DE19706667A1

DE19706667A1 - Bone replacement material with a surface covering with peptides with RGD amino acid sequence

Info

Publication number: DE19706667A1
Application number: DE19706667A
Authority: DE
Inventors: Berthold Dr Nies
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1997-02-20
Filing date: 1997-02-20
Publication date: 1998-08-27
Also published as: JP2001512344A; CN1247474A; WO1998036782A3; HUP0000900A2; KR20000075463A; CA2281608A1; WO1998036782A2; HUP0000900A3; ZA981393B; AU6100498A; EP0968010A2; PL335103A1

Abstract

The invention relates to a bone substitute material based on a porous polymer material the surface of which is coated with peptides having an RGD amino acid sequence.

Description

Die Erfindung betrifft Knochenersatzmaterial basierend auf einem porösen Polymermaterial, das eine Oberflächenbelegung mit Peptiden mit RGD- Aminosäuresequenz aufweist.The invention relates to bone replacement material based on a porous Polymer material that has a surface covering with peptides with RGD Has amino acid sequence.

Unter Knochenersatzmaterialien sind Materialien zu verstehen, die als Implantate für den Ersatz oder die Rekonstitution von Knochenstrukturen aufgrund von Defekten nach krankheits- oder unfallbedingten operativen Eingriffen dienen. Beispielhaft zu nennen sind Implantatformkörper wie Knochenprothesen verschiedenster Art, Knochenverbindungselemente etwa in Form von Markraumnägeln, Knochenschrauben und Osteo syntheseplatten, Implantatmaterialien zur Auffüllung von Spongiosa- Knochendefekten oder von Zahnextraktionshöhlen sowie zur plastisch- chirurgischen Behandlung von Konturdefekten im Kiefer-Gesichtsbereich.Bone replacement materials are understood to mean materials that are considered Implants for the replacement or reconstitution of bone structures due to defects after surgery due to illness or accident Serve interventions. Shaped implant bodies such as Various types of bone prostheses, bone connecting elements for example in the form of medullary cavity nails, bone screws and osteo synthetic plates, implant materials for filling up cancellous bone Bone defects or from tooth extraction cavities as well as for plastic surgical treatment of contour defects in the jaw facial area.

Für den Einheilungsprozeß werden solche Implantatmaterialien als besonders günstig angesehen, die eine hohe Bioaktivität aufweisen, nämlich dahingehend, daß sie im Organismus angenommen und in ihm integriert werden. Im Falle von Knochenersatzmaterial bedeutet dies, daß es bald mit körpereigenem Gewebe, insbesondere mit dem Knochen, fest und dauerhaft verwachsen soll.Such implant materials are used for the healing process viewed particularly favorably, which have a high bioactivity, namely in that it is accepted in the organism and in it to get integrated. In the case of bone substitute material, this means that it soon stuck to the body's own tissue, especially the bone and should grow together permanently.

Es ist bekannt, daß bislang die günstigsten Einheilungsresultate praktisch nur mit körpereigenen Materialien, d. h. also mit Knochentransplantaten, erreicht werden. Die Verfügbarkeit von Knochentransplantaten ist natur gemäß begrenzt. Autologe Transplantate, also Transplantate vom selben Individuum sind, sofern überhaupt in geeigneter Form und Menge vor handen, nur durch mindestens einen zusätzlichen operativen Eingriff entnehmbar, wodurch wiederum ein zusätzlicher Heilungsvorgang am Entnahmeort bedingt wird. Gleiches gilt prinzipiell auch für homologe Transplantate also Transplantate von Spenderindividuen der gleichen Art. Bei diesen kommen noch Probleme der Verträglichkeit hinzu sowie auch die heute immer noch nicht völlig auszuschließende Infektionsgefahr mit Viren, wie insbesondere Hepatitis- und HIV-Viren. Weiterhin ist die Lagerung von Spendermaterial in Knochenbanken aufwendig und letztendlich zeitlich nur begrenzt.It is known that so far the cheapest healing results have been practical only with the body's own materials, d. H. with bone grafts, can be achieved. The availability of bone grafts is natural limited according to. Autologous grafts, i.e. grafts from the same Individual, if any, are available in a suitable form and quantity only by at least one additional surgical intervention removable, which in turn an additional healing process on Location is determined. The same applies in principle to homologues Transplants, i.e. transplants from donor individuals of the same type. With these there are also problems of tolerance as well the infection risk that still cannot be completely ruled out today Viruses, such as hepatitis and HIV viruses in particular. Furthermore, the Storage of donor material in bone banks is expensive and ultimately only limited in time.

Implantatmaterialien für den Knochenersatz aus nicht körperverwandten synthetischen oder aus körperverwandten Materialien können, je nach Natur und Beschaffenheit ein bioinertes bis bioaktives Verhalten zeigen. Die Einheilungsresultate von körpereigenen Knochentransplantaten konnten bislang jedoch noch von keinem synthetischen Implantatmaterial erreicht werden.Implant materials for bone replacement made from non-body related synthetic or body-related materials, depending on Nature and nature show bioinert to bioactive behavior. The healing results of the body's own bone grafts have not yet been able to use any synthetic implant material can be achieved.

