DE19624289A1 - Pyrrolizin-Verbindungen und deren Verwendung - Google Patents
Pyrrolizin-Verbindungen und deren VerwendungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrrolizin-Verbindungen und
deren Verwendung in der Pharmazie sowie pharmazeutische Mittel,
welche diese Verbindungen enthalten.
Erhöhte Plasmakonzentrationen an Lipoproteinen, die vor allem
Cholesterin oder Triglyceride transportieren, stellen ein
wichtiges medizinisches Problem dar. Es ist beispielsweise
bekannt, daß diese Hyperlipoproteinämie eine der Hauptursachen
für die beschleunigte Entwicklung von Arteriosklerose und
infolgedessen auch für Thrombosen und Infarkte darstellt. Ein
vielversprechender Behandlungsansatz, insbesondere zur Senkung
des Cholesterinspiegels, besteht darin, Inhibitoren der
Hydroxymethyl-Glutaryl-Coenzym A-Reduktase anzuwenden. Dieses
Enzym besitzt eine Schlüsselposition in der Synthese von
Cholesterin. Beispielsweise wird die Aktivität dieser Reduktase
durch einen hohen Cholesterinspiegel über einen
Rückkopplungsmechanismus gehemmt. Inhibitoren der HMG-CoA-
Reduktase können deshalb auf wirksame Art die Konzentration an
Lipoprotein verringern.
Die EP-A-397 175 beschreibt Pyrrolizin-Verbindungen der Formel:
worin
zwei der Reste R₃, R₄ und R₅ unabhängig voneinander für H, C₅-C₈- Cycloalkyl, C₁-C₁₂-Alkyl oder Aryl, das gegebenenfalls durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die ausgewählt sind unter Halogen, NO₂, C₁-C₄-Alkoxy, Hydroxy, C₁-C₄-Alkyl oder Phenoxy stehen und der dritte der Reste R₃, R₄ und R₅ für CHO, CO₂HO, COSC₁-C₄-Alkyl oder A-X steht, wobei A eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₈-Alkylengruppe oder eine C₂-C₈-Alkenylengruppe bedeutet und X für CO₂H, SO₃H, CHO, OH oder SH steht. Diese Verbindungen sind Cyclooxygenase- und/oder Lipoxygenase-Hemmer und daher bei der Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises und zur Prävention von allergisch induzierten Erkrankungen brauchbar.
zwei der Reste R₃, R₄ und R₅ unabhängig voneinander für H, C₅-C₈- Cycloalkyl, C₁-C₁₂-Alkyl oder Aryl, das gegebenenfalls durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die ausgewählt sind unter Halogen, NO₂, C₁-C₄-Alkoxy, Hydroxy, C₁-C₄-Alkyl oder Phenoxy stehen und der dritte der Reste R₃, R₄ und R₅ für CHO, CO₂HO, COSC₁-C₄-Alkyl oder A-X steht, wobei A eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₈-Alkylengruppe oder eine C₂-C₈-Alkenylengruppe bedeutet und X für CO₂H, SO₃H, CHO, OH oder SH steht. Diese Verbindungen sind Cyclooxygenase- und/oder Lipoxygenase-Hemmer und daher bei der Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises und zur Prävention von allergisch induzierten Erkrankungen brauchbar.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bestimmte
Pyrrolizin-Verbindungen ein vorteilhaftes Wirkungsspektrum
bieten, das insbesondere die Inhibierung der HMG-CoA-Reduktase
einschließt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der
Formel I
worin
zwei der Reste R₁, R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom, einen Arylrest, der gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten aufweist, die unter Halogen, Pseudohalogen, Halogenalkyl, NO₂, OH, COOH, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, OCF₃, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Aralkyl, Acyl, Alkoxycarbonyl oder einer Gruppe der Formel -NR₈R₉ ausgewählt sind, oder einen mono- oder bicyclischen aromatischen heterocyclischen Rest, der mindestens ein Sauerstoff-Stickstoff- und/oder Schwefelatom aufweist und der gegebenenfalls mit einem Phenyl- oder Naphthylrest kondensiert ist und gegebenenfalls einen, zwei oder drei der oben genannten Substituenten aufweist, stehen und
der dritte der Reste R₁, R₂ und R₃ für A-Y steht,
A für einen Alkylen- oder Alkenylenrest, der wenigstens einen OH-Substituenten trägt, und
Y für CO₂R₁₄, SO₃H, OPO(OH)₂, PO(OH)₂, eine Gruppe, die ein Säureäquivalent darstellt, SO₂OAlkyl, CHO, OH oder CONR₈R₉ steht, oder
A-Y für einen cyclischen Ester steht, der durch eine Hydroxylgruppe des Alkylen- oder Alkenylenrestes A und einer esterbildenden Gruppe Y gebildet wird,
R₈ und R₉, die gleich oder verschieden sein können, für H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, OH, Acyl, SO₂Alkyl, oder SO₂Phenyl stehen, wobei der Alkylrest der Sulfonylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und der Arylrest gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen-, Alkyl- oder Alkoxyreste substituiert ist,
R₄, R₅, R₆ und R₇, die gleich oder verschieden sein können, für H, Alkyl, Y oder -Alkyl-Y gemäß obiger Definition stehen oder zwei der vicinalen Reste für eine chemische Bindung zwischen den beiden Ringatomen, an die sie gebunden sind, stehen und die beiden anderen die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder zwei der geminalen Reste zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine Carbonylgruppe oder deren Thioanalogon stehen,
R₁₄ für H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht,
X für O, S, SO, SO₂, NR₁₀ oder CR₁₁R₁₂ steht, wobei R₁₀ für H, Alkyl oder Alkyl-Y gemäß obiger Definition oder Aryl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiert ist, und R₁₁ und R₁₂, die gleich oder verschieden sein können, die für R₄, R₅, R₆ und R₇ angegebenen Bedeutungen besitzen,
B für CH₂ steht, und
a für 0, 1 oder 2 steht, und
deren optische Isomere, Salze und Ester.
