DE19624289A1

DE19624289A1 - New fused pyrrolyl (e.g. pyrrolizine) acid, aldehyde or alcohol compounds

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Publication number: DE19624289A1
Application number: DE1996124289
Authority: DE
Original assignee: Merckle GmbH
Current assignee: Merckle GmbH
Priority date: 1996-06-18
Filing date: 1996-06-18
Publication date: 1998-01-02

Abstract

Pyrrole derivatives of formula (I) their salts and isomers are new. One of R1, R2, R3 = AY and the others = H, aryl optionally mono-, di- or tri-substituted by Z), or a mono- or bi-cyclic heteroaromatic with at least one N, O or S atom (optionally condensed with a phenyl or naphthyl and optionally mono-, di- or tri-substituted by Z); Z = halo, pseudo-halogen, haloalkyl, NO2, OH, COOH, alkyl, alkoxy, alkylthio, alkylsulphonyl, OCF3, aryl, aryloxy, arylthio, aralkyl, acyl, alkoxycarbonyl or NR8R9); A = alkylene or alkenylene both substituted by at least one OH; Y = CO2R14, SO3H, OPO(OH)2, PO(OH)2, a group which represents an acid equivalent, alkoxy-sulphonyl, CHO, OH or CONR8R9; or A-Y = cyclic ester formed from the OH of A and an ester-forming Y; R8, R9 = H, alkyl, aryl, aralkyl, OH, acyl, alkylsulphonyl (optionally substituted by one or more halo) or phenylsulphonyl (optionally substituted by one or more halo, alkyl or alkoxy); R4-R7 = H, alkyl, Y or alkyl-Y; or R5+R6 = bond; or CR45 or C6+R7 = O or S; R14 = H, alkyl, aryl or aralkyl; X = O, S, SO, SO2, NR10 or CR11R12; R10 = H, alkyl, alkyl-Y or aryl (optionally substituted by halo, alkyl or alkoxy); R11, R12 = as for R4; and a = 0-2.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrrolizin-Verbindungen und deren Verwendung in der Pharmazie sowie pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten.The present invention relates to pyrrolizine compounds and their use in pharmacy and pharmaceutical agents, which contain these connections.

Erhöhte Plasmakonzentrationen an Lipoproteinen, die vor allem Cholesterin oder Triglyceride transportieren, stellen ein wichtiges medizinisches Problem dar. Es ist beispielsweise bekannt, daß diese Hyperlipoproteinämie eine der Hauptursachen für die beschleunigte Entwicklung von Arteriosklerose und infolgedessen auch für Thrombosen und Infarkte darstellt. Ein vielversprechender Behandlungsansatz, insbesondere zur Senkung des Cholesterinspiegels, besteht darin, Inhibitoren der Hydroxymethyl-Glutaryl-Coenzym A-Reduktase anzuwenden. Dieses Enzym besitzt eine Schlüsselposition in der Synthese von Cholesterin. Beispielsweise wird die Aktivität dieser Reduktase durch einen hohen Cholesterinspiegel über einen Rückkopplungsmechanismus gehemmt. Inhibitoren der HMG-CoA- Reduktase können deshalb auf wirksame Art die Konzentration an Lipoprotein verringern.Increased plasma concentrations of lipoproteins, especially Transport cholesterol or triglycerides stop important medical problem. It is for example known that this hyperlipoproteinemia is a major cause for the accelerated development of arteriosclerosis and consequently also represents for thrombosis and infarction. A promising treatment approach, especially for lowering of cholesterol, is inhibitors of the Hydroxymethyl glutaryl coenzyme A reductase to apply. This Enzyme holds a key position in the synthesis of Cholesterol. For example, the activity of this reductase through a high cholesterol level over a Feedback mechanism inhibited. HMG-CoA inhibitors Reductase can therefore effectively increase the concentration Reduce lipoprotein.

Die EP-A-397 175 beschreibt Pyrrolizin-Verbindungen der Formel:EP-A-397 175 describes pyrrolizine compounds of the formula:

worin
zwei der Reste R₃, R₄ und R₅ unabhängig voneinander für H, C₅-C₈- Cycloalkyl, C₁-C₁₂-Alkyl oder Aryl, das gegebenenfalls durch ein oder zwei Reste substituiert ist, die ausgewählt sind unter Halogen, NO₂, C₁-C₄-Alkoxy, Hydroxy, C₁-C₄-Alkyl oder Phenoxy stehen und der dritte der Reste R₃, R₄ und R₅ für CHO, CO₂HO, COSC₁-C₄-Alkyl oder A-X steht, wobei A eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₈-Alkylengruppe oder eine C₂-C₈-Alkenylengruppe bedeutet und X für CO₂H, SO₃H, CHO, OH oder SH steht. Diese Verbindungen sind Cyclooxygenase- und/oder Lipoxygenase-Hemmer und daher bei der Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises und zur Prävention von allergisch induzierten Erkrankungen brauchbar.wherein
two of the radicals R₃, R₄ and R₅ independently of one another for H, C₅-C₈- cycloalkyl, C₁-C₁₂-alkyl or aryl, which is optionally substituted by one or two radicals which are selected from halogen, NO₂, C₁-C₄-alkoxy , Hydroxy, C₁-C₄-alkyl or phenoxy and the third of R₃, R₄ and R₅ is CHO, CO₂HO, COSC₁-C₁-alkyl or AX, where A is a straight-chain or branched C₁-C₈-alkylene group or a C₂- C₈-alkenylene group and X represents CO₂H, SO₃H, CHO, OH or SH. These compounds are cyclooxygenase and / or lipoxygenase inhibitors and are therefore useful in the treatment of diseases of the rheumatic type and for the prevention of allergy-induced diseases.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bestimmte Pyrrolizin-Verbindungen ein vorteilhaftes Wirkungsspektrum bieten, das insbesondere die Inhibierung der HMG-CoA-Reduktase einschließt.Surprisingly, it has now been found that certain Pyrrolizine compounds have an advantageous spectrum of action offer, in particular the inhibition of HMG-CoA reductase includes.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel IThe present invention relates to compounds of Formula I.

