DE19845446A1 - New hydroxy, alkoxy, acyloxy and oxo substituted pyrrolizine derivatives useful for treatment of rheumatic and allergic disorders, e.g. psoriasis, urticaria and eczema - Google Patents
New hydroxy, alkoxy, acyloxy and oxo substituted pyrrolizine derivatives useful for treatment of rheumatic and allergic disorders, e.g. psoriasis, urticaria and eczemaInfo
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Abstract
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft antiinflammatorische Oxo- und Hydroxyderivate von Pyrrolizinen, pharmazeutische Mittel, welche diese Verbindungen enthalten und ihre Anwendung in der Pharmazie.The present invention relates to anti-inflammatory oxo and Hydroxy derivatives of pyrrolizines, pharmaceutical agents which contain these compounds and their use in pharmacy.
Pharmakologisch wirksame Pyrrolizinverbindungen, welche die 5- Lipoxygenase (5-LO) und die Cyclooxygenase 1 und 2 (Cox-1 und Cox- 2) inhibieren, sind bereits bekannt. Beispielsweise werden anti phlogistisch wirksame Pyrrolizinverbindungen beschrieben in Arch. Pharm. 319, 231-234 (1986); 318, 661-663 (1985); 318, 663-664 (1985); 319, 500-505 (1986); 319, 749-755 (1986); 327, 509-514 (1994); 330, 307-312 (1997) sowie in J. Med. Chem. 1987, 30, 820- 823 und 1994, 37, 1894-1897. Die erfolgversprechendste Verbindung dieses Typs ist die 6-(4-Chlorphenyl)-7-phenyl-2,3-dihydropyrrolo- [1,2-a]pyrrolverbindung ML 3000, s. Drugs of the Future, 1995, 20 (10): 1007-1009. Sie unterdrückt die Freisetzung von Leukotrienen, Thromboxanen und Prostaglandinen. Die inhibitorische Wirkung auf die Bildung der Leukotriene und der Prostaglandine ist bei dieser Struktur ausgewogen, schädliche Effekte einer reinen Hemmwirkung auf Cyclooxygenase 1 und 2 (Cox-1 bzw. Cox-2) mit vermehrter Bil dung von Leukotrienen werden hier nicht beobachtet. Bei allen die sen Verbindungen ist die 1-Stellung des Pyrrolizingerüstes unsub stituiert.Pharmacologically active pyrrolizine compounds which Lipoxygenase (5-LO) and Cyclooxygenase 1 and 2 (Cox-1 and Cox- 2) inhibit are already known. For example, anti logistically effective pyrrolizine compounds described in Arch. Pharm. 319: 231-234 (1986); 318: 661-663 (1985); 318, 663-664 (1985); 319: 500-505 (1986); 319: 749-755 (1986); 327, 509-514 (1994); 330, 307-312 (1997) and in J. Med. Chem. 1987, 30, 820- 823 and 1994, 37, 1894-1897. The most promising connection this type is the 6- (4-chlorophenyl) -7-phenyl-2,3-dihydropyrrolo- [1,2-a] pyrrole compound ML 3000, see. Drugs of the Future, 1995, 20th (10): 1007-1009. It suppresses the release of leukotrienes, Thromboxanes and prostaglandins. The inhibitory effect on the formation of the leukotrienes and prostaglandins is with this Structure balanced, harmful effects of a pure inhibitory effect on cyclooxygenase 1 and 2 (Cox-1 and Cox-2) with increased bil The formation of leukotrienes is not observed here. All of them The 1-position of the pyrrolizine structure is unsub stitches.
Weitere Pyrrolizinverbindungen sind in der US 5,260,451 sowie in
WO 95/32970; WO 95/32971; und WO 95/32972 beschrieben. Diese Ver
bindungen besitzen die Strukturformel
Further pyrrolizine compounds are described in US 5,260,451 and in WO 95/32970; WO 95/32971; and WO 95/32972. These compounds have the structural formula
Allen Verbindungen ist ein anelliertes Diarylpyrrol-Strukturelement und ein dritter acider Rest R3 gemeinsam. Die Verbindungen zeichnen sich durch hohe Lipophilie, gute Bioverfügbarkeit und mittlere Halbwertzeiten aus.All compounds have a fused diarylpyrrole structural element and a third acidic residue R3 together. Draw the connections characterized by high lipophilicity, good bioavailability and medium Half-lives off.
Gemäß der allgemeinen Offenbarung in WO 95/32970 und WO 95/32971 kann X eine Carbonylgruppe bedeuten. Verbindungen dieses Typs sind jedoch nach den in den oben genannten WO-Publikationen und in der US 5,260,451 beschriebenen Verfahren nicht herstellbar.According to the general disclosure in WO 95/32970 and WO 95/32971 X can represent a carbonyl group. Are connections of this type however according to the in the above-mentioned WO publications and in the The method described in US Pat. No. 5,260,451 cannot be produced.
Die US 3,705,905 offenbart Verbindungen der Formel
US 3,705,905 discloses compounds of the formula
worin X für Methylen, α- oder β-Hydroxyethylen oder Carbonyl steht und R eine Hydroxymethylgruppe oder eine Formylgruppe bedeutet. Diese Verbindungen besitzen Antivirus-, Arititumor- oder immunosup pressive Aktivität.where X is methylene, α- or β-hydroxyethylene or carbonyl and R represents a hydroxymethyl group or a formyl group. These compounds have anti-virus, anti-tumor or immunosup pressive activity.
Weitere Pyrrolizinverbindungen, die zur Behandlung thrombotischer Erkrankungen brauchbar sind, sind in US 4,546,100 und US 4,684,658 offenbart.Other pyrrolizine compounds used to treat thrombotic Diseases are useful in US 4,546,100 and US 4,684,658 disclosed.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Verbindungen zur Verfü gung zu stellen, die im Vergleich zum Stand der Technik eine ebenso ausgewogene Wirkung auf hohem Niveau auf die beiden Schlüssel- Enzymsysteme der Arachidonsäurekaskade, nämlich die 5-Lipoxygenase und die Cyclooxygenasen ausüben.The object of the present invention was to provide connections to provide, which in comparison to the state of the art as well balanced effect at a high level on the two key Enzyme systems of the arachidonic acid cascade, namely 5-lipoxygenase and exercise the cyclooxygenases.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass diese Aufgabe durch Pyrrolizinverbindungen gelöst wird, welche in 1-Position eine Sau erstoffunktion, wie eine Carbonylgruppe, eine Hydroxygruppe oder eine Alkoxygruppe, aufweisen.Surprisingly, it has now been found that this task is accomplished by Pyrrolizine compounds is dissolved, which is a sow in the 1 position erstofffunktion, such as a carbonyl group, a hydroxy group or have an alkoxy group.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Pyrrolizinverbin
dungen der Formel I
The present invention therefore relates to pyrrolizine compounds of the formula I.
worin
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, für Aryl oder
einen aromatischen mono- oder bicyclischen, heterocyclischen
Rest stehen, der 1, 2 oder 3 Heteroatome aufweist, die unab
hängig voneinander ausgewählt sind unter N, O und S. wobei
die Reste R1 und R2 gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Gruppen,
die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Alkyl, Halo
gen CF3, Alkoxy, Aryloxy und CN, substituiert und gegebenen
falls mit Phenyl oder Naphthyl kondensiert sein können;
R3 für H, Alkyl, COOH, COOAlkyl, COOAlkPh, COCOOAlkyl, CHO oder
A-Y steht, wobei
A für C1-C8-Alkylen oder C2-C8-Alkenylen steht, das gegebe
nenfalls durch Hydroxyl oder Alkoxy substituiert sein
kann,
Y für COOH, SO3H, OPO(OH)2, OP(OH)2, Tetrazolyl, COOAlkyl,
SO3Alkyl, CHO oder OH steht;
Alk für C1-C4-Alkylen steht;
R4, R5, R6 und R7, die gleich oder verschiedenen sein können, für H
oder Alkyl stehen;
einer der Reste R8 und R9 für H oder Alkyl steht und der andere für
Hydroxyl, Alkoxy oder Acyloxy steht oder R8 und R9 zusammen
mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine
Carbonylgruppe stehen,
und die optischen Isomere, physiologisch verträglichen Salze und
physiologisch leicht hydrolysierbaren Ester davon.wherein
R1 and R2, which may be the same or different, represent aryl or an aromatic mono- or bicyclic, heterocyclic radical which has 1, 2 or 3 heteroatoms which are independently selected from N, O and S. where the radicals R1 and R2 are optionally substituted by 1, 2 or 3 groups which are selected independently of one another from alkyl, halogen CF 3 , alkoxy, aryloxy and CN, and can optionally be fused with phenyl or naphthyl;
R3 represents H, alkyl, COOH, COOalkyl, COOAlkPh, COCOOalkyl, CHO or AY, where
A represents C 1 -C 8 alkylene or C 2 -C 8 alkenylene, which may optionally be substituted by hydroxyl or alkoxy,
Y is COOH, SO 3 H, OPO (OH) 2 , OP (OH) 2 , tetrazolyl, COOalkyl, SO 3 alkyl, CHO or OH;
Alk represents C 1 -C 4 alkylene;
R4, R5, R6 and R7, which may be the same or different, are H or alkyl;
one of the radicals R8 and R9 represents H or alkyl and the other represents hydroxyl, alkoxy or acyloxy or R8 and R9 together with the carbon atom to which they are attached represent a carbonyl group,
and the optical isomers, physiologically acceptable salts and physiologically readily hydrolyzable esters thereof.
Die physiologisch verträglichen Salze können im vorliegenden Fall Säureadditions- oder Basenadditionssalze sein. Für Säureadditions salze verwendet man anorganische Säuren, wie Salzsäure, Schwefel säure oder Phosphorsäure, oder organische Säuren, wie Weinsäure, Milchsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Mandelsäure Ascorbinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Gluconsäure und dergleichen.The physiologically tolerated salts can in the present case Acid addition or base addition salts. For acid additions salts use inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfur acid or phosphoric acid, or organic acids, such as tartaric acid, Lactic acid, citric acid, malic acid, mandelic acid ascorbic acid, Maleic acid, fumaric acid, gluconic acid and the like.
Zu Basenadditionssalzen zählen Salze der Verbindungen der Formel I mit anorganischen Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder mit organischen Basen, wie Mono-, Di- oder Triethanolamin.Base addition salts include salts of the compounds of the formula I. with inorganic bases, such as sodium or potassium hydroxide or with organic bases, such as mono-, di- or triethanolamine.
Physiologisch leicht hydrolysierbare Ester der Verbindungen der Formel I sind beispielsweise Alkyl-, Pivaloyloxymethyl-, Acetoxyme thyl-, Phthalidyl-, Indanyl- und Methoxymethylester.Physiologically easily hydrolyzable esters of the compounds of the Formula I are, for example, alkyl, pivaloyloxymethyl, acetoxyme thyl, phthalidyl, indanyl and methoxymethyl esters.
Soweit die erfindungsgemäßen Verbindungen Asymmetriezentren aufwei sen, sind Racemate sowie optische Isomere (Enantiomere, Diastereo mere) umfasst.Insofar as the compounds according to the invention have centers of asymmetry sen, are racemates and optical isomers (enantiomers, diastereo mere).
Der Ausdruck "Alkyl, Alkoxy etc." umfasst geradkettige oder ver zweigte Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl, n-, i- oder t-Butyl, n-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl etc.The expression "alkyl, alkoxy etc." includes straight chain or ver branched alkyl groups, such as methyl, ethyl, n- and i-propyl, n-, i- or t-butyl, n-pentyl, neopentyl, n-hexyl etc.
Soweit nicht anders angegeben, steht "Alkyl" vorzugsweise für C1-C8- Alkyl, insbesondere C1-C6-Alkyl und besonders bevorzugt für C1-C4- Alkyl. Unless otherwise stated, "alkyl" preferably represents C 1 -C 8 alkyl, in particular C 1 -C 6 alkyl and particularly preferably C 1 -C 4 alkyl.
"Aryl" steht vorzugsweise für Naphthyl und insbesondere für Phenyl."Aryl" preferably represents naphthyl and especially phenyl.
Der Ausdruck "Halogen" umfasst ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Iod atom und insbesondere ein Fluor- oder Chloratom.The term "halogen" includes fluorine, chlorine, bromine or iodine atom and in particular a fluorine or chlorine atom.
"Alkylen" oder "Alkenylen" steht für geradkettige oder verzweigte Alkylen- oder Alkenylengruppen mit vorzugsweise 1 bis 6 bzw. 2 bis 6 und insbesondere 1 bis 4 bzw. 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Die Al kylengruppe und insbesondere die Methylengruppe ist bevorzugt."Alkylene" or "alkenylene" stands for straight-chain or branched Alkylene or alkenylene groups with preferably 1 to 6 or 2 to 6 and in particular 1 to 4 or 2 to 4 carbon atoms. The Al kylene group and especially the methylene group is preferred.
"Acyl" steht für RCO, wobei R vorzugsweise. die oben für "Alkyl" und "Aryl" angegebenen Bedeutungen besitzt. Acetyl ist besonders bevor zugt."Acyl" stands for RCO, with R preferably. the above for "alkyl" and "Aryl" has the meanings given. Acetyl is especially imminent moves.
Bei dem "aromatischen heterocyclischen Rest" handelt es sich insbe sondere um einen 5- und 6gliedrigen heterocyclischen Rest, der wie oben angegeben substituiert und kondensiert sein kann. Beispiele sind ein Thiophen-, Pyrrol-, Imidazol-, Thiazol-, Thiadiazol, Fu ran-, Oxazol-, Isoxazol-, Pyridin-, Pyrimidin-, Benzofuran- oder Chinolinrest. Wenn der Heterozyklus substituiert ist, sind 1, 2 oder 3 Substituenten vorhanden, die ausgewählt sind unter Halogen, CF3, C1-C8-Alkyl und C1-C8-Alkoxy. Bevorzugt ist ein Thiophen- oder Halogen-, insbesondere chlorsubstituierter, Thiophenrest, ein Fu ran-, Pyridin-, Benzofuran- oder Chinolinrest.The "aromatic heterocyclic radical" is in particular a 5- and 6-membered heterocyclic radical which can be substituted and condensed as indicated above. Examples are a thiophene, pyrrole, imidazole, thiazole, thiadiazole, fu ran, oxazole, isoxazole, pyridine, pyrimidine, benzofuran or quinoline residue. If the heterocycle is substituted, there are 1, 2 or 3 substituents which are selected from halogen, CF 3 , C 1 -C 8 alkyl and C 1 -C 8 alkoxy. Preference is given to a thiophene or halogen, in particular chlorine-substituted, thiophene residue, a furan, pyridine, benzofuran or quinoline residue.