Neuere Erkenntnisse zeigen, daß der knöchernen Integration des Implantatmaterials zunächst eine zelluläre Besiedlung der Oberfläche vorausgehen muß. Darauf folgt eine Abscheidung extrazellulärer Matrix und die Bildung von neuem Knochengewebe. Der gesamte Vorgang ist multifaktoriell und wird wesentlich beeinflußt von den Eigenschaften des Knochenersatzmaterials, der Vitalität des knöchernen Lagers und den biomechanischen Gegebenheiten.Recent findings show that the bony integration of the Implant material first a cellular colonization of the surface must precede. This is followed by deposition of extracellular matrix and the formation of new bone tissue. The whole process is multifactorial and is significantly influenced by the properties of the Bone replacement material, the vitality of the bony bearing and the biomechanical conditions.

Bekannt sind die guten bis sehr guten osteokonduktiven Eigenschaften von Calcium-Phosphat-Keramiken, Hydroxylapatit-haltigem Knochen zement und speziellen Polymeren, die sich insbesondere durch eine hydrophile Oberfläche auszeichnen. Die gute Osteokonduktivität dieser Materialien läßt sich aber häufig nicht mit optimierten biomechanischen Eigenschaften kombinieren, so sind besonders die Keramiken spröde und wenig adaptierbar auf die elastischen Anforderungen im Knochen.The good to very good osteoconductive properties are known of calcium phosphate ceramics, hydroxyapatite-containing bone cement and special polymers, which are characterized in particular by a Characterize the hydrophilic surface. The good osteoconductivity of this Often, however, materials cannot be optimized with optimized biomechanical ones Combine properties, so the ceramics are particularly brittle and little adaptable to the elastic requirements in the bone.

Eine Möglichkeit, die zelluläre Adhäsion auf Oberflächen zu stimulieren, wurde mit der Entdeckung der Integrine (Proteine in der Zellmembran) gefunden. Die Integrine erkennen Aminosäuresequenzen, beispielsweise die RGD-Sequenz, auf Strukturproteine und binden daran. Damit wird die Adhäsion von Zellen im Körper gesteuert. One way to stimulate cellular adhesion to surfaces was discovered with the discovery of integrins (proteins in the cell membrane) found. The integrins recognize amino acid sequences, for example the RGD sequence, on structural proteins and bind to it. With that the Adhesion controlled by cells in the body.

Die Beschickung von Implantatoberflächen mit synthetisch zugänglichen Peptiden mit RGD-Sequenzen mit dem Ziel, die Einheilung der Implantate zu beschleunigen ist bekannt. Bei den bisher bekannten Implantaten han delt es sich meist um metallische Prothesen, insbesondere aus Titan bzw. Titanlegierungen. Doch liegen hier noch keine überzeugenden Implantate mit entsprechenden Ergebnissen vor, die an die Einheilungsresultate von körpereigenen Knochentransplantaten herankommen könnten.The loading of implant surfaces with synthetically accessible Peptides with RGD sequences with the aim of healing the implants it is known to accelerate. With the implants known han are mostly metallic prostheses, especially made of titanium or Titanium alloys. But there are still no convincing implants here with corresponding results that match the healing results of body's own bone grafts could approach.

Der Erfindung lag daher die Problemstellung zugrunde, ein Knochenersatzmaterial zur Verfügung zu stellen, das nicht nur die zelluläre Adhäsion herbeiführen kann, sondern das auch schneller knöchern integriert werden kann, und somit eine biologische Aktivität aufweist, die der von körpereigenen Knochentransplantaten möglichst nahe kommt.The invention was therefore based on the problem To provide bone substitute material, not just that can cause cellular adhesion, but also faster bones can be integrated, and thus a biological activity has that of the body's own bone grafts if possible comes close.

Es wurde nun gefunden, daß dies von einem Knochenersatzmaterial erreicht wird, das im wesentlichen aus einem porösen Polymermaterial mit einer Oberflächenbelegung mit Peptiden mit RGD-Aminosäuresequenz aufgebaut ist.It has now been found that this is from a bone replacement material is achieved, which consists essentially of a porous polymer material a surface covering with peptides with RGD amino acid sequence is constructed.

Die Beschickung von Implantatoberflächen mit synthetisch zugänglichen Peptiden mit RGD-Sequenzen ist bekannt. Bei den bisher bekannten und getesteten Implantaten handelt es sich meist um metallische Prothesen, insbesondere aus Titan bzw. Titanlegierungen. Weiterhin ist bekannt (beispielsweise aus der WO 91-05 036), Oberflächen wie die von Poly meren, Metallen oder auch Keramikmaterialien mit Peptiden, die u. a. auch RGD-Sequenzen aufweisen können, zu behandeln. In diesem Falle wer den diese Peptide jedoch gezielt kovalent gebunden. Die genannten Oberflächen werden entsprechend mit reaktiven Gruppen aktiviert und mit einem Kupplungsreagenz mit den Peptiden umgesetzt, wobei die Peptide kovalent gebunden werden. Es sind jedoch keinerlei Hinweise enthalten, die zu den erfindungsgemäßen porösen polymeren Knochenersatz materialien, die mit Peptiden beladen werden (also keine gezielte Her beiführung kovalenter Bindungen), die die Zelladhäsion auf der Ober fläche der Implantate stimulieren, führen würden. The loading of implant surfaces with synthetically accessible Peptides with RGD sequences are known. With the previously known and tested implants are mostly metallic prostheses, in particular made of titanium or titanium alloys. It is also known (for example from WO 91-05 036), surfaces such as that of poly mers, metals or ceramic materials with peptides that u. a. also RGD sequences can be treated. In this case, who but these peptides are specifically covalently bound. The above Surfaces are activated accordingly with reactive groups and with a coupling reagent with the peptides, the peptides be covalently bound. However, there are no indications to the porous polymeric bone replacement according to the invention materials that are loaded with peptides (i.e. no targeted manufacture addition of covalent bonds), which the cell adhesion on the upper stimulate the surface of the implants.