worin
zwei der Reste R₁, R₂ und R₃, die gleich oder verschieden sein können, für ein Wasserstoffatom, einen Arylrest, der gegebenenfalls einen, zwei oder drei Substituenten aufweist, die unter Halogen, Pseudohalogen, Halogenalkyl, NO₂, OH, COOH, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, OCF₃, Aryl, Aryloxy, Arylthio, Aralkyl, Acyl, Alkoxycarbonyl oder einer Gruppe der Formel -NR₈R₉ ausgewählt sind, oder einen mono- oder bicyclischen aromatischen heterocyclischen Rest, der mindestens ein Sauerstoff-Stickstoff- und/oder Schwefelatom aufweist und der gegebenenfalls mit einem Phenyl- oder Naphthylrest kondensiert ist und gegebenenfalls einen, zwei oder drei der oben genannten Substituenten aufweist, stehen und
der dritte der Reste R₁, R₂ und R₃ für A-Y steht,
A für einen Alkylen- oder Alkenylenrest, der wenigstens einen OH-Substituenten trägt, und
Y für CO₂R₁₄, SO₃H, OPO(OH)₂, PO(OH)₂, eine Gruppe, die ein Säureäquivalent darstellt, SO₂OAlkyl, CHO, OH oder CONR₈R₉ steht, oder
A-Y für einen cyclischen Ester steht, der durch eine Hydroxylgruppe des Alkylen- oder Alkenylenrestes A und einer esterbildenden Gruppe Y gebildet wird,
R₈ und R₉, die gleich oder verschieden sein können, für H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, OH, Acyl, SO₂Alkyl, oder SO₂Phenyl stehen, wobei der Alkylrest der Sulfonylgruppe gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und der Arylrest gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen-, Alkyl- oder Alkoxyreste substituiert ist,
R₄, R₅, R₆ und R₇, die gleich oder verschieden sein können, für H, Alkyl, Y oder -Alkyl-Y gemäß obiger Definition stehen oder zwei der vicinalen Reste für eine chemische Bindung zwischen den beiden Ringatomen, an die sie gebunden sind, stehen und die beiden anderen die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, oder zwei der geminalen Reste zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine Carbonylgruppe oder deren Thioanalogon stehen,
R₁₄ für H, Alkyl, Aryl oder Aralkyl steht,
X für O, S, SO, SO₂, NR₁₀ oder CR₁₁R₁₂ steht, wobei R₁₀ für H, Alkyl oder Alkyl-Y gemäß obiger Definition oder Aryl, das gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiert ist, und R₁₁ und R₁₂, die gleich oder verschieden sein können, die für R₄, R₅, R₆ und R₇ angegebenen Bedeutungen besitzen,
B für CH₂ steht, und
a für 0, 1 oder 2 steht, und
deren optische Isomere, Salze und Ester.wherein
two of the radicals R₁, R₂ and R₃, which may be the same or different, represent a hydrogen atom, an aryl radical which may have one, two or three substituents, halogen, pseudohalogen, haloalkyl, NO₂, OH, COOH, alkyl, alkoxy , Alkylthio, alkylsulfonyl, OCF₃, aryl, aryloxy, arylthio, aralkyl, acyl, alkoxycarbonyl or a group of the formula -NR₈R₉ are selected, or a mono- or bicyclic aromatic heterocyclic radical which has at least one oxygen-nitrogen and / or sulfur atom and which is optionally condensed with a phenyl or naphthyl radical and optionally has one, two or three of the abovementioned substituents, and
the third of the radicals R₁, R₂ and R₃ represents AY,
A for an alkylene or alkenylene radical which carries at least one OH substituent, and
Y represents CO₂R₁₄, SO₃H, OPO (OH) ₂, PO (OH) ₂, a group which represents an acid equivalent, SO₂Oalkyl, CHO, OH or CONR₈R₉, or
AY stands for a cyclic ester which is formed by a hydroxyl group of the alkylene or alkenylene radical A and an ester-forming group Y,
R₈ and R₉, which may be the same or different, represent H, alkyl, aryl, aralkyl, OH, acyl, SO₂alkyl, or SO₂phenyl, the alkyl radical of the sulfonyl group optionally being replaced by one or more halogen atoms and the aryl radical optionally by one or more halogen -, alkyl or alkoxy radicals is substituted,
R₄, R₅, R₆ and R₇, which may be the same or different, represent H, alkyl, Y or alkyl-Y as defined above or two of the vicinal radicals for a chemical bond between the two ring atoms to which they are attached, and the other two have the meanings given above, or two of the geminal radicals together with the carbon atom to which they are attached represent a carbonyl group or its thio analogue,
R₁₄ represents H, alkyl, aryl or aralkyl,
X represents O, S, SO, SO₂, NR₁₀ or CR₁₁R₁₂, where R₁₀ represents H, alkyl or alkyl-Y as defined above or aryl, which is optionally substituted by one or more halogen, alkyl or alkoxy, and R₁₁ and R₁₂, which can be the same or different and have the meanings given for R₄, R₅, R₆ and R₇,
B represents CH₂, and
a represents 0, 1 or 2, and
their optical isomers, salts and esters.

Die pharmazeutisch verträglichen Salze können im vorliegenden Fall Säureadditions- oder Basenadditionssalze sein. Für Säureadditionssalze verwendet man anorganische Säuren, beispielsweise wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder organische Säuren, beispielsweise wie Weinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure oder Gluconsäure.The pharmaceutically acceptable salts can in the present Case be acid addition or base addition salts. For Acid addition salts use inorganic acids, for example like hydrochloric acid, sulfuric acid or phosphoric acid, or organic acids, such as tartaric acid, Lactic acid, citric acid, malic acid, mandelic acid, Ascorbic acid, maleic acid, fumaric acid or gluconic acid.

Zu Basenadditionssalzen zählen Salze der Verbindungen der Formel I mit anorganischen Basen, beispielsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid oder mit organischen Basen, beispielsweise Mono-, Di- oder Triethanolamin.Base addition salts include salts of the compounds of Formula I with inorganic bases, for example sodium or Potassium hydroxide or with organic bases, for example Mono-, di- or triethanolamine.

Zu den Estern der Verbindungen der Formel I zählen insbesondere physiologisch leicht hydrolysierbare Ester, beispielsweise Alkyl-, Pivaloyloximethyl-, Acetoxymethyl-, Phthalidyl-, Indanyl- und Methoxymethylester.The esters of the compounds of the formula I include in particular physiologically easily hydrolyzable esters, for example Alkyl, pivaloyloximethyl, acetoxymethyl, phthalidyl, Indanyl and methoxymethyl esters.

Der Ausdruck "Alkyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkylsulfonyl" umfaßt geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i- oder t-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl oder n-Hexyl.The term "alkyl, alkoxy, alkylthio or alkylsulfonyl" includes straight-chain or branched alkyl groups, such as methyl, Ethyl, n- and i-propyl, n-, i- or t-butyl, n-pentyl, Neopentyl or n-hexyl.

"Cycloalkyl" umfaßt cyclische Alkylgruppen, wie Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl."Cycloalkyl" includes cyclic alkyl groups such as cyclopropyl, Cyclopentyl or cyclohexyl.

Soweit nicht anders angegeben, steht "Alkyl" in den vorstehend genannten Resten vorzugsweise für C₁-C₈-Alkyl, insbesondere für C₁-C₆-Alkyl und besonders bevorzugt für C₁-C₃-Alkyl.Unless otherwise stated, "alkyl" is used in the above radicals mentioned preferably for C₁-C₈-alkyl, in particular for C₁-C₆-alkyl and particularly preferably for C₁-C₃-alkyl.

"Alkylen" oder "Alkenylen" steht für geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylengruppen mit vorzugsweise 1 bis 6 bzw. 2 bis 6 und insbesondere 1 bis 4 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. "Alkylene" or "alkenylene" stands for straight-chain or branched alkylene or alkenylene groups with preferably 1 to 6 or 2 to 6 and in particular 1 to 4 or 2 to 4 Carbon atoms.

Der Ausdruck "Halogen" umfaßt ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom und insbesondere ein Fluor- oder Chloratom.The term "halogen" includes a fluorine, chlorine, bromine or Iodine atom and especially a fluorine or chlorine atom.

Pseudohalogen steht vorzugsweise für CN.Pseudohalogen preferably stands for CN.

Der Ausdruck "Halogenalkyl" umfaßt Alkylreste, vorzugsweise Methylreste, die durch ein oder mehrere Halogenatome, die gleich oder verschieden sein können, substiutiert sind und steht vorzugsweise für Trifluormethyl.The term "haloalkyl" includes alkyl radicals, preferably Methyl radicals that are replaced by one or more halogen atoms may be the same or different, are substituted and preferably represents trifluoromethyl.