Die Substituenten der Arylgruppe sind vorzugsweise ausgewählt unter Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor und CF3. Wenn es sich bei der Arylgruppe um einen Phenylring handelt, befinden sich die Sub stituenten vorzugsweise in m- und/oder p-Stellung.The substituents of the aryl group are preferably selected from halogen, in particular fluorine or chlorine and CF 3 . If the aryl group is a phenyl ring, the substituents are preferably in the m and / or p position.
Besonders bevorzugt stehen R1 und R2 für Phenyl, halogensubstitu iertes Phenyl (substituiert mit 1 oder 2 Halogenatomen, insbesonde re Chloratomen), Thienyl oder Benzofuranyl. Insbesondere bevorzugt stehen R1 für Phenyl und R2 für Phenyl, das mit 1 oder 2 Halogena tomen, insbesondere Chloratomen, substituiert ist.R1 and R2 are particularly preferably phenyl, halogen substituent ized phenyl (substituted with 1 or 2 halogen atoms, especially chlorine atoms), thienyl or benzofuranyl. Particularly preferred R1 is phenyl and R2 is phenyl, that with 1 or 2 halo toms, especially chlorine atoms, is substituted.
Verbindungen der Formel I, worin R3 für COOAlkyl, COOAIkPhenyl, CO COOAlkyl oder A-Y, wobei A und Alk die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Y für COOAlkyl, SO3Alkyl oder OH steht, sind Zwischen produkte, die für die Herstellung der pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Formel I brauchbar sind. Pharmakologisch wirksame Verbindungen der Formel I sind somit solche, worin R3 für H, Alkyl, COOH, CHO oder A-Y steht, wobei A die oben angegebenen Bedeutungen besitzt und Y für COOH, SO3H, OPO(OH)2, PO(OH)2, CHO oder Tetrazolyl steht.Compounds of the formula I in which R3 is COOalkyl, COOAIkPhenyl, CO COOalkyl or AY, where A and Alk have the meanings given above and Y is COOalkyl, SO 3 alkyl or OH, are intermediate products which are used for the preparation of the pharmacologically active compounds of formula I are useful. Pharmacologically active compounds of the formula I are therefore those in which R3 is H, alkyl, COOH, CHO or AY, where A has the meanings indicated above and Y is COOH, SO 3 H, OPO (OH) 2 , PO (OH) 2 , CHO or tetrazolyl.
Vorzugsweise steht R3 für H, Alkyl, COOH, CHO oder A-Y, wobei A für C1-C8-Alkylen steht, das gegebenenfalls durch OH substituiert ist, und Y für COOH steht.R3 is preferably H, alkyl, COOH, CHO or AY, where A is C 1 -C 8 -alkylene which is optionally substituted by OH and Y is COOH.
Die Reste R6 und R7 stehen vorzugsweise für H und die Reste R4 und R5 vorzugsweise für Alkyl, insbesondere Methyl.The radicals R6 and R7 are preferably H and the radicals R4 and R5 preferably for alkyl, especially methyl.
Eine bevorzugte Ausführungsform sind Verbindungen der Formel I, worin R1 für Phenyl, R2 für Phenyl, das mit 1 oder 2 Halogenatomen, insbesondere Chloratomen, substituiert ist; R3 für H, COOH, CHO, CH2COOH oder CH(OH)COOH steht; und R4 bis R9 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.A preferred embodiment are compounds of the formula I in which R1 is phenyl, R2 is phenyl which is substituted by 1 or 2 halogen atoms, in particular chlorine atoms; R3 represents H, COOH, CHO, CH 2 COOH or CH (OH) COOH; and R4 to R9 have the meanings given above.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt durch Oxidation in 1-Position. Als Ausgangsverbindungen dienen dabei Ver bindungen der Formel II, siehe das nachfolgende Syntheseschema 1. Die Herstellung der Verbindungen der Formel II erfolgt gemäß den im oben genannten Stand der Technik und insbesondere gemäß den in US 5,260,451 und WO 95/32970, WO 95/32971 und WO 95/32972 beschriebe nen Verfahren.The compounds according to the invention are prepared by Oxidation in 1 position. Ver serves as the starting compounds Compounds of formula II, see the following synthesis scheme 1. The compounds of formula II are prepared in accordance with above-mentioned prior art and in particular according to the in US 5,260,451 and WO 95/32970, WO 95/32971 and WO 95/32972 procedure.
Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R3 für COOH, COOAlkyl, COOAlkPhenyl, COCOOAlkyl oder CHO steht, werden die Ver bindungen der Formel II in bekannter Weise mit N-Bromsuccinimid (NBS) in Gegenwart eines Radikalstarters, wie Azo-bis-isobutyro nitril in einem chlorierten Lösungsmittel, wie Tetrachlorkohlen stoff, umgesetzt. Die Reaktionstemperatur wird so gewählt, dass die radikalische Reaktion abläuft, beispielsweise bei 70 bis 90°C.For the preparation of compounds of the formula I in which R3 is COOH, COOAlkyl, COOAlkPhenyl, COCOOAlkyl or CHO, the Ver Compounds of formula II in a known manner with N-bromosuccinimide (NBS) in the presence of a radical initiator, such as azo-bis-isobutyro nitrile in a chlorinated solvent such as carbon tetrachloride fabric, implemented. The reaction temperature is chosen so that the radical reaction takes place, for example at 70 to 90 ° C.
Bei Verwendung von 1 Moläquivalent N-Bromsuccinimid erhält man die in 1-Position bromierte Verbindung der Formel III. Diese wiederum kann dann mit Acylaten, beispielsweise Natriumacetat oder Alkohola ten, wie Natriummethylat oder Natriumethylat, zu den entsprechenden Verbindungen der Formel Ic und Id umgesetzt werden. Die Umsetzungen werden in bekannter Weise durchgeführt, die Umsetzung mit den Acy laten erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dime thylformamid (DMF), bei 70 bis 90°C. Die Umsetzung der Verbindun gen der Formel III mit Alkoholaten erfolgt zweckmäßigerweise in dem entsprechenden Alkohol. Alternativ können die Verbindungen der For mel III, ohne aus der Reaktionsmischung isoliert zu werden, direkt mit einem Alkohol zu den Verbindungen der Formel Ib umgesetzt wer den.When using 1 molar equivalent of N-bromosuccinimide, the Compound of the formula III brominated in the 1-position. This in turn can then with acylates, for example sodium acetate or alcohol ten, such as sodium methylate or sodium ethylate, to the corresponding Compounds of formula Ic and Id are implemented. The implementations are carried out in a known manner, the reaction with the Acy laten is carried out in an inert solvent, for example dime thylformamide (DMF), at 70 to 90 ° C. The implementation of the connection gene of formula III with alcoholates is conveniently carried out in the appropriate alcohol. Alternatively, the connections of For mel III, without being isolated from the reaction mixture, directly implemented with an alcohol to the compounds of formula Ib the.
Alternativ kann man eine Verbindung der Formel II mit einem Molä quivalent NBS in einem chlorierten Lösungsmittel in Anwesenheit von Wasser zu einer Verbindung der Formel Ia umsetzen. Mit einem weite ren Moläquivalent NBS erhält man dann eine Verbindung der Formel Ib.Alternatively, you can a compound of formula II with a Molä equivalent of NBS in a chlorinated solvent in the presence of Convert water to a compound of formula Ia. With a wide one Ren molar equivalent of NBS then gives a compound of the formula Ib.
In den Syntheseschemata hat Acyl die oben angegebenen Bedeutungen. R steht für einen Alkylrest. In the synthesis schemes, acyl has the meanings given above. R represents an alkyl radical.
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I, worin R3 für ein Was serstoffatom steht, werden durch Oxidationsmittel bevorzugt am Pyrrolkern angegriffen, siehe Arch. Pharm. 318, 661-663 (1985); 663-664 (1985); 319, 231-234 (1986) und 312, 896-907 (1985). Ver bindungen der Formel I, worin R3 für einen aliphatischen Rest (beispielsweise CH2COOH, CH3) steht, werden bevorzugt an diesen ali phatischen Substituenten angegriffen. Zur Herstellung von Verbin dungen der Formel I, worin R3 für ein Wasserstoffatom steht, wird daher die reaktive 5-Position zunächst blockiert. Wie im Synthese schema 2 gezeigt, erfolgt dies ausgehend von Verbindungen der For mel V, deren Herstellung ebenfalls in dem oben genannten Stand der Technik und insbesondere in US 5,269,451 und WO 95/32970, WO 95/32971 und WO 95/32972 beschrieben ist, durch Einführung einer Acylfunktion. Zu diesem Zweck wird eine Verbindung der Formel V mit Chlorameisensäuretrichlormethylester in einem inerten Lösungsmit tel, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan, umgesetzt und der intermediär enthaltene Ester mit Methanol zur Reaktion gebracht, wobei man eine Verbindung der Formel VI erhält. Diese wird dann analog Syntheseschema 1 mit 2 Moläquivalenten N-Bromsuccinimid in Tetrachlorkohlenstoff und in Anwesenheit von Wasser zu einer Ver bindung der Formel Ie umgesetzt. Durch basische Esterspaltung in üblicher Weise, beispielsweise mit Kaliumhydroxid in Methanol oder Wasser, erhält man die Carbonsäure der Formel Is. Diese wiederum kann bei 250 bis 350°C zu einer Verbindung der Formel Ig (R3 = H) decarboxyliert werden. Die Verbindungen der Formel Ig können dann mit üblichen Methoden an der Position 5 funktionalisiert werden, beispielsweise durch Vilsmeyer-Formylierurlg mit Phosphoroxichlorid in Dimethylformamid (DMF) zu einer Verbindung der Formel Is. Alter nativ kann die Ketogruppe in 1-Position der Verbindung Ig zur Alko holfunktion reduziert werden, beispielsweise mit komplexen Hydri den, wie Lithiumaluminiumhydrid. Die Alkoholfunktion in 5-Position kann dann in üblicher Weise verethert oder- verestert werden, wobei man Verbindungen der Formel Ic und Id (R3 = H) erhält.Compounds of the formula I according to the invention, in which R3 stands for a hydrogen atom, are preferably attacked by oxidizing agents on the pyrrole nucleus, see Arch. Pharm. 318, 661-663 (1985); 663-664 (1985); 319, 231-234 (1986) and 312, 896-907 (1985). Compounds of the formula I in which R3 is an aliphatic radical (for example CH 2 COOH, CH 3 ) are preferably attacked on these aliphatic substituents. To prepare compounds of the formula I in which R3 represents a hydrogen atom, the reactive 5-position is therefore initially blocked. As shown in synthesis scheme 2, this takes place starting from compounds of formula V, the preparation of which is also described in the abovementioned prior art and in particular in US Pat. No. 5,269,451 and WO 95/32970, WO 95/32971 and WO 95/32972, by introducing an acyl function. For this purpose, a compound of formula V is reacted with chloroformic acid trichloromethyl ester in an inert solvent, for example tetrahydrofuran or dioxane, and the intermediate ester is reacted with methanol to give a compound of formula VI. This is then implemented analogously to synthesis scheme 1 with 2 molar equivalents of N-bromosuccinimide in carbon tetrachloride and in the presence of water to give a compound of the formula Ie. By basic ester cleavage in a conventional manner, for example with potassium hydroxide in methanol or water, the carboxylic acid of the formula Is is obtained. This in turn can be decarboxylated at 250 to 350 ° C. to a compound of the formula Ig (R3 = H). The compounds of the formula Ig can then be functionalized at position 5 using conventional methods, for example by Vilsmeyer-Formylierurlg with phosphorus oxychloride in dimethylformamide (DMF) to give a compound of the formula Is fetch function can be reduced, for example with complex hydrides such as lithium aluminum hydride. The alcohol function in the 5-position can then be etherified or esterified in a customary manner, giving compounds of the formula Ic and Id (R3 = H).
Alternativ kann die Verbindung der Formel VI mit einem Moläquiva lent N-Bromsuccinimid und anschließend mit einem Alkoholat zu einer Verbindung der Formel Ii umgesetzt werden. Durch Esterspaltung und Decarboxylierung in der oben angegebenen Weise erhält man die Ver bindungen der Formel Ij und Ik. Alternatively, the compound of formula VI with a mole equiva lent N-bromosuccinimide and then with an alcoholate into one Compound of formula Ii are implemented. By ester splitting and Decarboxylation in the manner given above gives Ver bonds of formula Ij and Ik.
Eine Alternative zur Einführung einer Acylfunktion in eine Verbin dung der Formel V besteht in dem im Syntheseschema 3 gezeigten Weg. Dabei wird eine Verbindung der Formel V mit Oxalsäureethylester chlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie THF oder Dioxan, zu ei ner Verbindung der Formel XV umgesetzt. Diese wiederum wird, wie bereits im Zusammenhang mit dem Syntheseschema 2 beschrieben, mit 2 Moläquivalenten N-Bromsuccinimid zu einer Verbindung der Formel Il oxidiert, die nach Hydrolyse (basische Esterspaltung wie oben be schrieben) eine Verbindung der Formel Im ergibt. Alternativ kann eine Verbindung der Formel XV mit einem Moläquivalent N-Bromsuccin imid und anschließend mit einem Alkoholat zu einer Verbindung der Formel In umgesetzt werden, die in üblicher Weise zu der freien Säure Io hydrolysiert werden kann. Die Verbindung der Formel Io kann weiter derivatisiert werden durch Reduktion der α-Ketogruppe des Substituenten in 5-Position durch Huang Minlon-Reduktion mit Hydrazin und Base. Man erhält dabei eine Verbindung der Formel Ip. Eine Reduktion einer Verbindung der Formel Io mit einem komplexen Hydrid, beispielsweise Natriumborhydrid in Wasser oder einem wäss rigen Alkohol, ergibt die Verbindung Iq.An alternative to introducing an acyl function into a verb Formation of formula V consists in the way shown in synthesis scheme 3. Here, a compound of formula V with ethyl oxalate chloride in an inert solvent such as THF or dioxane ner compound of formula XV implemented. This in turn will be like already described in connection with synthesis scheme 2, with 2 Molar equivalents of N-bromosuccinimide to a compound of formula II oxidized, which after hydrolysis (basic ester cleavage as above wrote) gives a compound of formula Im. Alternatively, you can a compound of formula XV with one molar equivalent of N-bromosuccin imide and then with an alcoholate to a compound of Formula to be implemented in the usual way to the free Acid Io can be hydrolyzed. The connection of the formula Io can be further derivatized by reducing the α-keto group of the substituent in the 5-position by Huang Minlon reduction Hydrazine and base. This gives a compound of the formula Ip. A reduction of a compound of the formula Io with a complex one Hydride, for example sodium borohydride in water or an aq alcohol, the compound gives Iq.
