DE19950386A1 - biocompatible subject - Google Patents

biocompatible subject

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DE19950386A1
DE19950386A1 DE1999150386 DE19950386A DE19950386A1 DE 19950386 A1 DE19950386 A1 DE 19950386A1 DE 1999150386 DE1999150386 DE 1999150386 DE 19950386 A DE19950386 A DE 19950386A DE 19950386 A1 DE19950386 A1 DE 19950386A1
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Miladin Lazarov
Isabella Mayer
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TINOX GMBH ENTWICKLUNGS UND PRODUKTION SOLAR ENERG
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Abstract

The invention relates to an object, especially an implant, comprising a substrate which is at least partially coated with at least one layer and on which a substance containing protein, peptide and/or saccharide is at least partially deposited. The layer directly adjacent to the substance contains at least one metal selected among titanium, zirconium and hafnium or contains a compound thereof having one or more non-metals and/or semiconductors, or an alloy thereof with one or more other metals, and said layer is deposited using a vacuum coating method. The invention also relates to a method for producing the object, during which the layer is deposited on the substrate under vacuum, and relates to the use of said object.

Description

Die Erfindung betrifft einen, insbesondere biokompatiblen, Gegenstand, insbe sondere ein Implantat, wie einen Stent, ein Verfahren zu seiner Herstellung sowie seine Verwendung. The invention relates to an, in particular biocompatible, object, and in particular sondere an implant such as a stent, a process for its production and its use.

Die moderne biomedizinische Wissenschaft zeichnet sich dadurch aus, daß natür liche organische Flüssigkeiten und Gewebe mit künstlichen Gegenständen in Kontakt gebracht werden, um definierte physiologische Abläufe zu imitieren oder zu beeinflussen. The modern biomedical science is characterized in that natuer Liche organic fluids and tissue are brought into contact with artificial objects to mimic defined physiological processes or influence. Beispiele sind ua der Einsatz von Implantaten, extrakorporal genutzten medizinischen Geräten oder die in vitro Züchtung bestimmter Zellkul turen in einer künstlichen Umgebung. Examples of the use of implants, extracorporeal used medical devices or of certain in vitro growth Zellkul include temperatures in an artificial environment.

Dabei gilt der Grundsatz, je höher die Verträglichkeit zwischen der natürlichen und der künstlichen Substanz ist, desto besser ist das Ergebnis. The principle, the higher the compatibility between the natural and artificial substance, the better the result is. Biokompatibilität bezieht sich somit auf den spezifischen Einsatz eines technisch definierten Mate rials in einer physiologisch definierten Umgebung mit dem Ziel, spezifische phy siologische Funktionen zu unterstützen oder zu ersetzen. Biocompatibility thus relates to the specific use of a technically defined Mate rials in a physiologically defined environment with the aim to support specific phy siologische functions or replace. So wäre z. Thus, would be. B. die ideale Oberfläche einer orthopädischen Prothese so zu gestalten, daß ein möglichst ra sches Einwachsen im Knochen möglich ist, dabei soll jedoch gleichzeitig ein niedriges Infektionsrisiko bestehen. to make as the ideal surface of an orthopedic prosthesis so that a ra possible MOORISH ingrowth in the bone is possible, but it should at the same time there are a low risk of infection. Die biologische Verträglichkeit eines Stents für Koronararterien wäre dann optimal, wenn er keine oder nur eine geringe Thrombogenität hat und die Funktion der Zellen in der direkten Umgebung, z. The biocompatibility of a stent for coronary arteries would be optimal if it has no or only a slight thrombogenicity and the function of cells in the direct vicinity such. B. der Endothelialzellen gar nicht oder geringst möglich beeinflußt wird, insbesonde re sollte die Proliferation der Zellen der sogenannten Intimaschicht der Ge fäßwand vermieden werden. As the endothelial cells is not influenced or lowest possible insbesonde re proliferation of the cells of the so-called intimal layer of the vessel wall Ge should be avoided.

Eine weitere Errungenschaft in der modernen Medizin ist die zeitweise Substituti on von Organen oder deren Funktionen durch medizinische Geräte z. Another achievement in modern medicine is temporarily Substituti on organs or their functions by medical devices such. B. Hämo dialyse, Herzbypass oder extrakorporale Membranoxygenation (ECMO). B. hemo dialysis, heart bypass or extracorporeal membrane oxygenation (ECMO). Auch hier besteht eine direkte Beziehung zwischen Biokompatibilität und der Inzidenz von zum Teil lebensbedrohlichen Komplikationen, wie Hämolyse oder hämorrha gische Komplikationen als Folge einer iatrogen induzierten Gerinnungshemmung. Here too there is a direct relationship between the incidence of biocompatibility and sometimes life-threatening complications, such as haemolysis or hämorrha cal complications as a result of iatrogenic induced anticoagulation.

In den vergangenen Jahren gab es viele Ansätze, um die beschriebenen Probleme, zumindest teilweise, zu lösen. In recent years there have been many approaches to at least partially solve the problems described. So versuchte die Arbeitsgruppe um Dunn et al. So tried the working group to Dunn et al. 1994 (Ciprofloxacin Attachment to Porous-Coated Titanium Surfaces, DS Dunn, S. Raghavan, RG Volz, Journal of applied Biomaterials, Vol. 5, 325-331, 1994) eine Titanoberfläche zu modifizieren, um darauf das Antibiotikum Ciprofloxacin abzuscheiden. 1994 (Ciprofloxacin Attachment to Porous-Coated Titanium Surfaces, DS Dunn, S. Raghavan, RG Volz, Journal of applied Biomaterials, Vol. 5, 325-331, 1994) to modify a titanium surface to deposit on the antibiotic ciprofloxacin.

Insbesondere Engstellen von Herzkranzgefäßen werden heute in zunehmendem Maße durch die Implantation von Stents behandelt. In particular, constrictions of coronary arteries are treated today increasingly by the implantation of stents. Diese Stents bestehen aus me dizinischem Edelstahl, Tantal, Nitinol oder Titan (siehe DE-A-195 33 682, DE-A- 196 53 708, Characteristics of metals used in implants, I. Gotman, J. Endourol., 11(6): 383-389; und US-A-5,356,433). These stents are made of me dizinischem stainless steel, tantalum, nitinol or titanium (see DE-A-195 33 682, DE-A 196 53 708 Characteristics of metals used in implants, I. Gotman, J. Endourol., 11 (6 ): 383-389; and US Patent No. 5,356,433). Bei ihrer Verwendung können jedoch zwei gravierende Komplikationen auftreten. When used, however, two serious complications can occur. Zum einen wird durch das Metall die Blutgerinnung aktiviert. Firstly, the blood coagulation is activated by the metal. Das kann besonders innerhalb der ersten vier Tage nach Implantation zum Verschluß des Stents durch eine Thrombose führen. This can lead by thrombosis especially within the first four days after implantation for closure of the stent. Das zweite Problem beim Einsatz von Koronarstents ist die Restenose durch Intimahyperpla sie. The second problem with the use of coronary stents, the restenosis by Intimahyperpla them. Das Herzkranzgefäß ist aus den drei Gewebsschichten Intima, Media und Ad ventitia aufgebaut. The coronary artery is made up of three layers of tissue intima, media and ad ventitia. Die Intima besteht aus Endothelzellen, die das Gefäßlumen auskleiden und direkt mit dem Blutstrom in Kontakt stehen. The intima consists of endothelial cells lining the vessel lumen and directly related to the blood stream into contact. Sie wird von der sog. Lamina fibrosa interna von der Media abgegrenzt, welche aus glatten Muskelzel len besteht. It is distinguished from the so-called. Lamina fibrosa interna of the media, which consists of smooth Muskelzel len. Die Außenschicht, Adventitia, bildet dann die Verbindung zwischen Gefäß und umgebendem Gewebe. The outer layer, adventitia, then forms the connection between the vessel and surrounding tissue. Histologische Untersuchungen zeigen, daß es beim Einbringen von Stents zu einer Läsion der Endothelschicht der Intima und insbesondere der Lamina fibrosa interna kommt. Histological studies show that occurs during introduction of the stent to a lesion of the endothelial layer of the intima, and in particular the lamina interna fibrosa. Der Körper reagiert auf diese Irritation mit einer Wucherung von Intimazellen, der sogenannten Intimahyper plasie, die so stark sein kann, daß es zum erneuten Verschluß des Gefäßlumens innerhalb des Stents kommt. The body responds to this irritation with a proliferation of intimal cells, the so-called Intimahyper hyperplasia, which may be so strong that it comes to reocclusion of the vessel lumen within the stent.