Der Ausdruck "Aryl, Aryloxy, Arylthio oder Arylsulfonyl" umfaßt aromatische Reste, vorzugsweise Naphthyl und insbesondere Phenyl.The term "aryl, aryloxy, arylthio or arylsulfonyl" includes aromatic radicals, preferably naphthyl and in particular Phenyl.

"Acyl" steht für RCO, wobei R vorzugsweise die oben für "Alkyl" und "Aryl" angegebenen Bedeutungen besitzt. Acetyl ist besonders bevorzugt."Acyl" stands for RCO, where R preferably the above for "alkyl" and "aryl" has the meanings given. Is acetyl particularly preferred.

"Alkoxycarbonyl" steht für ROCO, wobei R vorzugsweise die oben für "Alkyl" angegebenen Bedeutungen besitzt. Methoxycarbonyl ist besonders bevorzugt."Alkoxycarbonyl" stands for ROCO, where R is preferably the above has meanings given for "alkyl". Methoxycarbonyl is particularly preferred.

Der Ausdruck "Aralkyl" steht vorzugsweise für Benzyl.The term "aralkyl" preferably stands for benzyl.

Der Ausdruck "Heteroaryl" umfaßt aromatische Reste, die wenigstens ein unter O, N oder S ausgewähltes Heteroatom enthalten. Vorzugsweise handelt es sich um einen 5- oder 6- gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein, zwei oder drei Herteroatome enthält. Bevorzugte Beispiele sind Thiophen, Pyrrol, Imidazol, Thiazol, Thiadiazol, Furan, Oxazol, Isoxazol, Pyridin, Pyrimidin, Benzofuran oder Chinolin.The term "heteroaryl" includes aromatic radicals that at least one heteroatom selected from O, N or S. contain. It is preferably a 5- or 6- membered heterocyclic ring, one, two or three Contains herteroatoms. Preferred examples are thiophene, Pyrrole, imidazole, thiazole, thiadiazole, furan, oxazole, isoxazole, Pyridine, pyrimidine, benzofuran or quinoline.

Wenn X für CR₁₁R₁₂ steht, haben R₆ und R₇ vorzugsweise eine andere Bedeutung als Wasserstoff. When X is CR₁₁R₁₂, R₆ and R₇ preferably have one other meaning than hydrogen.

Eine besondere Ausführungsform stellen die Verbindungen dar, in denen wenigstens einer der Reste R₆ oder R₇ für Alkyl, Y oder A-Y gemäß obiger Definition steht. Dies gilt insbesondere für den Fall, daß X für CR₁₁R₁₂ steht. Die Reste R₄ und R₅ können als geminale Reste zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine Carbonylgruppe oder deren Thioanalogon stehen und einer der beiden Reste R₄ und R₅ kann mit einem der vicinalen Reste R₆ und R₇, sofern sie nicht beide für Alkyl, Y, oder A-Y stehen, eine chemische Bindung zwischen den beiden Ringatomen, an die sie gebunden sind, bilden. Entsprechendes gilt auch für die Reste R₁₁ und R₁₂ mit den Resten R₆ und R₇, sofern X für CR₁₁R₁₂ und a für Null steht.The connections in FIG which at least one of the radicals R₆ or R₇ for alkyl, Y or A-Y is as defined above. This applies in particular to the Case that X is CR₁₁R₁₂. The radicals R₄ and R₅ can be used as geminal residues together with the carbon atom to which they are attached are bound for a carbonyl group or its thio analog stand and one of the two residues R₄ and R₅ can with one of the vicinal radicals R₆ and R₇, provided they are not both alkyl, Y, or A-Y, a chemical bond between the two Form ring atoms to which they are attached. Corresponding also applies to the radicals R₁₁ and R₁₂ with the radicals R₆ and R₇, provided X is CR₁₁R₁₂ and a is zero.

Bevorzugte Ausführungsformen sind Verbindungen der Formel I, worin A für einen Alkylen- oder Alkenylenrest steht, der vorzugsweise zwei OH-Substituenten trägt.Preferred embodiments are compounds of the formula I wherein A represents an alkylene or alkenylene radical, the preferably carries two OH substituents.

Der Alkenylenrest kann einfach oder mehrfach ungesättigt sein, vorzugsweise einfach ungesättigt, und insbesondere befindet sich diese Doppelbindung in α-Stellung zum Pyrrolizinrest.The alkenylene radical can be mono- or polyunsaturated, preferably monounsaturated, and in particular located this double bond is in the α-position to the pyrrolizine residue.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform stellen Verbindungen der Formel I dar, worin A-Y für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist unter folgenden Formeln III oder IV:Connections are a particularly preferred embodiment of the formula I in which A-Y represents a group which is selected from the following formulas III or IV:

worin
R₁₃ für H oder Alkyl, vorzugsweise Methyl, steht. wherein
R₁₃ represents H or alkyl, preferably methyl.

Da A für Alkylen- oder Alkenylenreste steht, die wenigstens einen OH-Substituenten tragen, kann die endständige Gruppe Y mit einem der OH-Substituenten intramolekular reagieren, wobei ein Ring gebildet wird. Geeignete Gruppen Y sind insbesondere saure Gruppen, wie CO₂H, SO₃H, OPO(OH)₂, PO(OH)₂ oder Gruppen, die ein Säureäquivalent darstellen. Derartige Gruppen Y sind in der Lage, mit freien Hydroxylgruppen Ester zu bilden.Since A stands for alkylene or alkenylene residues, at least carry an OH substituent, the terminal group Y react intramolecularly with one of the OH substituents, where a ring is formed. Suitable groups Y are in particular acidic groups, such as CO₂H, SO₃H, OPO (OH) ₂, PO (OH) ₂ or groups, which are an acid equivalent. Such groups Y are in able to form esters with free hydroxyl groups.

In einer besonderen Ausführungsform steht der dritte der Reste R₁, R₂ und R₃ einer Verbindung der Formel I für ein Lacton der Formeln V oder VIIn a special embodiment, the third of the residues R₁, R₂ and R₃ of a compound of formula I for a lactone Formulas V or VI

worin R₁₃ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt.wherein R₁₃ has the meanings given above.

Bevorzugt werden solche Verbindungen, in denen Y für CO₂H oder COOR₁₄ steht, wobei R₁₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und insbesondere für Alkyl, vorzugsweise für Methyl, steht. Weiterhin bevorzugt sind solche Verbindungen der Formel I, worin R₁₃ ein Wasserstoffatom ist.Preferred compounds are those in which Y is CO₂H or COOR₁₄ stands, wherein R₁₄ has the meanings given above and in particular represents alkyl, preferably methyl. Further preferred compounds of the formula I are wherein R₁₃ is a hydrogen atom.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform stellen die Verbindungen der Formel I dar, worin zwei der Reste R₁, R₂ und R₃ unabhängig voneinander für H, Phenyl, Halogen- oder CF₃- substituiertes Phenyl (1, 2 oder 3 Halogenatome) oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring der oben definierten Art stehen. Insbesondere bevorzugt sind diese Verbindungen, wenn der dritte der Reste R₁, R₂ und R₃ für einen Rest A-Y der Formeln III oder IV oder für ein Lacton der Formeln V oder VI steht.Another preferred embodiment are the Compounds of formula I in which two of the radicals R₁, R₂ and R₃ independently of one another for H, phenyl, halogen or CF₃- substituted phenyl (1, 2 or 3 halogen atoms) or a 5- or 6-membered heterocyclic ring of those defined above Kind of stand. These compounds are particularly preferred, if the third of the radicals R₁, R₂ and R₃ for a radical A-Y the Formulas III or IV or for a lactone of the formulas V or VI stands.

