DE19701059A1 - Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales therapeutisches System mit Resorptionsverstärkung - Google Patents

Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales therapeutisches System mit Resorptionsverstärkung

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Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales therapeutisches System mit ei­ ner im wesentlichen wirkstoff- und feuchtigkeitsundurch­ lässigen Rückschicht, einem Wirkstoffreservoir und gege­ benenfalls einer wiederablösbaren Schutzschicht.
Transdermale therapeutische Systeme (TTS) sind in der arzneilichen Therapie einer Reihe von Erkrankungen be­ reits im Markt eingeführt.
Auch die grundsätzliche Permeationsfähigkeit des Wirk­ stoffes Acetylsalicylsäure durch die menschliche Haut und damit die Eignung als Bestandteil von transdermalen the­ rapeutischen Systemen ist bekannt. So beschreiben Rougier et al. (J.Pharm. Sci. 176, 451-454, 1987) bereits die (eher geringe) Abhängigkeit der Acetylsalicylsäure- Aufnahmerate in die Haut vom ausgewählten Hautareal.
Acetylsalicylsäure ist ein verhältnismäßig sicherer Arz­ neistoff mit einem hohen therapeutischen Index. In sehr hohen Dosen (über ein Gramm pro Tag) ist es als Antirheu­ matikum in Gebrauch, in mittleren Dosen (250-500 mg) als Antipyretikum/Analgetikum und in niedriger Dosierung (30 bis 150 mg pro Tag) als Thrombozytenaggregationshemmer. Acetylsalicylsäure ist eine bereits bei niedriger Tempe­ ratur (ca. 139°C) schmelzende Substanz, welche bei dieser Temperatur bereits merklich flüchtig ist.
Acetylsalicylsäure ist wegen der instabilen Estergruppie­ rung anfällig für Hydrolyse und Umesterung. Es wurden da­ her bereits unterschiedliche Stabilisierungsmethoden in Erwägung gezogen, wie Elimination von Wasser, Alkoholen und Estern als möglichen Reaktionspartnern einer Umeste­ rung oder Verseifung; Zusatz von Essigsäure oder Acetan­ hydrid oder die Einstellung von pH 2-3.
In der US-PS 4,228,162 wird auch Dimethylisosorbid als stabilisierendes Lösungsmittel genannt.
Ein Haupthindernis für die Entwicklung Acetylsalicylsäure enthaltender pharmazeutisch wirksamer transdermaler the­ rapeutischer Systeme stellt im übrigen die im Vergleich zur hohen erforderlichen therapeutischen Tagesdosis ge­ ringe Permeabilität des Wirkstoffes durch die Haut dar. Es wurden daher bereits zahlreiche Permeationsbeschleuni­ ger als Zusätze vorgeschlagen wie Azone, Carbonsäure­ ester, oberflächenaktive Stoffe etc.
In der US-PS 5,164,416 wird auch Limonen als permeations­ verstärkender Stoff für Acetylsalicylsäure angegeben, seine Verwendung ist danach jedoch eingeschränkt auf den gleichzeitigen Zusatz eines möglicherweise irritierenden alkalischen Zusatzstoffes. Weiterhin sind die für Acetyl­ salicylsäure erreichbaren Permeationsraten - dieser Lehre folgend - noch nicht ausreichend hoch.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß der kombinierte Zusatz von Limonen und Dimethylisosorbid in bestimmten Mengenverhältnissen zu einer nicht vorherseh­ baren erheblichen Verbesserung der Acetylsalicylsäure- Permeation durch die Haut führt.
Demgemäß ist das erfindungsgemäße transdermale therapeu­ tische System der eingangs genannten Art im wesentlichen gekennzeichnet durch einen Gehalt an Limonen und Dimethylisosorbid im Mischungsverhältnis von zumindest 50 : 50 (g/g) Limonen zu Dimethylisosorbid im wirkstoffakti­ ven Bereich.
Diese Lösung des Problems ist insofern überraschend, als für den Fachmann der Weg zu einer besser bioverfügbaren Arzneiform über gut lösende Grundstoffe führt, während Limonen eine äußere geringe Löslichkeit für Acetylsa­ licylsäure - selbst bei Zusatz von Dimethylisosorbid - zeigt.
Besonderheiten der Erfindung ergeben sich aus den Patent­ ansprüchen und der nachfolgenden Beschreibung.
Das erfindungsgemäße Prinzip kann sowohl in Matrixsyste­ men wie auch in Reservoir-/Membransystemen genutzt wer­ den. Auch ist es unerheblich, welche Polymere, Harze und eventuell weitere Zusatzstoffe zugesetzt werden, sofern die Formulierung nur geeignet ist, die Grundsubstanzen Acetylsalicylsäure, Limonen und Dimethylisosorbid an die Haut abzugeben.