Technisch wurde versucht durch verschiedene Stentbeschichtungen die Thrombo seneigung und/oder die Intimahyperplasie zu vermindern. Technically has been attempted by various stent coatings seneigung the thrombo and / or to reduce the intimal hyperplasia. So offenbart EP-A- 0 836 839 eine Goldschicht auf einem Stent. Thus, EP-A-0836839 discloses a gold layer on a stent. In Antithrombogenic Coating of Stents Using a Biodegradable Drug Delivery Technology, R. Herrmann, G. Schmid maier, B. Märkl, A. Resch, I. Hähnel, A. Stemerger, E. Alt; In Antithrombogenic Coating of Stents Using a Biodegradable Drug Delivery Technology, R. Herrmann, G. Schmid maier, B. Märkl, A. Resch, I. Hahnel, A. Stemerger, E. Alt; Thromb Haemost, 82, 51-57, 1999 werden Stents mit Stahl- oder Goldoberflächen offenbart, die mit biodegradierbarer Polymilchsäure überzogen werden. Thromb Haemost, 82, 51-57, 1999, discloses stents with steel or gold surfaces that are coated with biodegradable polylactic acid. Der Artikel Local drug de livery of argatroban from a polymeric-metallic composite stent reduces platelet deposition in a swine coronary model, KR Kruse, JJ Crowley, JF Tanguay, RM Santos, DS Millare, HR Phillips, JP Zidar, RS Stack, Catheter Cardio vasc Interv., 46(4), 503-7, 1999 betrifft einen Polymer-Metall-Stent, der mit Ar gatroban versehen ist. The article Local drug de livery of argatroban from a Polymeric-metallic composite stent Reduces platelet deposition in a swine coronary model, KR Kruse, JJ Crowley, JF Tanguay, RM Santos, DS Millare, HR Phillips, JP Zidar, RS stack Catheter Cardio Vasc Interv., 46 (4), 503-7, 1999 relates to a polymer-metal stent, which is provided with gatroban Ar. Neben dem gerinnungshemmenden Medikament Heparin (DE-A-195 33 682) wurden das antiproliferative Mittel Taxol und die antiinflam matorische Substanz Dexamethason auf Stents aufgebracht, vgl. In addition to the anticoagulant drug heparin (DE-A-195 33 682) were the antiproliferative agents taxol and antiinflam matorische substance dexamethasone applied to stents, see FIG. Antiproliferative stent coatings: Taxol and related compounds, C. Herdeg, M. Oberhoff, KR Karsch, Semin Interv. Antiproliferative stent coatings: Taxol and related compounds, C. Herdeg, M. Upper Hoff, KR Karsch, Semin Interv. Cadiol., 3 (3-4), 179-9, 1998; . Cadiol, 3 (3-4), 179-9, 1998; und Anti-inflammatory Stent Coatings. and anti-inflammatory Stent Coatings. Dexamethasone und Related Compounds, SH Park, AM Lincoff, Semin. Dexamethasone and Related Compounds, SH Park, AM Lincoff, Semin. Interv. Interv. Cardiol., 3 (3-4): 191-5, 1998. Auch ein Stent, der mit einer Schicht aus Silizium-Carbid versehen ist, wurde in klinischen Studien bezüglich der Re duktion von Endothelproliferation und Plättchenaktivierung untersucht, vgl. Cardiol 3 (3-4). 191-5, 1998. Also, a stent which is provided with a layer of silicon carbide, has been studied in clinical trials with respect to the re production from endothelial proliferation and platelet activation, see FIG. Sili con carbide-coated stents: clinical experience in coronary lesions with increased thrombotic risk, B. Heublein, C. Ozbek, K. Pethig, J. Endobasc. Sili con carbide-coated stents: clinical experience in coronary lesions with Increased thrombotic risk, B. Heublein, C. Ozbek, K. Pethig, J. Endobasc. Surg., 5(1), 32-6, 1998; Surg, 5 (1), 32-6., 1998; und Silicon-carbide coated coronary stents have low platelet and leukocyte adhesion during platelet activation, SH Monnink, AJ von Boven, HO Peels, I. Tigchelaar, PJ deKam, HJ Crijns, W. von Oeveren, J. Investig. and Silicon-carbide coated coronary stents have low platelet and leukocyte adhesion during platelet activation, SH Monnink, AJ Boven, HO Peel, I. Tigchelaar, PJ deKam, HJ Crijns, W. von Oeveren, J. Investig. Med., 47(6), 304-10, 1999). Med., 47 (6), 304-10, 1999).

Beschichtete Stents sind auch beschrieben in Coated stents: local pharmacology, VK Raman, Edelman ER, Semin. Coated stents are also described in coated stents: local pharmacology, VK Raman, Edelman ER, Semin. Interv. Interv. Cardol., 3(3-4), 133-7, 1998; . Cardol, 3 (3-4), 133-7, 1998; In vivo evaluation of a fluorine-acryl-stylene-uretahne-silicone aniithrombogenic coating material copolymer for intravascular stents, T. Matsuhashi, H. Miyachi, T. Ishi bashi, K. Sakamoto, A. Yamadera, Acad. In vivo evaluation of a fluorine-acrylic stylene-uretahne-silicone coating material aniithrombogenic copolymer for intravascular stents, T. Matsuhashi, H. Miyachi, T. Ishi bashi, K. Sakamoto, A. Yamadera, Acad. Radiol., 3(7), 581-8, 1996; Radiol, 3 (7), 581-8., 1996; und Anti thrombogenic coating of stents using a biodegradable drug delivery technology, R. Herrmann, G. Schmidmaier, B. Markl, A. Resch, I. Hahnel, A. Stemberger, E. Alt, Thromb. and anti-thrombogenic coating of stents using a biodegradable drug delivery technology, R. Herrmann, G. Schmid Maier, B. Markl, A. Resch, I. Hahnel, A. Stemberger, E. Alt, Thromb. Haemost., 82(1), 51-7, 1999. Haemost., 82 (1), 51-7., 1999

Neben diesen Ansätzen wurde auch versucht, Oberflächen mit kovalent modifi ziertem Albumin zu überziehen, vgl. In addition to these approaches have been tried to coat surfaces with covalently modifi ed albumin, see. The Protent Platelet Inhibitory Effects of S- Nitrosated Albumin Coating of Artificial Surfaces, N. Maalej, R. Albrecht, J. Loscalzo, JD Folts, JACC, 33(5), 1408-1414, 1999; The Protent Platelet Inhibitory Effects of S- Nitrosated albumin coating of Artificial Surfaces, N. Maalej, R. Albrecht, J. Loscalzo, JD Folts, JACC, 33 (5), 1408-1414, 1999; und Adherence and Pro liferation of Endothelial Cells on Surface-Immobilized Albumin-Heparin Conju gate, GW Bos, NM Scharenborg, AA Poot, GH M Engbers, JGA Terlingen, T. Beugeling, WG Van Aken, J. Feijen, Tissue Engineering, 4(3), 267-279, 1998. In Hydration and preferential molecular adsorption on titanium in vitro, KE Healy und P. Ducheyne, Biomaterials 1992, Vol. 13, Nr. 8, 553-561, wurde das Verhalten von Titan gegenüber Humanserum mittels Oberflächenspektrosko pie untersucht. and Adherence and pro life ration of Endothelial Cells on Surface-Immobilized albumin-heparin Conju gate, GW Bos, NM Scharenborg, AA Poot, GH M Engbers, JGA Terlingen, T. Beugeling, WG Van Aken, J. Feijen, tissue engineering, 4 (3), 267-279, 1998. in preferential hydration and molecular adsorption on titanium in vitro, KE Healy and P. Ducheyne, Biomaterials 1992, Vol. 13, no. 8, 553-561, was the behavior of titanium with respect to human serum examined by Oberflächenspektrosko pie.

Keine der entwickelten Methoden hat bisher im Markt zu einem überzeugenden Produkt geführt. None of the methods developed has so far led the market at a compelling product. Während das Auftreten von Stentthrombosen durch systemisch verabreichte Medikamente, sogenannte Thrombozytenaggregationshemmer der zeit ausreichend gut behandelt werden kann, gibt es für die Restenose durch Inti mahyperplasie noch keine zufriedenstellende Therapie. While the incidence of stent thrombosis by systemically administered drugs, known as platelet aggregation inhibitors of the time can be sufficiently treated well, there is for restenosis by Inti mahyperplasie no satisfactory therapy.

