヌでの心血管応答を示す。血圧変化を、mmHgで示す。NOARGでの予備処置がない方は、MSAP(平均全身動脈圧)、MPAP(平均肺動脈圧)、MVLP（平均左心圧）およびPF（末梢流れ）に、有意な影響が出た。これらの心臓血管への影響は、NOAR Gの使用により、完全に阻害された。添付図面の図２は、NOARGでの予備処置のある場合およびない場合（それぞれ左および右の欄に相当する）における、リポソーム薬物の注射後の、４匹の個々のイヌでの媒介放出および血液学的影響を示す。ヒスタミンの変化はnMで示し、補体活性化の変化は相対値（rel.）であり、白血球および血小板カウントは初期値の割合で示す。NOARGでの予備処置がない方は、十分なヒスタミン放出、補体活性化、および循環白血球細胞および血小板の枯渇化が観測された。全てのこれらの影響は、NOARGの使用により完全に阻害された。実施例３イヌの調査体重約20kgの２匹の雑種イヌを、揮発性液体のエマルジョンと、揮発性液体およびガス状ミクロバブルの混合物の超音波イメージングへの影響の評価に用いた。一方のイヌには、ジメチルパーフルオロシクロブタンの、1kg に対して1.5マイクロリットルのエマルジョン小滴とパーフルオロブタンの、1kg に対して0.2マイクロリットルのガス状ミクロバブルとの混合物を与えた。エマルジョンおよびガス状ミクロバブルは、両方とも水和卵ホスファチジルセリンによって安定化し、かつエマルジョンの平均滴サイズおよびガス状ミクロバブルの平均サイズは、両方とも３マイクロメータであった。心臓のイメージングを、AT L HDI3000スキャナーを用い、基本B-ステージにて高出力で行った。エマルジョンおよびガス懸濁液は、同時に１ml/秒の速度で注射した。注射後一分以内に、イヌは、全身血圧の劇的な降下および図１で示す反応と同様の肺動脈圧の上昇を伴う深刻な心臓血管反応を発言した。この処方物に対する反応が一酸化窒素の望ましくない効果によって引き起こされたかどうかを試験するために、他方のイヌを、５mg/kg NOARGを用いて10mg／分の速度で予備処置した。NOARG注入完了後５分で、パーフルオロブタンミクロバブルおよびジメチルパーフルオロシクロブタンの同様の混合物を、第一のイヌと同様の方法および同様の量で注射した。望ましくない心臓血管反応は、添付図面の図３で示されるMPAP、PSAPおよび心拍数プロットで示されるように、なくなった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 43/00 １１１Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．粒子状薬物の非経口投与の望まれない生理的影響とたたかうための、ヒトまたはヒト以外の身体の治療方法において使用される医薬製造への、一酸化窒素合成酵素阻害剤または一酸化窒素拮抗物質（すなわちNOSI）の用途。２．上記一酸化窒素合成酵素阻害剤または一酸化窒素拮抗剤が一酸化窒素合成酵素阻害剤である請求項１記載の用途。３．上記一酸化窒素合成酵素阻害剤がL-アルギニン類似体である請求項１記載の用途。４．N-ω-メチル-L-アルギニンの請求項１記載の用途。５．上記粒子状薬が、診断イメージングコントラスト剤組成物である請求項１〜４の何れか１項に記載の用途。６．上記組成物が、超音波イメージングのための音波コントラスト剤である請求項５記載の用途。７．上記組成物が、ｘ線コントラスト媒体である請求項５記載の用途。８．上記粒子状薬が、ガス状ミクロバブル、揮発性液体を含むエマルジョンまたはこれらの混合物を含む組成物である請求項１〜７の何れか１項に記載の用途。９．ヒトまたはヒト以外の身体に粒子状薬物を非経口投与すること、および上記身体に副作用を低減する量のNOSIを、前もって、同時にまたは連続して投与することからなる、粒子状薬物の非経口投与の望まれない生理的影響とたたかうための、ヒトまたはヒト以外の身体の治療方法。 10．上記一酸化窒素合成酵素阻害剤または一酸化窒素拮抗剤、および上記粒子状薬物が、請求項２〜８の何れかに記載されるものである請求項９記載の方法。 11．非経口投与に適当な形態で、粒子状薬物と、一酸化窒素合成酵素阻害剤または一酸化窒素拮抗剤とを含む製薬組成物。 12．上記一酸化窒素合成酵素阻害剤または一酸化窒素拮抗剤、および上記粒子状薬物が、請求項２〜８の何れかに記載されるものである請求項11記載の組成物。 13．非経口投与に適当な形態で、粒子状剤を、少なくとも一種の生理学的に許容されるキャリアまたは賦形剤と一緒に含む第一の製薬組成物、および一酸化窒素合成酵素阻害剤または一酸化窒素拮抗剤を、少なくとも一種の生理学的に許容されるキャリアまたは賦形剤と一緒に含む第二の製薬組成物を、必要に応じて上記第一および第二の製薬組成物を別々にまたは同時に投与するための使用説明とともに含むキット。 14．上記一酸化窒素合成酵素阻害剤または一酸化窒素拮抗剤、および上記粒子状薬物が、請求項２〜８の何れかに記載されるものである請求項13記載のキット。