Im einfachsten Falle können alle drei kennzeichnenden Einsatzstoffe in einer Lösung von Grundpolymeren disper­ giert oder aufgelöst werden, die Mischung auf eine geeig­ nete Unterlage, in der Regel eine siliconisierte thermo­ plastische Folie, beschichtet werden und nach Abdampfen der Lösemittelanteile, unter Umständen durch Zufuhr von Wärme verstärkt, mit einer weiteren Folie abgedeckt wer­ den, welche die spätere Rückseite des transdermalen the­ rapeutischen Systems ausmacht. Durch Stanzung von flächi­ gen Gebilden in der gewünschten geometrischen Form (Kreis, abgerundetes Rechteck etc.) werden transdermale therapeutische Systeme aus einem solchen Laminat erhal­ ten.
Weitere Ausgestaltungen können aber darin bestehen, daß eine zweischichtige Matrix gebildet wird aus einer haut­ seitigen Schicht, welche den Wirkstoff in dispergierter oder gelöster Form enthält, und einer zweiten, hautabge­ wandten Schicht, welche Limonen und Dimethylisosorbid in dem angestrebten Mischungsverhältnis enthält. Diese Ge­ staltungsvarianten sind aber nur die einfachsten aus ei­ ner Reihe von möglichen, dem Fachmann bekannten System­ konzeptionen. So sind selbstverständlich Matrixsysteme mit mehr ab zwei Schichten möglich und gegebenenfalls wei­ tere Wirkstoffe vorsehbar.
Geeignete Grundpolymere für das erfindungsgemäße System sind insbesondere Acrylatcopolymere, Styrol/Diencopolymere, Siliconpolymere, Mischungen von Polyiso­ butylen mit geeigneten thermoplastischen Harzen. Diese Auflistung ist bei weitem nicht vollständig, läßt aber die breite Anwendungsfähigkeit des erfindungsgemäßen Prinzips erkennen.
Das Mischungsverhältnis von Limonen zu Dimethylisosorbid liegt insbesondere im Bereich von 50 : 50 bis 99 : 1, vor­ zugsweise von 85 : 15 bis 95 : 5 und speziell im Bereich von 90 : 10. Dabei kann zweckmäßigerweise ein Limonenanteil vorgesehen werden, der in der Größenordnung der Acetylsa­ licylsäurekonzentration liegt.
Beispiel 1
20 g mikronisierte Acetylsalicylsäure,
30 g Limonen und
1 g Dimethylisosorbid
werden in 600 g einer Acrylatcopolymerlösung (Festkörperanteil: 50% g/g) aufgelöst bzw. dispergiert.
Die Masse wird auf eine siliconisierte Polyesterfolie (100 µm Dicke) so beschichtet, daß eine Schicht von 150 g pro m2 Flächengewicht entsteht. Die Trocknung wird scho­ nend durch 10-stündiges Lagern an der Luft bei Raumtempe­ ratur erreicht. Auf diese so erhaltene Matrix wird eine weitere Folie (Polyesterfolie 15 µm dick) durch Laminie­ ren aufgebracht und mit Locheisen kreisförmige Stanzlinge von 20 cm2 Größe erzeugt.
Auf diese Weise wurden transdermale therapeutische Syste­ me erhalten, die nach Ablösung der siliconisierten Poly­ esterfolie direkt auf die Haut appliziert werden können, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzeugen.
Beispiel 2
  • 1) 20 g mikronisierte Acetylsalicylsäure werden in 160 g einer Acrylatcopolymerlösung (Festkörperanteil: 50% g/g) dispergiert. Die Masse wird auf eine siliconisierte Poly­ esterfolie (100 µm Dicke) so beschichtet, daß eine Schicht von 52 g/m2 Flächengewicht entsteht. Die Trocknung wird durch 10-stündiges Lagern an der Luft bei Raumtemperatur erreicht. Auf diese so erhaltene Matrix wird eine weitere Folie (Polyesterfolie 15 µm dick) durch Laminieren aufgebracht.
  • 2) 20 g mikronisierte Acetylsalicylsäure werden in 160 g einer Acrylatcopolymerlösung (Festkörperanteil: 50% g/g) dispergiert. Die Masse wird auf eine siliconi­ sierte Polyesterfolie (100 µm Dicke ) so beschichtet, daß eine Schicht von 93 g/m2 Flächengewicht entsteht. Die Trocknung wird durch 10-stündiges Lagern an der Luft bei Raumtemperatur erreicht.
Auf den klebenden Bereich des Laminates aus (2) wird eine 2,54 cm2 große, runde Vliesscheibe (Baumwolle) appli­ ziert. 8,5 mg eines Gemisches aus 10% (g/g) Dimethyliso­ sorbid und 90% (g/g) Limonen, welches zuvor durch 5-stündiges Rühren bei Raumtemperatur und anschließendes Abfiltrieren mit Acetylsalicylsäure gesättigt wurde, wer­ den auf die Vliesscheibe aufgetropft.
Laminat aus (1) und Vliesscheibe werden klebseitig mit Schicht (2) so abgedeckt, daß ein Sandwich aus Polyester­ folie (15 µm), 52 g/m2 Polyacrylat mit Acetylsalicylsäu­ re, dotierter Vliesscheibe 2,54 cm2 und 93 g/m2 Polyacry­ lat mit Acetylsalicylsäure entsteht, welches klebseitig noch durch eine dehäsiv wirkende Schutzfolie aus silico­ nisiertem Polyester abgedeckt ist.