Die oben beschriebenen Probleme werden erfindungsgemäß gelöst durch einen Gegenstand, umfassend ein Substrat, das wenigstens teilweise mit mindestens einer Schicht überzogen ist und sich darauf wenigstens teilweise eine Protein-, Peptid- und/oder Saccharid-haltige Substanz befindet, wobei die an die Substanz direkt angrenzende Schicht wenigstens ein Metall ausgewählt aus Titan, Zirkoni um und Hafnium, oder eine Verbindung davon mit einem oder mehreren Nicht metallen und/oder Halbleitern, oder eine Legierung davon mit einem oder mehre ren anderen Metallen enthält und mittels eines Vakuum-Beschichtungsverfahrens aufgebracht worden ist. The problems described above are achieved by an article comprising a substrate which is at least partially coated with at least one layer, and it is at least partially a protein, peptide and / or saccharide-containing substance, directly to the substance adjacent layer at least one metal selected order and hafnium from titanium, Zirkoni, or a compound thereof with one or metals more non and / or semiconductors, or an alloy thereof with one or several ren other metals, and by a vacuum coating method has been applied , Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Her stellung des Gegenstands, bei dem ein Substrat wenigstens teilweise mit minde stens einer Schicht überzogen wird und anschließend auf das beschichtete Substrat wenigstens teilweise eine Protein-, Peptid- und/oder Saccharid-haltige Substanz aufgebracht wird, wobei die an die Substanz direkt angrenzende Schicht mit we nigstens einem Metall ausgewählt aus Titan, Zirkonium und Hafnium, oder einer Verbindung davon mit einem oder mehreren Nichtmetallen und/oder Halbleitern, oder einer Legierung davon mit einem oder mehreren anderen Metallen bei einer Temperatur von 20 bis 500°C unter Vakuum aufgebracht wird. In addition, the invention relates to a process for the preparation of the article, in which a substrate is at least partially coated with minde least one layer and then in part, a protein, peptide and / or saccharide-containing substance is applied to the coated substrate at least said directly adjacent to the substance layer with we nigstens a metal selected from titanium, zirconium and hafnium, or a compound thereof with one or more non-metals and / or semiconductors, or an alloy thereof with one or more other metals at a temperature of 20 to 500 ° C is applied under vacuum. Daneben bezieht sich die Erfindung auf die Verwendung des Gegenstands zur Implantation, Ein führung oder Anbringung in bzw. an den tierischen oder menschlichen Körper oder zum In-Kontakt-Bringen mit tierischem oder menschlichem Blut oder Ge webe oder tierischen oder menschlichen Zellen. In addition, the invention relates to the use of the article to implant a guide or mounting in or on the animal or human body or for tissue in-contacting with a human or animal blood or Ge, or animal or human cells. Weiterhin umfaßt die Erfindung die Verwendung einer Protein-, Peptid- und/oder Saccharid-haltigen Substanz zum Aufbringen auf eine Schicht wie sie oben definiert wurde. Furthermore, the invention comprises the use of a protein, peptide and / or saccharide-containing substance to be applied to a layer as defined above. Bevorzugte Aus führungsformen der Erfindung sind in der nachfolgenden Beschreibung, den Figu ren, den Beispielen und den Unteransprüchen beschrieben. Preferred imple mentation of the invention are in the following description, reindeer the Figu described the examples and the subclaims.

Bei den Figuren zeigen: The figures show:

Fig. 1 eine schematische Darstellung eines bevorzugten erfindungsgemäßen Gegenstandes; Fig. 1 is a schematic illustration of a preferred article of the invention;

Fig. 2 eine grafische Darstellung der in dem nachfolgend beschriebenen Bei spiel 1 erhaltenen Ergebnisse; Figure 2 is a graphical representation of the results obtained in the below-described case of play. 1; und and

Fig. 3 eine grafische Darstellung der in dem nachfolgend beschriebenen Bei spiel 2 erhaltenen Ergebnisse. Fig. 3 is a graphical representation of the results obtained in the below-described In Game 2.

Als Gegenstand im Sinne der Erfindung soll jedes Gerät oder jede Vorrichtung verstanden werden, die mit menschlichem oder tierischem Blut oder Gewebe oder mit menschlichen oder tierischen Zellen auch für kurze Zeit in Berührung kommt oder die in den menschlichen oder tierischen Körper implantiert oder länger- oder kurzfristig eingeführt oder angebracht werden kann. As an object for the purposes of the invention, any device or apparatus is to be understood that comes with human or animal blood or tissue or human or animal cells for a short time in contact with or implanted into the human or animal body or longer- or shortly can be inserted or attached. Als Beispiele sind zu nennen: Katheder, Sonden, Sensoren, Stents, künstliche Herzklappen, endotracheale Tu ben oder Herzschrittmacher. Examples are: catheters, probes, sensors, stents, artificial heart valves, endotracheal Tu ben or pacemakers.

Vorzugsweise handelt es sich bei dem Metall der Schicht um Titan. Preferably, the metal layer is titanium. Daneben ist auch eine Verbindung oder Legierung von Titan bevorzugt. In addition, a compound or alloy of titanium is preferred. Bevorzugte Verbin dungen, insbesondere keramische Verbindungen, haben die Formel MC x N y O z , wobei M = Ti, Zr und/oder Hf; Preferred Verbin compounds, in particular ceramic compounds have the formula MC x N y O z, wherein M = Ti, Zr and / or Hf; x, y, z = 0 bis 2,1; x, y, z = 0 to 2.1, x + y + z = 0,01 bis 4, insbesonde re x + y + z = 0,01 bis 2, besonders bevorzugt x + y + z = 0,05 bis 1,5. x + y + z = 0.01 to 4, insbesonde re x + y + z = 0.01 to 2, more preferably x + y + z = 0.05 to 1.5. Dabei liegt ein Verhältnis von Metall zu Stickstoff zu Sauerstoff zu Kohlenstoff von 1 : (0 bis 2,1) : (0 bis 2,1) : (0 bis 2,1), bevorzugt von 1 : (0 bis 1,0) : (0 bis 2,0) : (0 bis 1,0), be sonders bevorzugt von 1 : (0 bis 0,8) : (0 bis 1,5) : (0 bis 0,3) vor. A ratio of metal to nitrogen to oxygen to carbon of 1: (0 to 2,1): (0 to 2,1): (0 to 2,1), preferably 1: (0 to 1.0) : (0 to 2.0): (0 to 1.0), Sonders be preferably 1: (0 to 0.8): (0 to 1.5): (0 to 0.3) before. Die obigen Ver hältnisse beziehen sich auf die Teilchenanzahl bzw. Molverhältnisse. The above Ver ratios refer to the number of particles or molar ratios. Bevorzugt ist M Titan oder eine Zirkonium-Titan-Legierung. preferably M is titanium or zirconium-titanium alloy. Als zusätzliche Metalle kann die Schicht neben Titan, Zirkonium und/oder Hafnium auch Niob, Tantal, Wolf ram, Molybdän oder deren Legierungen enthalten, was sich vorteilhaft auf die Korrosionsbeständigkeit der Schicht auswirkt. As an additional metal layer may also include niobium, tantalum, Wolf ram, molybdenum or their alloys, which has an advantageous effect on the corrosion resistance of the layer in addition to titanium, zirconium and / or hafnium. Ferner können solche Legierungen günstige mechanische Eigenschaften aufweisen. Further, such alloys can have favorable mechanical properties. Bevorzugte Legierungen sind eine Titan-Aluminium-Vanadium-Legierung, Titan-Aluminium-Niob-Legierung, Titan-Aluminium-Eisen-Legierung und eine Titan-Niob-Zirkonium-Legierung. Preferred alloys are a titanium-aluminum-vanadium alloy, titanium-aluminum-niobium alloy, titanium-aluminum-iron alloy, and a titanium-niobium-zirconium alloy. Es besteht auch die Möglichkeit, daß die Schicht Wasserstoff enthält (gelöst oder bevorzugt gebunden). There is also the possibility that the layer contains hydrogen (dissolved or, preferably, bound). Als Material für die Schicht eignen sich auch Materialien wie sie in DE-C-43 44 258 und DE-A-196 06 188 beschrieben sind. As the material for the layer also materials such as are described in DE-C-43 44 258 and DE-A-196 06 188 are suitable. Es besteht auch die Möglichkeit, ein Schichtsystem zu verwenden, bei dem auf eine elek trisch leitfähige Zwischenschicht aus Titansuboxid, insbesondere der Zusammensetzung TiO 1,7 , eine, vorzugsweise etwa 0,5 µm dicke, TiN-Schicht aufgebracht wird. It is also possible to use a layer system in which thick to a elec trically conductive intermediate layer of titanium suboxide, in particular the composition TiO 1.7, a, preferably about 0.5 microns, TiN layer is deposited. Dieses Schichtsystem ist besonders korrosionsfest. This layer system is particularly resistant to corrosion.