zwei der Reste R₁, R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom, einen Arylrest, der gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten aufweist, die unter Halogen, Pseudohalogen, Halogenalkyl, NO₂, OH, COOH, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, OCF₃, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Aralkyl, Acyl, Alkoxycarbonyl oder einer Gruppe der Formel -NR₈R₉ ausgewählt sind, oder einen mono- oder bicyclischen aromatischen heterocyclischen Rest, der mindestens ein Sauerstoff-Stickstoff- und/oder Schwefelatom aufweist und der gegebenenfalls mit einem Phenyl- oder Naphthylrest kondensiert ist und gegebenenfalls einen, zwei oder drei der oben genannten Substituenten aufweist, stehen und
der dritte der Reste R₁, R₂ und R₃ für A-Y steht,
A für einen Alkylen- oder Alkenylenrest, der wenigstens einen OH-Substituenten trägt, und
Y für CO₂R₁₄, SO₃H, OPO(OH)₂, PO(OH)₂, eine Gruppe, die ein Säureäquivalent darstellt, SO₂OAlkyl, CHO, OH oder CONR₈R₉ steht, oder
A-Y für einen cyclischen Ester steht, der durch eine Hydroxylgruppe des Alkylen- oder Alkenylenrestes A und einer esterbildenden Gruppe Y gebildet wird,
R₈ und R₉, die gleich oder verschieden sein können, für H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, OH, Acyl, SO₂Alkyl, oder SO₂Phenyl stehen, wobei der Alkylrest der Sulfonylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und der Arylrest gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen-, Alkyl- oder Alkoxyreste substituiert ist,
R₄, R₅, R₆ und R₇, die gleich oder verschieden sein können, für H, Alkyl, Y oder -Alkyl-Y gemäß obiger Definition stehen oder zwei der vicinalen Reste für eine chemische Bindung zwischen den beiden Ringatomen, an die sie gebunden sind, stehen und die beiden anderen die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder zwei der geminalen Reste zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine Carbonylgruppe oder deren Thioanalogon stehen,
R₁₄ für H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht,
X für O, S, SO, SO₂, NR₁₀ oder CR₁₁R₁₂ steht, wobei R₁₀ für H, Alkyl oder Alkyl-Y gemäß obiger Definition oder Aryl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiert ist, und R₁₁ und R₁₂, die gleich oder verschieden sein können, die für R₄, R₅, R₆ und R₇ angegebenen Bedeutungen besitzen,
B für CH₂ steht, und
a für 0, 1 oder 2 steht, und
deren optische Isomere, Salze und Ester.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze können im vorliegenden
Fall Säureadditions- oder Basenadditionssalze sein. Für
Säureadditionssalze verwendet man anorganische Säuren,
beispielsweise wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure,
oder organische Säuren, beispielsweise wie Weinsäure,
Milchsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Mandelsäure,
Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Gluconsäure.
Zu Basenadditionssalzen zählen Salze der Verbindungen der
Formel I mit anorganischen Basen, beispielsweise Natrium- oder
Kaliumhydroxid oder mit organischen Basen, beispielsweise
Mono-, Di- oder Triethanolamin.
Zu den Estern der Verbindungen der Formel I zählen insbesondere
physiologisch leicht hydrolysierbare Ester, beispielsweise
Alkyl-, Pivaloyloximethyl-, Acetoxymethyl-, Phthalidyl-,
Indanyl- und Methoxymethylester.
Der Ausdruck "Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl"
umfaßt geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, wie Methyl,
Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i- oder t-Butyl, n-Pentyl,
Neopentyl oder n-Hexyl.
"Cycloalkyl" umfaßt cyclische Alkylgruppen, wie Cyclopropyl,
Cyclopentyl oder Cyclohexyl.
Soweit nicht anders angegeben, steht "Alkyl" in den vorstehend
genannten Resten vorzugsweise für C₁-C₈-Alkyl, insbesondere für
C₁-C₆-Alkyl und besonders bevorzugt für C₁-C₃-Alkyl.
"Alkylen" oder "Alkenylen" steht für geradkettige oder
verzweigte Alkylen- oder Alkenylengruppen mit vorzugsweise 1
bis 6 bzw. 2 bis 6 und insbesondere 1 bis 4 bzw. 2 bis 4
Kohlenstoffatomen.
Der Ausdruck "Halogen" umfaßt ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder
Jodatom und insbesondere ein Fluor- oder Chloratom.
Pseudohalogen steht vorzugsweise für CN.
Der Ausdruck "Halogenalkyl" umfaßt Alkylreste, vorzugsweise
Methylreste, die durch ein oder mehrere Halogenatome, die
gleich oder verschieden sein können, substiutiert sind und
steht vorzugsweise für Trifluormethyl.
Der Ausdruck "Aryl, Aryloxy, Arylthio oder Arylsulfonyl" umfaßt
aromatische Reste, vorzugsweise Naphthyl und insbesondere
Phenyl.
"Acyl" steht für RCO, wobei R vorzugsweise die oben für "Alkyl"
und "Aryl" angegebenen Bedeutungen besitzt. Acetyl ist
besonders bevorzugt.
"Alkoxycarbonyl" steht für ROCO, wobei R vorzugsweise die oben
für "Alkyl" angegebenen Bedeutungen besitzt. Methoxycarbonyl
ist besonders bevorzugt.
Der Ausdruck "Aralkyl" steht vorzugsweise für Benzyl.