Gegenstand der Erfindung ist daher ein Knochenersatzmaterial auf Basis eines porösen Polymermaterials, das eine Oberflächenbelegung mit Peptiden mit RGD-Aminosäuresequenz aufweist.The object of the invention is therefore a bone replacement material based a porous polymer material that has a surface coverage Has peptides with RGD amino acid sequence.

Gegenstand der Erfindung ist insbesondere ein derartiges Knochen ersatzmaterial, das als Implantatformkörper vorliegt.The invention particularly relates to such a bone replacement material that is available as a shaped implant.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Implantationsset aus zwei oder mehr getrennten Komponenten, dessen eine Komponente ein erfindungs gemäßes Knochenersatzmaterial und eine andere Komponente eine flüssige Präparation eines Peptides mit RGD-Aminosäuresequenz bein haltet.The invention also relates to an implantation set of two or more separate components, one component of which is a fiction appropriate bone replacement material and another component liquid preparation of a peptide with RGD amino acid sequence hold.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung von Peptiden mit RGD-Aminosäuresequenz zur Beladung der Oberfläche eines porösen und/oder oberflächenstrukturierten Polymermaterials für den Knochen ersatz, wodurch eine biologische Aktivierung durch Stimulation der Zell adhäsion auf diese Oberfläche erfolgt.The invention also relates to the use of peptides RGD amino acid sequence for loading the surface of a porous and / or surface-structured polymer material for the bone replacement, causing biological activation by stimulating the cell adhesion occurs on this surface.

Weiterhin ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur biologischen Aktivierung von Knochenersatzmaterialien auf Basis eines porösen Poly mermaterials durch Stimulation der Zelladhäsion an deren Oberfläche, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man deren Oberfläche mit einer flüssigen Präparation eines Peptides mit RGD-Aminosäuresequenz belegt.The invention further relates to a method for biological Activation of bone replacement materials based on a porous poly mermaterials by stimulating the cell adhesion on its surface, the is characterized in that its surface with a liquid Preparation of a peptide with RGD amino acid sequence.

Polymermaterialien stellen ein ansonsten wenig biokompatibles Material dar, die zwar in ihren mechanischen Eigenschaften an den Knochen adaptiert werden können, aber bisher nicht als Knochenersatz eingesetzt werden, weil sie sich nicht mit dem Knochen verbinden.Polymer materials are an otherwise less biocompatible material represent the mechanical properties of the bones can be adapted, but so far not used as a bone replacement because they don't connect to the bone.

Die Relevanz der vorliegenden Erfindung liegt nun darin, daß dieses wenig biokompatible Polymermaterial, das aus mechanischen Gründen sehr wohl als Knochenersatz erwünscht wäre, durch die Beladung mit RGD-Peptiden optimiert und die Biokompatibilität erreicht wird.The relevance of the present invention lies in the fact that this little biocompatible polymer material that for mechanical reasons would be very desirable as a bone substitute by loading with RGD peptides are optimized and biocompatibility is achieved.

Bevorzugt sind dabei poröse polymere Materialien, die im wesentlichen Polyacryl- und/oder Polymethacrylate, Polymethylmethacrylate (PMMA), Polyethylene (PE), Polypropylene (PP) und/oder Polytetrafluorethylene (PTFE) darstellen. Es können selbstverständlich auch Copolymere der genannten Polymeren untereinander sowie auch Copolymere dieser Polymeren mit anderen Polymeren eingesetzt werden. Die Herstellung solcher Polymermaterialien sind dem Fachmann allgemein bekannt und muß hier nicht näher erläutert werden.Preferred are porous polymeric materials that are essentially Polyacrylic and / or polymethacrylates, polymethyl methacrylates (PMMA), Polyethylenes (PE), Polypropylenes (PP) and / or Polytetrafluorethylenes Represent (PTFE). Of course, copolymers of the mentioned polymers with each other as well as copolymers of these Polymers can be used with other polymers. The production such polymer materials are generally known to the person skilled in the art and need not be explained here.

Im einer bevorzugten Ausführungsform liegt in dem erfindungsgemäßen Knochenersatzmaterial das poröse Polymermaterial selbst als Implantatformkörper vor, oder es bildet in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform die Oberfläche oder eine Oberflächenbeschichtung eines Implantatformkörpers.In a preferred embodiment lies in the invention Bone replacement material as the porous polymer material itself Implant molded body before, or it forms in another preferred Embodiment the surface or a surface coating an implant shaped body.

Insbesondere sind solche erfindungsgemäßen Formkörper bevorzugt, die ein teilweise oder vollständig interkonnektierendes Porensystem auf weisen. Polymere mit solchen Porensystemen können beispielsweise hergestellt werden analog der in der Patentanmeldung EP 0 705 609 beschriebenen Art und Weise. Des weiteren sind dem Fachmann jedoch die allgemeinen Verfahren zur Herstellung von porösen Polymerma terialien wohl bekannt und es muß daher hier nicht weiter darauf einge gangen werden. Ferner sind Materialien dieser Art auch im Handel er hältlich. Ihre Zusammensetzung und die Art ihrer Verarbeitung sind dem Fachmann geläufig.In particular, shaped articles according to the invention are preferred which a partially or completely interconnecting pore system point. Polymers with such pore systems can, for example are produced analogously to that in patent application EP 0 705 609 described way. Furthermore, the expert is the general process for the production of porous polymer material well-known materials and therefore it does not need to be discussed here be gone. Materials of this type are also commercially available true. Their composition and the way they are processed are Expert familiar.