Die Dicke der Schicht liegt vorzugsweise im Bereich zwischen 0 und 5 µm, weiter bevorzugt von 50 bis 3000 nm, ganz bevorzugt von 100 bis 1000 nm. Eine solche Schichtdicke sorgt dafür, daß auch Biegungen des jeweiligen Gegenstands ohne Beschädigung toleriert werden können. The thickness of the layer is preferably in the range between 0 and 5 microns, more preferably from 50 to 3000 nm, more preferably from 100 to 1000 nm. Such a layer thickness ensures that also bends of the respective article can be tolerated without damage.

Die Schicht hat vorzugsweise einen spezifischen Widerstand im Bereich von 10 bis 10 7 µΩcm, bevorzugt von 50 bis 100 000 µΩcm, besonders bevorzugt von 50 bis 10000 µΩcm. The layer preferably has a resistivity in the range of 10 -10 7 μΩcm, preferably from 50 to 100,000 μΩcm, more preferably from 50 to 10,000 μΩcm. Der spezifische Widerstand kann durch Variation des Anteils an Sauerstoff, Stickstoff und/oder Kohlenstoff vom Fachmann im Rahmen fachübli cher Versuche leicht eingestellt werden. The resistivity can be readily adjusted by varying the proportion of oxygen, nitrogen and / or carbon by one skilled in the context fachübli cher experiments. Es wurde gemessen, daß die Blutplätt chenadhäsion bei 1000-10000 µΩcm ein Maximum aufweist. It was measured that the Blutplätt chenadhäsion at 1000-10000 μΩcm a maximum. Durch Variation der elektrischen Leitfähigkeit kann der Gegenstand an die elektrophysiologischen Bedingungen angepaßt werden. By varying the electrical conductivity of the object can be adapted to the electro-physiological conditions. Durch Ergänzen der Schicht mit den erfindungs gemäß vorgesehenen Protein-, Peptid- und/oder Saccharid-haltigen Substanzen, die ggf. noch durch antibiotisch oder pharmakologisch wirkende Mittel unterstützt werden, kann der Gegenstand an die chemophysikalischen Bedingungen angepaßt werden. By supplementing the layer with the fiction, provided in accordance protein, peptide and / or saccharide-containing substances may still be supported by antibiotic or pharmacologically acting means, the article can be adapted to the chemo-physical conditions.

Die Schicht befindet sich als dünne Schicht auf einem Substrat. The layer is located as a thin layer on a substrate. Geeignete Sub strate sind aus einem Metall, wie Molydän, Silber, Gold, Kupfer, Aluminium, Wolfram, Nickel, Chrom, Zirkonium, Titan, Hafnium, Tantal, Niob, Vanadium, Eisen oder deren Mischungen oder Legierungen, insbesondere Edelstahl oder Ni tinol, oder aus einem Polymer, wie Polyester, Polyamid, Polyurethan (PU), Po lyethylen (PE), Polytetrafluorethylen (PTFE) oder DACRON®. Suitable sub strate are TINOL from a metal such as molybdenum, silver, gold, copper, aluminum, tungsten, nickel, chromium, zirconium, titanium, hafnium, tantalum, niobium, vanadium, iron or their mixtures or alloys, in particular stainless steel or Ni, or a polymer such as polyester, polyamide, polyurethane (PU), Po lyethylen (PE), polytetrafluoroethylene (PTFE) or Dacron®. Bevorzugt besteht das Substrat aus Edelstahl, insbesondere medizinischem Edelstahl, Tantal, Nitinol, Titan, Gold oder Polymer. Preferably, the substrate made of stainless steel, in particular of medical stainless steel, tantalum, Nitinol, titanium, gold or polymer. Die Schicht ist vorzugsweise auf eine rauhe Substrato berfläche aufgebracht, deren Rauhigkeit durch eine statistische Verteilung der Abweichungen vom mittleren Niveau gekennzeichnet ist und die Standardabweichung dieser Verteilung liegt im Bereich von 0,5-50000 nm, vorzugsweise von 40-1200 nm. The layer is preferably berfläche a rough Substrato applied whose roughness is characterized by a statistical distribution of the deviations from the mean level and the standard deviation of this distribution ranges from 0.5 to 50,000 nm, preferably from 40 to 1200 nm.

Das Substrat ist wenigstens zum Teil, vorzugsweise vollständig, mit der Schicht überzogen. The substrate is at least in part, preferably completely, covered with the layer.

Als die an die Substanz direkt angrenzende, mittels eines Vakuumbeschichtungs verfahrens aufgebrachte Schicht soll im Sinne der Erfindung auch eine Schicht verstanden werden, die nach ihrem Aufbringen mittels des Vakuumbeschich tungsverfahrens durch Brechen des Vakuums einem natürlichen Alterungsprozeß, vorzugsweise an Luft bzw. Lagern bei Normalbedingungen, unterworden worden ist. When directly adjoining the substance, the method applied by a vacuum coating layer is to be understood as a layer within the meaning of the invention, after its application by means of the Vakuumbeschich assessment procedure by breaking the vacuum to a natural aging process is preferably in the air or storage at normal conditions, has been under Service.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist eine Zwischenschicht zwischen Sub strat und Schicht vorgesehen, die eine höhere Haftfestigkeit bewirkt. In a preferred embodiment an intermediate layer between Sub is strat and layer provided which causes a higher adhesive strength. Diese Zwi schenschicht besteht aus einem Metall, vorzugsweise aus Chrom, Kupfer, Nickel, Molydän, Tantal, Niob, Silber oder Legierungen dieser Metalle oder einem Halb leiter, z. This rule interim layer consists of a metal, preferably of chrome, copper, nickel, molybdenum, tantalum, niobium, silver or alloys of these metals or a semiconductor, for example. B. Silicium. B. silicon.

Geeignete Protein-, Peptid- und Saccharid-haltige Substanzen sind Albumin; Suitable protein, peptide and saccharide-containing substances are albumin; Fi brinogen; Fi brinogen; Heparine; heparins; Collagen; collages; Blutproteine, z. Blood proteins such. B. alpha-2-Globulin; B. alpha-2-globulin; Immunoglo buline, wie IgG, IgM, IgE, IgA sowie Proteine des Komplementsystems, Zytoki ne, Interleukine und Interferone; Immunoglo buline, such as IgG, IgM, IgE, IgA, as well as proteins of the complement system, Zytoki ne, interleukins and interferons; Glykoproteine, wie Ferritin und Lactoferritin; Glycoproteins, such as ferritin and Lactoferritin; Speichelproteine, wie Lysozym, IgA2, Mucin und Glandulin; Salivary proteins, such as lysozyme, IgA2, mucin and Glandulin; und/oder alpha-1- Proteinase-Inhibitoren. and / or alpha-1-proteinase inhibitors. Diese Substanzen können sowohl allein als auch im Ge misch davon vorliegen. These substances can be both alone and in Ge mixture thereof. Die bevorzugten Substanzen sind Albumin, Fibrinogen, Heparin oder ein Gemisch davon. The preferred substances are albumin, fibrinogen, heparin, or a mixture thereof. Am meisten bevorzugt ist Albumin, insbeson dere ein Gemisch von Albumin mit Fibrinogen, Heparin und/oder einer oder meh rerer der anderen oben genannten Substanzen, insbesondere Albumin mit Fibrino gen. Albumin ist ein gut wasserlöslicher, stark hydratisierter, schwer aussalzbarer Eiweißkörper von elliptischer Gestalt mit einem Molekulargewicht von etwa 660.000, mit einem Anteil an schwefelhaltigen Aminosäuren, einem isoelektrischen Punkt von 4,6 und ampholytischem Verhalten. Most preferably, albumin, in particular a mixture of albumin with fibrinogen, heparin and / or one or meh of exemplary of the other substances mentioned above, in particular albumin fibrino gen. Albumin is a readily water-soluble, highly hydrated, hard aussalzbarer protein bodies of elliptical shape having a molecular weight of about 660,000, with a proportion of sulfur-containing amino acids, an isoelectric point of 4.6 and ampholytic behavior. Besonders geeignete Albu mine sind Humanalbumin, Rinderalbumin, Schweinealbumin, Hühneralbumin, Hundealbumin, Albumin von Katze, Affe, Meerschweinchen, Maus, Truthahn, Hamster, Rhesusaffen, oder Schaf. Particularly suitable Albu mine are human albumin, bovine albumin, swine albumin, chicken albumin, dog albumin, albumin of cat, monkey, guinea pig, mouse, turkey, hamster, rhesus monkeys, or sheep. Am meisten bevorzugt ist Humanalbumin. Most preferred is human albumin.