Der Ausdruck "Heteroaryl" umfaßt aromatische Reste, die
wenigstens ein unter O, N oder S ausgewähltes Heteroatom
enthalten. Vorzugsweise handelt es sich um einen 5- oder 6-
gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein, zwei oder drei
Herteroatome enthält. Bevorzugte Beispiele sind Thiophen,
Pyrrol, Imidazol, Thiazol, Thiadiazol, Furan, Oxazol, Isoxazol,
Pyridin, Pyrimidin, Benzofuran oder Chinolin.
Wenn X für CR₁₁R₁₂ steht, haben R₆ und R₇ vorzugsweise eine
andere Bedeutung als Wasserstoff.
Eine besondere Ausführungsform stellen die Verbindungen dar, in
denen wenigstens einer der Reste R₆ oder R₇ für Alkyl, Y oder
A-Y gemäß obiger Definition steht. Dies gilt insbesondere für den
Fall, daß X für CR₁₁R₁₂ steht. Die Reste R₄ und R₅ können als
geminale Reste zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie
gebunden sind, für eine Carbonylgruppe oder deren Thioanalogon
stehen und einer der beiden Reste R₄ und R₅ kann mit einem der
vicinalen Reste R₆ und R₇, sofern sie nicht beide für Alkyl, Y,
oder A-Y stehen, eine chemische Bindung zwischen den beiden
Ringatomen, an die sie gebunden sind, bilden. Entsprechendes
gilt auch für die Reste R₁₁ und R₁₂ mit den Resten R₆ und R₇,
sofern X für CR₁₁R₁₂ und a für Null steht.
Bevorzugte Ausführungsformen sind Verbindungen der Formel I,
worin A für einen Alkylen- oder Alkenylenrest steht, der
vorzugsweise zwei OH-Substituenten trägt.
Der Alkenylenrest kann einfach oder mehrfach ungesättigt sein,
vorzugsweise einfach ungesättigt, und insbesondere befindet
sich diese Doppelbindung in α-Stellung zum Pyrrolizinrest.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform stellen Verbindungen
der Formel I dar, worin A-Y für eine Gruppe steht, die
ausgewählt ist unter folgenden Formeln III oder IV:
worin
R₁₃ für H oder Alkyl, vorzugsweise Methyl, steht.
R₁₃ für H oder Alkyl, vorzugsweise Methyl, steht.
Da A für Alkylen- oder Alkenylenreste steht, die wenigstens
einen OH-Substituenten tragen, kann die endständige Gruppe Y
mit einem der OH-Substituenten intramolekular reagieren, wobei
ein Ring gebildet wird. Geeignete Gruppen Y sind insbesondere
saure Gruppen, wie CO₂H, SO₃H, OPO(OH)₂, PO(OH)₂ oder Gruppen,
die ein Säureäquivalent darstellen. Derartige Gruppen Y sind in
der Lage, mit freien Hydroxylgruppen Ester zu bilden.
In einer besonderen Ausführungsform steht der dritte der Reste
R₁, R₂ und R₃ einer Verbindung der Formel I für ein Lacton der
Formeln V oder VI
worin R₁₃ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.
Bevorzugt werden solche Verbindungen, in denen Y für CO₂H oder
COOR₁₄ steht, wobei R₁₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt
und insbesondere für Alkyl, vorzugsweise für Methyl, steht.
Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I,
worin R₁₃ ein Wasserstoffatom ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform stellen die
Verbindungen der Formel I dar, worin zwei der Reste R₁, R₂ und
R₃ unabhängig voneinander für H, Phenyl, Halogen- oder CF₃-
substituiertes Phenyl (1, 2 oder 3 Halogenatome) oder einen 5-
oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring der oben definierten
Art stehen. Insbesondere bevorzugt sind diese Verbindungen,
wenn der dritte der Reste R₁, R₂ und R₃ für einen Rest A-Y der
Formeln III oder IV oder für ein Lacton der Formeln V oder VI
steht.
Weiterhin sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin R₁
für H oder Phenyl steht, R₂ für Phenyl, Halogen-substituiertes
Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring
steht.
Die Reste R₄, R₅, R₆ und R₇, die gleich oder verschieden sein
können, stehen bevorzugt für H, Alkyl, CO₂H, CH₂-CO₂H, CH₂-CH₂-
CO₂H oder zwei der vicinalen Reste stehen für eine chemische
Bindung zwischen den beiden Ringatomen, an die sie gebunden
sind, und die beiden anderen besitzen die oben angegebenen
Bedeutungen, oder zwei der geminalen Reste stehen zusammen mit
dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine
Carbonylgruppe.
X steht vorzugsweise für O, S, SO, SO₂ oder NR₁₀, wobei R₁₀ für
Wasserstoff, COOAlkyl, CH₂-CO₂H, Alkyl oder Phenyl steht.
Eine besondere Ausführungsform stellen die Verbindungen dar, in
denen einer oder zwei der Reste R₁, R₂ und R₃ für einen 5- oder
6-gliedrigen aromatischen, heterocyclischen Rest stehen, der,
wie oben definiert, gegebenenfalls substituiert oder
kondensiert ist. Bei derartigen heterocyclischen Resten handelt
es sich bevorzugt um einen gegebenenfalls substituierten
Thiophen-, Pyrrol-, Imidazol-, Thiazol-, Thiadiazol-, Furan-,
Oxazol-, Isoxazol-, Pyridin-, Pyrimidin-, Benzofuran- oder
Chinolinrest. Insbesondere bevorzugt sind Thiophen, Halogen-
substituiertes Thiophen, Furan, Pyridin, Benzofuran oder
Chinolin.
Insbesondere Verbindungen der Formel II
worin a vorzugsweise für Null steht und R₁-R₇ die oben
angegebenen Bedeutungen besitzen, sind bevorzugt.
X steht insbesondere für CH₂. Steht a für O, ist der an das
Pyrrol annelierte Ring 5-gliedrig. Derartige Verbindungen sind
insbesondere dann von Interesse, wenn zwei der Reste R₄ und R₅
bzw. R₅ und R₇ zusammen für eine chemische Bindung oder die
Reste R₄ bis R₇ für Wasserstoff oder Alkyl stehen.