Bevorzugt sind dabei auch Polymere oder Komposite aus Polymeren und mineralischen oder metallischen Zusätzen, insbesondere in Partikel- oder Faserform. Polymers or composites of polymers and are also preferred mineral or metallic additives, especially in particle or Fiber shape.

Liegt das Polymermaterial selbst als poröses Implantat vor, so kann es beispielsweise nach den in der bereits genannten EP 0 705 609 be schriebenen Verfahren durch punktuelle Verschmelzung von Polymethyl methacrylat-Partikeln (PMMA) hergestellt werden. Dieses Verfahren wird im wesentlichen so durchgeführt, daß man drei verschiedene Kompo nenten miteinander vermengt. Die erste Komponente ist dabei eine Feststoffkomponenten, bestehend aus einem feinteiligen Polymerisat von Acryl- und/oder Methacrylsäureestern (diese Polymerisate sind im Handel erhältlich) sowie gegebenenfalls weiteren Zusätzen wie Polymerisations katalysatoren, Röntgenkontrastmitteln, Füllstoffen und Farbstoffen. Die zweite Komponente ist eine flüssige Komponente, bestehend aus Acryl- und/oder Methacrylsäureestermonomeren, gegebenenfalls mit Zusätzen wie Polymerisationsbeschleunigern und Stabilisatoren. Die dritte Kompo nente besteht aus einem grobteiligen Granulat, aus einem biokompatiblen Material mit größtem Partikeldurchmesser von 0,5 bis 10 mm. Bevorzugte Materialien basieren auf Polyacrylaten und/oder Polymethacrylaten, Polyolefinen, Copolymeren von Acrylaten mit Styrol und/oder Butadien sowie Epoxidharzen. Die drei Hauptkomponenten werden zusammen gebracht und miteinander vermischt. Nach inniger Durchmischung der Komponenten setzt durch den enthaltenen Katalysator die Polymerisation ein; für den Zeitraum einiger Minuten bleibt die Masse flüssig bis plastisch verformbar, danach liegt das ausgehärtete Endprodukt vor. So können also poröse Implantate aus Knochenzementpartikeln hergestellt werden, die vorzugsweise eine interkonnektierende Porosität aufweisen. Erfin dungsgemäß werden diese Materialien dann mit RGD-enthaltenden Peptiden beladen. Dieses poröse Knochenersatzmaterial kann in üblicher Weise während des flüssigen bzw. plastischen Stadiums als Knochen zement für die Implantation von Knochenprothesen verwendet werden. Der Chirurg kann auch die Masse zu Formkörpern beliebiger Form und Größe verarbeiten und diese nach der Aushärtung zur Rekonstruktion von Knochendefekten oder als lokale Wirkstoffdepots in die zu behandelnden Körperbereiche implantieren. If the polymer material itself is present as a porous implant, it can for example according to EP 0 705 609 already mentioned methods by selective fusion of polymethyl methacrylate particles (PMMA) are produced. This procedure will essentially done so that you have three different compo nenten mixed together. The first component is one Solid components consisting of a finely divided polymer of Acrylic and / or methacrylic acid esters (these polymers are commercially available available) and optionally other additives such as polymerization catalysts, X-ray contrast media, fillers and dyes. The second component is a liquid component consisting of acrylic and / or Methacrylic acid ester monomers, optionally with additives such as polymerization accelerators and stabilizers. The third compo nente consists of a coarse granulate, a biocompatible one Material with the largest particle diameter from 0.5 to 10 mm. Preferred Materials are based on polyacrylates and / or polymethacrylates, Polyolefins, copolymers of acrylates with styrene and / or butadiene as well as epoxy resins. The three main components are put together brought and mixed together. After thorough mixing of the Components sets the polymerization through the contained catalyst a; for a few minutes, the mass remains liquid to plastic deformable, then the cured end product is available. So can Porous implants are made from bone cement particles which preferably have an interconnecting porosity. Erfin In accordance with these materials are then containing RGD Load peptides. This porous bone substitute material can be used in more common Way during the liquid or plastic stage as bone cement can be used for the implantation of bone prostheses. The surgeon can also make moldings of any shape and mass Process size and this after curing to reconstruct Bone defects or as local drug depots in the treatment Implant areas of the body.

In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die porösen Polymer materialien eine mittlere Porenweite von 0,05 mm bis 2,50 mm, insbe sondere bevorzugt 0,10 mm bis 1,25 mm auf.In a preferred embodiment, the porous polymer materials an average pore size of 0.05 mm to 2.50 mm, esp particularly preferably 0.10 mm to 1.25 mm.

Erfindungsgemäß muß also die Oberfläche des Implantatformkörpers eine poröse Form aufweisen, was beispielsweise in der Form realisiert sein kann, daß ein Verbundwerkstoff oder ein Knochenzement mit einer porösen Oberflächenbeschichtung oder einer entsprechenden aufgerauhten Oberfläche versehen ist.According to the invention, the surface of the shaped implant body must be a have porous shape, which can be realized, for example, in the shape can that a composite or a bone cement with a porous surface coating or a corresponding roughened surface is provided.