Weiterhin sind Verbindungen der Formel I bevorzugt, worin R₁ für H oder Phenyl steht, R₂ für Phenyl, Halogen-substituiertes Phenyl oder einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring steht.Furthermore, compounds of formula I are preferred, wherein R₁ represents H or phenyl, R₂ is phenyl, halogen-substituted Phenyl or a 5- or 6-membered heterocyclic ring stands.

Die Reste R₄, R₅, R₆ und R₇, die gleich oder verschieden sein können, stehen bevorzugt für H, Alkyl, CO₂H, CH₂-CO₂H, CH₂-CH₂- CO₂H oder zwei der vicinalen Reste stehen für eine chemische Bindung zwischen den beiden Ringatomen, an die sie gebunden sind, und die beiden anderen besitzen die oben angegebenen Bedeutungen, oder zwei der geminalen Reste stehen zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine Carbonylgruppe.The radicals R₄, R₅, R₆ and R₇, which may be the same or different can, preferably represent H, alkyl, CO₂H, CH₂-CO₂H, CH₂-CH₂- CO₂H or two of the vicinal residues stand for a chemical Bond between the two ring atoms to which they are attached and the other two have the above Meanings, or two of the geminal residues stand together with the carbon atom to which they are attached for one Carbonyl group.

X steht vorzugsweise für O, S, SO, SO₂ oder NR₁₀, wobei R₁₀ für Wasserstoff, COOAlkyl, CH₂-CO₂H, Alkyl oder Phenyl steht.X is preferably O, S, SO, SO₂ or NR₁₀, where R₁₀ for Is hydrogen, COOalkyl, CH₂-CO₂H, alkyl or phenyl.

Eine besondere Ausführungsform stellen die Verbindungen dar, in denen einer oder zwei der Reste R₁, R₂ und R₃ für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen, heterocyclischen Rest stehen, der, wie oben definiert, gegebenenfalls substituiert oder kondensiert ist. Bei derartigen heterocyclischen Resten handelt es sich bevorzugt um einen gegebenenfalls substituierten Thiophen-, Pyrrol-, Imidazol-, Thiazol-, Thiadiazol-, Furan-, Oxazol-, Isoxazol-, Pyridin-, Pyrimidin-, Benzofuran- oder Chinolinrest. Insbesondere bevorzugt sind Thiophen, Halogen- substituiertes Thiophen, Furan, Pyridin, Benzofuran oder Chinolin.The connections in FIG which one or two of the radicals R₁, R₂ and R₃ for a 5- or 6-membered aromatic, heterocyclic radical which as defined above, optionally substituted or is condensed. Such heterocyclic radicals are concerned it is preferably an optionally substituted one Thiophene, pyrrole, imidazole, thiazole, thiadiazole, furan, Oxazole, isoxazole, pyridine, pyrimidine, benzofuran or Quinoline residue. Particularly preferred are thiophene, halogen substituted thiophene, furan, pyridine, benzofuran or Quinoline.

Insbesondere Verbindungen der Formel IIIn particular compounds of the formula II

worin a vorzugsweise für Null steht und R₁-R₇ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, sind bevorzugt.wherein a is preferably zero and R₁-R₇ the above have the meanings given are preferred.

X steht insbesondere für CH₂. Steht a für O, ist der an das Pyrrol annelierte Ring 5-gliedrig. Derartige Verbindungen sind insbesondere dann von Interesse, wenn zwei der Reste R₄ und R₅ bzw. R₅ und R₇ zusammen für eine chemische Bindung oder die Reste R₄ bis R₇ für Wasserstoff oder Alkyl stehen.X is especially CH₂. If a stands for O, it is for that Pyrrole fused ring 5-membered. Such connections are of particular interest if two of the radicals R₄ and R₅ or R₅ and R₇ together for a chemical bond or the R₄ to R₇ are hydrogen or alkyl.

Eine weitere Ausführungsform sind die Verbindungen der Formel I, worin, falls X für CH₂ steht, R₆ und R₇ für Alkyl und R₄ und R₅ für Wasserstoff stehen; oder falls X für S steht, R₆ und R₇ für Wasserstoff und R₄ und/oder R₅ für Alkyl stehen.Another embodiment is the compounds of the formula I, wherein if X is CH₂, R₆ and R₇ are alkyl and R₄ and R₅ represent hydrogen; or if X is S, R₆ and R₇ stand for hydrogen and R₄ and / or R₅ for alkyl.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ein oder mehrere Asymmetriezentren aufweisen. Gegenstand der Erfindung sind sowohl die Racemate als auch optische Isomere (Enantiomere, Diastereomere).The compounds according to the invention can have one or more Have centers of asymmetry. The subject of the invention are both the racemates and optical isomers (enantiomers, Diastereomers).

Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt analog zu dem in Fig. 1 beschriebenen Verfahren. Die Herstellung der als Ausgangssubstanz verwendeten Pyrrole bzw. disubstituierten Pyrrolizidine I ist literaturbekannt und erfolgt nach dem in EP-A-397 175 beschriebenen Verfahren; auf diese Publikation einschließlich der darin erwähnten Literaturzitate wird hiermit Bezug genommen.The compounds according to the invention are synthesized analogously to the process described in FIG. 1. The preparation of the pyrroles or disubstituted pyrrolizidines I used as the starting substance is known from the literature and is carried out by the process described in EP-A-397 175; reference is hereby made to this publication, including the literature citations mentioned therein.

Anschließend können die aktivierten Aromaten, beispielsweise wie die in Fig. 1 dargestellten Pyrrolizidine I, nach einem in DE-38 25 611 A1 beschriebenen Verfahren mit 3-Dimethylamino acrolein/Phosphoroxytrichlorid zu 3-substituierten Acroleinen II umgesetzt werden, die sich dann mit Natrium-Lithium-doppelt metallierten Acetessigestern endständig zu den Aldoladdukten III verknüpfen lassen. Die diastereoselektive Reduktion der 3- Keto-5-hydroxy-alkensäureester III gelingt mit Natriumborhydrid in Anwesenheit von Triethylboran und liefert die (R,S)- und (S,R)-3,5-Dihydroxyalkensäureester IV. The activated aromatics, for example like the pyrrolizidines I shown in FIG. 1, can then be reacted with 3-dimethylamino acrolein / phosphorus oxytrichloride to give 3-substituted acroleins II by a process described in DE-38 25 611 A1, which are then reacted with sodium Let lithium-double-metallated acetoacetic esters be linked to the aldol adducts III. The diastereoselective reduction of the 3-keto-5-hydroxyalkenoate III succeeds with sodium borohydride in the presence of triethylborane and gives the (R, S) - and (S, R) -3,5-dihydroxyalkenoate IV.

In protischen Lösungsmitteln und in Anwesenheit von Säuren bilden sich aus den aliphatischen Estern der Hydroxysäuren Lactone. Aus den 3,5-Dihydroxy-alkensäureestern IV entstehen die 6-Lactone IVa.In protic solvents and in the presence of acids are formed from the aliphatic esters of hydroxy acids Lactones. Form from the 3,5-dihydroxyalkenoic acid esters IV the 6-lactones IVa.