Eine weitere Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel
I, worin, falls X für CH₂ steht, R₆ und R₇ für Alkyl und R₄ und
R₅ für Wasserstoff stehen; oder falls X für S steht, R₆ und R₇
für Wasserstoff und R₄ und/oder R₅ für Alkyl stehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere
Asymmetriezentren aufweisen. Gegenstand der Erfindung sind
sowohl die Racemate als auch optische Isomere (Enantiomere,
Diastereomere).
Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt analog
zu dem in Fig. 1 beschriebenen Verfahren. Die Herstellung der
als Ausgangssubstanz verwendeten Pyrrole bzw. disubstituierten
Pyrrolizidine I ist literaturbekannt und erfolgt nach dem in
EP-A-397 175 beschriebenen Verfahren; auf diese Publikation
einschließlich der darin erwähnten Literaturzitate wird hiermit
Bezug genommen.
Anschließend können die aktivierten Aromaten, beispielsweise
wie die in Fig. 1 dargestellten Pyrrolizidine I, nach einem in
DE-38 25 611 A1 beschriebenen Verfahren mit 3-Dimethylamino
acrolein/Phosphoroxytrichlorid zu 3-substituierten Acroleinen
II umgesetzt werden, die sich dann mit Natrium-Lithium-doppelt
metallierten Acetessigestern endständig zu den Aldoladdukten
III verknüpfen lassen. Die diastereoselektive Reduktion der 3-
Keto-5-hydroxy-alkensäureester III gelingt mit Natriumborhydrid
in Anwesenheit von Triethylboran und liefert die (R,S)- und
(S,R)-3,5-Dihydroxyalkensäureester IV.
In protischen Lösungsmitteln und in Anwesenheit von Säuren
bilden sich aus den aliphatischen Estern der Hydroxysäuren
Lactone. Aus den 3,5-Dihydroxy-alkensäureestern IV entstehen
die 6-Lactone IVa.
Die Salze der empfindlichen, freien 3,5-Dihydroxy-hept-6-
ensäuren V können aus den Estern und Lactonen durch milde
Verseifung in einem NaHCO₃/Na₂CO₃-Puffer erhalten werden.
Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind auch pharmazeutische
Mittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls
in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Träger-
und/oder Zusatzstoffen, umfassen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder einzeln oder
in Kombination als therapeutische Wirkstoffe oder als
Mischungen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreicht
werden. Sie können als solche verabreicht werden, im
allgemeinen werden sie jedoch in Form pharmazeutischer
Formulierungen verabreicht, das heißt, als Mischungen der
Wirkstoffe mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder
Verdünnungsmitteln. Die Verbindungen oder Mittel können oral
oder parenteral (intramuskulär, subkutan, intravenös etc.)
verabreicht werden, vorzugsweise werden sie jedoch in oralen
Dosierungsformen gegeben.
Die Art des pharmazeutischen Mittels und des pharmazeutischen
Trägers bzw. Verdünnungsmittels hängt von der gewünschten
Verabreichungsart ab. Orale Mittel können beispielsweise als
Tabletten oder Kapseln vorliegen und können übliche Exzipienten
enthalten, wie Bindemittel (z. B. Sirup, Akazia, Gelatine,
Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B.
Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder
Glycin), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talcum,
Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid), disintegrierende Mittel
(z. B. Stärke) oder Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat). Orale
flüssige Präparate können in Form wäßriger oder öliger
Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren oder
Sprays usw. vorliegen oder können als Trockenpulver zur
Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger
vorliegen. Derartige flüssige Präparate können übliche
Additive, beispielsweise Suspendiermittel, Geschmacksstoffe,
Verdünnungsmittel oder Emulgatoren enthalten. Für die
parenterale Verabreichung kann man Lösungen oder Suspensionen
mit üblichen pharmazeutischen Trägern einsetzen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Mittel können einem
Säugetier (Mensch und Tier) in Dosen von etwa 0,5 mg bis etwa
1000 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich als potente und
chemisch stabile Inhibitoren der Hydroxymethyl-glutaryl-Coenzym
A-Reduktase erwiesen. Sie sind daher bei der Behandlung von
Erkrankungen brauchbar, die mit einer Veränderung der
Mevalonat-Metabolisierung einhergehen. Die Inhibierung der
HMG-CoA-Reduktase führt zu einer verringerten Mevalonat-Synthese
und beeinflußt infolgedessen weitere Stoffwechselwege, in denen
Mervalonat von Bedeutung ist. Hier sind insbesondere die
Synthese von Steroidhormonen oder Membranlipiden, insbesondere
Cholesterin und dessen Derivate zu nennen. Die
erfindungsgemäßen Verbindungen sind demnach insbesondere zur
Prävention und der Behandlung von Erkrankungen brauchbar, bei
denen eine verminderte Produktion dieser Substanzen von
therapeutischer Bedeutung ist.
Insbesondere durch die Beeinflussung der Cholesterinbiosynthese
besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen für den Fachmann
erhebliche Bedeutung. Wie zu Anfang dieser Anmeldung
beschrieben, können hohe Lipidspiegel, insbesondere
Cholesterinspiegel, zu einer Vielzahl von Erkrankungen
beitragen, die allgemein unter dem Begriff Hyperlipoproteinämie
zusammengefaßt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw.
pharmazeutische Mittel, die diese enthalten, sind zur
Prophylaxe und/oder zur Behandlung derartiger Erkrankungen
geeignet. Dazu zählen beispielsweise das komplexe Problem der
Arteriosklerose und deren Folgeschäden, wie Thrombosen oder
Infarkte.
Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung, ohne sie zu
beschränken. Alle Temperaturangaben sind unkorrigiert. Die
IR-Spektren wurden, soweit nicht anders angegeben, mit
KBr-Preßlingen aufgenommen. Die NMR-Spektren sind, sofern nicht
anders vermerkt, 200 MHz-Spektren, aufgenommen in CDCl₃ mit
Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard. Die IR-Spektren
sind in cm-1 und die NMR-Spektren in δ (ppm) angegeben.
Phosphoroxytrichlorid (POCl₃, 4,6 g, 0,03 Mol) in abs.
Acetonitril (15 ml) wird bei Raumtemperatur tropfenweise mit
einer Lösung von 3-Dimethylaminoacrolein (2,7 g, 0,027 Mol) in
Acetonitril (5 ml) versetzt und 15 Minuten gerührt. Bei Bedarf
wird mit Eiswasser gekühlt.
Unter Eiskühlung wird anschließend 6-(4-Fluorphenyl)-5-phenyl-
2,3-dihydro-1H-pyrrolizin I (0,02 Mol), gelöst in Toluol (30-50
ml), zugetropft.
Nach vollständiger Zugabe wird auf dem Bad auf 70-80°C erwärmt
und unter Rühren 1 h bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem
Abkühlen im Eisbad wird die Reaktionsmischung mit NaOH (50 ml,
10%ig) versetzt und bei Raumtemperatur 15 Minuten vorsichtig
hydrolysiert. Die homogene Mischung wird zwischen CH₂Cl₂ und H₂O
verteilt, die organischen Lösemittelextrakte über Na₂SO₄
getrocknet und eingeengt. Aus MeOH wird ein Feststoff erhalten
(4,0 g, 67%). SC-Reinigung auf SiO₂ mit Eluens CH₂Cl₂ liefert
(3,6 g, 60%) reines II von orangegelber Färbung, das unter
Zersetzung schmilzt.
IR: 1659, 1597, 1128.
¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm): 9,38 (d, 1H, CHO, J = 7,8 Hz), 7,26-7,00 (m, 10H, Ar. + Vinyl), 6,32 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, J = 15,9 Hz, Vinyl.), 4,29 (t, 2H, CH₂, J = 7,2 Hz), 3,08 (t, 2H, CH₂, J = 7,2 Hz), 2,67 (quin., 2H, CH₂, J = 7,2 Hz).
IR: 1659, 1597, 1128.
¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm): 9,38 (d, 1H, CHO, J = 7,8 Hz), 7,26-7,00 (m, 10H, Ar. + Vinyl), 6,32 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, J = 15,9 Hz, Vinyl.), 4,29 (t, 2H, CH₂, J = 7,2 Hz), 3,08 (t, 2H, CH₂, J = 7,2 Hz), 2,67 (quin., 2H, CH₂, J = 7,2 Hz).
Acetessigsäuremethylester wird in situ 2-fach metalliert. Dazu
wird Acetessigsäuremethylester (3,0 ml, 0,024 Mol) in THF (20
ml) zur Suspension von NaH (0,8 g, 80%ig in Weißöl, 0,024 Mol)
in THF (20 ml) bei 0°C so zugetropft, daß die
Wasserstoffentwicklung kontrolliert verläuft (Zeitbedarf 20
Min.). Nach Abklingen der Wasserstoffentwicklung (nach weiteren
20 Min.) wird die Lösung im Kältebad auf -70°C gebracht und mit
n-Buthyllithium (15 ml 1,6 n-Lösung in Hexan, 0,024 Mol)
versetzt. Die Bildung der Natrium-Lithium-Verbindung ist bei
-70°C nach 4 h abgeschlossen. Die Addition erfolgt durch
tropfenweise Zugabe einer Lösung von II (3,32 g, 0,01 Mol) in
abs. THF (100 ml) bei -70°C zur Lösung des Reagenz unter
intensivem Rühren. Nach 2 h wird bei -70°C durch Zugabe einer
wäßrigen Phase von NaHCO₃/NaCl (je 5%ige Lösung, 200 ml)
abgebrochen und die organische Phase zweimal mit derselben
Lösung gewaschen. Die THF-Phase wird über Na₂SO₄ (sicc.)
getrocknet und eingeengt. Die vereinigten Rückstände (3,7 g, 83
% Ausbeute) werden aus Diisopropylether kristallisiert. Das
kristallisierte Produkt zeigt einen Schmelzpunkt von 115,2°C.
IR: 3495, 1741, 1708, 1516, 1238.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 7,25-6,94 (m, 9H, Ar.), 6,45 (dd, 1H, J = 0,8 Hz, J = 16,3 Hz, Vinyl.), 5,76 (dd, 1H, J = 6,8 Hz, J = 16,3 Hz, Vinyl.), 4,61 (m, br., 1H, Allyl), 4,18 (t, 2H, CH₂, J = 7,2 Hz), 3,73 (s, 3H, OCH₃), 3,49 (s, 2H, CH₂COOR), 3,02 (t, 2H, CH₂₁, J = 7,2 Hz), 2,58 (quin., 2H, CH₂, J = 7,2 Hz), 2,40-2,20 (m, 2H, AB Teil eines ABX-Systems; die Substanz liegt in Lösung in geringem Umfang in der Enolform vor (5,05, 3,75, 3,46)).
¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 202,5, 167,4, 164,0/159,1 (J = 243 Hz), 137,3, 135,5, 132,3/132,15 (J = 7,8 Hz), 131,8/131,7 J = 3,3 Hz), 128,3, 128,1, 126,6, 125,0, 134,5, 122,5, 120,9, 115,4/115,3 (J = 21 Hz), 69,54, 52,4, 49,9, 49,7, 47,2, 27,2, 24,3.