Bildet das poröse Polymermaterial die Oberfläche oder die Oberflächen beschichtung eines Implantatformkörpers, so können diese aus allen bekannten und üblichen Implantatwerkstoffen bestehen, sofern sie mit einer Schicht aus porösem Polymer überzogen werden können. Implan tatstoffe können in die Klassen mineralische, insbesondere keramische Werkstoffe, physiologisch akzeptable metallische Werkstoffe, physio logisch akzeptable Polymerwerkstoffe und Verbundwerkstoffe aus zwei oder mehr Materialien der genannten Art eingeteilt werden.The porous polymer material forms the surface or surfaces coating of a shaped implant body, this can be from all known and customary implant materials exist, provided that they are can be coated with a layer of porous polymer. Implan Ingredients can be classified as mineral, especially ceramic Materials, physiologically acceptable metallic materials, physio logically acceptable polymer materials and composite materials from two or more materials of the type mentioned can be classified.

Als mineralische Werkstoffe kommen beispielsweise Materialien in Frage, die auf Calcium-haltigen Materialien basieren, wie insbesondere Calcium carbonat, Calciumphosphate und von diesen Verbindungen abgeleitete Systeme. Aus der Gruppe der Calciumphosphate sind als bevorzugt Hydroxylapatit, Tricalciumphosphat und Tetracalciumphosphat zu nennen.Mineral materials, for example, are materials that which are based on calcium-containing materials, such as calcium in particular carbonate, calcium phosphates and those derived from these compounds Systems. From the group of calcium phosphates are preferred Hydroxyapatite, tricalcium phosphate and tetracalcium phosphate are mentioned.

Implantatwerkstoffe auf mineralischer Basis gewährleisten jedoch meist nur dann eine hohe mechanische Stabilität, wenn sie als Keramiken, d. h. also in Form von bei ausreichend hohen Temperaturen gesinterten Materialien bzw. Werkstücken eingesetzt werden.However, mineral-based implant materials usually guarantee high mechanical stability only when used as ceramics, i.e. H. ie in the form of sintered at sufficiently high temperatures Materials or workpieces are used.

Näheres zu Knochenkeramiken und besonders günstige Verfahren zu ihrer Herstellung kann beispielsweise den Patentdokumenten DE 37 27 606, DE 39 03 695, DE 41 00 897 und DE 40 28 683 entnommen werden.More about bone ceramics and particularly cheap procedures their production can, for example, the patent documents DE 37 27 606, DE 39 03 695, DE 41 00 897 and DE 40 28 683 be removed.

Als metallischer Werkstoff wird hauptsächlich Titan oder eine Titan legierung eingesetzt. Besonders interessant sind auch Verbund materialien, die in ihren mechanischen Eigenschaften einen wesentlich breiteren Bereich abdecken als die reinen Polymeren. So ist neben der Anwendung der mit RGD-Peptiden beschichteten Polymeren als Knochenersatz auch die Kombination solcher Materialien mit anderen Implantat-Komponenten von großer Bedeutung.Titanium or a titanium is mainly used as the metallic material alloy used. Verbund is also particularly interesting materials that are essential in their mechanical properties cover a wider range than the pure polymers. So is next to the Use of the polymers coated with RGD peptides as Bone substitutes also combine such materials with others Implant components of great importance.

Als Beispiel für eine solche Kombination ist der Verbund einer Metall prothese (z. B. Titan) mit einem erfindungsgemäß behandelten porösen Polymer zu nennen. Dazu wird z. B. das Titanimplantat auf an sich be kannte Weise für den Verbund mit dem Polymer behandelt. Dies kann beispielsweise nach dem Kevloc-Verfahren oder dem Sulicoater-Verfahren (beschrieben in DE 42 25 106) geschehen. Eine Schicht aus porösem Polymer wird dann auf die vorbehandelte Titanoberfläche aufgebracht, beispielsweise analog der in der EP 0 705 609 beschriebenen Weise. Der polymerbeschichtete Teil der Prothese wird dann anschließend mit dem RGD-Peptid beschichtet.An example of such a combination is the composite of a metal prosthesis (e.g. titanium) with a porous treated according to the invention To name polymer. For this, z. B. the titanium implant on itself known way for the compound treated with the polymer. This can for example by the Kevloc process or the Sulicoater process (described in DE 42 25 106) happen. A layer of porous Polymer is then applied to the pretreated titanium surface, for example analogous to the manner described in EP 0 705 609. Of the The polymer-coated part of the prosthesis is then subsequently covered with the RGD peptide coated.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung stellt folgendes Implantatmaterial dar. Anstelle des Titanimplantats wird ein entsprechendes Implantat aus einem Faserverbundwerkstoff (Kohlefaser und Epoxidharz) mit einer porösen Schicht aus z. B. PMMA überzogen, anschließend findet das Peptid-Coating statt. Ein solches Implantat hat den Vorteil der knochenadaptierten Elastizität, ein grenzschichtfreies Knochen-Implantat-Interface zu schaffen und eine optimale Krafteinleitung aus dem Implantat in den Knochen zu erreichen. Klinisch wird damit eine Knochenresorption durch "Stress-shielding" vermieden und die Prothese hält länger. Another preferred embodiment of this invention provides following implant material. Instead of the titanium implant, a corresponding implant made of a fiber composite material (carbon fiber and epoxy resin) with a porous layer of e.g. B. PMMA coated, the peptide coating then takes place. Such an implant has the advantage of bone-adapted elasticity, a boundary layer-free Create bone-implant interface and optimal force transmission reach from the implant into the bone. Clinically, it becomes one Bone resorption avoided by "stress shielding" and the prosthesis lasts longer.

