DE19651563A1 - Verwendung von Hemmstoffen der Monoaminoxidase Typ A zur Behandlung von epileptischen Erkrankungen - Google Patents
Verwendung von Hemmstoffen der Monoaminoxidase Typ A zur Behandlung von epileptischen ErkrankungenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von rever
siblen, selektiven Hemmstoffen der Monoaminoxidase Typ A zur
Behandlung von epileptischen Erkrankungen.
Ein typisches Beispiel für einen reversiblen, selektiven Hemm
stoff der Monoaminoxidase Typ A ist Esuprone, der Ethansulfon
säureester des 7-Hydroxy-3,4-dimethyl-cumarins. Diese Substanz
ist als Wirkstoff zur Pharmakotherapie von psychischen Störungen,
insbesondere von Depressionen und allergischen Erkrankungen
bekannt (EP-PS 111 746, Beispiel 39).
Biochemisch ist Esuprone als ein selektiver und reversibler Hemm
stoff der Monoaminoxidase Typ A (MAO A) charakterisiert. Diese
Monoaminoxidase ist ein Enzym, das im Organismus von Wirbeltieren
für die Inaktivierung von biogenen Aminen wie Noradrenalin, Dop
amin, Serotonin und Phenylethylamin verantwortlich ist. Man un
terscheidet zwei Formen des Enzyms nämlich Typ A und Typ B. Diese
unterscheiden sich voneinander durch ihre unterschiedliche Spezi
fität für die genannten biogenen Amine. So wird durch den Typ A
überwiegend der Stoffwechsel von Noradrenalin, Dopamin und Sero
tonin beeinflußt. Esuprone besitzt eine ca. 600fach stärkere
Affinität für den Typ A, wie ein Vergleich der IC50-Werte (mitt
lere Hemmkonzentrationen) für Typ A (IC50 = 8.4 nM) und für Typ B
(IC50 = 5000 nM) zeigt [Traut et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch.
Phamacol. 345, R124 (1992)].
Die Hemmung der MAO A durch Esuprone ist reversibel [Traut et
al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 345, R124 (1992)],
d. h. die für die Enzymhemmung notwendige Verbindung von Esuprone
mit dem Enzym ist wieder aufhebbar (beispielsweise durch die
Metabolisierung von Esuprone). Dadurch kann die Enzymaktivität
wiederhergestellt werden, was zu einer besseren Verträglichkeit
dieser Substanzklasse beiträgt. Esuprone unterscheidet sich damit
von den bekannten Hemmstoffen der MAO B (z. B. Tranylcypromin,
Selegiline), bei denen eine Enzymreaktivierung nicht möglich ist
(irreversible Hemmung).
Die Therapie der verschiedenen Epilepsieformen ist ein bisher
therapeutisch nicht zufriedenstellend gelöstes Problem. So sind
mit den bisher verfügbaren Antiepileptika nicht alle Formen der
Epilepsie ausreichend therapierbar, insbesondere sind Temporal
lappenepilepsien schwer zu beherrschen. Weiterhin zeigen die kli
nisch verwendeten Antiepileptika eine Fülle von gravierenden
Nebenwirkungen, wie Sedation, cognitive Beeinträchtigungen,
Bildung von physischer Medikamentenabhängigkeit und Leber
schädigungen.
Es besteht daher das Bedürfnis, Substanzen mit ausreichender
Wirkung und geringen Nebenwirkungen zur Behandlung der Epilepsie
zur Verfügung zu stellen.
Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von reversiblen,
selektiven Hemmstoffen der Monoaminoxidase Typ A, zur Behandlung
von epileptischen Erkrankungen.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung von rever
siblen, selektiven Hemmstoffen der Monoaminoxidase Typ A zur Her
stellung von Arzneimitteln zur Behandlung von epileptischen Er
krankungen.
Als reversible, selektive Hemmstoffe der Monoaminoxidase Typ A
eignen sich beispielsweise Moclobemide (Merck-Index, 12. Auflage
1996, Nr. 6309) und Brofaromine [= CGP 11 305A, Eur.J.Pharmacol.
94, 73 + 101(1983)]. Insbesondere eignet sich das oben genannte
Esuprone als selektiver Hemmstoff.
Als epileptische Erkrankungen sind insbesondere generalisierte
oder fokale Krämpfe sowie Temporallappenepilepsien zu nennen.
Die Hemmstoffe zeigen im Tierexperiment in einer Dosis, die eine
MAO Hemmung bewirkt, eine gute antikonvulsive Wirkung. Sie eignen
sich daher zur Behandlung von epileptischen Erkrankungen. Die
Hemmstoffe können sowohl allein, als auch in Kombination mit
anderen, bekannten Antiepileptika angewendet werden.