Der oben bereits erwähnte oxidative Angriff von N-Bromsuccinimid auf aliphatische Substituenten in 5-Position der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich durch Einführung stark raumerfüllender Schutzgruppen im Bereich dieser Position verhindern. Die Synthese erfolgt dabei ausgehend von Verbindungen der Formel IV, deren Her stellung ebenfalls im oben genannten Stand der Technik und insbe sondere in US 5,260,451 und WO 95/32970, WO 95/32971 und WO 95/32972 beschrieben ist, nach den im Syntheseschema 4 beschrie benen Verfahren. Dabei wird eine Verbindung der Formel IV mit einem stark verzweigten Alkohol, wie t-Butanol oder Neopentylalkohol, in Anwesenheit eines Aktivierungsmittels, beispielsweise Carbonyldii midazol, in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, zu einer Verbindung der Formel XXI verestert. Der Ester XXI wird, wie im Zusammenhang mit Syntheseschema 2 beschrieben, mit 2 Moläquivalenten N-Bromsuccinimid in eine. Verbindung der Formel Ir überführt, die nach Esterspaltung und Decarboxylierung eine Verbin dung der Formel Is bzw. It ergibt. Alternativ kann der Ester XXI mit einem Moläquivalent N-Bromsuccinimid und anschließend mit Alko holat zu einer Verbindung der Formel Iu umgesetzt werden. Esterhy drolyse und Decarboxylierung ergibt dann eine Verbindung der Formel Iv und Iw. The oxidative attack of N-bromosuccinimide already mentioned above to aliphatic substituents in the 5-position of the invention Connections can be made more space-filling by introducing them Prevent protection groups in the area of this position. The synthesis takes place starting from compounds of formula IV, the Her position also in the above-mentioned prior art and esp in particular in US 5,260,451 and WO 95/32970, WO 95/32971 and WO 95/32972 is described, according to those described in synthesis scheme 4 procedure. A compound of formula IV with a strongly branched alcohol, such as t-butanol or neopentyl alcohol Presence of an activating agent, for example carbonyldii midazole, in an inert solvent such as tetrahydrofuran or Dioxane, esterified to a compound of formula XXI. Ester XXI is, as described in connection with synthesis scheme 2, with 2 molar equivalents of N-bromosuccinimide in one. Compound of the formula Ir transferred a verb after ester cleavage and decarboxylation of the formula Is or It results. Alternatively, the ester XXI with one molar equivalent of N-bromosuccinimide and then with Alko be converted into a compound of formula Iu. Esterhy Drolysis and decarboxylation then gives a compound of the formula Iv and Iw.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen in vitro und in vivo Hem mung der Freisetzung verschiedener Mediatoren der Arachidonsäure kaskade, insbesondere der 5-Lipoxygenase und der Cyclooxygenasen 1 und 2 und daher eine ausgeprägte antiinflammatorische Aktivität. Sie eignen sich somit zur Behandlung von Erkrankungen, bei denen erhöhte Freisetzungsraten der Eicosanoid-Mediatoren für die Entste hung bzw. den Progredientenverlauf dieser Erkrankungen verantwort lich sind. Insbesondere sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises und zur Prävention von allergisch induzierten Erkrankungen brauchbar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wirksame Antiphlogi stika, Analgetika, Antipyretika, Antiallergika und Broncholytika dar und daher zur Prophylaxe des anaphylaktischen und septischen Schocks sowie zur Behandlung dermatologischer Erkrankungen, wie Psoriasis, Urtikaria, akute und chronische Exantheme allergischer und nicht-allergischer Genese brauchbar.The compounds according to the invention show hem in vitro and in vivo release of various mediators of arachidonic acid cascade, especially 5-lipoxygenase and cyclooxygenases 1 and 2 and therefore a pronounced anti-inflammatory activity. They are therefore suitable for the treatment of diseases in which increased release rates of the eicosanoid mediators for the muck hung or responsible for the progression of these diseases are. In particular, the compounds of the invention are for Treatment of diseases of the rheumatic type and for Prevention of allergy-induced diseases can be used. The Compounds according to the invention are therefore effective anti-inflammatories stika, analgesic, antipyretic, antiallergic and broncholytic and therefore for the prophylaxis of anaphylactic and septic Shocks as well as for the treatment of dermatological diseases, such as Psoriasis, urticaria, acute and chronic allergic rashes and non-allergic genesis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen erhöhte chemische Sta bilität, parenterale Anwendbarkeit, verbesserte enterale Bioverfüg barkeit und kürzere Halbwertszeiten.The compounds of the invention have increased chemical Sta bilinity, parenteral applicability, improved enteral bioavailability availability and shorter half-lives.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder als einzelne therapeutische Wirkstoffe oder als Mischungen mit anderen therapeu tischen Wirkstoffen verabreicht werden. Sie können als solche ver abreicht werden, im allgemeinen werden sie jedoch in Form pharma zeutischer Mittel verabreicht, d. h. als Mischungen der Wirkstoffe mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln. Die Verbindungen oder Mittel können oral oder parenteral verab reicht werden, vorzugsweise werden sie jedoch in oralen Dosierungs formen gegeben.The compounds of the invention can be used either individually therapeutic agents or as mixtures with other therapeu active ingredients are administered. As such, you can ver be submitted, but generally they are in the form of pharma medicinal agent administered, d. H. as mixtures of the active ingredients with suitable pharmaceutical carriers or diluents. The compounds or agents can be administered orally or parenterally be enough, but preferably they are in oral dosage given shape.
Die Art des pharmazeutischen Mittels und des pharmazeutischen Trä gers bzw. Verdünnungsmittels hängt von der gewünschten Verabrei chungsart ab. Orale Mittel können beispielsweise als Tabletten oder Kapseln vorliegen und können übliche Exzipienzien enthalten, wie Bindemittel (z. B. Sirup, Akazia, Gelatine, Sorbit, Tragant oder Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z. B. Lactose, Zucker, Maisstär ke, Calciumphosphat, Sorbit oder Glycin), Gleitmittel (z. B. Magne siumstearat, Talcum, Polyethylenglykol oder Siliciumdioxid), disin tegrierende Mittel (z. B. Stärke) oder Netzmittel (z. B. Natrium laurylsulfat). Orale flüssige Präparate können in Form wässriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren oder Sprays usw. vorliegen oder können als Trockenpulver zur Rekon stitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vorlie gen. Derartige flüssige Präparate können übliche Additive, bei spielsweise Suspendiermittel, Geschmacksstoffe, Verdünnungsmittel oder Emulgatoren, enthalten. Für die parenterale Verabreichung kann man Lösungen oder Suspensionen mit üblichen pharmazeutischen Trä gern einsetzen.The type of pharmaceutical agent and pharmaceutical carrier gers or diluent depends on the desired administration type of consultation. Oral agents can be taken, for example, as tablets or Capsules are present and can contain conventional excipients, such as Binder (e.g. syrup, acacia, gelatin, sorbitol, tragacanth or Polyvinyl pyrrolidone), fillers (e.g. lactose, sugar, corn starch ke, calcium phosphate, sorbitol or glycine), lubricants (e.g. magne sium stearate, talc, polyethylene glycol or silicon dioxide), disine tegrating agents (e.g. starch) or wetting agents (e.g. sodium lauryl sulfate). Oral liquid preparations can be in the form of watery or oily suspensions, solutions, emulsions, syrups, elixirs or sprays etc. are available or can be reconstituted as dry powder stitution with water or another suitable vehicle Such liquid preparations can be conventional additives for example suspending agents, flavors, diluents or emulsifiers. Can be used for parenteral administration solutions or suspensions with usual pharmaceutical carriers like to use.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder Mittel können an ein Säuge tier (Mensch und Tier) in Dosen von etwa 0,5 mg bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Sie können in einer Einzeldosis oder in mehreren Dosen verabreicht werden.The compounds or agents according to the invention can be sucked on animal (human and animal) in doses of about 0.5 mg to about 100 mg each kg body weight per day. You can in one Single dose or in multiple doses.
Das Wirkungsspektrum der Verbindungen wurde anhand folgender Test systeme untersucht:The spectrum of activity of the compounds was determined using the following test systems examined:
Als Quelle für die 5-Lipoxygenase dienen menschliche Granulozyten. Durch Stimulation mit Calcium-Ionophor A 23187 wird LTB4 (Leuko trien B4) aus endogener Arachidonsäure gebildet. Die Isolierung der Granulozyten und die Durchführung der Enzymreaktion erfolgt nach bekannten Verfahren (siehe Arch. Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997)).Human granulocytes serve as the source of the 5-lipoxygenase. By stimulation with calcium ionophore A 23187 LTB 4 (leukotriene B 4 ) is formed from endogenous arachidonic acid. The granulocytes are isolated and the enzyme reaction is carried out by known methods (see Arch. Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997)).
Das mit Heparin vor Gerinnung geschützte Blut wird über einem dis kontinuierlichen Percoll®-Gradienten zentrifugiert und die Granulo zytenschicht abpipettiert. Nach Lyse der Erythrozyten werden die Granulozyten mehrmals gewaschen und anschließend auf eine bestimmte Zellzahl eingestellt. Die Enzymreaktion wird dann in An- bzw. Abwe senheit der Testsubstanz nach Zugabe von Ca2+ mit Calcium-Ionophor A 23187 gestartet. Die Synthese der Leukotriene wird nach 1,5 Minuten gestoppt. Die Proben werden abzentrifugiert, der Überstand ver dünnt. Die quantitative Bestimmung von LTB4 erfolgt mittels ELISA.The blood, which is protected against coagulation with heparin, is centrifuged over a continuous Percoll® gradient and the granulocyte layer is pipetted off. After lysis of the erythrocytes, the granulocytes are washed several times and then adjusted to a certain number of cells. The enzyme reaction is then started with calcium ionophore A 23187 in the presence or absence of the test substance after addition of Ca 2+ . The synthesis of the leukotrienes is stopped after 1.5 minutes. The samples are centrifuged off and the supernatant diluted. LTB 4 is determined quantitatively by means of ELISA.
Bei diesem Testsystem wird die von menschlichen Thrombozyten nach Zusatz von Calcium-Ionophor gebildete Prostaglandin E2-Menge mit tels ELISA bestimmt. Dabei werden die Thrombozyten nach Zentrifuga tion über einen diskontinuierlichen Percoll®-Gradienten gewonnen. Die Enzymreaktion und die Bestimmung der gebildeten Metaboliten er folgt prinzipiell wie bei der Bestimmung der 5-Lipoxygenase- Hemmung. Unterschiede bestehen hinsichtlich der Inkubationszeit. Weiterhin ist die Zugabe eines Thromboxansynthase-Hemmstoffes not wendig (siehe Arch. Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997)).In this test system, the amount of prostaglandin E 2 formed by human platelets after the addition of calcium ionophore is determined using an ELISA. The platelets are obtained after centrifugation via a discontinuous Percoll® gradient. The enzyme reaction and the determination of the metabolites formed are basically the same as for the determination of 5-lipoxygenase inhibition. There are differences in the incubation period. Furthermore, the addition of a thromboxane synthase inhibitor is necessary (see Arch. Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997)).
COX2 (aus Placenta des Schafs) wird mit Testsubstanz 10 min bei 4°C vorinkubiert, dann mit Arachidonsäure (5 µM) bei 25°C 10 min sti muliert. Als Referenz dient Diclofenac (IC50(COX2) = 3,0 10-6 M). Die Bestimmung erfolgt in 3 Verdünnungen (10-7, 10-6, 10-5 M), Die PGE2- Konzentrationen werden mittels ELISA quantifiziert (siehe Mitchell, J. A. et al. Proc. Nat. Acad. Sci 90 : 11693-11697 (1993)).COX 2 (from placenta of the sheep) is pre-incubated with test substance for 10 min at 4 ° C, then stimulated with arachidonic acid (5 µM) at 25 ° C for 10 min. Diclofenac (IC 50 (COX 2 ) = 3.0 10 -6 M) serves as a reference. The determination is carried out in 3 dilutions (10 -7 , 10 -6 , 10 -5 M). The PGE 2 concentrations are quantified by means of ELISA (see Mitchell, JA et al. Proc. Nat. Acad. Sci 90: 11693-11697 (1993)).
Der Verteilungskoeffizient P der Verbindungen wurde im System n- Octanol/Wasser nach der OECD-Guidline for Testing Chemicals, Nr. 117, bestimmt.The distribution coefficient P of the connections was determined in the system n- Octanol / water according to the OECD Guidline for Testing Chemicals, no. 117, definitely.
Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammenge stellt. The results are summarized in Table 1 below poses.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu begrenzen.The following examples illustrate the invention without restricting it limit.
In den Beispielen werden folgende Abkürzungen verwendet:
THF Tetrahydrofuran
MeOH Methanol
NBS N-Bromsuccinimid
DMSO Dimethylsulfoxid
DMF Dimethylformamid
AIBN Azobisisobutyronitril
Smp SchmelzpunktThe following abbreviations are used in the examples:
THF tetrahydrofuran
MeOH methanol
NBS N-bromosuccinimide
DMSO dimethyl sulfoxide
DMF dimethylformamide
AIBN azobisisobutyronitrile
Mp melting point
(6-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin
(10.0 g, 31.1 mmol, hergestellt nach Laufer et al. (J. Med. Chem.
1994, 37, 1894-1897) und 3.3 g trockenes Triethylamin werden in
30 mL absolutem THF gelöst. Dann tropft man bei RT langsam eine Lö
sung von 3.1 g (15.7 mmol) Chlorameisensäuretrichlormethylester
(Diphosgen) in 20 mL THF zu und rührt 7 h nach. Anschließend wer
den 30 mL MeOH zugesetzt. Man rührt nochmals 12 h bei RT. Das Pro
dukt fällt als hellgrüner Feststoff aus. Es wird vom Lösungsmittel
abgesaugt und mit wenig MeOH gewaschen. Die mit 200 mL Wasser ver
setzte Mutterlauge liefert nach Ultraschallbehandlung (10 min) ei
ne zweite Kristallfraktion. Die so erhaltenen Fraktionen werden
durch Ausrühren mit MeOH gereinigt.