Die poröse Polymerschicht, die auf einen entsprechenden Implantat werkstoff aufgebracht wird, hat vorzugsweise eine Schichtdicke von 0,2 mm bis 25 mm, insbesondere bevorzugt von 2,0 mm bis 20 mm.The porous polymer layer on top of an appropriate implant material is applied, preferably has a layer thickness of 0.2 mm to 25 mm, particularly preferably from 2.0 mm to 20 mm.

Die mittlere Porenweite liegt vorzugsweise im Bereich von 0,05 mm bis 2,50 mm, insbesondere bevorzugt ist der Bereich von 0,10 mm bis 1,25 mm.The average pore size is preferably in the range from 0.05 mm to 2.50 mm, the range from 0.10 mm to is particularly preferred 1.25 mm.

Als erfindungsgemäß einsetzbare Peptide mit RGD-Sequenz kommen alle Peptide und deren Verbindungen mit nichtpeptidischen Substituenten, die die Aminosäuresequenz Arginin-Glycin-Asparaginsäure (RGD) enthalten und die über ihre peptidischen und nichtpeptidischen Substituenten auf den Polymeroberflächen adhärieren können, in Betracht.All peptides with RGD sequence that can be used according to the invention come Peptides and their compounds with non-peptide substituents that contain the amino acid sequence arginine-glycine-aspartic acid (RGD) and those via their peptide and non-peptide substituents can adhere to the polymer surfaces.

Folgende Aufzählungen von bevorzugten Peptiden bzw. Peptidver bindungen soll lediglich beispielhaften und keinerlei limitierenden Charakter haben, wobei folgende Abkürzungen verwendet werden:
The following lists of preferred peptides or peptide compounds are intended to be exemplary only and are not intended to be limiting in any way, the following abbreviations being used:

Asp = Asparaginsäure
Gly = Glycin
Arg = Arginin
Tyr = Tyrosin
Ser = Serin
Phe = Phenylalanin
Asp = aspartic acid
Gly = glycine
Arg = arginine
Tyr = tyrosine
Ser = serine
Phe = phenylalanine

RGD (Arg-Gly-Asp), GRGD (Gly-Arg-Gly-Asp), GRGDY (Gly-Arg-Gly-Asp- Tyr), RGDS (Arg-Gly-Asp-Ser), GRGDS (Gly-Arg-Gly-Asp-Ser), RGDF (Arg-Gly-Asp-Phe), GRGDF (Gly-Arg-Gly-Asp-Phe), Verbindungen von Peptiden mit Fettsäuren oder auch Acrylat-substituierte RGD-Peptide. Die Peptide können sowohl linear als auch cyclisch sein.RGD (Arg-Gly-Asp), GRGD (Gly-Arg-Gly-Asp), GRGDY (Gly-Arg-Gly-Asp- Tyr), RGDS (Arg-Gly-Asp-Ser), GRGDS (Gly-Arg-Gly-Asp-Ser), RGDF (Arg-Gly-Asp-Phe), GRGDF (Gly-Arg-Gly-Asp-Phe), compounds of Peptides with fatty acids or acrylate-substituted RGD peptides. The Peptides can be both linear and cyclic.

Das Coating der erfindungsgemäßen Knochenersatzmaterialien mit einer Peptidverbindung oder einem Peptid mit RGD-Sequenz ist an sich problemlos. Zweckmäßigerweise geht man von einer geeigneten flüssigen Lösung des entsprechenden Peptids aus, in welche das zu beladende Material eingetaucht wird. Dabei konnte gezeigt werden, daß die end gültigen Belegung der Implantatoberfläche in einem weiten Bereich relativ unabhängig von der Konzentration der Lösung ist. Bei sehr niedrigen Konzentrationen kann durch entsprechende Verlängerung der Exposi tionszeit genauso eine vollständige Beladung der Oberfläche erzielt werden.The coating of the bone replacement materials according to the invention with a Peptide compound or a peptide with RGD sequence is in itself no problem. Appropriately, one starts from a suitable liquid Solution of the corresponding peptide in which the to be loaded Material is immersed. It could be shown that the end valid assignment of the implant surface in a wide range relative is independent of the concentration of the solution. At very low Concentrations can be increased by lengthening the exposure a full loading of the surface will.

Als bevorzugter Konzentrationsbereich für die Peptidlösung kann 10 ng-100 µg/ml angegeben werden. Die Expositionszeit beträgt vorzugsweise 10 Minuten bis 24 Stunden.As a preferred concentration range for the peptide solution can 10 ng-100 µg / ml can be given. The exposure time is preferably 10 minutes to 24 hours.

Die Oberflächenbelegung mit Peptiden beträgt vorzugsweise 50% bis 100% der freien Oberfläche.The surface coverage with peptides is preferably 50% to 100% of the free surface.

Die Peptidsubstanz adhäriert dabei ohne weitere Behandlung fest auf der polymeren Oberfläche. Die Implantate werden auf übliche Weise steri lisiert, beispielsweise durch γ-Bestrahlung, Hitze oder Ethylenoxid, und sind dann implantationsbereit.The peptide substance adheres firmly to the without further treatment polymeric surface. The implants are sterile in the usual way lized, for example by γ-radiation, heat or ethylene oxide, and are then ready for implantation.