Auf der Schicht befindet sich wenigstens zum Teil, vorzugsweise vollständig, die Substanz. On the layer, the substance is at least partially, preferably completely.

Der erfindungsgemäße Gegenstand reduziert die Fremdkörperreaktion und erlaubt die Erzeugung einer Vielfalt von gewünschten Eigenschaften. The object of the present invention reduces the foreign body reaction and allows the production of a variety of desired properties. So wird zum Bei spiel durch Kombination von Albumin, vorzugsweise Humanalbumin, mit einer TiN x O y -Schicht eines Stent-Substrates aus medizinischem Edelstahl, wobei x und y wie oben definiert sind, die Restenoserate auf 53% reduziert (vgl. nachfolgendes Beispiel 3). Thus, for when the game by combining albumin, preferably human serum albumin, with a TiN x O y layer of a stent substrate made from medical grade stainless steel, which are defined above, x and y, the restenosis rate to 53% reduced (see. The following example 3 ). Andere Proteine, wie Fibrinogen, reduzieren die Adhäsion von be stimmten Bakterienstämmen (vgl. nachfolgendes Beispiel 2). Other proteins, such as fibrinogen, the adhesion reduction of be voted bacterial strains (see. Example 2 below). Dies ist besonders relevant z. This is particularly relevant for. B. Ihr diverse Katheder im Bereich des Urogenitaltraktes oder Blutsy stems oder für Implantate im Bereich des Respirationstraktes. As your various catheter in the area of ​​the urogenital tract or Blutsy stems or implants in the area of ​​the respiratory tract.

Zur Herstellung des Gegenstands wird die Schicht mittels eines Vakuum- Beschichtungsverfahrens auf das Substrat aufgebracht. For the preparation of the article, the layer is applied to the substrate by means of a vacuum coating process. Zweckmäßigerweise er folgt dies mittels PVD (physical vapour deposition), CVD (chemical vapour de position), PECVD (plasma enhanced chemical vapour deposition) oder Ionenpla tieren, insbesondere mittels PVD-Verfahren, wie reaktives Aufdampfen, Sputtern, reaktive Plasmaprozesse oder das in DE-A-195 06 188 beschriebene Verfahren. he expediently follows this by means of PVD (physical vapor deposition), CVD (chemical vapor de position), PECVD (plasma enhanced chemical vapor deposition) or animals Ionenpla, in particular by means of PVD process, such as reactive evaporation, sputtering, reactive plasma processes, or in DE -A-195 method 06188 described. Insbesondere eignet sich zur Aufbringung der Schicht auf das Substrat das fol gende Verfahren: Das Substrat wird in einer Vakuumkammer positioniert und auf 20 bis 500°C, bevorzugt auf 100 bis 400°C, besonders bevorzugt 200 bis 350°C erwärmt. In particular, the fol constricting process is suitable for application of the layer to the substrate: The substrate is positioned in a vacuum chamber and heated particularly preferably 200 to 350 ° C at 20 to 500 ° C, preferably at 100 to 400 ° C. Zur Beschichtung wird in der Kammer mittels Verdampfung, vorzugs weise Elektronenstrahlverdampfung, bei einem Vakuum von 10 -5 bis 10 -2 mbar, bevorzugt von 10 -4 bis 10 -2 mbar, besonders bevorzugt von 10 -4 bis 5 . For the coating is in the chamber by means of evaporation, preferably as electron beam evaporation, under a vacuum of 10 -5 to 10 -2 mbar, preferably from 10 -4 to 10 -2 mbar, more preferably from 10 -4 to fifth 10 - 3 .mbar das Metall oder die Legierung, wie oben definiert, verdampft. 10-3 .mbar the metal or alloy as defined above, evaporated. Sollen Verbindungen aufgebracht werden, werden die entsprechenden Gase, Sauerstoff, Stickstoff und/oder kohlenstoffhaltige Gase wie z. If the compounds are applied, the respective gases, oxygen, nitrogen and / or carbon-containing gases such as are. B. Ethin oder Kohlendioxid, in die Vakuumkammer eingeführt. B. ethyne or carbon dioxide, introduced into the vacuum chamber. Zur Erzeugung der gewünschten chemischen Zu sammensetzung der Verbindung wird hierbei vorzugsweise wie folgt verfahren: In order to generate the desired chemical composition to the compound preferably is in this case effected as follows:

Die chemische Zusammensetzung wird allgemein durch die Parameter bestimmt: The chemical composition is generally determined by the following parameters:
r M - Verdampfungsrate an Metall M r M - rate of evaporation of metal M
a GM - Affinität der Gassorte G zum Metall M a GM - affinity of the type of gas G to the metal M
U pi I p - Spannung und Strom eines eventuell gezündeten Plasmas U pi I p - voltage and current of a possibly ignited plasma
T s - Substrattemperatur T s - substrate temperature
I - Abstand Verdampfer-Substrat I - distance evaporator substrate
P tot - totaler Gasdruck P tot - total gas pressure
und and
P G - Partialdruck der Gassorte G, P G - partial pressure of the gas species G,
wobei letztere Größe durch with the latter size by
f G - Massenfluß der Gassorte G f G - mass flow of the gas species G
L G - Pumpleistung der Vakuumpumpe für die Gassorte G L G - pumping capacity of the vacuum pump for the type of gas G
bestimmt wird. is determined. Daraus kann der Fachmann für jede Anwendung die Funktion "Prozeß-Zusammensetzung" für jede Vakuumkammer experimentell bestimmen. From the expert can determine the "process composition" function for each vacuum chamber experimentally for each application. Hat man es mit einem Metall M und einem Gas G zu tun (z. B. Titan und Sauer stoff), kann der oben beschriebene vieldimensionale Parameterraum zu einem linearen zweidimensionalen Problem reduziert werden. If one has to deal with a metal M and a gas G (z. B. Sauer and titanium material), the multi-dimensional parameter space described above can be reduced to a linear two-dimensional problem. Zum Beispiel gilt für das System Titan-Sauerstoff im Parameterbereich For example, titanium-oxygen applies to the system in the parameter area
r Titan = 0,1-10 mm/s r titanium = 0.1-10 mm / s
T s = 20°C-500°C T s = 20 ° C-500 ° C
I = 20-120 cm I = 20-120 cm
P tot = 10 -5 -10 -2 mbar P tot = 10 -5 -10 -2 mbar
daß die chemische Zusammensetzung eine lineare Funktion des Sauerstoffflusses f 02 geregelt durch eine Durchfluß-Steuervorrichtung ist. that the chemical composition is a linear function of oxygen flow f 02 controlled by a flow control device. Dieser Zusammenhang kann durch eine parameterisierte Kurvenschar beschrieben werden This relationship can be described by a parameterized family of curves

ν = 0,0245 × (f 02 + t) - 0,879 ν = 0.0245 x (f 02 + t) - 0.879

wobei ν das Teilchenverhältnis von Sauerstoff zu Titan in der Schicht beschreibt, f 02 den entdimensionierten Sauerstofffluß (Sauerstofffluß ohne Dimension) und t einen Kurvenscharparameter, der die Pumpleistung der Kammer und Geometrie beschreibt. ν wherein the particle ratio of oxygen to titanium in the layer describes the f 02 entdimensionierten oxygen flow (oxygen flow without dimension) and t has a family of curves parameter describing the pumping capacity of chamber geometry. In diesem System läßt sich auch der spezifische Widerstand p (ohne Dimension) der Schicht als Funktion der chemischen Zusammensetzung beschrei ben: In this system also allows the resistivity p beschrei ben (dimensionless) of the layer as a function of the chemical composition:

ν = 0,357 In(p) - 2,1987. ν = 0.357 ln (p) - 2.1987.