IR: 3495, 1741, 1708, 1516, 1238.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 7,25-6,94 (m, 9H, Ar.), 6,45 (dd, 1H, J = 0,8 Hz, J = 16,3 Hz, Vinyl.), 5,76 (dd, 1H, J = 6,8 Hz, J = 16,3 Hz, Vinyl.), 4,61 (m, br., 1H, Allyl), 4,18 (t, 2H, CH₂, J = 7,2 Hz), 3,73 (s, 3H, OCH₃), 3,49 (s, 2H, CH₂COOR), 3,02 (t, 2H, CH₂₁, J = 7,2 Hz), 2,58 (quin., 2H, CH₂, J = 7,2 Hz), 2,40-2,20 (m, 2H, AB Teil eines ABX-Systems; die Substanz liegt in Lösung in geringem Umfang in der Enolform vor (5,05, 3,75, 3,46)).
¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 202,5, 167,4, 164,0/159,1 (J = 243 Hz), 137,3, 135,5, 132,3/132,15 (J = 7,8 Hz), 131,8/131,7 J = 3,3 Hz), 128,3, 128,1, 126,6, 125,0, 134,5, 122,5, 120,9, 115,4/115,3 (J = 21 Hz), 69,54, 52,4, 49,9, 49,7, 47,2, 27,2, 24,3.
Die Lösung von 5-Hydroxy-3-oxo-hept-6-ensäuremethylester III
(1,0 g, 0,0022 Mol) in THF (30 ml) wird bei 0°C mit einer
Triethylboranlösung (1,7 ml 15%ige Lösung in Hexan, 2,6 Mol)
versetzt. Nach 1 h wird auf
-70°C gekühlt und NaBH₄ (0,1 g,
0,0026 Mol) zugegeben. Man rührt 5 h bei -60°C, gibt danach
MeOH (0,5 ml) zu und läßt über Nacht stehen. Es wird mit
NaH₂PO₄-Lösung neutralisiert, mit Ethylacetat (40 ml) extrahiert
und über Na₂SO₄ (sicc.) getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
kristallisiert aus n-Hexan/Diisopropylether (1 : 1) zu 0,76 g (76
%) hellgelb gefärbtem Rohprodukt. Eine aus Diisopropylether
kristallisierte Probe schmilzt bei 117,9°C.
IR: 3420, 1725, 1516, 1217.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 7,22-6,94 (m, 9H, Ar.), 6,43 (d, 1H, J = 16,4 Hz, Vinyl.), 5,77 (dd, 1H, J = 7,1 Hz, J = 16,4 Hz, Vinyl.), 4,42 (m, br., 1H, Allyl-CHOH), 4,28 (m, br., 1H, CHOH), 4,19 (t, 2H, CH₂, J = 7,2 Hz), 3,71 (s, 3H, OCH₃), 3,03 (t, 2H, CH₂, J = 7,2 Hz), 2,58 (quin., 2H, CH₂, J = 7,2 Hz), 2,55-2,40 (m, 2H, AB Teil eines ABX-Systems, CHOH-CH₂COOR), 1,90-1,55 (m, 2H, CHOH-CH₂CHOH-).
¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 173,56, 164,9/159,9 (J = 248 Hz), 137,8, 136,23, 132,99/132,84 (J = 7,8 Hz), 132,48/132,55 (J = 3,2 Hz), 129,1, 129,0, 128,7, 127,1, 125,65, 123,37, 121,12, 116,03, 115,55/115,97 (J = 21 Hz), 74,5, 68,9, 52,5, 47,2, 43,2, 42,5, 27,2, 24,3.
MS: m/z (rel. Int. %) = 413 (18), 354 (80), 305 (50), 304 (45), 220 (40), 59 (100), M⁺ = 449 (<1).
IR: 3420, 1725, 1516, 1217.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 7,22-6,94 (m, 9H, Ar.), 6,43 (d, 1H, J = 16,4 Hz, Vinyl.), 5,77 (dd, 1H, J = 7,1 Hz, J = 16,4 Hz, Vinyl.), 4,42 (m, br., 1H, Allyl-CHOH), 4,28 (m, br., 1H, CHOH), 4,19 (t, 2H, CH₂, J = 7,2 Hz), 3,71 (s, 3H, OCH₃), 3,03 (t, 2H, CH₂, J = 7,2 Hz), 2,58 (quin., 2H, CH₂, J = 7,2 Hz), 2,55-2,40 (m, 2H, AB Teil eines ABX-Systems, CHOH-CH₂COOR), 1,90-1,55 (m, 2H, CHOH-CH₂CHOH-).
¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 173,56, 164,9/159,9 (J = 248 Hz), 137,8, 136,23, 132,99/132,84 (J = 7,8 Hz), 132,48/132,55 (J = 3,2 Hz), 129,1, 129,0, 128,7, 127,1, 125,65, 123,37, 121,12, 116,03, 115,55/115,97 (J = 21 Hz), 74,5, 68,9, 52,5, 47,2, 43,2, 42,5, 27,2, 24,3.
MS: m/z (rel. Int. %) = 413 (18), 354 (80), 305 (50), 304 (45), 220 (40), 59 (100), M⁺ = 449 (<1).
Die Lactonbildung erfolgt bei Lagerung in protischen
Lösungsmitteln bei Anwesenheit von Säure oder sauren
Katalysatoren, wie SiO₂, Imidazol, etc.
Die Bildung des Na-Salzes erfolgt in wäßrigem NaHCO₃/Na₂CO₃-
Puffer bei pH 9 unter Zusatz von Ethanol als Lösungsvermittler
bei 30°C.
Analog zu Beispiel 1 wurden folgende Verbindungen
synthetisiert:
3-[2, 2-Dimethyl-6-(4-fluorphenyl)-5-phenyl-2,3-dihydro-1H- pyrrolizin-7-yl)-2-propenal IIb,
rac-7-[2,2-Dimethyl-6-(4-fluorphenyl)-5-phenyl-2,3-dihydro-1H- pyrrolizin-7-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-ensäuremethylester IIIb,
(R,S)- und (S,R)-7-[2,2-Dimethyl-6-(4-fluorphenyl)-5-phenyl- 2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-7-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6- ensäuremethylester IVb (threo-Form) und
threo-3,5-Dihydroxy-7-[2,2-dimethyl-6-(4-fluorphenyl)-5-phenyl- 2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-7-yl]-hept-6-ensäure-Na-salz Vb (R,S)- und (S,R)-Form.