Die Salze der empfindlichen, freien 3,5-Dihydroxy-hept-6- ensäuren V können aus den Estern und Lactonen durch milde Verseifung in einem NaHCO₃/Na₂CO₃-Puffer erhalten werden.The salts of the sensitive, free 3,5-dihydroxy-hept-6- Acids V can be derived from the esters and lactones through mild Saponification can be obtained in a NaHCO₃ / Na₂CO₃ buffer.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind auch pharmazeutische Mittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch verträglichen Träger- und/oder Zusatzstoffen, umfassen.The present application also relates to pharmaceuticals Agents containing the compounds of the invention, if appropriate in combination with pharmaceutically acceptable carriers and / or additives.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder einzeln oder in Kombination als therapeutische Wirkstoffe oder als Mischungen mit anderen therapeutischen Wirkstoffen verabreicht werden. Sie können als solche verabreicht werden, im allgemeinen werden sie jedoch in Form pharmazeutischer Formulierungen verabreicht, das heißt, als Mischungen der Wirkstoffe mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln. Die Verbindungen oder Mittel können oral oder parenteral (intramuskulär, subkutan, intravenös etc.) verabreicht werden, vorzugsweise werden sie jedoch in oralen Dosierungsformen gegeben.The compounds of the invention can either individually or in combination as therapeutic agents or as Mixtures with other therapeutic agents administered will. They can be administered as such in the in general, however, they are in the form of pharmaceuticals Formulations administered, that is, as mixtures of Active substances with suitable pharmaceutical carriers or Thinners. The compounds or agents can be oral or parenterally (intramuscularly, subcutaneously, intravenously etc.) administered, but preferably they are in oral Dosage forms given.

Die Art des pharmazeutischen Mittels und des pharmazeutischen Trägers bzw. Verdünnungsmittels hängt von der gewünschten Verabreichungsart ab. Orale Mittel können beispielsweise als Tabletten oder Kapseln vorliegen und können übliche Exzipienten enthalten, wie Bindemittel (z. B. Sirup, Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B. Lactose, Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z. B. Magnesiumstearat, Talcum, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid), disintegrierende Mittel (z. B. Stärke) oder Netzmittel (z. B. Natriumlaurylsulfat). Orale flüssige Präparate können in Form wäßriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren oder Sprays usw. vorliegen oder können als Trockenpulver zur Rekonstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vorliegen. Derartige flüssige Präparate können übliche Additive, beispielsweise Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel oder Emulgatoren enthalten. Für die parenterale Verabreichung kann man Lösungen oder Suspensionen mit üblichen pharmazeutischen Trägern einsetzen.The type of pharmaceutical and pharmaceutical Carrier or diluent depends on the desired one Type of administration. Oral agents can be used, for example, as Tablets or capsules are present and can be conventional excipients contain, such as binders (e.g. syrup, acacia, gelatin, Sorbitol, tragacanth or polyvinylpyrrolidone), fillers (e.g. Lactose, sugar, corn starch, calcium phosphate, sorbitol or Glycine), lubricants (e.g. magnesium stearate, talc, Polyethylene glycol or silicon dioxide), disintegrating agents (e.g. starch) or wetting agents (e.g. sodium lauryl sulfate). Oral liquid preparations can be in the form of aqueous or oily Suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs or Sprays, etc. are available or can be used as dry powder Reconstitution with water or other suitable vehicle available. Such liquid preparations can be conventional Additives, for example suspending agents, flavorings, Contain diluents or emulsifiers. For the parenteral administration can be solutions or suspensions use with common pharmaceutical carriers.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Mittel können einem Säugetier (Mensch und Tier) in Dosen von etwa 0,5 mg bis etwa 1000 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden.The compounds or agents according to the invention can be one Mammals (humans and animals) in doses of about 0.5 mg to about 1000 mg per kg body weight per day.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich als potente und chemisch stabile Inhibitoren der Hydroxymethyl-glutaryl-Coenzym A-Reduktase erwiesen. Sie sind daher bei der Behandlung von Erkrankungen brauchbar, die mit einer Veränderung der Mevalonat-Metabolisierung einhergehen. Die Inhibierung der HMG-CoA-Reduktase führt zu einer verringerten Mevalonat-Synthese und beeinflußt infolgedessen weitere Stoffwechselwege, in denen Mervalonat von Bedeutung ist. Hier sind insbesondere die Synthese von Steroidhormonen oder Membranlipiden, insbesondere Cholesterin und dessen Derivate zu nennen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind demnach insbesondere zur Prävention und der Behandlung von Erkrankungen brauchbar, bei denen eine verminderte Produktion dieser Substanzen von therapeutischer Bedeutung ist.The compounds of the invention have proven to be potent and chemically stable inhibitors of hydroxymethyl-glutaryl coenzyme A reductase proven. You are therefore in the treatment of Diseases useful with a change in the Mevalonate metabolism is associated. The inhibition of HMG-CoA reductase leads to reduced mevalonate synthesis and consequently affects other metabolic pathways in which Mervalonat is important. Here in particular are the Synthesis of steroid hormones or membrane lipids, in particular To name cholesterol and its derivatives. The Accordingly, compounds according to the invention are in particular for Prevention and treatment of diseases useful in which a decreased production of these substances by is of therapeutic importance.

Insbesondere durch die Beeinflussung der Cholesterinbiosynthese besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen für den Fachmann erhebliche Bedeutung. Wie zu Anfang dieser Anmeldung beschrieben, können hohe Lipidspiegel, insbesondere Cholesterinspiegel, zu einer Vielzahl von Erkrankungen beitragen, die allgemein unter dem Begriff Hyperlipoproteinämie zusammengefaßt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. pharmazeutische Mittel, die diese enthalten, sind zur Prophylaxe und/oder zur Behandlung derartiger Erkrankungen geeignet. Dazu zählen beispielsweise das komplexe Problem der Arteriosklerose und deren Folgeschäden, wie Thrombosen oder Infarkte.In particular by influencing cholesterol biosynthesis possess the compounds according to the invention for the person skilled in the art significant importance. As at the beginning of this registration high lipid levels, in particular Cholesterol levels, to a variety of diseases contribute, commonly referred to as hyperlipoproteinemia be summarized. The compounds or pharmaceutical compositions containing them are for Prophylaxis and / or for the treatment of such diseases suitable. These include, for example, the complex problem of Atherosclerosis and its consequential damage, such as thrombosis or Infarcts.

Die folgenden Beispiele beschreiben die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Alle Temperaturangaben sind unkorrigiert. Die IR-Spektren wurden, soweit nicht anders angegeben, mit KBr-Preßlingen aufgenommen. Die NMR-Spektren sind, sofern nicht anders vermerkt, 200 MHz-Spektren, aufgenommen in CDCl₃ mit Tetramethylsilan (TMS) als internem Standard. Die IR-Spektren sind in cm^-1 und die NMR-Spektren in δ (ppm) angegeben.The following examples describe the invention without restricting it. All temperature information is uncorrected. Unless stated otherwise, the IR spectra were recorded with KBr compacts. The NMR spectra are, unless otherwise noted, 200 MHz spectra, recorded in CDCl₃ with tetramethylsilane (TMS) as an internal standard. The IR spectra are given in cm ^-1 and the NMR spectra in δ (ppm).