Fügt man ein zweites Gas hinzu, werden die unterschiedlichen Affinitäten (a GM1 , a GM2 ) zwischen dem Metall M und den beiden Gassorten G1 und G2 berücksich tigt. If we add a second gas, the different affinities (a GM1, GM2 a) are taken into account between the metal M and the two types of gases G1 and G2. Das Verhältnis a GM1 zu a GM2 bestimmt den Parameterraum, in dem ein linea rer Zusammenhang zwischen chemischer Zusammensetzung in der Schicht und den Gasflüssen beider Gassorten gilt. The ratio a GM1 to GM2 a determines the parameter space in which a linea rer relation between chemical composition in the layer and the gas flows of both gas types applicable. Verwendet man mehr als zwei Gassorten und/oder mehr als eine Metallsorte, kann mittels stochastischer Optimierungsalgo rithmen z. If one uses more than two types of gas and / or more than one kind of metal can by means of stochastic Optimierungsalgo such algorithms. B. genetischer Algorithmen, der Parameterraum experimentell unter sucht werden, um Parameterraumbereiche zu finden, die zu den gewünschten Ei genschaften führen. be investigated as genetic algorithms, the parameter space experimentally to find the parameter space areas that lead to the desired properties egg. Hierbei erfolgt die Einstellung des gewünschten Mengenver hältnisses der Gase vorzugsweise mittels Durchfluß-Steuervorrichtungen, z. Here, the setting of the desired Mengenver holds isses of the gases is preferably carried out by means of flow control devices such. B. sog. Massflowcontrolern. As so-called. Massflowcontrolern. In einigen Fällen kann es vorteilhaft sein, ein Plasma zu zünden. In some cases it may be advantageous to ignite a plasma. Die Abscheidung der Schicht auf dem Substrat erfolgt in einer üblichen Vakuum-Abscheidungsapparatur wie sie dem Fachmann auf diesem Gebiet geläu fig ist. The deposition of the layer on the substrate takes place in a conventional vacuum deposition apparatus as the skilled person in this field geläu fig.

Die auf das Substrat aufgebrachten Schichten können kurz nach dem Aufbringen und der Entnahme aus der Vakuumkammer noch chemisch instabil sein und einen Alterungsprozeß aufweisen. The layers applied to the substrate layers can not be chemically unstable and have a short aging process after the application and removal from the vacuum chamber. So passiviert z. Thus, passivated. B. Titan zu Titanoxid bzw. TiO 2 , wo bei dieser Prozeß Stunden oder gar Tage dauern kann. As titanium to titanium oxide or TiO 2, which can last for hours or even days of this process.

Auf das beschichtete Substrat wird dann die Protein-, Peptid- und/oder Saccharid- haltige Substanz aufgebracht. the protein, peptide and / or saccharide-containing substance is then applied to the coated substrate. In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Substanz gleich oder bald nach dem Aufbringen der Schicht aufgebracht. In a preferred embodiment the substance is applied is equal to or soon after the application of the layer. Vor zugsweise erfolgt dies 1 Minute bis 1 Woche, besonders bevorzugt 1 Minute bis 5 Stunden, nach dem Aufbringen der Schicht bzw. der Entnahme des beschichte ten Substrats aus der Vakuumkammer. Before this is done preferably 1 minute to 1 day, more preferably 1 minute to 5 hours, after application of the layer or the removal of the precoat th substrate from the vacuum chamber. Geeignete Verfahren zum Aufbringen der Substanz in Lösung sind Eintauchen und Besprühen. Suitable methods for applying the substance in solution dipping, and spraying. Die Substanz wird zweck mäßigerweise durch Einbringen des beschichteten Substrats in eine die Substanz enthaltene Lösung aufgebracht. The substance is suitably applied by placing the coated substrate in a given substance solution. Geeignete Lösungen enthalten 1-70 Gew.-%, vor zugsweise 1 bis 40 Gew.-%, insbesondere 1 bis 35 Gew.-%, der Substanz, bezo gen auf 100 Gew.-% Lösung. Suitable solutions containing 1-70 wt .-%, in preferably 1 to 40 wt .-%, particularly 1 to 35 wt .-%, of the substance, bezo gene on 100 wt .-% solution. Bevorzugt wird eine Lösung mit 1-30 Gew.-% Hu manalbumin, insbesondere 1 bis 15 Gew.-% Humanalbumin, bezogen auf 100 Gew.-% Lösung, verwendet. a solution with 1-30 wt .-% Hu manalbumin, in particular 1 to 15 wt .-% human albumin, based on 100 wt .-% solution is used preferably. Neben der oben beschriebenen Substanz enthält die Lösung Wasser und gegebenenfalls Salze, Elektrolyten und/oder Puffer. In addition to the above-described substance, the solution of water and optionally salts, electrolytes and / or buffers containing. Das Al bumin kann neben einer Lösung zum Aufbringen auch als Pulver vorliegen, das z. can also be present as a powder Bumin the Al addition of a solution for application, the z. B. durch Hitzeschock oder (Salz-)Kristallisation erzeugt wurde. B. generated by heat shock or (salt) crystallization. In diesem Fall wird das Pulver auf der Schicht verteilt und dann der Gegenstand in einer Feucht kammer gelagert. In this case, the powder is spread over the layer and then stored the article in a humid chamber. Es besteht auch die Möglichkeit, daß Teile der Substanz denatu riert sind, was das Anwendungsspektrum erweitert. There is also the possibility that parts of the substance are of denaturation riert, which expands the range of applications. So kann denaturiertes Fibri nogen die Oberfläche für Blutplättchen-Aggregation inhibieren. Thus, denatured Fibri nogen the surface to inhibit platelet aggregation. Die Substanz kann auch aufgebracht werden, indem man das beschichtete Substrat mit einem Gasgemisch der gewünschten Substanz in Kontakt bringt. The substance can also be applied by contacting the coated substrate with a gas mixture of the desired substance in contact. Es besteht auch die Möglichkeit, daß der Substanz Depotstoffe, z. There is also the possibility that the substance depot substances such. B. gerinnungshemmende Substan zen oder Antibiotika beigefügt werden, die dann kontinuierlich freigesetzt wer den. B. anticoagulant Substan zen or antibiotics are added, which then continuously released who the.

Beim Aufbringen der Substanz durch Eintauchen in eine Lösung wird der Gegen stand dort einige Sekunden bis mehrere Tage bei Temperaturen von -12 bis +20°C, vorzugsweise von 0 bis +7°C, aufbewahrt. is in applying the substance by immersion in a solution of the counter-standing there for a few seconds to several days at temperatures from -12 to + 20 ° C, preferably up to + 7 ° C, kept by the 0th Der Gegenstand kann mit der Lösung in den Handel kommen. The article can come up with the solution in the market. In dieser Form ist er mindestens 1 Monat haltbar. In this form it is at least 1 month. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Gegenstand als Im plantat, insbesondere als Stent, ausgebildet. In a preferred embodiment of the invention, the object as the Plantat, in particular as a stent is formed.

Der erfindungsgemäße Gegenstand kann zur Implantation, Einführung oder An bringung in bzw. an den tierischen oder menschlichen Körper oder zum In- Kontakt-Bringen mit menschlichem oder tierischem Blut oder Gewebe oder menschlichen oder tierischen Zellen verwendet werden. The subject invention can be used for implantation, insertion or to brin supply in or on the animal or human body or for contacting it with human or animal blood or tissue or human or animal cells. Insbesondere wird er zur Implantation, Einführung oder Anbringung in bzw. an den tierischen oder menschlichen Körper verwendet. In particular, it is used for implantation, insertion or attachment in or on the animal or human body.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Protein-, Peptid- und/oder Sac charid-haltigen Substanz zum Aufbringen, insbesondere Anlagern oder Ablagern, auf eine Schicht, die wie oben beschrieben definiert ist. The invention also relates to the use of a protein, peptide and / or Sac CharID-containing substance for depositing, in particular attaching or depositing, on a layer that is defined as described above. Die Substanz ist hierbei wie oben beschrieben definiert. The substance is defined herein as described above. Vorzugsweise ist sie aus Albumin, Fibrinogen und Heparin ausgewählt, wobei Albumin am meisten bevorzugt ist. it is selected from albumin, fibrinogen, and heparin Preferably, said albumin being the most preferred.

Fig. 1 zeigt schematisch den Aufbau eines erfindungsgemäß bevorzugten Ge genstands mit dem Substrat ( 3 ), das mit der PVD-Schicht ( 2 ) überzogen ist und auf der sich die Substanz ( 1 ) befindet. Fig. 1 shows schematically the structure of an inventively preferred Ge genstands with the substrate (3) which is coated with the PVD layer (2) and on which the substance (1).

Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele, die bevorzugte Ausführungs formen der Erfindung darstellen, näher erläutert. The invention will in the following examples, the preferred execution form of the invention represent, explained in more detail.