Gesamtausbeute: 9.94 g (84%), C23H22ClNO2, 379.9 g/mol,
Smp. 170°C. -
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 2945, 1708 (CO Ester), 1466, 1406, 1216,
1119, 1098, 831, 777, 702, 696. -
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) = 7.26 - 7.11 (m, 7 H, ph +AA'), 6.99 -
6.94 (BB', 2 H), 4.14 (s, 2 H, CH2), 3.65 (s, 3 H, OCH3), 2.84 (s,
2 H, CH2), 1.31 (s, 6 H, C(CH3)2).
13C-NMR (CDCl3): d (ppm) = 161.6 (CO), 140.3, 134.6, 134.0, 132.4,
132.1, 132.2, 128.5, 128.1, 127.6, 125.5, 117.8, 62.0 (CH2), 50.7
(OCH3), 42.4 (C-2), 40.3 (CH2), 28.0 (C(CH3)2). -
CHN:
ber. C 72.72, H 5.84, N 3.69,
gef. C 72.57, H 5.78, N 3.64.(6- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizine (10.0 g, 31.1 mmol, manufactured according to Laufer et al. (J. Med. Chem. 1994, 37, 1894-1897) and 3.3 g dry triethylamine are dissolved in 30 mL absolute THF, then a solution of 3.1 g (15.7 mmol) trichloromethyl chloroformate (diphosgene) in 20 mL THF is slowly added dropwise at RT and the mixture is stirred for 7 h. Then the 30 mL MeOH are added. The mixture is stirred for a further 12 h at RT. The product precipitates as a light green solid. It is suctioned off with the solvent and washed with a little MeOH. The mother liquor mixed with 200 mL water provides after ultrasound treatment (10 min ) a second crystal fraction The fractions thus obtained are purified by stirring with MeOH.
Overall yield: 9.94 g (84%), C 23 H 22 ClNO 2 , 379.9 g / mol, mp. 170 ° C. -
IR (KBr): 1 / l (cm -1 ) = 2945, 1708 (CO ester), 1466, 1406, 1216, 1119, 1098, 831, 777, 702, 696.-
1 H-NMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 7.26 - 7.11 (m, 7 H, ph + AA '), 6.99 - 6.94 (BB', 2 H), 4.14 (s, 2 H, CH 2 ) , 3.65 (s, 3 H, OCH 3 ), 2.84 (s, 2 H, CH 2 ), 1.31 (s, 6 H, C (CH 3 ) 2 ).
13 C-NMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 161.6 ( C O), 140.3, 134.6, 134.0, 132.4, 132.1, 132.2, 128.5, 128.1, 127.6, 125.5, 117.8, 62.0 (CH 2 ), 50.7 ( O C H 3 ), 42.4 (C-2), 40.3 (CH 2 ), 28.0 (C ( C H 3 ) 2). -
CHN:
calc. C 72.72, H 5.84, N 3.69,
found C 72.57, H 5.78, N 3.64.
6-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-
5-yl]-carbonsäuremethylester (Beispiel 1a, 4.0 g (10.5 mmol) werden
mit 2.3 g (13.0 mmol) NBS in CCl4 zum [1-Brom-6-(4-chlorphenyl)-
2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl]-carbonsäure
methylester umgesetzt. Das Zwischenprodukt wird nicht isoliert,
sondern durch Zusatz von 30 mL MeOH direkt umgesetzt. Nach wenigen
Minuten scheidet sich ein Feststoff ab. Das Lösungsmittel wird ab
gesaugt und der Feststoff mit wenig Methanol gewaschen.
Ausbeute: 3.5 g (81%), C24H24ClNO3, 409.9 g/mol,
Smp.: 121°C. -
IR (KBr): 1/l (c-1) = 2981, 2956, 2900, 1698 (CO Ester), 1455,
1438, 1312, 1217, 1135, 1083, 1012, 780, 703. -
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) = 7.26 - 7.04 (m, 9 H, 2 Ar.), 4.19 - 4.14
(m, 3H, 1-H + 3-H2), 3.66 (s, 3 H, COOCH 3), 3.07 (s, 3 H, 1-OCH3<,
1.32 (s, 3 H, 2-CH3), 1.21 (s, 3 H, 2-CH3). -
13C-NMR (CDCl3): d (ppm) = 161.6 (COOCH3), 139.3, 134.5, 133.6,
132.4, 131.8, 132.2, 129.4, 128.1, 127.6, 126.0, 121.2, 116.2, 83.2
(C-1), 60.1 (C-3), 57.5 (OCH3), 50.9 (COOCH3), 46.7 (C-2), 27.2,
20.5 (C(CH3)2). -
CHN:
ber. C 70.32, H 5.90, N 3.42,
gef. C 70.04, H 5.70, N 3.36.
6- (4-Chlorophenyl) -2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl] -carboxylic acid methyl ester (Example 1a, 4.0 g (10.5 mmol) are mixed with 2.3 g (13.0 mmol) NBS in CCl 4 to the [1-bromo-6- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl] -carboxylic acid methyl ester The intermediate product is not isolated, but is reacted directly by adding 30 mL MeOH, a solid separates after a few minutes, the solvent is filtered off and the solid is washed with a little methanol.
Yield: 3.5 g (81%), C 24 H 24 ClNO 3 , 409.9 g / mol,
M.p .: 121 ° C. -
IR (KBr): 1 / l (c -1 ) = 2981, 2956, 2900, 1698 (CO ester), 1455, 1438, 1312, 1217, 1135, 1083, 1012, 780, 703.-
1 H-NMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 7.26 - 7.04 (m, 9 H, 2 ar.), 4.19 - 4.14 (m, 3H, 1-H + 3-H 2 ), 3.66 (s, 3 H, COOC H 3 ), 3.07 (s, 3 H, 1-OCH 3 <, 1.32 (s, 3 H, 2-CH 3 ), 1.21 (s, 3 H, 2-CH 3 ).
13 C-NMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 161.6 ( C OOCH 3 ), 139.3, 134.5, 133.6, 132.4, 131.8, 132.2, 129.4, 128.1, 127.6, 126.0, 121.2, 116.2, 83.2 (C-1 ), 60.1 (C-3), 57.5 (OCH 3 ), 50.9 (COO C H 3 ), 46.7 (C-2), 27.2, 20.5 (C ( C H 3 ) 2 ). -
CHN:
calc. C 70.32, H 5.90, N 3.42,
found C 70.04, H 5.70, N 3.36.
6-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-1-methoxy-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-
pyrrolizin-5-yl]-carbonsäuremethylester (Beispiel 1b, 3.5 g, 8.5
mmol) werden in einer Lösung von 3.0 g (53.5 mmol) KOH in 40 mL
MeOH 16 h zum Rückfluss erhitzt. Dann lässt man abkühlen und rührt
in 400 mL Wasser ein, säuert mit konz. HCl auf pH 3 an und extra
hiert dreimal mit je 100 mL Diethylether. Die Etherextrakte werden
mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Man filtriert und
engt bis zum Beginn der Kristallisation ein. Der farblose Feststoff
wird abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 2.9 g (86%), C23H22ClNO3, 395.9 g/mol,
Smp.: 195°C. -
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 2958, 2895 (OH Säure), 1650 (CO Säure),
1516, 1492, 1469, 1316, 1136, 1107, 1091. -
1H-NMR ([D6]-DMSO): d (ppm) = 7.29 - 7.11 (m, 7 lt Ph + AA'), 7.04
-7.00 (BB', 2 H), 4.26 (s, 1H, 1-H), 4.12. und 3.98 (m, 2 H, AB-
System, 3-H2, 2J = 12.0 H2), 2.97 (s, 3 H, OCH3), 1.22 (s, 3 H, 2-
CH3), 1.14 (s, 3 H, 2-CH3). -
13C-NMR ([D6]-DMSO): d (ppm) = 161.6 (CO), 138.6, 134.3, 134.1,
131.1, 130.2, 132.5, 129.0, 128.1, 127.31, 125.9, 120.0, 116.5,
82.4 (C-1), 59.7 (C-3), 56.8 (OCH3), 46.2 (C-2), 26.5, 20.3
(C(CH3)2). -
CHN:
ber. C 69.78, H 5.60, N 3.54,
gef. C 69.58, H 5.65, N 3.45.
6- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydro-1-methoxy-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl] -carboxylic acid methyl ester (Example 1b, 3.5 g, 8.5 mmol) are in a solution of 3.0 g (53.5 mmol) KOH in 40 mL MeOH heated to reflux for 16 h. Then let cool and stir in 400 mL water, acidify with conc. HCl to pH 3 and extracted three times with 100 mL diethyl ether. The ether extracts are washed with water and dried over Na 2 SO 4 . It is filtered and concentrated until crystallization begins. The colorless solid is filtered off and dried.
Yield: 2.9 g (86%), C 23 H 22 ClNO 3 , 395.9 g / mol,
M.p .: 195 ° C. -
IR (KBr): 1 / l (cm -1 ) = 2958, 2895 (OH acid), 1650 (CO acid), 1516, 1492, 1469, 1316, 1136, 1107, 1091.-
1 H-NMR ([D 6 ] -DMSO): d (ppm) = 7.29 - 7.11 (m, 7 lt Ph + AA '), 7.04 -7.00 (BB', 2 H), 4.26 (s, 1H, 1 -H), 4.12. and 3.98 (m, 2 H, AB system, 3-H 2 , 2 J = 12.0 H 2 ), 2.97 (s, 3 H, OCH 3 ), 1.22 (s, 3 H, 2- CH 3 ), 1.14 (s, 3 H, 2-CH 3). -
13 C-NMR ([D 6 ] -DMSO): d (ppm) = 161.6 (CO), 138.6, 134.3, 134.1, 131.1, 130.2, 132.5, 129.0, 128.1, 127.31, 125.9, 120.0, 116.5, 82.4 (C -1), 59.7 (C-3), 56.8 (OCH 3 ), 46.2 (C-2), 26.5, 20.3 (C ( C H 3 ) 2 ). -
CHN:
calc. C 69.78, H 5.60, N 3.54,
found C 69.58, H 5.65, N 3.45.
6-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-1-methoxy-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-
pyrrolizin-5-yl]-carbonsäure (Beispiel 2, 0.50 g, 1.26 mmol) werden
in 10 ml DMSO mit ca. 10% Wassergehalt gelöst und nach Zusatz von
1.5 mL konz. HCl 4 Tage bei RT gerührt. Dann versetzt man mit 30 mL
Wasser. Das Kristallisat wird durch Absaugen vom Lösungsmittel be
freit und anschließend in 20 mL Diethylether aufgenommen. Man
wäscht die organische Phase einmal mit 20 mL Wasser und trocknet
sie über Na2SO4. Nach Filtration wird das Lösungsmittel abrotiert.
Der feste Rückstand wird durch Umkristallisieren aus Diethylether
gereinigt.
Ausbeute: 0.10 g (21%), C22H20OClNO3, 381.9 g/mol,
Smp.: 204°C. -
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 3510 (OH), 2954, 1639 (CO Säure), 1468,
1313, 1139, 1102, 1091, 696. -
1H-NMR ([D6]-DMSO): d (ppm) = 7.33 - 7.05 (m, 9 H, 2 Ar.), 5.55 (d,
1 H, OH, 3J = 8.3 H2), 4.30 (d, 1 H, 1-H, 3J = 8.3 Hz), 4.06 (m, 2
H, 3-H2), 1.17 (s, 3 H, 2-CH3), 1.02 (s, 3 H, 2-CH3). -
13C-NMR ([D6]-DMSO): d (ppm) = 161.7 (CO), 141.5, 134,5, 134.2,
131.1, 130.2, 132.5, 128.6, 128.0, 127.4, 125.5, 118.4, 116.0, 74.1
(C-1), 59.5 (C-3), 46.0 (C-2), 26.4, 20.6 (C(CH3)2). -
CHN:
ber. C 69.20, H 5.28, N 3.67,
gef. C 68.70, H 5.42, N 3.51.6- (4-Chlorophenyl) -2,3-dihydro-1-methoxy-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl] -carboxylic acid (Example 2, 0.50 g, 1.26 mmol) are in 10 ml DMSO with approx. 10% water content dissolved and after adding 1.5 mL conc. HCl stirred at RT for 4 days. Then 30 mL of water are added. The crystals are freed from the solvent by suction and then taken up in 20 ml of diethyl ether. The organic phase is washed once with 20 mL water and dried over Na 2 SO 4 . After filtration, the solvent is spun off. The solid residue is purified by recrystallization from diethyl ether.
Yield: 0.10 g (21%), C 22 H 20 OClNO 3 , 381.9 g / mol,
M.p .: 204 ° C. -
IR (KBr): 1 / l (cm -1 ) = 3510 (OH), 2954, 1639 (CO acid), 1468, 1313, 1139, 1102, 1091, 696.-
1 H-NMR ([D 6 ] -DMSO): d (ppm) = 7.33 - 7.05 (m, 9 H, 2 ar.), 5.55 (d, 1 H, OH, 3 J = 8.3 H 2 ), 4.30 (d, 1 H, 1-H, 3 J = 8.3 Hz), 4.06 (m, 2 H, 3-H 2 ), 1.17 (s, 3 H, 2-CH 3 ), 1.02 (s, 3 H, 2-CH 3 ). -
13 C-NMR ([D 6 ] -DMSO): d (ppm) = 161.7 (CO), 141.5, 134.5, 134.2, 131.1, 130.2, 132.5, 128.6, 128.0, 127.4, 125.5, 118.4, 116.0, 74.1 (C-1), 59.5 (C-3), 46.0 (C-2), 26.4, 20.6 (C ( C H 3 ) 2 ). -
CHN:
calc. C 69.20, H 5.28, N 3.67,
found C 68.70, H 5.42, N 3.51.
6-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-
5-yl]-carbonsäuremethylester (Beispiel 1a, 8.0 g, 21.1 mmol) und
9.4 g (53 mmol) NBS werden in 40 mL CCl4 3 h unter Rückfluss er
hitzt. Dann setzt man 2.5 mL Wasser zu und kocht weitere 16 h unter
Rückfluss. Die Reaktionsmischung wird auf ein Restvolumen von 5 mL
eingeengt und mit 40 mL MeOH versetzt. Man kristallisiert bei 4°C.