Example 1 ( Fig. 1) 3- [6- (4-fluorophenyl) -5-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-7-yl] - 2-propenal II

Phosphoroxytrichlorid (POCl₃, 4,6 g, 0,03 Mol) in abs. Acetonitril (15 ml) wird bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 3-Dimethylaminoacrolein (2,7 g, 0,027 Mol) in Acetonitril (5 ml) versetzt und 15 Minuten gerührt. Bei Bedarf wird mit Eiswasser gekühlt.Phosphorus oxychloride (POCl₃, 4.6 g, 0.03 mol) in abs. Acetonitrile (15 ml) is added dropwise at room temperature a solution of 3-dimethylaminoacrolein (2.7 g, 0.027 mol) in Acetonitrile (5 ml) was added and the mixture was stirred for 15 minutes. If necessary is cooled with ice water.

Unter Eiskühlung wird anschließend 6-(4-Fluorphenyl)-5-phenyl- 2,3-dihydro-1H-pyrrolizin I (0,02 Mol), gelöst in Toluol (30-50 ml), zugetropft.6- (4-fluorophenyl) -5-phenyl- 2,3-dihydro-1H-pyrrolizine I (0.02 mol), dissolved in toluene (30-50 ml), added dropwise.

Nach vollständiger Zugabe wird auf dem Bad auf 70-80°C erwärmt und unter Rühren 1 h bei dieser Temperatur gehalten. Nach dem Abkühlen im Eisbad wird die Reaktionsmischung mit NaOH (50 ml, 10%ig) versetzt und bei Raumtemperatur 15 Minuten vorsichtig hydrolysiert. Die homogene Mischung wird zwischen CH₂Cl₂ und H₂O verteilt, die organischen Lösemittelextrakte über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Aus MeOH wird ein Feststoff erhalten (4,0 g, 67%). SC-Reinigung auf SiO₂ mit Eluens CH₂Cl₂ liefert (3,6 g, 60%) reines II von orangegelber Färbung, das unter Zersetzung schmilzt.
IR: 1659, 1597, 1128.
¹H-NMR (CDCl₃) δ(ppm): 9,38 (d, 1H, CHO, J = 7,8 Hz), 7,26-7,00 (m, 10H, Ar. + Vinyl), 6,32 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, J = 15,9 Hz, Vinyl.), 4,29 (t, 2H, CH₂, J = 7,2 Hz), 3,08 (t, 2H, CH₂, J = 7,2 Hz), 2,67 (quin., 2H, CH₂, J = 7,2 Hz).After the addition is complete, the bath is heated to 70-80 ° C. and kept at this temperature with stirring for 1 h. After cooling in an ice bath, the reaction mixture is mixed with NaOH (50 ml, 10%) and carefully hydrolyzed at room temperature for 15 minutes. The homogeneous mixture is distributed between CH₂Cl₂ and H₂O, the organic solvent extracts dried over Na₂SO₄ and concentrated. A solid is obtained from MeOH (4.0 g, 67%). SC cleaning on SiO₂ with eluent CH₂Cl₂ provides (3.6 g, 60%) pure II of orange-yellow color, which melts with decomposition.
IR: 1659, 1597, 1128.
1 H-NMR (CDCl₃) δ (ppm): 9.38 (d, 1H, CHO, J = 7.8 Hz), 7.26-7.00 (m, 10H, Ar. + Vinyl), 6.32 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, J = 15.9 Hz, vinyl.), 4.29 (t, 2H, CH₂, J = 7.2 Hz), 3.08 (t, 2H, CH₂ , J = 7.2 Hz), 2.67 (quin., 2H, CH₂, J = 7.2 Hz).

rac-7- [6- (4-fluorophenyl) -5-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-7- yl] -5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoic acid methyl ester III

Acetessigsäuremethylester wird in situ 2-fach metalliert. Dazu wird Acetessigsäuremethylester (3,0 ml, 0,024 Mol) in THF (20 ml) zur Suspension von NaH (0,8 g, 80%ig in Weißöl, 0,024 Mol) in THF (20 ml) bei 0°C so zugetropft, daß die Wasserstoffentwicklung kontrolliert verläuft (Zeitbedarf 20 Min.). Nach Abklingen der Wasserstoffentwicklung (nach weiteren 20 Min.) wird die Lösung im Kältebad auf -70°C gebracht und mit n-Buthyllithium (15 ml 1,6 n-Lösung in Hexan, 0,024 Mol) versetzt. Die Bildung der Natrium-Lithium-Verbindung ist bei -70°C nach 4 h abgeschlossen. Die Addition erfolgt durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von II (3,32 g, 0,01 Mol) in abs. THF (100 ml) bei -70°C zur Lösung des Reagenz unter intensivem Rühren. Nach 2 h wird bei -70°C durch Zugabe einer wäßrigen Phase von NaHCO₃/NaCl (je 5%ige Lösung, 200 ml) abgebrochen und die organische Phase zweimal mit derselben Lösung gewaschen. Die THF-Phase wird über Na₂SO₄ (sicc.) getrocknet und eingeengt. Die vereinigten Rückstände (3,7 g, 83 % Ausbeute) werden aus Diisopropylether kristallisiert. Das kristallisierte Produkt zeigt einen Schmelzpunkt von 115,2°C.
IR: 3495, 1741, 1708, 1516, 1238.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 7,25-6,94 (m, 9H, Ar.), 6,45 (dd, 1H, J = 0,8 Hz, J = 16,3 Hz, Vinyl.), 5,76 (dd, 1H, J = 6,8 Hz, J = 16,3 Hz, Vinyl.), 4,61 (m, br., 1H, Allyl), 4,18 (t, 2H, CH₂, J = 7,2 Hz), 3,73 (s, 3H, OCH₃), 3,49 (s, 2H, CH₂COOR), 3,02 (t, 2H, CH₂₁, J = 7,2 Hz), 2,58 (quin., 2H, CH₂, J = 7,2 Hz), 2,40-2,20 (m, 2H, AB Teil eines ABX-Systems; die Substanz liegt in Lösung in geringem Umfang in der Enolform vor (5,05, 3,75, 3,46)).
¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 202,5, 167,4, 164,0/159,1 (J = 243 Hz), 137,3, 135,5, 132,3/132,15 (J = 7,8 Hz), 131,8/131,7 J = 3,3 Hz), 128,3, 128,1, 126,6, 125,0, 134,5, 122,5, 120,9, 115,4/115,3 (J = 21 Hz), 69,54, 52,4, 49,9, 49,7, 47,2, 27,2, 24,3.Methyl acetoacetate is metallized twice in situ. For this, methyl acetoacetate (3.0 ml, 0.024 mol) in THF (20 ml) is added dropwise to the suspension of NaH (0.8 g, 80% in white oil, 0.024 mol) in THF (20 ml) at 0 ° C. that the evolution of hydrogen proceeds in a controlled manner (time required 20 minutes). After the evolution of hydrogen has subsided (after a further 20 minutes), the solution is brought to -70.degree. C. in a cold bath and n-butyllithium (15 ml of 1.6N solution in hexane, 0.024 mol) is added. The formation of the sodium-lithium compound is complete after 4 h at -70 ° C. The addition is carried out by dropwise addition of a solution of II (3.32 g, 0.01 mol) in abs. THF (100 ml) at -70 ° C to dissolve the reagent with vigorous stirring. After 2 h is stopped at -70 ° C by adding an aqueous phase of NaHCO₃ / NaCl (5% solution, 200 ml) and the organic phase washed twice with the same solution. The THF phase is dried over Na₂SO₄ (sicc.) And concentrated. The combined residues (3.7 g, 83% yield) are crystallized from diisopropyl ether. The crystallized product has a melting point of 115.2 ° C.
IR: 3495, 1741, 1708, 1516, 1238.
1 H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 7.25-6.94 (m, 9H, Ar.), 6.45 (dd, 1H, J = 0.8 Hz, J = 16.3 Hz, vinyl.), 5.76 (dd, 1H, J = 6.8 Hz, J = 16.3 Hz, vinyl.), 4.61 (m, br., 1H, allyl), 4.18 ( t, 2H, CH₂, J = 7.2 Hz), 3.73 (s, 3H, OCH₃), 3.49 (s, 2H, CH₂COOR), 3.02 (t, 2H, CH₂₁, J = 7, 2 Hz), 2.58 (quin., 2H, CH₂, J = 7.2 Hz), 2.40-2.20 (m, 2H, AB part of an ABX system; the substance is in solution to a small extent in the enol form before (5.05, 3.75, 3.46)).
13 C-NMR (50 MHz, CDCl 3) δ (ppm): 202.5, 167.4, 164.0 / 159.1 (J = 243 Hz), 137.3, 135.5, 132.3 / 132, 15 (J = 7.8 Hz), 131.8 / 131.7 J = 3.3 Hz), 128.3, 128.1, 126.6, 125.0, 134.5, 122.5, 120 , 9, 115.4 / 115.3 (J = 21 Hz), 69.54, 52.4, 49.9, 49.7, 47.2, 27.2, 24.3.