Beispiel 1 example 1

Medizinischer Stahl 1440 wurde auf einem speziell hergestellten Substrathalter montiert und in eine Vakuumkammer gebracht. Medical steel 1440 was mounted on a specially prepared substrate holder and placed in a vacuum chamber. Nach Evakuieren der Kammer auf 10 -5 mbar wurde das Substrat auf 400°C erhitzt. After evacuating the chamber to 10 -5 mbar, the substrate was heated to 400 ° C. Mittels einer Elektronenstrahlka none wurde Titan mit einer Rate von 0,5 nm/s verdampft. By means of a Elektronenstrahlka none titanium was evaporated at a rate of 0.5 nm / s. Mittels Massflowcon trolern wurde ein Stickstofffluß von 150 sccm (Standard-cm 3 ) und ein Sauerstoff fluß von 35 sccm zugeführt. Means trolern Massflowcon a nitrogen flow of 150 sccm (standard-cm 3) and an oxygen flow of 35 sccm was supplied. Der erreichte Prozeßdruck betrug 10 -3 mbar. The process pressure reached was 10 -3 mbar. Somit wurde eine TiN 0,95 O 0,15 -Schicht mit einem spezifischen Widerstand von 1000 µΩcm aufgebracht. Thus, a TiN 0.95 O 0.15 was applied layer having a resistivity of 1000 μΩcm. Die Schicht wies eine Dicke von 1 µm auf. The layer had a thickness of 1 micron.

Anschließend wurde die Probe 1 Stunde lang mit 1% Humanalbuminlösung (Gew-%) bei Raumtemperatur inkubiert und anschließend getrocknet. Subsequently, the sample for 1 hour with 1% human albumin solution (% by weight) was incubated at room temperature and then dried. Nach der Inkubation mit Albumin wurde die Probe mit Phosphatpuffer (PBS) gespült und dabei überschüssiges, nicht gebundenes Albumin abgespült. After incubation with albumin, the sample was diluted with phosphate buffer (PBS) and thereby rinsed off excess unbound albumin.

Danach wurde die Probe in 5 Rechtecke (l × b × h = 76 × 38 × 0,2 [mm]) ge schnitten, von denen 4 Proben 1, 2, 3 bzw. 4 Tage mit filtriertem Humanplasma inkubiert wurden. Thereafter, the sample was dissolved in 5 rectangles (l x b x h = 76 × 38 × 0.2 [mm]) ge cut, were incubated 4 of which Samples 1, 2, 3 or 4 days with filtered human plasma. Die Plättchenadhäsion wurde auf diesen 4 Proben sowie der 5. Probe, die nur mit dem Albumin (und nicht mit dem Humanplasma) inkubiert worden war, gemessen. Platelet adhesion was on these 4 samples, and the sample 5, which was only with the albumin (and not with the human plasma) incubated measured. Hierzu wurde in einer Flußkammer (0,6 mm × 38 mm Größe) citrat-anticoaguliertes menschliches Blut über die jeweilige Probe gespült. For this purpose, in a flow chamber (0.6 mm × 38 mm size) rinsed citrate-anticoagulated human blood via the respective sample. Die Strömungsgeschwindigkeit betrug 39,67 ml/min. The flow rate was 39.67 mL / min. Die Perfusion dauerte je weils 5 Minuten und erfolgte bei 37°C Temperatur. The perfusion lasted ever weils 5 minutes and was performed at 37 ° C temperature. Nach der Perfusion wurde die jeweilige Probe mit Hepes-NaCl gespült. After perfusion, the respective sample was rinsed with Hepes-NaCl. Als Vergleichsproben dienten unbehan delte Substrate, dh medizinischer Stahl, gleicher Größe, die in gleicher Weise wie die Probe mit Humanplasma inkubiert und vermessen wurde. unbehan punched substrates were used as comparative samples, that is, medical steel, of the same size, which was incubated in the same manner as the sample with human plasma and measured.

Die so behandelten Proben und Vergleichsproben wurden anschließend fixiert und die Menge an Blutplättchen, die an den Proben haftete, wurde mittels Fluores zenzmikroskopie quantifiziert und in % der bedeckten Fläche, bezogen auf die Gesamtfläche, angegeben. The treated samples and comparative samples were then fixed and the amount of platelets adhered on the samples was quantified by fluorescence Microscopy, and in% of the covered area, based on the total indicated.

Die Ergebnisse sind in Fig. 2 dargestellt, wobei die Plättchenadhäsion in [%] gegen die Zeit in [Tagen] aufgetragen ist. The results are shown in Fig. 2, wherein the platelet adhesion is plotted in [%] versus time in [days]. Aus Fig. 2 geht hervor, daß bereits nach 1 Tag die Plättchenadhäsion auf dem erfindungsgemäßen Gegenstand redu ziert ist. From Fig. 2, it is clear that even after 1 day platelet adhesion is decorated redu on the inventive subject matter.

Beispiel 2 example 2

Die Oberfläche von medizinischem Stahl 1440 wurde wie in Beispiel 1 in einer Vakuumkammer beschichtet, wobei jedoch Stickstoff und Sauerstoff ua in der Menge zugeführt wurden, wie sie in der untenstehenden Tabelle angegeben ist. The surface of medical steel 1440 was coated as in Example 1 in a vacuum chamber, but nitrogen and oxygen were supplied, inter alia, in the amount, as specified in the table below. Der so erreichte Prozeßdruck betrug 10 -3 mbar. The process pressure thus achieved was 10 -3 mbar. Durch Variation der Prozeßpara meter gemäß DE-A-195 06 188 konnten Schichten mit verschiedener Leitfähig keit hergestellt werden. By varying the process para meters in DE-A-195 06 188 layers of different conductivity could be produced ness. Die Schichtdicke betrug 10 -6 m. The layer thickness was 10 -6 m. Auf diese Weise wurden beschichtete Substrate mit den in der folgenden Tabelle angegebenen Widerstän den erhalten. In this way, coated substrates were obtained with the indicated in the following table Widerstän to.

Darüberhinaus wurden noch 5 beschichtete Substrate mit den weiterhin in Fig. 3 dargestellten Widerständen hergestellt. Moreover, 5 coated substrates could not still made with the in Fig. Resistances shown in Figure 3. Auf 5 Proben wurde erfindungsgemäß Substanz abgelagert, wobei die Proben 30 min lang in einer Lösung mit gereinig tem Humanfibrinogen (Grad L, KabiVitrum, 33 g Humanfibrinogen/100 ml Ka liumphosphat) inkubiert wurden. On 5 samples was deposited according to the invention substance, the sample 30 (liumphosphat level L, KabiVitrum, 33 g human fibrinogen / 100 ml Ka) minutes in a solution containing human fibrinogen were incubated gereinig tem. Die weiteren 5 Proben wurden nicht mit der Substanz (Fibrinogen) behandelt und dienten als Vergleichsproben. The other 5 samples were not treated with the substance (fibrinogen) and served as comparative samples.

Danach wurden die Proben und Vergleichsproben in einer Flußkammer (Abmes sungen: l × b × h = 76 × 38 × 0.6 mm) bezüglich der Adhäsion des Bakterienstammes Staphylococcus epidermidis 11047 untersucht. (: 38 × L × W × h = 76 × 0.6 mm dimen solutions) examined for the adhesion of the bacterial strain Staphylococcus epidermidis 11047 Thereafter, the samples and comparative samples were immersed in a flow chamber. Dabei wurde die Bakteri enlösung über 5 Stunden mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 2 ml/min über die Proben und Vergleichsproben gespült und quantifiziert. The bakteri enlösung was purged for 5 hours at a flow rate of 2 ml / min through the samples and comparative samples and quantified.

Die Ergebnisse sind in Fig. 3 dargestellt, wobei die totale Adhäsion in [Bakteri en/cm 2 ] gegen den spezifischen Widerstand in [µΩcm] der Probe aufgetragen ist. The results are shown in Fig. 3, wherein the total adhesion is plotted in [bakteri en / cm 2] versus resistivity in [μΩcm] of the sample. Wie daraus ersichtlich ist, zeigen die erfindungsgemäßen Proben eine deutlich verringerte Adhäsion. As can be seen, the inventive samples exhibit a significantly reduced adhesion.

Beispiel 3 example 3

Handelsübliche Coronarstents wurden wie in Beispiel 1 beschrieben beschichtet, so daß der gleiche spezifische Widerstand und die gleiche Schichtdicke erhalten wurden. Commercially available Coronarstents were coated as described in Example 1, so that the same specific resistance and same thickness were obtained. Nach Belüften der Vakuumkammer mit Stickstoff wurden die Stents in eine Lösung mit 5 Gew.-% Humanalbumin gebracht und versiegelt. After venting of the vacuum chamber with nitrogen, the stents were placed in a solution containing 5 wt .-% human albumin and sealed.