Sie können in üblicher Weise, z. B. oral oder intravenös verab
reicht werden. Die orale Gabe ist bevorzugt.
Die Dosis beträgt in der Regel zwischen 0,3 und 10 mg/kg Körper
gewicht bei oraler Gabe.
Die Substanzen können in den üblichen galenischen Applikations
formen fest oder flüssig angewendet werden, wie Tabletten,
Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees oder Lösungen. Diese werden
in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit
den gebräuchlichen galenischen Hilfsmitteln (hauptsächlich
Träger- und Verdünnungsmitteln) wie Talkum, Gummi arabikum,
Saccharose, Lactose, Getreide- oder Maisstärke, Kartoffelmehl,
Magnesiumstearat, Alginaten, Gummi-Tragacanth, Carraghenaten,
Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidonen, wäßrigen oder nicht
wäßrigen Trägern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren
und/oder Konservierungsmitteln verabreicht werden (vgl. H. Sucker
et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart
1978). Die so erhaltenen Präparate enthalten den Wirkstoff
normalerweise in einer Menge von 10 bis 93 Gewichtsprozent.
Die therapeutische Wirkung der reversiblen, selektiven Hemmstoffe
der Monoaminoxidase Typ A bei epileptischen Erkrankungen wird
durch die nachfolgenden Versuche belegt, in denen Esuprone
verwendet wurde.
Als Vergleichssubstanz wurde eine selektiver reversibler Hemm
stoff der MAO Typ B, LU 53439, mituntersucht. LU 53439 hemmt die
MAO B mit einer ICE von 0.9 nM, die MAO A mit einer ICE von
ca. 10000 nM. [Drescher et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch.
Pharmacol. 347, R135 (1993)].
Das Amygdala-Kindling der Ratte stellt zur Zeit das am besten ge
eignete Modell für komplex-partielle Epilepsien des Menschen dar.
Es basiert auf der progressiven Entwicklung eines epileptischen
Focus durch wiederholte Applikation von geringen, zunächst sub
convulsiven Stromimpulsen in sensible Geheimregionen (z. B. Amyg
dala) über Tiefenelektroden. Im Status des "vollgekindelten"
(englisch: fully kindled) Tieres generalisiert die fokale epilep
tische Aktivität dann auch in andere Hirnbereiche, und es kommt
zur Ausbildung generalisierter klonischer Anfälle [Goddard et
al., Exp. Neurol. 25, 295-330 (1969), Löscher et al., Epilepsy
Res. 2, 145-181 (1988), Löscher, Curr. Opinion Neurol. Neurosurg.
6, 223-232 (1993)]. In diesem Modell können sowohl anti- als auch
prokonvulsive Substanzwirkungen im fokalen Gewebe, wie auch bei
der Generalisation der Krampfaktivität im zentralen Nervensystem
erfaßt werden.
Die Versuche wurden an weiblichen Wistar-Ratten durchgeführt. Den
Tieren wurde in Choralhydrat-Narkose eine bipolare Tiefenelek
trode aus Edelstahl in die rechte basolaterale Amygdala implan
tiert [2.2 mm caudal, 4.8 mm lateral und 8.5 mm ventral vom
Bregma, Koordinaten nach Paxinos und Watson: The rat brain in
stereotaxic coordinates, Academic Press, New York (1986)]. Nach
einer 2-wöchigen postoperativen Erholung wurde mit der täglichen
Stimulation der Tiere begonnen, wobei ein konstanter supramaxi
maler Reiz von 500 µA [Serie (Dauer 1 s) von monophasischen Rech
teckimpulsen von 1 ms Dauer, 50 Hz] über die Tiefenelektrode ver
abreicht wurde. Über die Tiefenelektrode wurde vor und nach Sti
mulation kontinuierlich das Elektroencephalogramm (EEG) abgelei
tet. Nach Auftreten vom 10 generalisierten klonischen Anfällen
mit Verlust der Stellreflexe [entsprechend Stadium 5 - fokaler
Anfall mit sekundärer Generalisation- nach Racine, Clin. Neuro
physiol. 32, 281-294 (1972)] wurden die Tiere als "vollgekindelt"
betrachtet. Das Aufkindeln wurde mit der 3-maligen Bestimmung der
individuellen elektrischen Krampfschwelle im Abstand von minde
stens 3 Tagen abgeschlossen.