In einer bevorzugten Ausführungsform liegt das erfindungsgemäße Knochenersatzmaterial in Form eines gebrauchsfertigen Implantationssets aus zwei oder mehr getrennten Komponenten vor, worin eine Komponente ein poröses Polymermaterial, vorzugsweise als Implantatformkörper, und eine andere Komponente eine flüssige Präparation eines Peptides mit RGD-Sequenz beinhaltet. Eine derartige Ausführungsform ist besonders zweckmäßig, um mögliche Stabilitätsprobleme, die bei einer Langzeit lagerung von bereits fertig konfektionierten erfindungsgemäßen Knochen ersatzmaterialien auftreten könnten, wirksam zu begegnen. Die An wendung der erfindungsgemäßen Knochenersatzmaterialien in Form eines derartigen Implantationssets erfolgt in der Weise, daß man kurz vor oder während des chirurgischen Eingriffs für die Implantation das poröse polymere Implantationsmaterial mit der RGD-Peptid-enthaltenden Lösung in der vorgeschriebenen Weise belädt.In a preferred embodiment, the invention is Bone replacement material in the form of a ready-to-use implantation set from two or more separate components, wherein one component a porous polymer material, preferably as a shaped implant body, and another component with a liquid preparation of a peptide RGD sequence included. Such an embodiment is special expedient to possible stability problems that arise with a long-term Storage of ready-made bones according to the invention replacement materials could occur to counter them effectively. The An application of the bone substitute materials according to the invention in the form Such an implantation set is done in such a way that one shortly before or during the surgical procedure for implantation the porous polymeric implant material with the RGD peptide-containing solution loaded in the prescribed manner.

Je nach Ausführungsform stellt somit das erfindungsgemäße Knochen ersatzmaterial einen zumindest gleichwertigen Ersatz für homologe und autologe Knochentransplantate dar oder ist für andere Formen des Knochenersatzes eine erhebliche Verbesserung in Bezug auf das Ein heilungsverhalten.Depending on the embodiment, the bone according to the invention thus represents replacement material an at least equivalent replacement for homologous and autologous bone grafts or is for other forms of Bone replacement is a significant improvement in terms of one healing behavior.

Die erfindungsgemäßen Knochenersatzmaterialien führen durch die Immobilisierung von Peptiden mit RGD-Sequenz auf einem porösen Polymer-Implantat nicht nur eine zelluläre Adhäsion herbei, sondern es konnte in Versuchen nachgewiesen werden, daß sich diese Implantatmaterialien signifikant schneller knöchern integrieren als unbehandelte Implantate.The bone replacement materials according to the invention lead through the Immobilization of peptides with RGD sequence on a porous Polymer implant not only induces cellular adhesion, but it could be proven in experiments that this Integrate bone materials significantly faster than untreated implants.

Der positive Einfluß des RGD-Coatings auf das Einheilungsverhalten von Implantaten für den Knochenersatz ist, wie schon erwähnt, auf praktisch alle Arten von Knochenersatzmaterialien und Implantatwerkstoffen über tragbar, sofern diese so geartet bzw. gestaltet sind, daß sie entweder ganz oder teilweise aus porösem Polymermaterial bestehen, oder daß die Implantate mit einer solchen porösen Polymerschicht überzogen sind. Diese Voraussetzung erfüllen auch beispielsweise Implantate, die eine porös strukturierte oder zumindest aufgerauhte Oberfläche aufweisen.The positive influence of RGD coating on the healing behavior of As already mentioned, implants for bone replacement are practical all types of bone replacement materials and implant materials portable, provided that they are designed or designed so that they either consist entirely or partially of porous polymer material, or that the Implants are covered with such a porous polymer layer. This requirement is also fulfilled by implants, for example porous structured or at least roughened surface.

Grundsätzlich können die erfindungsgemäßen Knochenersatzmaterialien nicht nur als Implantatformkörper vorliegen, sondern auch in Pulver-, Granulat-, Partikel oder Faserform, je nachdem, wie es der Einsatzort und der Anwendungszweck erfordert.Basically, the bone replacement materials according to the invention not only in the form of shaped implants, but also in powder, Granules, particles or fiber form, depending on how it is used and the intended use requires.

Auch ohne weitere Ausführung wird davon ausgegangen, daß ein Fachmann die obige Beschreibung in weitestem Umfang nutzen kann. Die bevorzugten Ausführungsformen sind deswegen lediglich als beschreibende, keineswegs als in irgendeiner Weise limitierte Offenbarung aufzufassen.Even without further execution, it is assumed that a Expert can use the above description to the greatest extent. The preferred embodiments are therefore only as descriptive, by no means limited in any way To understand revelation.

Die vollständige Offenbarung aller vor- und nachstehend aufgeführten Anmeldungen, Patente und Veröffentlichungen sind durch Bezugnahme in diese Anmeldung eingeführt.The complete disclosure of all those listed above and below Applications, patents and publications are referenced in introduced this application.

Die nachfolgenden Beispiele sind repräsentativ für die vorliegende Erfindung.The following examples are representative of the present one Invention.