3-[2, 2-Dimethyl-6-(4-fluorphenyl)-5-phenyl-2,3-dihydro-1H- pyrrolizin-7-yl)-2-propenal IIb,
rac-7-[2,2-Dimethyl-6-(4-fluorphenyl)-5-phenyl-2,3-dihydro-1H- pyrrolizin-7-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-ensäuremethylester IIIb,
(R,S)- und (S,R)-7-[2,2-Dimethyl-6-(4-fluorphenyl)-5-phenyl- 2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-7-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6- ensäuremethylester IVb (threo-Form) und
threo-3,5-Dihydroxy-7-[2,2-dimethyl-6-(4-fluorphenyl)-5-phenyl- 2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-7-yl]-hept-6-ensäure-Na-salz Vb (R,S)- und (S,R)-Form.
Claims (17)
1. Verbindungen der Formel I
worin
zwei der Reste R₁, R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom, einen Arylrest, der gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten aufweist, die unter Halogen, Pseudohalogen, Halogenalkyl, NO₂, OH, COOH, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, OCF₃, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Aralkyl, Acyl, Alkoxycarbonyl oder einer Gruppe der Formel -NR₈R₉ ausgewählt sind, oder einen mono- oder bicyclischen aromatischen heterocyclischen Rest, der mindestens ein Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatom aufweist und der gegebenenfalls mit einem Phenyl- oder Naphthylrest kondensiert ist und gegebenenfalls einen, zwei oder drei der oben genannten Substituenten aufweist, stehen und
der dritte der Reste R₁, R₂ und R₃ für A-Y steht,
A für einen Alkylen- oder Alkenylenrest, der wenigstens einen OH-Substituenten trägt, und
Y für CO₂R₁₄, SO₃H, OPO(OH)₂, PO(OH)₂, eine Gruppe, die ein Säureäquivalent darstellt, SO₂OAlkyl, CHO, OH oder CONR₈R₉ steht, oder
A-Y für einen cyclischen Ester steht, der durch eine Hydroxylgruppe des Alkylen- oder Alkenylenrestes A und einer esterbildenden Gruppe Y gebildet wird,
R₈ und R₉, die gleich oder verschieden sein können, für H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, OH, Acyl, SO₂Alkyl, oder SO₂Phenyl stehen, wobei der Alkylrest der Sulfonylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und der Arylrest gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen-, Alkyl- oder Alkoxyreste substituiert ist,
R₄, R₅, R₆ und R₇, die gleich oder verschieden sein können, für H, Alkyl, Y oder -Alkyl-Y gemäß obiger Definition stehen oder zwei der vicinalen Reste für eine chemische Bindung zwischen den beiden Ringatomen, an die sie gebunden sind, stehen und die beiden anderen die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder zwei der geminalen Reste zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine Carbonylgruppe oder deren Thioanalogon stehen,
R₁₄ für H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht,
X für O, S, SO, SO₂, NR₁₀ oder CR₁₁R₁₂ steht, wobei R₁₀ für H, Alkyl oder Alkyl-Y gemäß obiger Definition oder Aryl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiert ist, und R₁₁ und R₁₂, die gleich oder verschieden sein können, die für R₄, R₅, R₆ und R₇ angegebenen Bedeutungen besitzen,
B für CH₂ steht, und
a für 0, 1 oder 2 steht, und
deren optische Isomere, Salze und Ester.
zwei der Reste R₁, R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom, einen Arylrest, der gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten aufweist, die unter Halogen, Pseudohalogen, Halogenalkyl, NO₂, OH, COOH, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, OCF₃, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Aralkyl, Acyl, Alkoxycarbonyl oder einer Gruppe der Formel -NR₈R₉ ausgewählt sind, oder einen mono- oder bicyclischen aromatischen heterocyclischen Rest, der mindestens ein Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatom aufweist und der gegebenenfalls mit einem Phenyl- oder Naphthylrest kondensiert ist und gegebenenfalls einen, zwei oder drei der oben genannten Substituenten aufweist, stehen und
der dritte der Reste R₁, R₂ und R₃ für A-Y steht,
A für einen Alkylen- oder Alkenylenrest, der wenigstens einen OH-Substituenten trägt, und
Y für CO₂R₁₄, SO₃H, OPO(OH)₂, PO(OH)₂, eine Gruppe, die ein Säureäquivalent darstellt, SO₂OAlkyl, CHO, OH oder CONR₈R₉ steht, oder
A-Y für einen cyclischen Ester steht, der durch eine Hydroxylgruppe des Alkylen- oder Alkenylenrestes A und einer esterbildenden Gruppe Y gebildet wird,
R₈ und R₉, die gleich oder verschieden sein können, für H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, OH, Acyl, SO₂Alkyl, oder SO₂Phenyl stehen, wobei der Alkylrest der Sulfonylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und der Arylrest gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen-, Alkyl- oder Alkoxyreste substituiert ist,
R₄, R₅, R₆ und R₇, die gleich oder verschieden sein können, für H, Alkyl, Y oder -Alkyl-Y gemäß obiger Definition stehen oder zwei der vicinalen Reste für eine chemische Bindung zwischen den beiden Ringatomen, an die sie gebunden sind, stehen und die beiden anderen die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder zwei der geminalen Reste zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine Carbonylgruppe oder deren Thioanalogon stehen,
R₁₄ für H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht,
X für O, S, SO, SO₂, NR₁₀ oder CR₁₁R₁₂ steht, wobei R₁₀ für H, Alkyl oder Alkyl-Y gemäß obiger Definition oder Aryl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiert ist, und R₁₁ und R₁₂, die gleich oder verschieden sein können, die für R₄, R₅, R₆ und R₇ angegebenen Bedeutungen besitzen,
B für CH₂ steht, und
a für 0, 1 oder 2 steht, und
deren optische Isomere, Salze und Ester.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel I, worin wenig
stens einer der Reste R₆ oder R₇ für Alkyl, Y, oder Alkyl-Y
steht.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 der Formel I, worin
A-Y für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist unter
folgenden Formeln III bis VI
worin R₁₃ für H oder Alkyl steht und Y die in Anspruch 1
angegebenen Bedeutungen besitzen.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-3 der Formel I,
worin Y für COOR₁₄ steht, wobei R₁₄ die angegebenen
Bedeutungen besitzt.