Die Stents wurden in die Herzkranzgefäße von 20 Schweinen implantiert. The stents were implanted in the coronary arteries of 20 pigs. Gleich zeitig wurden in die Schweinen unbehandelte Kontrollstents, dh Stents ohne Be schichtung und ohne Substanz, implantiert. At the same time, untreated control stents in the swine, that stent coating with no loading and no substance implanted. Nach sechs Wochen wurde die Inti mahyperplasie, die durch die Stents bzw. Kontrollstents ausgelöst wurde, gemes sen. After six weeks, the Inti was mahyperplasie, which was triggered by the stents and control stents, gemes sen. Dazu wurden aus der Gefäßwand unmittelbar vor den implantierten Stents und innerhalb der implantierten Stents Proben entnommen und histologische Prä parate angefertigt. For this purpose, samples were taken from the vessel wall immediately in front of the implanted stent and within the implanted stent, and histological pre parate prepared. Die Dicke der Intimaschicht wurde in den histologischen Prä paraten gemessen. The thickness of the intima was measured in the histological pre Paraten. Der Vergleich zwischen den erfindungsgemäßen Stents und den Kontrollstents zeigte eine Verminderung der Intimahyperplasie um 53% bei den erfindungsgemäßen Stents. The comparison between the inventive stent and the control stents showed a reduction in intimal hyperplasia by 53% in the inventive stents. Das Ergebnis war mit p < 0,04 signifikant. The result was significant at p <0.04.

Claims (19)

1. Gegenstand, umfassend ein Substrat, das wenigstens teilweise mit minde stens einer Schicht überzogen ist und sich darauf wenigstens teilweise eine Protein-, Peptid- und/oder Saccharid-haltige Substanz befindet, wobei die an die Substanz direkt angrenzende Schicht wenigstens ein Metall ausgewählt aus Titan, Zirkonium und Hafnium, oder eine Verbindung davon mit einem oder mehreren Nichtmetallen und/oder Halbleitern, oder eine Legierung da von mit einem oder mehreren anderen Metallen enthält und mittels eines Vakuum-Beschichtungsverfahrens aufgebracht worden ist. 1. An article comprising a substrate which is at least partially coated with minde least one layer and having thereon at least in part, a protein, peptide and / or saccharide-containing substance is, the directly adjacent to the layer of substance selected at least one metal of titanium, zirconium and hafnium, or a compound thereof with one or more non-metals and / or semiconductors, or an alloy that comprises of one or more other metals and has been applied by a vacuum coating process.
2. Gegenstand nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Metall um Titan handelt. 2. The article of claim 1, characterized in that it is the metal is titanium.
3. Gegenstand nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Schicht Verbindungen aus wenigstens einem Metall ausgewählt aus Titan, Zirkonium und Hafnium mit wenigstens einem Element ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff und Kohlenstoff enthält, wobei die Verbindungen die Formel MC x N y O z haben, wobei M = Ti, Zr und/oder Hf; 3. The article of claim 1 or 2, characterized in that the layer containing compounds of at least one metal selected from titanium, zirconium and hafnium with at least one element selected from nitrogen, oxygen and carbon, wherein the compounds of the formula MC x N y O have z, wherein M = Ti, Zr and / or Hf; x, y, z = 0,0 bis 2,1; x, y, z = 0.0 to 2.1; und x + y + z = 0,01 bis 4. and x + y + z is from 0.01 to. 4
4. Gegenstand nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Schicht mittels PVD, PECVD oder CVD aufgebracht worden ist. 4. An article according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the layer has been applied by means of PVD, PECVD or CVD.
5. Gegenstand nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, daß die Dicke der Schicht zwischen 0 und 5 µm liegt. 5. An article according to any of the preceding claims, characterized in that the thickness of the layer between 0 and 5 microns.
6. Gegenstand nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, daß der spezifische Widerstand der Schicht zwischen 10 und 10 7 µ Ωcm liegt. 6. An article according to any of the preceding claims, characterized in that the specific resistance of the layer 10 to 10 7 ohm-cm is μ.
7. Gegenstand nach einer der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, daß die an die Substanz direkt angrenzende, mittels des Vakuum beschichtungsverfahrens aufgebrachte Schicht einer Alterung an Luft unter zogen worden ist. 7. An article according to one of the preceding claims, characterized in that the directly adjacent to the substance, coating method, applied by means of the vacuum layer to an aging in air subjected has been.
8. Gegenstand nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, daß die wenigstens eine Substanz aus Albumin, Fibrinogen und Heparin ausgewählt ist. 8. The article of any of the preceding claims, characterized in that the at least one substance is selected from albumin, fibrinogen, and heparin.
9. Gegenstand nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, daß die Substanz wenigstens Albumin umfaßt. 9. The article of any of the preceding claims, characterized in that the substance comprises at least albumin.
10. Gegenstand nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, daß das Substrat aus Edelstahl, Tantal, Nitinol, Titan, Gold und/oder Polymer besteht. 10. The article of any of the preceding claims, characterized in that the substrate made of stainless steel, tantalum, Nitinol, titanium, gold and / or polymer.
11. Gegenstand nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, daß er als Stent ausgebildet ist. 11. The article of any of the preceding claims, characterized in that it is formed as a stent.
12. Verfahren zur Herstellung eines Gegenstandes nach einem der vorherge henden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein Substrat wenigstens teilweise mit mindestens einer Schicht überzogen wird und anschließend auf das beschichtete Substrat wenigstens teilweise eine Protein-, Peptid- und/oder Saccharid-haltige Substanz aufgebracht wird, wobei die an die Substanz direkt angrenzende Schicht mit wenigstens einem Metall ausge wählt aus Titan, Zirkonium und Hafnium, oder einer Verbindung davon mit einem oder mehreren Nichtmetallen und/oder Halbleitern, oder einer Legierung davon mit einem oder mehreren anderen Metallen bei einer Tempera tur von 20 bis 500°C unter Vakuum aufgebracht wird. 12. A method for producing an article according to one of vorherge Henden claims, characterized in that a substrate is at least partially coated with at least one layer and subsequently applied to the coated substrate at least partially a protein, peptide and / or saccharide-containing substance is the directly adjacent to the substance layer with at least one metal being selected from titanium, zirconium and hafnium, or a compound thereof with one or more non-metals and / or semiconductors, or an alloy thereof with one or more other metals at a tempera structure is applied of 20 to 500 ° C under vacuum.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz durch Einbringen des beschichteten Substrats in eine die Substanz enthal tende Lösung aufgebracht wird. 13. The method according to claim 12, characterized in that the substance, the substance contained tend solution is applied by placing the coated substrate in a.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Lösung 0,5 bis 40 Gew.-% der Substanz, bezogen auf 100 Gew.-% Lösung, enthält. 14. The method according to claim 13, characterized in that the solution contains 0.5 to 40 wt .-% of the substance, based on 100 wt .-% solution containing.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Substrat bei einem Druck von 10 -5 bis 10 -2 mbar beschichtet wird. 15. The method according to any one of claims 12 to 14, characterized in that the substrate at a pressure of 10 -5 to 10 -2 mbar is coated.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 15, gekennzeichnet durch ein Substrat, eine Schicht und eine Substanz wie in einem der Ansprüche 2 bis 10 definiert. 16. The method according to any one of claims 12 to 15, characterized by a substrate, a layer and a substance as in any of claims 2 to 10 defined.
17. Verwendung eines Gegenstands nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Implantation, Einführung oder Anbringung in bzw. an den tierischen oder menschlichen Körper, oder zum In-Kontakt-Bringen mit menschlichem oder tierischem Blut oder Gewebe oder menschlichen oder tierischen Zellen. 17. Use of an article according to any one of claims 1 to 11 for implantation, insertion or attachment in or on the animal or human body, or for in-contacting with human or animal blood or tissue or human or animal cells.
18. Verwendung einer Protein-, Peptid- und/oder Saccharid-haltigen Substanz zum Aufbringen auf eine Schicht, die wenigstens ein Metall ausgewählt aus Titan, Zirkonium und Hafnium, oder eine Verbindung davon mit einem oder mehreren Nichtmetallen und/oder Halbleitern, oder eine Legierung davon mit einem oder mehreren anderen Metallen enthält und mittels eines Vaku um-Beschichtungsverfahrens aufgebracht worden ist. 18. Use of a protein, peptide and / or saccharide-containing substance for application to a layer containing at least one metal selected from titanium, zirconium and hafnium, or a compound thereof with one or more non-metals and / or semiconductors, or alloy thereof has been coated with one or more other metals and containing by means of a vacuum circuit-coating process.
19. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß eine Substanz wie in Anspruch 8 oder 9 definiert verwendet wird. 19. Use according to claim 17, characterized in that a substance is used as defined in claim 8 or. 9
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