example 1 a) Production of a porous polymeric molded body

Ein niedrig viskoser Knochenzement (Zusammensetzung: 31 g Polymethylmethacrylat/Polymethylacrylat (94/6)-Copolymer, 6 g Hydroxylapatit-Pulver, 3 g Zirkondioxid) wird mit 30 ml Methyl methacrylat-Monomer auf übliche Weise angerührt. Die Kompon enten enthalten das Startersystem Dibenzoylperoxid/Dimethyl-p- toluidin. Zu diesem Teig werden 100 g reines, zylinderförmiges Polymethylmethacrylat-Granulat (Durchmesser 2 mm, Länge 3 mm) zugegeben und mit dem Knochenzement-Teig gründlich gemischt. Die gemischte Masse wird in Polypropylen-Formen gegeben und man läßt ca. 15 Min. aushärten. Es resultiert ein intekonnektierend poröser Körper mit einer Porosität von 20%.A low-viscosity bone cement (composition: 31 g Polymethyl methacrylate / polymethylacrylate (94/6) copolymer, 6 g Hydroxyapatite powder, 3 g zirconium dioxide) with 30 ml methyl mixed methacrylate monomer in the usual way. The comp ducks contain the starter system dibenzoyl peroxide / dimethyl-p- toluidine. 100 g of pure, cylindrical shape are added to this dough Polymethyl methacrylate granules (diameter 2 mm, length 3 mm) added and mixed thoroughly with the bone cement batter. The mixed mass is given in polypropylene molds and it is allowed to harden for about 15 minutes. The result is an interconnect porous body with a porosity of 20%.

b) loading of the polymeric shaped body with RGD peptide

Der nach a) erhaltene Formkörper wird durch Eintauchen in eine Lösung des Tetrapeptides GRGD-Konzentration 100 µg/ml, Expositionszeit ca. 60 Minuten, mit diesem RGD-Peptid beladen und abschließend getrocknet. Anschließend wurde in einem Zell adhäsionstest der Erfolg des Coatings gemessen. Die Ergebnisse zeigen, daß die unbeladenen Zylinder praktisch nicht von Zellen besiedelt werden, während die erfindungsgemäßen Materialien bis in die Tiefe der Poren hinein einen dichten Zellrasen zeigen.The shaped body obtained according to a) is immersed in a Solution of the tetrapeptide GRGD concentration 100 µg / ml, Exposure time approx. 60 minutes, loaded with this RGD peptide and finally dried. Then was in a cell adhesion test measured the success of the coating. The results show that the unloaded cylinders are practically not made of cells are settled, while the materials of the invention up to the depth of the pores show a dense cell lawn.

Example 2 Experimental investigations

Tierart: Kaninchen
Implantate: a) poröser PMMA-Formkörper
b) erfindungsgemäßer PMMA-Formkörper mit GRGD beschichtet
Beide Implantate wurden durch γ-Bestrahlung sterilisiert und in Kaninchenfemora implantiert.
Implantationsort: In das Patellagleitlager der Femora, linksseitig und rechtsseitig.Species: rabbit
Implants: a) Porous PMMA molded body
b) PMMA molded article according to the invention coated with GRGD
Both implants were sterilized by γ-radiation and implanted in rabbit femora.
Implantation location: In the patellar sliding bearing of the femora, left and right.

Nach 2 Wochen werden die Knochenneubildung und die Mineralisation durch histologische Untersuchung erfaßt.After 2 weeks the new bone formation and mineralization detected by histological examination.

Result a) PMMA

Das Implantatlager zeigt nur einen dünnen zirkulären Ring neuge bildeter Knochentrabekel, der mit Bindegewebe durchsetzt ist. Eine direkte Auflagerung der Knochentrabekel auf die Zementperlen ist nicht erkennbar. The implant site shows only a thin circular ring neuge formed bone trabecula, which is interspersed with connective tissue. A the bone trabeculae is directly deposited on the cement beads not visible.

b) PMMA + GRGD

Hier kann eine massive trabekuläre Knochenneubildung festgestellt werden, die dreiviertel des gesamten Implantates umschließt; die Knochentrabekel sind den Zementperlen unmittelbar aufgelagert.A massive trabecular new bone formation can be found here that encompasses three quarters of the entire implant; the Bone trabeculae are immediately superimposed on the cement beads.

Claims

1. Bone replacement material based on a porous polymer material, characterized in that it has a surface covering with peptides with RGD amino acid sequence.

2. Bone replacement material according to claim 1, characterized in that that the porous polymer material is present as a shaped implant body.

3. Bone replacement material according to claim 1 or 2, characterized characterized in that the porous polymer material the surface or a surface coating of a shaped implant body forms.

4. Bone replacement material according to one of claims 1 to 3, characterized characterized in that the porous polymer material the surface or a surface coating of a shaped implant body forms of a mineral or metallic material or consists of a composite material.

5. Bone replacement material according to one of claims 1 to 4, characterized characterized in that the porous polymer material essentially a polyacrylic and / or polymethacrylate, polymethyl methacrylate, Polyethylene, polypropylene and / or polytetrafluoroethylene and / or is a copolymer of these polymers with other polymers.

6. Bone replacement material according to one of claims 1 to 5, characterized characterized in that this porous molded body is a partial or have a fully interconnected pore system.

7. Bone replacement material according to one of claims 1 to 6, characterized characterized in that the surface coverage with peptides RGD amino acid sequence 50% to 100% of the free surface is.

8. Implantation set consisting of two or more separate components, one component of which is a bone substitute material according to one of the Claims 1 to 7 and another component a liquid prep ration of a peptide with RGD amino acid sequence.

9. Use of peptides with RGD amino acid sequence for loading charge of the surface of a porous and / or surface structure tured polymer material for bone replacement, which creates a biological activation by stimulating cell adhesion on it Surface takes place.

10. Procedure for the biological activation of bone replacement materials based on a porous polymer material Thereby stimulation of cell adhesion on their surface characterized in that their surface with a liquid Preparation of a peptide with RGD amino acid sequence confirmed for biological activation of bone replacement materials based a porous polymer material by stimulating cell adhesion on their surface, characterized in that their Surface with a liquid preparation of a peptide with RGD Amino acid sequence confirmed.