Man saugt den hellen Feststoff vom Lösungsmittel ab und trocknet im
Vakuum.
Ausbeute: 4.36 g (53%), C23H20ClNO3, 393.9 g/mol,
Smp.: 233°C. -
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 2976, 2872, 1707, 1699 (CO Ester + Keton),
1464, 1313, 1238, 1147, 1105, 692. -
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) = 7.30 - 7.10 (m, 9 H, 2 Ar.), 4.46 (s, 2
H, 3-H2), 3.73 (s, 3 H, OCH3), 1.39 (s, 6 H, 2-CH3). -
13C-NMR (CDCl3): d (ppm) = 196.1 (CO), 160.9 (CO), 133.7, 133.3,
132.4, 131.0, 130.2, 132.1, 129.9, 128.0, 127.9, 127.3, 125.0,
122.0, 59.2 (C-3), 51.6 (OCH3), 48.8 (C-2), 24.6 (C(CH3)2).Methyl 6- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl] -carboxylic acid (Example 1a, 8.0 g, 21.1 mmol) and 9.4 g (53 mmol ) NBS are refluxed in 40 mL CCl 4 for 3 h. Then 2.5 mL of water are added and the mixture is boiled under reflux for a further 16 h. The reaction mixture is concentrated to a residual volume of 5 ml and mixed with 40 ml of MeOH. It is crystallized at 4 ° C. The bright solid is suctioned off from the solvent and dried in vacuo.
Yield: 4.36 g (53%), C 23 H 20 ClNO 3 , 393.9 g / mol,
M.p .: 233 ° C. -
IR (KBr): 1 / l (cm -1 ) = 2976, 2872, 1707, 1699 (CO ester + ketone), 1464, 1313, 1238, 1147, 1105, 692.-
1 H-NMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 7.30 - 7.10 (m, 9 H, 2 ar.), 4.46 (s, 2 H, 3-H 2 ), 3.73 (s, 3 H, OCH 3 ), 1:39 (s, 6 H, 2-CH 3). -
13 C-NMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 196.1 (CO), 160.9 (CO), 133.7, 133.3, 132.4, 131.0, 130.2, 132.1, 129.9, 128.0, 127.9, 127.3, 125.0, 122.0, 59.2 ( C-3), 51.6 (O C H 3 ), 48.8 (C-2), 24.6 (C ( C H 3 ) 2).
6-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-1-oxo-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-
pyrrolizin-5-yl-carbonsäuremethylester (Beispiel 4, 4.4 g,
11.1 mmol) wird in einer Lösung von 3.0 g (53.5 mmol) KOH in 40 mL
MeOH 2 h zum Rückfluss erhitzt. Dann lässt man abkühlen und rührt
in 600 mL Wasser ein. Die trübe Lösung wird mit konzentrierter
Salzsäure auf pH 3 gebracht. Der Niederschlag durch Filtration ab
getrennt und im Vakuumexsikkator über Phosphorpentaoxid getrocknet.
Ausbeute: 3.8 g (90%), C22H18ClNO3, 379.9 g/mol,
Smp. 284°C. -
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 2970, 170.7 (CO Keton), 1656 (CO Säure), 1518,
1476, 1316, 1302, 1148, 1101, 699. -
1H-NMR ([D6]-DMSO): d (ppm) = 7.35 - 7.31 (AA', 2 H), 7.20 - 7.10
(m, 7 H, Ph + BB'), 4.45 (s, 2 H, CH2), 1.26 (s, 6 H, 2-CH 3). -
13C-NMR ([D6]-DMSO): d (ppm) = 196.1 (C-1), 161.0 (COOH), 132.9,
132.3, 131.8, 131.3, 132.4, 129.6, 127.8, 127.6, 127.0, 129.2,
123.4, 122.9, 58.5 (C-3), 48.3 (C-2), 24.1 (C(CH3)2). -
CHN:
ber. C 69.56, H 4.78, N 3.69,
gef. C 69.06, H 4.81, N 3.53.6- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydro-1-oxo-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl-carboxylic acid methyl ester (Example 4, 4.4 g, 11.1 mmol) is added in one Solution of 3.0 g (53.5 mmol) KOH in 40 mL MeOH heated to reflux for 2 h. Then let cool and stir in 600 mL water. The cloudy solution is brought to pH 3 with concentrated hydrochloric acid. The precipitate separated by filtration and dried in a vacuum desiccator over phosphorus pentoxide.
Yield: 3.8 g (90%), C 22 H 18 ClNO 3 , 379.9 g / mol,
Mp 284 ° C. -
IR (KBr): 1 / l (cm -1 ) = 2970, 170.7 (CO ketone), 1656 (CO acid), 1518, 1476, 1316, 1302, 1148, 1101, 699.-
1 H-NMR ([D 6 ] -DMSO): d (ppm) = 7.35 - 7.31 (AA ', 2 H), 7.20 - 7.10 (m, 7 H, Ph + BB'), 4.45 (s, 2 H , CH 2 ), 1.26 (s, 6 H, 2-C H 3 ). -
13 C-NMR ([D 6 ] -DMSO): d (ppm) = 196.1 (C-1), 161.0 ( C OOH), 132.9, 132.3, 131.8, 131.3, 132.4, 129.6, 127.8, 127.6, 127.0, 129.2 , 123.4, 122.9, 58.5 (C-3), 48.3 (C-2), 24.1 (C ( C H 3 ) 2 ). -
CHN:
calc. C 69.56, H 4.78, N 3.69,
found C 69.06, H 4.81, N 3.53.
6-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimethyl.-1-oxo-7-phenyl-1H-
pyrrolizin-5-yl-carbonsäure (Beispiel 5, 2.0 g, 5.3 mmol) werden
10 min zur Schmelze erhitzt (ca. 290°C). Sobald die Gasentwicklung
beendet ist, lässt man abkühlen und behandelt den Schmelzkuchen im
Ultraschallbad mit MeOH (30 min). Dann wird das Lösungsmittel abge
saugt und der hellbraune Feststoff getrocknet.
Ausbeute: 1.31 g (74%), C21H18ClNO, 335.13 g/mol,
Smp. 261°C. -
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 3116 (CH), 2970 (CH), 1684 (CO Keton),
1529, 1350, 1092, 1016, 821, 698, 534. -
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) = 7.47 - 7.10 (m, 9 H, 2 Ar.), 7.09 (s, 1
H, 5-H), 4.14 (s, 2H, 3-H2), 1.37 (s, 6H, 2-CH3). -
13C-NMR (CDCl3): d (ppm) = 194.6 (CO), 133.3, 132.5, 132.0, 129.9,
123.8, 130.0, 129.8, 128.6, 128.1, 127.8, 121.9, 56.8 (C-3), 49.7
(C-2), 24.8 (C(CH3)2). -
CHN:
ber. C 75.11, H 5.40, N 4.17,
gef. C 73.51, H 5.27, N 4.09.
6- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydro-2,2-dimethyl.-1-oxo-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl-carboxylic acid (Example 5, 2.0 g, 5.3 mmol) become 10 heated to melt for approx. 290 ° C. As soon as the gas evolution has ceased, the mixture is allowed to cool and the melt cake is treated in an ultrasonic bath with MeOH (30 min). Then the solvent is suctioned off and the light brown solid is dried.
Yield: 1.31 g (74%), C 21 H 18 ClNO, 335.13 g / mol,
Mp 261 ° C. -
IR (KBr): 1 / l (cm -1 ) = 3116 (CH), 2970 (CH), 1684 (CO ketone), 1529, 1350, 1092, 1016, 821, 698, 534. -
1 H-NMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 7.47 - 7.10 (m, 9 H, 2 Ar.), 7.09 (s, 1 H, 5-H), 4.14 (s, 2H, 3-H 2 ), 1:37 (s, 6H, 2-CH3). -
13 C-NMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 194.6 (CO), 133.3, 132.5, 132.0, 129.9, 123.8, 130.0, 129.8, 128.6, 128.1, 127.8, 121.9, 56.8 (C-3), 49.7 ( C-2), 24.8 (C ( C H 3 ) 2 ). -
CHN:
calc. C 75.11, H 5.40, N 4.17,
found C 73.51, H 5.27, N 4.09.
6-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-1-oxo-7-phenyl-1H-
pyrrolizin (Beispiel 6, 0.30 g, 0.9 mmol) werden in THF suspen
diert. Man setzt 0.04 g (1.1 mmol) LiAlH4 zu und erhitzt 0.5 h zum
Rückfluss. Dann lässt man abkühlen und zersetzt überschüssiges Hy
drid durch Zugabe von 10 mL gesättigter NaHCO3-Lösung. Anschließend
wird 10 mL 10 proz. NaOH zugesetzt und die organische Phase abge
trennt. Die wässrige Phase wird noch dreimal mit 10 mL Diethylether
extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet,
filtriert und einrotiert. Das Produkt schäumt im Vakuum auf. Es
wird im Vakuum bei 40°C von Restlösemittel befreit.
Ausbeute: 0.28 g (96%), C21H20ClNO, 337.9 g/mol -
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 3336 (b), 2958, 2870, 1601, 1525, 1486,
1409, 1173, 1092, 1032, 1012, 833, 767, 700. -
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) = 7.35 - 7.12 (m, 9 H, 2 Ar.), 6.71 (s, 1
H, 5-H), 4.55 (d, 1 H, 1-H, 3J = 5.3 Hz), 3.96 und 3.64 (AB, 2 H,
3-H2, 2J = 10.5 H2), 1.76 (d, 1 H, 1-OH, 3J = 5.5 Hz), 1.30 (s, 3
H, 2-CH3), 1.14 (s, 3 H, 2-CH3). -
13C-NMR (CDCl3): d (ppm) = 136.9, 135.1, 134.7, 131.2, 129.6,
128.9, 128.28, 128.26, 125.6, 125.7, 117.:3, 114.4 (C-5), 75.4 (C-
1), 57.5 (C-3), 47.8 (C-2), 26.6, 20.8 (C(CH3)2). -
CHN:
ber. C 74.67, H 5.97, N 4.15,
gef. C 74.06, H 5.99, N 3.97.6- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydro-2,2-dimethyl-1-oxo-7-phenyl-1H-pyrrolizine (Example 6, 0.30 g, 0.9 mmol) are suspended in THF. 0.04 g (1.1 mmol) of LiAlH 4 is added and the mixture is heated under reflux for 0.5 h. Then the mixture is allowed to cool and excess hydride is decomposed by adding 10 mL saturated NaHCO 3 solution. Then 10 mL 10 percent. NaOH added and the organic phase separated. The aqueous phase is extracted three times with 10 mL diethyl ether. The organic extracts are dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated. The product foams in a vacuum. Residual solvent is removed in vacuo at 40 ° C.
Yield: 0.28 g (96%), C 21 H 20 ClNO, 337.9 g / mol -
IR (KBr): 1 / l (cm -1 ) = 3336 (b), 2958, 2870, 1601, 1525, 1486, 1409, 1173, 1092, 1032, 1012, 833, 767, 700.-
1 H NMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 7.35 - 7.12 (m, 9 H, 2 ar.), 6.71 (s, 1 H, 5-H), 4.55 (d, 1 H, 1-H) , 3 J = 5.3 Hz), 3.96 and 3.64 (AB, 2 H, 3-H 2 , 2 J = 10.5 H 2 ), 1.76 (d, 1 H, 1-OH, 3 J = 5.5 Hz), 1.30 ( s, 3 H, 2-CH 3 ), 1.14 (s, 3 H, 2-CH 3 ). -
13 C-NMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 136.9, 135.1, 134.7, 131.2, 129.6, 128.9, 128.28, 128.26, 125.6, 125.7, 117.:3, 114.4 (C-5), 75.4 (C- 1), 57.5 (C-3), 47.8 (C-2), 26.6, 20.8 (C ( C H 3 ) 2 ). -
CHN:
calc. C 74.67, H 5.97, N 4.15,
found C 74.06, H 5.99, N 3.97.
6-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-1-oxo-7-phenyl-1H-
pyrrolizin (Beispiel 6, 0.30 g (0.9 mmol) werden in 1 mL DMF sus
pendiert. Die Suspension wird auf 5°C gekühlt; dann setzt man
0.28 g (1.8 mmol) POCl3 zu. Man rührt 30 min bei RT und erhitzt an
schließend 16 h auf 80°C. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird
mit 10 mL 10 proz. Natronlauge hydrolysiert und zweimal mit 20 mL
Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wäscht man
dreimal mit 40 mL Wasser, trocknet über Na2SO4, filtriert und ro
tiert ein. Das Rohprodukt wird aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 250 mg (76%), C22H18ClNO2, 363.8 g/mol,
Smp. 185°C. -
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 2962, 2868, 1716 (CO Aldehyd), 1662 (CO Ke
ton),1514, 1458, 1406, 1381, 1118, 1014, 845, 746, 723. -
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) = 9.64 (s, 1 H, CHO), 7.38 - 7.19 (m, 9 H,
2 Ar.), 4.49 (s, 2 H, 3-H2), 1.39 (s, 6 H, 2-CH3). -
13C-NMR (CDCl3): d (ppm) = 196.9 (CO), 18.1.7 (CHO), 136.8, 134.3,
130.5, 130.3, 129.3, 124.1, 131.9, 129.7, 128.9, 128.2, 127,6,
58.6 (C-3), 49.2 (C-2), 24.6 (C(CH3)2). -
CHN:
ber. C 72.63, H 4.99, N 3.85,
gef. C 72.34, H 5.22, N 3.80.6- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydro-2,2-dimethyl-1-oxo-7-phenyl-1H-pyrrolizine (Example 6, 0.30 g (0.9 mmol) are suspended in 1 mL DMF sus The suspension is cooled to 5 ° C. 0.28 g (1.8 mmol) of POCl 3 is then added, and the mixture is stirred at RT for 30 min and then heated for 16 h to 80 ° C. The cooled reaction mixture is hydrolyzed with 10 mL of 10 percent sodium hydroxide solution and extracted twice with 20 mL methylene chloride The organic extracts are washed three times with 40 mL water, dried over Na 2 SO 4 , filtered and rotated in. The crude product is recrystallized from ethanol.