Es werden runde Stanzlinge dieses Laminates mit 7,10 cm2 so gefertigt, daß die Vliesscheibe mittig zu liegen kommt. Nach Aufkleben auf excidierter Rattenhaut wird die Permeation in vitro bestimmt.
Es wurde nach 48 Stunden im Mittel eine Permeation von 632,6 µg/cm2 Acetylsalicylsäure festgestellt.
Beispiel 3 (Vergleichsbeispiel zu Beispiel 2)
Schicht 1 und 2 werden entsprechend Beispiel 2 angefer­ tigt.
Auf den klebenden Bereich des Laminates aus (2) wird eine 2,54 cm2 große, runde Vliesscheibe (Baumwolle) appli­ ziert. 8,5 mg reines Dimethylisosorbid, welches zuvor durch 5-stündiges Rühren bei Raumtemperatur und anschlie­ ßendes Filtrieren mit Acetylsalicylsäure gesättigt wurde, werden auf die Vliesscheibe aufgetropft.
Laminat aus (1) und Vliesscheibe werden analog zu Bei­ spiel 2 in Muster von 7,10 cm2 ausgestanzt. Ebenso wurde auch eine Permeationsbestimmung an excidierter Rattenhaut durchgeführt.
Es wurde nach 48 Stunden im Mittel eine Permeation von 130,4 µg/cm2 Acetylsalicylsäure festgestellt.
Beispiel 4: (Vergleichsbeispiel zu Beispiel 2)
Schicht 1 und 2 werden entsprechend Beispiel 2 angefer­ tigt.
Auf den klebenden Bereich des Laminates aus (2) wird eine 2,54 cm2 große, runde Vliesscheibe (Baumwolle) appli­ ziert. 8,5 mg reines Limonen, welches zuvor durch 5-stündiges Rühren bei Raumtemperatur und anschließendes Abfiltrieren mit Acetylsalicylsäure gesättigt wurde, wer­ den auf die Vliesscheibe aufgetropft.
Laminat aus (1) und Vliesscheibe werden analog zu Bei­ spiel 2 in Muster von 7,10 cm2 ausgestanzt. Ebenso wurde auch eine Permeationsbestimmung an excidierter Rattenhaut durchgeführt.
Es wurde nach 48 Stunden im Mittel eine Permeation von 253,3 µg/cm2 Acetylsalicylsäure festgestellt.
Beispiel 5: (Vergleichsbeispiel zu Beispiel 2)
Schicht 1 und 2 werden entsprechend Beispiel 2 angefer­ tigt.
Auf den klebenden Bereich des Laminates aus (2) wird eine 2,54 cm2 große, runde Vliesscheibe (Baumwolle) appli­ ziert. Es wird keinerlei Medium aufgetropft.
Laminat aus (1) und Vliesscheibe werden analog zu Bei­ spiel 2 in Muster von 7,10 cm2 ausgestanzt. Ebenso wurde auch eine Permeationsbestimmung an excidierter Rattenhaut durchgeführt.
Es wurde nach 48 Stunden im Mittel eine Permeation von 52,9 µg/cm2 Acetylsalicylsäure festgestellt.
Ein Vergleich der Permeationsergebnisse der Beispiele 2 bis 5 zeigt deutlich die Überlegenheit des erfindungsge­ mäßen Systems.

Claims (6)

1. Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales thera­ peutisches System mit einer im wesentlichen wirkstoff- und feuchtigkeitsundurchlässigen Rückschicht, einem Wirk­ stoffreservoir und gegebenenfalls einer wiederablösbaren Schutzschicht, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Limo­ nen und Dimethylisosorbid im Mischungsverhältnis von zu­ mindest 50 : 50 (g/g) Limonen zu Dimethylisosorbid im wirkstoffaktiven Bereich.
2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine ein- oder mehrschichtige Matrix als Wirkstoffreservoir, von der zumindest eine Schicht Limonen und Dimethylisosorbid in einem Mischungsverhält­ nis von 50 : 50 bis 99 : 1 (Limonen zu Dimethylisosorbid) enthält.
3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1 oder 2, gekennzeichnet durch ein Mischungsverhältnis von Limonen zu Dimethylisosorbid von 85 : 15 bis 95 : 5 (g/g), insbesondere 90 : 10.
4. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Ace­ tylsalicylsäure, Limonen und Dimethylisosorbid im Grund­ polymeren gelöst oder dispergiert vorliegen.
5. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch eine zumin­ dest zweischichtige Matrix, deren hautabgewandte Schicht Limonen und Dimethylisosorbid im genannten Mischungsver­ hältnis enthält.
6. Transdermales therapeutisches System nach einem der vorangehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch einen Limo­ nenanteil in der Größenordnung der Acetylsalicylsäurekon­ zentration.
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