threo-3,5-dihydroxy-7- [6- (4-fluorophenyl) -5-phenyl-2,3-dihydro- 1H-pyrrolizin-7-yl] -hept-6-enoic acid methyl ester IV ((R, S) - and (S, R) shape)

Die Lösung von 5-Hydroxy-3-oxo-hept-6-ensäuremethylester III (1,0 g, 0,0022 Mol) in THF (30 ml) wird bei 0°C mit einer Triethylboranlösung (1,7 ml 15%ige Lösung in Hexan, 2,6 Mol) versetzt. Nach 1 h wird auf -70°C gekühlt und NaBH₄ (0,1 g, 0,0026 Mol) zugegeben. Man rührt 5 h bei -60°C, gibt danach MeOH (0,5 ml) zu und läßt über Nacht stehen. Es wird mit NaH₂PO₄-Lösung neutralisiert, mit Ethylacetat (40 ml) extrahiert und über Na₂SO₄ (sicc.) getrocknet und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert aus n-Hexan/Diisopropylether (1 : 1) zu 0,76 g (76 %) hellgelb gefärbtem Rohprodukt. Eine aus Diisopropylether kristallisierte Probe schmilzt bei 117,9°C.
IR: 3420, 1725, 1516, 1217.
¹H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 7,22-6,94 (m, 9H, Ar.), 6,43 (d, 1H, J = 16,4 Hz, Vinyl.), 5,77 (dd, 1H, J = 7,1 Hz, J = 16,4 Hz, Vinyl.), 4,42 (m, br., 1H, Allyl-CHOH), 4,28 (m, br., 1H, CHOH), 4,19 (t, 2H, CH₂, J = 7,2 Hz), 3,71 (s, 3H, OCH₃), 3,03 (t, 2H, CH₂, J = 7,2 Hz), 2,58 (quin., 2H, CH₂, J = 7,2 Hz), 2,55-2,40 (m, 2H, AB Teil eines ABX-Systems, CHOH-CH₂COOR), 1,90-1,55 (m, 2H, CHOH-CH₂CHOH-).
¹³C-NMR (50 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 173,56, 164,9/159,9 (J = 248 Hz), 137,8, 136,23, 132,99/132,84 (J = 7,8 Hz), 132,48/132,55 (J = 3,2 Hz), 129,1, 129,0, 128,7, 127,1, 125,65, 123,37, 121,12, 116,03, 115,55/115,97 (J = 21 Hz), 74,5, 68,9, 52,5, 47,2, 43,2, 42,5, 27,2, 24,3.
MS: m/z (rel. Int. %) = 413 (18), 354 (80), 305 (50), 304 (45), 220 (40), 59 (100), M⁺ = 449 (<1).The solution of 5-hydroxy-3-oxo-hept-6-enoic acid methyl ester III (1.0 g, 0.0022 mol) in THF (30 ml) is at 0 ° C. with a triethylborane solution (1.7 ml 15% Solution in hexane, 2.6 mol) was added. After 1 h, the mixture is cooled to -70 ° C. and NaBH₄ (0.1 g, 0.0026 mol) is added. The mixture is stirred at -60 ° C. for 5 h, then MeOH (0.5 ml) is added and the mixture is left to stand overnight. It is neutralized with NaH₂PO₄ solution, extracted with ethyl acetate (40 ml) and dried over Na₂SO₄ (sicc.) And concentrated. The residue crystallizes from n-hexane / diisopropyl ether (1: 1) to 0.76 g (76%) of a light yellow colored crude product. A sample crystallized from diisopropyl ether melts at 117.9 ° C.
IR: 3420, 1725, 1516, 1217.
1 H-NMR (200 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 7.22-6.94 (m, 9H, Ar.), 6.43 (d, 1H, J = 16.4 Hz, vinyl.), 5 , 77 (dd, 1H, J = 7.1 Hz, J = 16.4 Hz, vinyl.), 4.42 (m, br., 1H, allyl-C H OH), 4.28 (m, br ., 1H, C H OH), 4.19 (t, 2H, CH₂, J = 7.2 Hz), 3.71 (s, 3H, OCH₃), 3.03 (t, 2H, CH₂, J = 7.2 Hz), 2.58 (quin., 2H, CH₂, J = 7.2 Hz), 2.55-2.40 (m, 2H, AB part of an ABX system, CHOH-C H ₂COOR) , 1.90-1.55 (m, 2H, CHOH-C H ₂CHOH-).
13 C-NMR (50 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 173.56, 164.9 / 159.9 (J = 248 Hz), 137.8, 136.23, 132.99 / 132.84 (J = 7.8 Hz), 132.48 / 132.55 (J = 3.2 Hz), 129.1, 129.0, 128.7, 127.1, 125.65, 123.37, 121.12, 116.03, 115.55 / 115.97 (J = 21 Hz), 74.5, 68.9, 52.5, 47.2, 43.2, 42.5, 27.2, 24.3.
MS: m / z (rel. Int.%) = 413 (18), 354 (80), 305 (50), 304 (45), 220 (40), 59 (100), M⁺ = 449 (<1 ).