Yield: 250 mg (76%), C 22 H 18 ClNO 2 , 363.8 g / mol,
Mp 185 ° C. -
IR (KBr): 1 / l (cm -1 ) = 2962, 2868, 1716 (CO aldehyde), 1662 (CO Ke ton), 1514, 1458, 1406, 1381, 1118, 1014, 845, 746, 723.-
1 H-NMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 9.64 (s, 1 H, CHO), 7.38 - 7.19 (m, 9 H, 2 ar.), 4.49 (s, 2 H, 3-H 2 ) , 1:39 (s, 6 H, 2-CH 3). -
13 C-NMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 196.9 (CO), 18.1.7 (CHO), 136.8, 134.3, 130.5, 130.3, 129.3, 124.1, 131.9, 129.7, 128.9, 128.2, 127.6, 58.6 (C-3), 49.2 (C-2), 24.6 (C ( C H 3 ) 2). -
CHN:
calc. C 72.63, H 4.99, N 3.85,
found C 72.34, H 5.22, N 3.80.
6-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-1-hydroxy-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-
pyrrolizin-5-yl]-essigsäure (ML3000, 10.0 g, 26.3 mmol), herge
stellt nach Laufer et al. (J. Med. Chem. 1994, 37, 1894-1897) werden
in 40 mL absolutem THF gelöst und mit 5.1 g (31.5 mmol) Carbonyldi
imidazol versetzt. Man rührt 30 min bis das Imidazolid bei RT aus
fällt, setzt dann 80 mL tert-Butanol zu und erhitzt am Wasserab
scheider auf 100°C. Sobald das THF vollständig überdestilliert
ist, erhitzt man die Reaktionsmischung weitere 7 Tage auf 110°C.
Dann lässt man abkühlen und rührt mit 80 mL Diethylether oder MeOH
aus. Das Kristallisat wird durch Absaugen vom Lösungsmittel befreit
und getrocknet. Aus der Mutterlauge lässt sich durch Einrotieren
und Fällen mit MeOH weiteres Kristallisat gewinnen.
Ausbeute: 8.0 g (70%), C27H30ClNO2 436.0 g/mol,
Smp.: 168°C. -
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 2954, 2870,1728 (CO Ester),1487, 1379, 1163,
1151, 1097, 822, 700. -
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) = 7.27 - 7.03 (m,
9 H, 2 Ar.), 3.75 (s, 2 H, CH2), 3.41 (s, 2 H, CH2), 2.84 (s, 2 H,
CH2), 1.47 (s, 9 H, (CCH 3)3), 1.29 (s, 6 H, 2-CH3). -
13C-NMR (CDCl3): d (ppm) = 170.1 (CO), 1.36.1, 134.8, 133.9, 131.5,
131.6, 128.2, 128.1, 128.0, 124.6, 118.4, 114.6, 81.2 (OC(CH3)3),
58.3 (CH2), 43.3 (C-2), 40.5 (CH2), 32.9 (CH2), 28.1 (OC(CH3)3),
28.0 (C(CH3)2).
CHN:
ber. C 74.38, H 6.94, N 3.21,
gef. C 73.99, H 6.90, N 3.21.6- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydro-1-hydroxy-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl] acetic acid (ML3000, 10.0 g, 26.3 mmol), Herge produces according to Laufer et al. (J. Med. Chem. 1994, 37, 1894-1897) are dissolved in 40 mL absolute THF and 5.1 g (31.5 mmol) carbonyldiimidazole are added. The mixture is stirred for 30 min until the imidazolide precipitates at RT, then 80 ml of tert-butanol are added and the water is heated to 100 ° C. As soon as the THF has completely distilled over, the reaction mixture is heated at 110 ° C. for a further 7 days. Then allowed to cool and stirred with 80 mL diethyl ether or MeOH. The crystals are freed from the solvent by suction and dried. Additional crystals can be obtained from the mother liquor by spinning in and precipitation with MeOH.
Yield: 8.0 g (70%), C 27 H 30 ClNO 2 436.0 g / mol,
M.p .: 168 ° C. -
IR (KBr): 1 / l (cm -1 ) = 2954, 2870.1728 (CO ester), 1487, 1379, 1163, 1151, 1097, 822, 700.
1 H-NMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 7.27 - 7.03 (m, 9 H, 2 ar.), 3.75 (s, 2 H, CH 2 ), 3.41 (s, 2 H, CH 2 ), 2.84 (s, 2 H, CH 2 ), 1.47 (s, 9 H, (CC H 3 ) 3 ), 1.29 (s, 6 H, 2-CH 3 ). -
13 C-NMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 170.1 ( C O), 1.36.1, 134.8, 133.9, 131.5, 131.6, 128.2, 128.1, 128.0, 124.6, 118.4, 114.6, 81.2 (O C (CH 3 ) 3 ), 58.3 (CH 2 ), 43.3 (C-2), 40.5 (CH 2 ), 32.9 (CH 2 ), 28.1 (OC ( C H 3 ) 3 ), 28.0 (C ( C H 3 ) 2 ).
CHN:
calc. C 74.38, H 6.94, N 3.21,
found C 73.99, H 6.90, N 3.21.
6-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-
5-yl-essigsäure-tert-butylester (Beispiel 9a, 5.0 g, 11.5 mmol) und
NBS (2.2 g, 12.4 mmol) werden mit 50 mL CCl4 und einer Spatelspitze
AIBN versetzt. Die Reaktionsmischung wird 45 min auf 50°C erhitzt.
Nach Abkühlen wird das Succinimid durch Filtration abgetrennt und
das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 5.6 g (95%) C27H29BrClNO2; 514.9 g/mol.
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 2968, 2931 (s, aliphat. CH), 1730
(s, breit, CO, Ester), 1466, 1367, 1147, 1099, 833, 787, 770 (s,
C-Br). -
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) = 7.30 - 7.12 (m, 7 H, Ph + AA'), 7.11-
7.06 (BB', 2 H), 5.15 (s, 1 H, 1-H), 3.81 (s, breit, 2 H, 3-H2),
3.41 (s, 2 H, CH 2COOR), 1.48 (s, 9 H, C(CH 3)3), 1.35 (s, breit, 6
H, 2 CH3). -
13C-NMR (CDCl3): d (ppm) = 169.5 (CO), 134.8, 133.9, 133.5,
132.0,131.7, 128.9, 128.3, 128.1,. 125.6, 1.24.3, 121.7, 118.0, 81.6
(OC(CH3)3), 60.8 (C-1)., 55.4 (CH2), 49.4 (C-3), 32.9 (CH2), 28.8
(OC(CH3)3), 25.9 (C(CH3)2).Tert-Butyl 6- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl-acetic acid (Example 9a, 5.0 g, 11.5 mmol) and NBS ( 2.2 g, 12.4 mmol) are mixed with 50 mL CCl 4 and a spatula tip AIBN. The reaction mixture is heated to 50 ° C. for 45 minutes. After cooling, the succinimide is separated off by filtration and the solvent is removed in vacuo.
Yield: 5.6 g (95%) C 27 H 29 BrClNO 2 ; 514.9 g / mol.
IR (KBr): 1 / l (cm -1 ) = 2968, 2931 (s, aliphatic CH), 1730 (s, broad, CO, ester), 1466, 1367, 1147, 1099, 833, 787, 770 ( s, C-Br). -
1 H-NMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 7.30 - 7.12 (m, 7 H, Ph + AA '), 7.11 - 7.06 (BB', 2 H), 5.15 (s, 1 H, 1-H ), 3.81 (s, broad, 2 H, 3-H 2 ), 3.41 (s, 2 H, C H 2 COOR), 1.48 (s, 9 H, C (C H 3 ) 3 ), 1.35 (s, broad, 6 H, 2 CH 3 ). -
13 C-NMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 169.5 (CO), 134.8, 133.9, 133.5, 132.0,131.7, 128.9, 128.3, 128.1 ,. 125.6, 1.24.3, 121.7, 118.0, 81.6 (O C (CH 3 ) 3 ), 60.8 (C-1)., 55.4 (CH 2 ), 49.4 (C-3), 32.9 (CH 2 ), 28.8 ( OC ( C H 3 ) 3 ), 25.9 (C ( C H 3 ) 2 ).
1-Brom-6-(4-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-
pyrrolizin-5-yl-essigsäure-tert-butylester (Beispiel 9b, 1.15 g,
2.23 mmol) wird mit 0.5 g Kaliumacetat, 70 mL absolutem Diethyle
ther und 3 Tropfen Essigsäure versetzt und 3 h unter Rückfluss er
hitzt. Dann lässt man abkühlen, filtriert die anorganischen Salze
ab und rotiert die Etherlösung ein. Bei einem Restvolumen von ca.
5 mL werden 10 mL Hexan zugesetzt. Nach Anreiben fällt das Produkt
aus und wird durch Absaugen des Lösungsmittels abgetrennt.
Ausbeute 0.74 g (65%) C29H32ClNO4; 494.0 g/mol,
Smp.: 81°C. -
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 2972, 1728 (CO Ester), 1368, 1246, 1149,
1014, 833, 708. -
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) = 7.24 - 6. 99 (m, 9 H, 2.Ar.), 5.92 (s, 1
H, 1-H), 3.92 und 3.7 5 (2 H, AB, 3-H2, 2J = 10.4 H2), 3.43 (s, 2 H,
CH 2COOR), 2.09 (s, 3 H, OCH 3), 1.48 (s, 9 H, OC(CH 3)3), 1.25 (s, 3
H, 2-CH3), 1.21 (s, 3 H, 2-CH3). -
13C-NMR (CDCl3): d (ppm) = 170.3 (CO), 169.7 (CO), 134.7, 134.1,
131.8, 130.8, 131.7, 128.6, 128.2, 128.0, 125.5, 124.3, 120.1,
118.6, 81.5, (OC(CH3)3), 76.3 (C-1), 56.5 (C-3), 47.6 (C-2), 32.8
(CH2COOR), 28.1 (OC(CH3)3), 26.6 (OCH3), 21.0, 20.9 (CH3). -
CHN:
ber. C 70.50, H 6.53, N 2.84,
gef. C 70.83, H 6.71, N 2.81.1-Bromo-6- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl-acetic acid tert-butyl ester (Example 9b, 1.15 g, 2.23 mmol ) 0.5 g of potassium acetate, 70 ml of absolute diethyl ether and 3 drops of acetic acid are added and the mixture is heated under reflux for 3 h. Then allowed to cool, the inorganic salts are filtered off and the ether solution is rotated in. With a residual volume of approx. 5 mL, 10 mL hexane are added. After rubbing, the product precipitates and is separated off by suctioning off the solvent.
Yield 0.74 g (65%) C 29 H 32 ClNO 4 ; 494.0 g / mol,
M.p .: 81 ° C. -
IR (KBr): 1 / l (cm -1 ) = 2972, 1728 (CO ester), 1368, 1246, 1149, 1014, 833, 708.-
1 H-NMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 7.24 - 6. 99 (m, 9 H, 2.Ar.), 5.92 (s, 1 H, 1-H), 3.92 and 3.7 5 (2 H , AB, 3-H 2 , 2 J = 10.4 H 2 ), 3.43 (s, 2 H, C H 2 COOR), 2.09 (s, 3 H, OC H 3 ), 1.48 (s, 9 H, OC ( C H 3 ) 3 ), 1.25 (s, 3 H, 2-CH 3 ), 1.21 (s, 3 H, 2-CH 3 ). -
13 C-NMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 170.3 (CO), 169.7 (CO), 134.7, 134.1, 131.8, 130.8, 131.7, 128.6, 128.2, 128.0, 125.5, 124.3, 120.1, 118.6, 81.5, (O C (CH 3 ) 3 ), 76.3 (C-1), 56.5 (C-3), 47.6 (C-2), 32.8 ( C H 2 COOR), 28.1 (OC ( C H 3 ) 3 ), 26.6 (OCH 3 ), 21.0, 20.9 (CH 3 ). -
CHN:
calc. C 70.50, H 6.53, N 2.84,
found C 70.83, H 6.71, N 2.81.
6-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-
5-yl]-2-oxoessigsäureethylester (9.82 g, 2.3.3 mmol), hergestellt
nach Lit. werden in 50 mL CCl4 gelöst. Dann setzt man 4.70 g
(26.4 mmol) NBS sowie eine Spatelspitze Azoisobuttersäurenitril
(AIBN) zu und erhitzt 4 h zum Rückfluss. Nachdem die Reaktionsmi
schung abgekühlt ist, wird das Succinimid abfiltriert und die klare
Lösung einrotiert. Der Rückstand kristallisiert aus Diisopropyl
ether.
Ausbeute: 8.9 g (76%), C25H23BrClNO3, 500.8 g/mol.
Smp 167°C. -
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 2966 (CH), 1740 (CO Ester), 1630 (CO a-
Keton), 1446, 1433, 1257, 1068, 1018, 851, 696. -
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) = 7.30 - 7.13 (m, 9 H, 2 Ar.), 5.00 (s, 1
H, 1-H), 4.34 und 4.14 (2 H, AB, 3-CH2, 2J = 12.5 Hz), 3.64 (m, 2
H, ABX3, OCH 2, 2J = 10.8 Hz, 3J = 7.3 Hz), 1.51 (s, 3 H, 2-CH3),
1.28 (s, 3 H, 2-CH3), 1.08 (t, 3 H, OCH2CH 3, 3J = 7.2 H2). -
13C-NMR (CDCl3): d (ppm) = 177.4, 164.1 (CO), 143.3, 135.4, 134.0,
132.4, 131.7, 132.2, 129.0, 128.3, 128.2, 126.8, 122.9, 120.5,
61.9 (CH2), 59.0 (CH2), 54.9 (C-1), 48.3 (C-2), 26.4, 24.9
(C(CH3)2), 13.5 (OCH2 CH3). -
CHN:
ber. C 59.96, H 4.63, N 2.80,
gef. C 59.95, H 4.64, N 2.74.6- (4-Chlorophenyl) -2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl] -2-oxoacetic acid ethyl ester (9.82 g, 2.3.3 mmol), prepared according to Ref. are dissolved in 50 mL CCl 4 . Then 4.70 g (26.4 mmol) of NBS and a spatula tip of azoisobutyronitrile (AIBN) are added and the mixture is heated under reflux for 4 h. After the reaction mixture has cooled, the succinimide is filtered off and the clear solution is spun in. The residue crystallizes from diisopropyl ether.
Yield: 8.9 g (76%), C 25 H 23 BrClNO 3 , 500.8 g / mol.