5. Verbindungen nach Anspruch 3 der Formel I, worin R₁₃ ein
Wasserstoffatom ist.
6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche der
Formel I, worin R₁₄ für H oder Alkyl, vorzugsweise für
Methyl, steht.
7. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche der
Formel I, worin R₃ für A-Y steht.
8. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche der
Formel I, worin zwei der Reste R₁, R₂ und R₃, die gleich
oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom,
einen Phenylrest, einen durch ein bis drei Halogenatome
oder CF₃ substituierten Phenylrest oder einen 5- oder 6-
gliedrigen, monocyclischen aromatischen heterocyclischen
Rest, der gegebenenfalls durch ein bis drei Halogenatome
substituiert sein kann, stehen.
9. Verbindungen nach Anspruch 8 der Formel I, worin R₁ für H
oder Phenyl steht und R₂ für Phenyl oder Halogen-
substituiertes Phenyl steht.
10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 7 der Formel
I, worin einer oder zwei der Reste R₁, R₂ und R₃ für einen
5- oder 6-gliedrigen, mono- oder bicyclischen,
aromatischen, heterocyclischen Rest stehen, der, wie oben
definiert, gegebenenfalls substituiert ist.
11. Verbindungen nach Anspruch 10, wobei es sich bei dem
heterocyclischen Rest um einen Thiophen-, Pyrrol-,
Imidazol-, Thiazol-, Thiadiazol-, Furan-, Oxazol-,
Isoxazol-, Pyridin-, Pyrimidin-, Benzofuran- oder
Chinolinrest handelt.
12. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche der
Formel I, worin X für O, S, SO, SO₂ oder NR₁₀ steht, wobei
R₁₀ für H, COOAlkyl, CH₂-CO₂H, Alkyl oder Phenyl steht.
13. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1-11 der Formel II
worin X für CR₁₁R₁₂ steht und R₁-R₇, R₁₁ und R₁₂ die
angegebenen Bedeutungen besitzen und a vorzugsweise für 0
steht.
14. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend wenigstens eine
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 13,
gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch
verträglichen Träger- und/oder Zusatzstoffen.
15. Verwendung wenigstens einer Verbindung nach einem der
Ansprüche 1 bis 13 zur Behandlung oder Prävention von
Erkrankungen, die auf Inhibitoren der Hydroxymethyl
glutaryl-Coenzym A-Reduktase ansprechen.
16. Verwendung nach Anspruch 15 zur Prävention oder Behandlung
von Erkrankungen, die auf eine Senkung des Lipidspiegels
ansprechen.
17. Verwendung nach Anspruch 16 zur Prävention oder Behandlung
von Erkrankungen, die auf eine Senkung des
Cholesterinspiegels ansprechen, insbesondere von
Arteriosklerose.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996124289 DE19624289A1 (de) | 1996-06-18 | 1996-06-18 | Pyrrolizin-Verbindungen und deren Verwendung |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1996124289 DE19624289A1 (de) | 1996-06-18 | 1996-06-18 | Pyrrolizin-Verbindungen und deren Verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE19624289A1 true DE19624289A1 (de) | 1998-01-02 |
Family
ID=7797264
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1996124289 Withdrawn DE19624289A1 (de) | 1996-06-18 | 1996-06-18 | Pyrrolizin-Verbindungen und deren Verwendung |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE19624289A1 (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001051491A1 (de) * | 2000-01-13 | 2001-07-19 | Merckle Gmbh | Anellierte pyrrolverbindungen, diese enthaltende pharmazeutische mittel und deren verwendung |
| US7425573B2 (en) | 2001-08-30 | 2008-09-16 | Merckle Gmbh | Use of annellated pyrrole compounds in the treatment of articular cartilage or subchondral bone degeneration |
| US9173887B2 (en) | 2010-12-22 | 2015-11-03 | Abbvie Inc. | Hepatitis C inhibitors and uses thereof |
-
1996
- 1996-06-18 DE DE1996124289 patent/DE19624289A1/de not_active Withdrawn
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001051491A1 (de) * | 2000-01-13 | 2001-07-19 | Merckle Gmbh | Anellierte pyrrolverbindungen, diese enthaltende pharmazeutische mittel und deren verwendung |
| US6936632B2 (en) | 2000-01-13 | 2005-08-30 | Merckle Gmbh | Fused pyrrole compounds, pharmaceutical agents containing the same, and the use thereof |
| US7425573B2 (en) | 2001-08-30 | 2008-09-16 | Merckle Gmbh | Use of annellated pyrrole compounds in the treatment of articular cartilage or subchondral bone degeneration |
| US9173887B2 (en) | 2010-12-22 | 2015-11-03 | Abbvie Inc. | Hepatitis C inhibitors and uses thereof |
| US9453007B2 (en) | 2010-12-22 | 2016-09-27 | Abbvie Inc. | Hepatitis C inhibitors and uses thereof |
| US9567355B2 (en) | 2010-12-22 | 2017-02-14 | Abbvie Inc. | Hepatitis C inhibitors and uses thereof |
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