Lactone IVa

Die Lactonbildung erfolgt bei Lagerung in protischen Lösungsmitteln bei Anwesenheit von Säure oder sauren Katalysatoren, wie SiO₂, Imidazol, etc.Lactone formation occurs when stored in protic Solvents in the presence of acid or acid Catalysts such as SiO₂, imidazole, etc.

threo-3,5-dihydroxy-7- [6- (4-fluorophenyl) -5-phenyl-2,3-dihydro- 1H-pyrrolizin-7-yl] -hept-6-enoic acid sodium salt V ((R, S) - and (S, R) - Shape)

Die Bildung des Na-Salzes erfolgt in wäßrigem NaHCO₃/Na₂CO₃- Puffer bei pH 9 unter Zusatz von Ethanol als Lösungsvermittler bei 30°C.The formation of the Na salt takes place in aqueous NaHCO₃ / Na₂CO₃- Buffer at pH 9 with the addition of ethanol as a solubilizer at 30 ° C.

Example 2

Analog zu Beispiel 1 wurden folgende Verbindungen synthetisiert:
3-[2, 2-Dimethyl-6-(4-fluorphenyl)-5-phenyl-2,3-dihydro-1H- pyrrolizin-7-yl)-2-propenal IIb,
rac-7-[2,2-Dimethyl-6-(4-fluorphenyl)-5-phenyl-2,3-dihydro-1H- pyrrolizin-7-yl]-5-hydroxy-3-oxo-hept-6-ensäuremethylester IIIb,
(R,S)- und (S,R)-7-[2,2-Dimethyl-6-(4-fluorphenyl)-5-phenyl- 2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-7-yl)-3,5-dihydroxy-hept-6- ensäuremethylester IVb (threo-Form) und
threo-3,5-Dihydroxy-7-[2,2-dimethyl-6-(4-fluorphenyl)-5-phenyl- 2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-7-yl]-hept-6-ensäure-Na-salz Vb (R,S)- und (S,R)-Form.The following compounds were synthesized analogously to Example 1:
3- [2, 2-dimethyl-6- (4-fluorophenyl) -5-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-7-yl) -2-propenal IIb,
rac-7- [2,2-dimethyl-6- (4-fluorophenyl) -5-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-7-yl] -5-hydroxy-3-oxo-hept-6- enoic acid methyl ester IIIb,
(R, S) - and (S, R) -7- [2,2-dimethyl-6- (4-fluorophenyl) -5-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-7-yl) -3 , 5-dihydroxy-hept-6-enoic acid methyl ester IVb (threo form) and
threo-3,5-dihydroxy-7- [2,2-dimethyl-6- (4-fluorophenyl) -5-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-7-yl] -hept-6-enoic acid- Na salt Vb (R, S) and (S, R) form.

Claims

1. Compounds of formula I. wherein
two of the radicals R₁, R₂ and R₃, which may be the same or different, represent a hydrogen atom, an aryl radical which may have one, two or three substituents, halogen, pseudohalogen, haloalkyl, NO₂, OH, COOH, alkyl, alkoxy , Alkylthio, alkylsulfonyl, OCF₃, aryl, aryloxy, arylthio, aralkyl, acyl, alkoxycarbonyl or a group of the formula -NR₈R₉, or a mono- or bicyclic aromatic heterocyclic radical which has at least one oxygen, nitrogen and / or sulfur atom and which is optionally condensed with a phenyl or naphthyl radical and optionally has one, two or three of the above-mentioned substituents, and
the third of the radicals R₁, R₂ and R₃ represents AY,
A is an alkylene or alkenylene radical bearing at least one OH substituent, and
Y represents CO₂R₁₄, SO₃H, OPO (OH) ₂, PO (OH) ₂, a group which represents an acid equivalent, SO₂Oalkyl, CHO, OH or CONR₈R₉, or
AY stands for a cyclic ester which is formed by a hydroxyl group of the alkylene or alkenylene radical A and an ester-forming group Y,
R₈ and R₉, which may be the same or different, represent H, alkyl, aryl, aralkyl, OH, acyl, SO₂alkyl, or SO₂phenyl, the alkyl radical of the sulfonyl group optionally being replaced by one or more halogen atoms and the aryl radical optionally by one or more halogen -, alkyl or alkoxy radicals is substituted,
R₄, R₅, R₆ and R₇, which may be the same or different, represent H, alkyl, Y or -alkyl-Y as defined above or two of the vicinal radicals for a chemical bond between the two ring atoms to which they are attached, and the other two have the meanings given above, or two of the geminal radicals together with the carbon atom to which they are attached represent a carbonyl group or its thio analogue,
R₁₄ represents H, alkyl, aryl or aralkyl,
X represents O, S, SO, SO₂, NR₁₀ or CR₁₁R₁₂, where R₁₀ represents H, alkyl or alkyl-Y as defined above or aryl, which is optionally substituted by one or more halogen, alkyl or alkoxy, and R₁₁ and R₁₂, which can be the same or different and have the meanings given for R₄, R₅, R₆ and R₇,
B represents CH₂, and
a represents 0, 1 or 2, and
their optical isomers, salts and esters.

2. Compounds according to claim 1 of formula I, wherein little least one of the radicals R₆ or R₇ for alkyl, Y, or alkyl-Y stands.

3. Compounds according to claim 1 or 2 of formula I, wherein AY represents a group which is selected from the following formulas III to VI wherein R₁₃ is H or alkyl and Y have the meanings given in claim 1.

4. Compounds according to any one of claims 1-3 of formula I, where Y is COOR₁₄, where R₁₄ are the specified Has meanings.

5. Compounds according to claim 3 of formula I, wherein R₁₃ a Is hydrogen atom.

6. Compounds according to any one of the preceding claims Formula I, wherein R₁₄ for H or alkyl, preferably for Methyl.

7. Compounds according to any one of the preceding claims Formula I, wherein R₃ is A-Y.

8. Compounds according to any one of the preceding claims Formula I, wherein two of the radicals R₁, R₂ and R₃, the same or can be different for a hydrogen atom, a phenyl radical, one by one to three halogen atoms or CF₃ substituted phenyl or a 5- or 6- membered, monocyclic aromatic heterocyclic Balance, optionally by one to three halogen atoms may be substituted.

9. Compounds according to claim 8 of formula I, wherein R₁ is H. or phenyl and R₂ is phenyl or halogen substituted phenyl.

10. Compounds according to any one of claims 1 to 7 of the formula I, wherein one or two of the radicals R₁, R₂ and R₃ for one 5- or 6-membered, mono- or bicyclic, aromatic, heterocyclic radical, which, as above defined, optionally substituted.

11. Compounds according to claim 10, wherein it is heterocyclic residue around a thiophene, pyrrole, Imidazole, thiazole, thiadiazole, furan, oxazole, Isoxazole, pyridine, pyrimidine, benzofuran or Quinoline residue.

12. Compounds according to any one of the preceding claims Formula I, wherein X is O, S, SO, SO₂ or NR₁₀, wherein R₁₀ represents H, COOalkyl, CH₂-CO₂H, alkyl or phenyl.

13. Compounds according to any one of claims 1-11 of formula II where X is CR₁₁R₁₂ and R₁-R₇, R₁₁ and R₁₂ have the meanings given and a is preferably 0.

14. Pharmaceutical composition containing at least one Connection according to one of claims 1 to 13, optionally in combination with pharmaceutical compatible carriers and / or additives.

15. Use of at least one connection according to one of the Claims 1 to 13 for the treatment or prevention of Diseases related to inhibitors of hydroxymethyl address glutaryl coenzyme A reductase.

16. Use according to claim 15 for prevention or treatment of diseases due to a decrease in lipid levels speak to.

17. Use according to claim 16 for prevention or treatment of diseases that are due to a lowering of the Respond to cholesterol levels, especially of Arteriosclerosis.