Mp 167 ° C. -
IR (KBr): 1 / l (cm -1 ) = 2966 (CH), 1740 (CO ester), 1630 (CO a-ketone), 1446, 1433, 1257, 1068, 1018, 851, 696.-
1 H-NMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 7.30 - 7.13 (m, 9 H, 2 ar.), 5.00 (s, 1 H, 1-H), 4.34 and 4.14 (2 H, AB, 3 -CH 2 , 2 J = 12.5 Hz), 3.64 (m, 2 H, ABX 3 , OC H 2 , 2 J = 10.8 Hz, 3 J = 7.3 Hz), 1.51 (s, 3 H, 2-CH 3 ) , 1.28 (s, 3 H, 2-CH 3 ), 1.08 (t, 3 H, OCH 2 C H 3 , 3 J = 7.2 H 2 ). -
13 C-NMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 177.4, 164.1 (CO), 143.3, 135.4, 134.0, 132.4, 131.7, 132.2, 129.0, 128.3, 128.2, 126.8, 122.9, 120.5, 61.9 (CH 2 ) , 59.0 (CH 2 ), 54.9 (C-1), 48.3 (C-2), 26.4, 24.9 (C ( C H 3 ) 2 ), 13.5 (OCH 2 C H 3 ). -
CHN:
calc. C 59.96, H 4.63, N 2.80,
found C 59.95, H 4.64, N 2.74.
1-Brom-6-(4-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H- pyrrolizin-5-yl-2-oxo-essigsäureethylester (Beispiel 10a, 10.0 g 20 mmol) werden in 50 mL DMF gelöst. Nach Zugabe von Kaliumacetat (5.0 g, 51 mmol) wird 2 h auf 80°C erhitzt. Die abgekühlte Reakti onsmischung wird auf Eis gegossen und mit 200 mL Diethylether ex trahiert. Die Etherphase wird abgetrennt, zweimal mit 150 mL Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und einrotiert.1-bromo-6- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl-2-oxo-acetic acid ethyl ester (Example 10a, 10.0 g 20 mmol) are dissolved in 50 mL DMF. After adding potassium acetate (5.0 g, 51 mmol), the mixture is heated to 80 ° C. for 2 h. The cooled reaction mixture is poured onto ice and extracted with 200 mL diethyl ether. The ether phase is separated off, washed twice with 150 ml of water, dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated down.
Man erhält ein Gemisch von 1-Acetoxy-6-(4-chlorphenyl)-2,3-dihydro-
2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl-2-oxoessigsäureethylester
und 2-[6-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-1-hydroxy-2,2-dimethyl-7-
phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl-2-oxoessigsäureeahylester.
Ausbeute: 6.9 g (75%) eines Gemisches mit wechselnden Anteilen
der beiden Komponenten. Trennung der Komponenten mittels SC
(Kieselgel 60, Ether/Cyclohexan 1 : 1) liefert:
2-[1-Acetoxy-6-(4-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-
1H-pyrrolizin-5-yl-2-oxoessigsäureethylester
C27H26ClNO5, 480.0 g/mol:
Smp. 142°C -
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 2970 (CH), 1747 (CO Ester), 1624 (CO a-
Keton), 1448, 1427, 1227, 1084, 1018, 733, 696. -
1H-NMR (CDC3): d (ppm) = 7.29 - 6.91 (m, 9 H, 2 Ar.), 5.95 (s, 1
H, 1-H), 4.32 und 4.24 (2 H, AB, 3-H2, 2J = 12.4 Hz), 3.70 - 3.55
(m, 2 H, ABX3, OCH2), 2.03 (s, 3 H, OCH3), 1.30 (s, 3 H, 2-CH3),
1.22 (s, 3 H, 2-CH3), 1.07 (t, 3 H, OCH2CH 3, 3J = 7.1 Hz).
13CNMR (CDCl3): d (ppm) = 177.4 (CO a-Keton), 169.8 (CO), 164.1
(CO), 140.8, 135.5, 133.9, 132.3, 131.8, 128.9, 128.3, 121.3,
132.1, 128.8, 128.2, 128.1, 126.7, 75.0 (C-1), 61.8 (CH2), 60.4
(CH2), 46.7 (C-2), 26.4 (COCH3), 20.8, 20.6 (CH3), 13.5 (OCH2 CH3). -
CHN:
ber. C 67.57, H 5.46, N 2.92,
gef. C 67.48, H 5.48, N 2.89.A mixture of 1-acetoxy-6- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl-2-oxoacetic acid ethyl ester and 2- [6- (4-Chlorophenyl) -2,3-dihydro-1-hydroxy-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl-2-oxoacetic acid, ethyl ester.
Yield: 6.9 g (75%) of a mixture with changing proportions of the two components. Separation of the components using SC (silica gel 60, ether / cyclohexane 1: 1) provides:
2- [1-Acetoxy-6- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl-2-oxoacetic acid, ethyl ester
C 27 H 26 ClNO 5 , 480.0 g / mol:
Mp 142 ° C -
IR (KBr): 1 / l (cm -1 ) = 2970 (CH), 1747 (CO ester), 1624 (CO a-ketone), 1448, 1427, 1227, 1084, 1018, 733, 696.-
1 H-NMR (CDC 3 ): d (ppm) = 7.29 - 6.91 (m, 9 H, 2 ar.), 5.95 (s, 1 H, 1-H), 4.32 and 4.24 (2 H, AB, 3 -H 2 , 2 J = 12.4 Hz), 3.70 - 3.55 (m, 2 H, ABX 3 , OCH 2 ), 2.03 (s, 3 H, OCH 3 ), 1.30 (s, 3 H, 2-CH 3 ) , 1.22 (s, 3 H, 2-CH 3 ), 1.07 (t, 3 H, OCH 2 C H 3 , 3 J = 7.1 Hz).
13 CNMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 177.4 (CO a-ketone), 169.8 (CO), 164.1 (CO), 140.8, 135.5, 133.9, 132.3, 131.8, 128.9, 128.3, 121.3, 132.1, 128.8, 128.2, 128.1, 126.7, 75.0 (C-1), 61.8 (CH 2 ), 60.4 (CH 2 ), 46.7 (C-2), 26.4 (CO C H 3 ), 20.8, 20.6 (CH 3 ), 13.5 ( OCH 2 C H 3 ). -
CHN:
calc. C 67.57, H 5.46, N 2.92,
found C 67.48, H 5.48, N 2.89.
nach SC aus Beispiel 10b:
C25 according to SC from example 10b:
C 25
H24 H 24
ClNO4 ClNO 4
, 438.0 g/mol. -
Smp.: 193°C. -
IR (KBr): 1/l (cm-1 , 438.0 g / mol. -
M.p .: 193 ° C. -
IR (KBr): 1 / l (cm -1
) = 3520 (OH), 2958 (CH), 1730 (CO Ester), 1622
(CO a-Keton), 1450, 1425, 1269, 1076, 1016, 737, 700. -
1 ) = 3520 (OH), 2958 (CH), 1730 (CO ester), 1622 (CO a-ketone), 1450, 1425, 1269, 1076, 1016, 737, 700.
1
H-NMR (CDCl3 H-NMR (CDCl 3
): d (ppm) = 7.29 - 7.12 (m, 9 H, 2 Ar.), 4.64 (d, 1 H, 1-H, 3 ): d (ppm) = 7.29 - 7.12 (m, 9 H, 2 ar.), 4.64 (d, 1 H, 1-H, 3
J = 5.8 Hz), 4.29 und 4.23 (2H, AB, 3-H2 J = 5.8 Hz), 4.29 and 4.23 (2H, AB, 3-H 2
, 2 , 2nd
J = 9.8 Hz), 3.75 - 3.50 (m, 2 H, ABX3 J = 9.8 Hz), 3.75 - 3.50 (m, 2 H, ABX 3
, OCH2 , OCH 2
), 1.96 (d, 1 H, OH, 3 ), 1.96 (d, 1H, OH, 3rd
J = 5.8 Hz), 1.32 (s, 3 H, 2-CH3 J = 5.8 Hz), 1.32 (s, 3 H, 2-CH 3
), 1.20 (s, 3 H, 2-CH3 ), 1.20 (s, 3 H, 2-CH 3
; 1, 1.07 (t, 3 H, OCH2 ; 1, 1.07 (t, 3 H, OCH 2
CH 3 C H 3
, 3 , 3rd
J = 7.2 Hz). -
13 J = 7.2 Hz). -
13
C-NMR (CDCl3 C-NMR (CDCl 3
): d (ppm) = 177.5 (C ): d (ppm) = 177.5 ( C
O a-Keton), 164.3 (C O a-ketone), 164.3 ( C
O Ester), 144.6, 135.5, 133.9, 132.8, 132.0, 132.2, 129.0, 128.4, 128.2, 126.6, 122.0, 120.8, 75.1 (C-1), 61.8 (CH2 O ester), 144.6, 135.5, 133.9, 132.8, 132.0, 132.2, 129.0, 128.4, 128.2, 126.6, 122.0, 120.8, 75.1 (C-1), 61.8 (CH 2
), 60.0 (CH2 ), 60.0 (CH 2
), 46.9 (C- 2), 26.4 (C(C ), 46.9 (C- 2), 26.4 (C ( C
H3 H 3
)2), 20.5 (C(C ) 2), 20.5 (C ( C
H3 H 3
)2), 13.5 (OCH2 C ) 2), 13.5 (OCH 2 C
H3 H 3
).).
1-Acetoxy-6-(4-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H- pyrrolizin-5-yl-essigsäure-tert-butylester (Beispiel 9c, 1.00 g, 2.0 mmol) wird in 10 mL MeOH gelöst. Man setzt 0.5 g KOH zu und er hitzt unter Rückfluss bis sich der intermediär gebildete Nieder schlag aufgelöst hat. Dann lässt man abkühlen und rührt in 600 mL Wasser ein. Die trübe Lösung wird mit konz. HCl auf pH 3 gebracht. Es wird dreimal mit je 100 mL Diethylether extrahiert. Die Etherex trakte werden zweimal mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrock net, filtriert und einrotiert. Man erhält ein Gemisch aus 6-(4- Chlorphenyl)-2,3-dihydro-1-hydroxy-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H- pyrrolizin-5-yl-essigsäure und 2-[6-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-1- methoxy-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl]-essigsäure (vgl. Beispiel 16).1-Acetoxy-6- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl-acetic acid tert-butyl ester (Example 9c, 1.00 g, 2.0 mmol ) is dissolved in 10 mL MeOH. 0.5 g of KOH is added and it is heated under reflux until the intermediate precipitate has dissolved. Then let cool and stir in 600 mL water. The cloudy solution is with conc. HCl brought to pH 3. It is extracted three times with 100 mL diethyl ether each. The Etherex tracts are washed twice with water and dried over Na 2 SO 4 , filtered and evaporated. A mixture of 6- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydro-1-hydroxy-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl-acetic acid and 2- [6- (4th -Chlorphenyl) -2,3-dihydro-1-methoxy-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl] acetic acid (see Example 16).
Ein Produktgemisch, welches ein 1 : 2 Gemisch an 2-[1-Acetoxy-6-(4-
chlorphenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl]-
2-oxoessigsäureethylester und 2-[6-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-1-
hydroxy-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl]-2-oxoessigsäure
ethylester enthält (aus Beispiel 10b, 1.50 g, 3.31 mmol) wird in 15
mL Diethylenglykol suspendiert, mit 1.3 mL Hydrazinhydrat (80
proz.) versetzt und 1 h auf 80°C erhitzt. Dann lässt man abkühlen
und setzt 2.5 g KOH zu. Anschließend wird 1 h auf 130°C und 2 h
auf 160°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 30 mL Wasser ver
dünnt und mit konz. HCl auf pH 2 gebracht und dreimal mit 30 mL
Diethylether extrahiert. Die organischen Extrakte wäscht man zwei
mal mit 50 mL Wasser, trocknet über Na2SO4, filtriert und rotiert
bis auf ein Restvolumen von 50 mL ein. Dann setzt man ca 20 mL
Hexan zu und dampft bis zur beginnenden Kristallisation ein. Das
Kristallisat wird durch Absaugen abgetrennt, die Lösung weiter ein
geengt. Auf diese Weise erhält man mehrere Kristallisatfraktionen.
Die letzten Kristallisate enthalten die gesuchte Verbindung.
Ausbeute: 0.07 g (6%) C23H22ClNO3, 395.9 g/mol. -
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 3421 (OH), 2958, 2926, 2870 (OH), 1730 (CO
Säure), 1485, 1090, 1012, 831, 700. -
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) = 7.28 - 7.06 (m, 9 H, 2 Ar.), 4.61 (s, 1
H, 1-H), 3.91, 3.68 (2 H, AB, 3-H2, 2J = 10.4 Hz), 3.58 (2 H, AB,
CH 2COOH), 1.31 (s, 3 H, 2-CH3), 1.15 (s, 3 H, 2-CH3).A product mixture which is a 1: 2 mixture of 2- [1-acetoxy-6- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl] - Contains 2-oxoacetic acid ethyl ester and 2- [6- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydro-1-hydroxy-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl] -2-oxoacetic acid ethyl ester ( from Example 10b, 1.50 g, 3.31 mmol) is suspended in 15 mL diethylene glycol, 1.3 mL hydrazine hydrate (80 percent) is added and the mixture is heated to 80 ° C. for 1 h. Then let cool and add 2.5 g of KOH. The mixture is then heated to 130 ° C. for 1 hour and to 160 ° C. for 2 hours. After cooling, dilute with 30 mL water and concentrate with conc. HCl brought to pH 2 and extracted three times with 30 mL diethyl ether. The organic extracts are washed twice with 50 mL water, dried over Na 2 SO 4 , filtered and rotated to a residual volume of 50 mL. Then add about 20 mL hexane and evaporate until crystallization begins. The crystals are separated by suction, the solution is further concentrated. In this way, several crystals fractions are obtained. The last crystals contain the desired compound.
Yield: 0.07 g (6%) C 23 H 22 ClNO 3 , 395.9 g / mol. -
IR (KBr): 1 / l (cm -1 ) = 3421 (OH), 2958, 2926, 2870 (OH), 1730 (CO acid), 1485, 1090, 1012, 831, 700.-
1 H-NMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 7.28 - 7.06 (m, 9 H, 2 ar.), 4.61 (s, 1 H, 1-H), 3.91, 3.68 (2 H, AB, 3 -H 2 , 2 J = 10.4 Hz), 3.58 (2 H, AB, C H 2 COOH), 1.31 (s, 3 H, 2-CH 3 ), 1.15 (s, 3 H, 2-CH 3 ).