Die Prüfung der Substanzwirkung bestand in der Krampfschwellen
bestimmung 60, 120 und 240 min nach Substanzapplikation. 2 bzw. 5
Tage vor jedem Substanzversuch wurde die Kontrollschwelle (unter
Applikation des Vehikels) bestimmt.
Während der Versuche wurden folgende Parameter bestimmt:
- - Die individuelle elektrische Nachentladungsschwelle (after discharge threshold, ADT) bezeichnet die minimale Reiz amplitude in µA (weitere Reizparameter s. o.), die nötig war, um Nachentladungen von mehr als 3 s Dauer in der Amygdala auszulösen. Hierbei wurden die Tiere im Abstand von 1 min mit aufsteigenden Stromstärken (beginnend 3 Stufen unter der individuellen Reizschwelle, Reizzunahme jeweils ca. 20%) gereizt.
- - Als ein Parameter für möglicherweise auftretende Neben wirkungen (Sedation, motorische Koordination) wurde die moto rische Koordinationsfähigkeit am Drehstab (rotierender Stab mit 8 Umdrehungen/min; Kontrolltiere können sich mindestens 1 min auf dem Stab halten) geprüft.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.
Wirkung von Esuprone auf die Nachentladungsschwelle von gekindel
ten Ratten
Wirkung von Esuprone auf die Nachentladungsschwelle von gekindel
ten Ratten
Esuprone bewirkt eine deutliche Krampfschwellenerhöhung als Aus
druck seiner antikonvulsiven Wirksamkeit. Der Effekt ist auch
noch 4 Stunden nach Applikation nachweisbar. Die Wirkungen sind
statistisch signifikant (einseitiger Vorzeichentest nach Wilcoxon
für verbundene Stichproben). Die Substanz zeigt keinerlei Neben
wirkung.
Weiterhin wurde gefunden, daß bei Stimulation der Tiere mit einer
Stromstärke, die 20% über der individuellen Kontrollkrampf
schwelle liegt, 70-80% der Tiere 1-2 Stunden nach Applikation von
20 mg/kg Esuprone vollständig vor fokalen und generalisierten
Anfällen geschützt waren.
Für eine Dosis von 10 mg/kg p.o. konnte im Rattenhirn eine
85%ige Hemmung der Monoaminoxidase Typ A gefunden werden [Traut
et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 345, R124 (1992)].
Für die geprüfte Dosis von 20 mg/kg p.o. kann also eine maximale
Hemmung der MAO A angenommen werden.
Der vergleichend geprüfte selektive Hemmer der MAO B, LU 53 439,
zeigt keinerlei antikonvulsive Wirkung, was die Spezifität der
MAO A-Hemmung für die antikonvulsive Wirksamkeit beweist.
Claims (4)
1. Verwendung von reversiblen, selektiven Hemmstoffen der Mono
aminoxidase Typ A zur Behandlung von epileptischen Erkrankun
gen.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß man
als reversiblen, selektiven Hemmstoff der Monoaminoxidase Typ
A Esuprone verwendet.
3. Verwendung von reversiblen, selektiven Hemmstoffen der Mono
aminoxidase Typ A zur Herstellung von Arzneimitteln zur Be
handlung von epileptischen Erkrankungen.
4. Verwendung von Esuprone zur Herstellung eines Arzneimittels
zur Behandlung von epileptischen Erkrankungen.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996151563 DE19651563A1 (de) | 1996-12-11 | 1996-12-11 | Verwendung von Hemmstoffen der Monoaminoxidase Typ A zur Behandlung von epileptischen Erkrankungen |
| PCT/EP1997/006717 WO1998025607A1 (de) | 1996-12-11 | 1997-12-01 | Verwendung von hemmstoffen der monoaminoxidase typ a zur behandlung von epileptischen erkrankungen |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996151563 DE19651563A1 (de) | 1996-12-11 | 1996-12-11 | Verwendung von Hemmstoffen der Monoaminoxidase Typ A zur Behandlung von epileptischen Erkrankungen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19651563A1 true DE19651563A1 (de) | 1998-06-18 |
Family
ID=7814403
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1996151563 Withdrawn DE19651563A1 (de) | 1996-12-11 | 1996-12-11 | Verwendung von Hemmstoffen der Monoaminoxidase Typ A zur Behandlung von epileptischen Erkrankungen |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19651563A1 (de) |
| WO (1) | WO1998025607A1 (de) |
-
1996
- 1996-12-11 DE DE1996151563 patent/DE19651563A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-12-01 WO PCT/EP1997/006717 patent/WO1998025607A1/de active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1998025607A1 (de) | 1998-06-18 |
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| 8130 | Withdrawal | ||
| 8165 | Unexamined publication of following application revoked |