1-Brom-6-(4-chlorphenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-
pyrrolizin-5-yl]-essigsäure-tert-butylester (Beispiel 9b, 1.15 g,
2.23 mmol) werden in 10 mL MeOH gelöst. Nach wenigen Minuten schei
det sich ein Feststoff ab. Das Lösungsmittel wird abgesaugt und der
Feststoff mit wenig MeOH gewaschen.
Ausbeute: 0.73 g (70%), C28H32ClNO3, 466.0 g/mol,
Smp.: 140°C. -
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 2881, 1728 (CO Ester), 1153, 1369, 1342,
1214, 1089, 827, 746, 698. -
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) = 7.25 - 7.08
(m, 9 H, 2 Ar.), 4.22 (s, 1 H, 1-H), 3.88, 3.65 (2 H, AB, 3-H2, 2J
= 10.3 HZ), 3.43 (s, 2 H, CH 2COOR), 3.09 (s, 3 H, OCH3), 1.45 (s, 9
H, OC(CH 3)3), 1.32 (s, 3 H, 2-CH3), 1.20 (s, 3 H, 2-CH3). -
13C-NMR (CDCl3): d (ppm) = 169.7 (CO), 135.9, 134.5, 133.3, 131.5
131.7, 129.1, 128.1, 128.0, 125.3, 123.7, 119.3, 118.9, 83.5
(C-1), 81.3 (OC(CH3)3), 56.8 (OCH3), 56.4 (C-3), 47.7 (C-2), 32.9
(CH2COOR), 28.0 (OC(CH3)3), 27.3, 20.8 (C(CH3)2). -
CHN:
ber. C 72.17, H 6.92, N 3.01,
gef. C 71.38, H 6.85, N 2.99.
1-Bromo-6- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl] acetic acid tert-butyl ester (Example 9b, 1.15 g, 2.23 mmol) are dissolved in 10 mL MeOH. A solid separates after a few minutes. The solvent is suctioned off and the solid is washed with a little MeOH.
Yield: 0.73 g (70%), C 28 H 32 ClNO 3 , 466.0 g / mol,
M.p .: 140 ° C. -
IR (KBr): 1 / l (cm -1 ) = 2881, 1728 (CO ester), 1153, 1369, 1342, 1214, 1089, 827, 746, 698. - 1 H-NMR (CDCl 3 ): d ( ppm) = 7.25 - 7.08 (m, 9 H, 2 ar.), 4.22 (s, 1 H, 1-H), 3.88, 3.65 (2 H, AB, 3-H 2 , 2 J = 10.3 HZ), 3.43 (s, 2 H, C H 2 COOR), 3.09 (s, 3 H, OCH 3 ), 1.45 (s, 9 H, OC (C H 3 ) 3), 1.32 (s, 3 H, 2-CH 3), 1.20 (s, 3 H, 2-CH 3). -
13 C-NMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 169.7 ( C O), 135.9, 134.5, 133.3, 131.5 131.7, 129.1, 128.1, 128.0, 125.3, 123.7, 119.3, 118.9, 83.5 (C-1), 81.3 (O C (CH 3 ) 3), 56.8 (O C H 3 ), 56.4 (C-3), 47.7 (C-2), 32.9 ( C H 2 COOR), 28.0 (OC ( C H 3 ) 3 ), 27.3, 20.8 (C ( C H 3 ) 2 ). -
CHN:
calc. C 72.17, H 6.92, N 3.01,
found C 71.38, H 6.85, N 2.99.
6-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-1-methoxy-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-
pyrrolizin-5-yl-essigsäure-tert-butylester (Beispiel 13, 1.00 g,
2.14 mmol) wird in 10 mL MeOH suspendiert. Man setzt 0.5 g KOH zu
und erhitzt 2 h zum Rückfluss. Dann lässt man abkühlen und rührt in
600 mL Wasser ein. Die trübe Lösung wird mit konz. HCl auf pH 3 ge
bracht. Es wird dreimal mit je 100 mL Diethylether extrahiert. Die
Etherextrakte werden zweimal mit Wasser gewaschen und über Na2SO4
getrocknet. Man filtriert und rotiert bis zum Beginn der Kristalli
sation ein. Der farblose Feststoff wird durch Absaugen vom restli
chen Lösungsmittel befreit und getrocknet.
Ausbeute: 0.66 g (75%), C24H24ClNO3, 409.9 g/mol,
Smp.: 168°C. -
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 3034 (CH), 2966, 2884 (OH), 1716 (CO Säure),
1092, 1456, 1225, 1206, 1016, 697. -
1H-NMR ([D6]-DMSO): d (ppm) = 7.34 - 7.28 (m, 2 H, AA'), 7. 25 -
7.02 (m, 7 H, Ph + BB'), 4.23 (s, 1 H, 1-H), 3.71 (s, 2 H,
CH 2COOH), 3.55 und 3.41 (2 H, AB, 3-H2, 2J = 16.8 Hz), 2.92 (s, 3
H, OCH3), 1.21 (s, 3 H, 2-CH3), 1.12 (s, 3. H, 2-CH3). -
13C-NMR (CDCl3/[D6]-DMSO): d (ppm) = 172.4 (CO), 135.9, 134.4,
133.4, 131.2, 131.6, 129.0, 128.0, 127.96, 125.2, 123.3, 119.3,
118.6, 83.4 (C-1), 56.9 (OCH3), 56.4 (C-3), 47.5 (C-2), 31.4
(CH2COOH), 27.3, 20.8 (C(CH3)3). -
CHN:
ber. C 70.33, H 5.90, N 3.42,
gef. C 69.67, H 5.90, N 3.36.
6- (4-Chlorophenyl) -2,3-dihydro-1-methoxy-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl-acetic acid tert-butyl ester (Example 13, 1.00 g, 2.14 mmol ) is suspended in 10 mL MeOH. 0.5 g of KOH is added and the mixture is heated under reflux for 2 h. Then let cool and stir in 600 mL water. The cloudy solution is with conc. HCl brought to pH 3. It is extracted three times with 100 mL diethyl ether each. The ether extracts are washed twice with water and dried over Na 2 SO 4 . It is filtered and rotated until the start of crystallization. The colorless solid is freed of residual solvent by suction and dried.
Yield: 0.66 g (75%), C 24 H 24 ClNO 3 , 409.9 g / mol,
M.p .: 168 ° C. -
IR (KBr): 1 / l (cm -1 ) = 3034 (CH), 2966, 2884 (OH), 1716 (CO acid), 1092, 1456, 1225, 1206, 1016, 697.-
1 H-NMR ([D 6 ] -DMSO): d (ppm) = 7.34 - 7.28 (m, 2 H, AA '), 7. 25 - 7.02 (m, 7 H, Ph + BB'), 4.23 ( s, 1 H, 1-H), 3.71 (s, 2 H, C H 2 COOH), 3.55 and 3.41 (2 H, AB, 3-H 2 , 2 J = 16.8 Hz), 2.92 (s, 3 H , OCH 3 ), 1.21 (s, 3 H, 2-CH 3 ), 1.12 (s, 3. H, 2-CH 3 ). -
13 C-NMR (CDCl 3 / [D 6 ] -DMSO): d (ppm) = 172.4 ( C O), 135.9, 134.4, 133.4, 131.2, 131.6, 129.0, 128.0, 127.96, 125.2, 123.3, 119.3, 118.6 , 83.4 (C-1), 56.9 (O C H 3 ), 56.4 (C-3), 47.5 (C-2), 31.4 ( C H 2 COOH), 27.3, 20.8 (C ( C H 3 ) 3 ) . -
CHN:
calc. C 70.33, H 5.90, N 3.42,
found C 69.67, H 5.90, N 3.36.
6-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-1-methoxy-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-
pyrrolizin-5-yl-essigsäure (Beispiel 14, 0.50 g, 1.22 mmol) wird in
einer Mischung aus 5 mL DMSO und 1 mL Wässer suspendiert und 4 h
auf 90-100°C erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung setzt
man 30 mL Diethylether zu, trennt die wässrige Phase ab und wäscht
die Etherlösung dreimal mit 50 mL Wasser. Nach Trocknen über Na2SO4
und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus
Cyclohexan kristallisiert.
Ausbeute: 0.26 g (60%), C22H22ClNO, 351.9 g/mol,
Smp.: 133°C. -
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 3302 (OH), 2956, 2906, 1486, 1381, 1054, 999,
831, 732, 699. -
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) = 7.26 - 7.11 (m, 7 H, Ph + AA'), 7.09 -
7.05 (2 H, BB'), 4.57 (d, 1 H, 1-H, 3J = 5.1 HZ), 3.84 und 3.59 (2
H, AB, 3-H2, 2J = 10.4 Hz), 2.19 (s, 3 H, 5-CH3), 1.74 (d, 1 H, OH,
3J = 5.1 Hz), 1.31 (s, 3 H, 2-CH3), 1.15 (s, 3 H, 2-CH3). -
13C-NMR ([D6]-DMSO): d (ppm) = 136.0, 135.7, 135.3, 130.0, 131.6,
128.3, 128.2, 128.1, 124.8, 121.6, 120.3, 115.8, 74.8 (C-1), 55.3
(C-3), 47.0 (C-2), 26.9 (C(CH3)2), 21.2 (C(CH3)2), 10.4 (CH3-5). -
MS (Es+, 35 V), m/z (% rel. Int.), 352 (11, (M+H)+), 334 (100). -
CHN:
ber. C 75.09, H 6.30, N 3.98,
gef. C 75.21, H 6.37, N 4.18.
6- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydro-1-methoxy-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl-acetic acid (Example 14, 0.50 g, 1.22 mmol) is added in one Mixture of 5 mL DMSO and 1 mL water suspended and heated to 90-100 ° C for 4 h. After the reaction mixture has cooled, 30 ml of diethyl ether are added, the aqueous phase is separated off and the ether solution is washed three times with 50 ml of water. After drying over Na 2 SO 4 and filtration, the mixture is concentrated in vacuo. The residue is crystallized from cyclohexane.
Yield: 0.26 g (60%), C 22 H 22 ClNO, 351.9 g / mol,
M.p .: 133 ° C. -
IR (KBr): 1 / l (cm -1 ) = 3302 (OH), 2956, 2906, 1486, 1381, 1054, 999, 831, 732, 699.-
1 H-NMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 7.26 - 7.11 (m, 7 H, Ph + AA '), 7.09 - 7.05 (2 H, BB'), 4.57 (d, 1 H, 1-H , 3 J = 5.1 HZ), 3.84 and 3.59 (2 H, AB, 3-H 2 , 2 J = 10.4 Hz), 2.19 (s, 3 H, 5-CH 3 ), 1.74 (d, 1 H, OH , 3 J = 5.1 Hz), 1.31 (s, 3 H, 2-CH 3 ), 1.15 (s, 3 H, 2-CH 3 ). -
13 C-NMR ([D 6 ] -DMSO): d (ppm) = 136.0, 135.7, 135.3, 130.0, 131.6, 128.3, 128.2, 128.1, 124.8, 121.6, 120.3, 115.8, 74.8 (C-1), 55.3 (C-3), 47.0 (C-2), 26.9 (C ( C H 3 ) 2), 21.2 (C ( C H 3 ) 2), 10.4 (CH 3 -5). -
MS (Es + , 35 V), m / z (% rel. Int.), 352 (11, (M + H) + ), 334 (100). -
CHN:
calc. C 75.09, H 6.30, N 3.98,
found C 75.21, H 6.37, N 4.18.
6-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-1-hydroxy-2,2,5-trimethyl-7-phenyl-
1H-pyrrolizin (Beispiel 15, 0.38 g, 1.08 mmol) wird in 10 mL MeOH
gelöst. Die klare Lösung wird kurz mit HCl-Gas behandelt, bis ein
heller Niederschlag ausfällt. Dann wird mit 10 mL MeOH verdünnt und
der Feststoff durch Absaugen des Lösungsmittels abgetrennt. Man
wäscht noch mehrmals mit MeOH nach und lässt an der Luft trocknen.
Ausbeute: 0.30 g (76%), C23H24ClNO, 365.9 g/mol,
Smp.: 179°C. -
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 2980, 2935, 2878, 1484, 1463, 1380, 1317,
1181, 1087, 819, 766, 750, 696. -
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) = 7.25 - 7.11 (m, 7 H, Ph + AA'), 7.07 -
7.02 (2 H, BB'), 4.20 (s, 1 H, 1-H), 3.82 und 3.55 (2 H, AB, 3-H2),
3.03 (s, 3 H, OCH3), 2.20 (s, 3 H, 5-CH3), 1,31 (s, 3 H, 2-CH3),
1.21 (s, 3 H, 2-CH3). -
13C-NMR (CDCl3): d (ppm) = 136.3, 135.1, 132.1, 130.9, 131.5,
129.1, 128.0, 125.2, 122.2, 121.5, 118.8, 83.5 (C-1), 56.8
(OCH3), 55.9 (C-3), 47.4 (C-2), 27.5, 20.9 (C(CH3)2), 10.7 (CH3-5) -
CHN:
ber. C 75.48, H 6.61, N 3.83,
gef. C 75,05, H 6.55, N 3.80.6- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydro-1-hydroxy-2,2,5-trimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizine (Example 15, 0.38 g, 1.08 mmol) is dissolved in 10 mL MeOH. The clear solution is briefly treated with HCl gas until a light precipitate is formed. The mixture is then diluted with 10 mL MeOH and the solid is separated off by suctioning off the solvent. Wash again several times with MeOH and allow to air dry.
Yield: 0.30 g (76%), C 23 H 24 ClNO, 365.9 g / mol,
M.p .: 179 ° C. -
IR (KBr): 1 / l (cm -1 ) = 2980, 2935, 2878, 1484, 1463, 1380, 1317, 1181, 1087, 819, 766, 750, 696.-
1 H-NMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 7.25 - 7.11 (m, 7 H, Ph + AA '), 7.07 - 7.02 (2 H, BB'), 4.20 (s, 1 H, 1-H ), 3.82 and 3.55 (2 H, AB, 3-H 2 ), 3.03 (s, 3 H, OCH 3 ), 2.20 (s, 3 H, 5-CH 3 ), 1.31 (s, 3 H, 2-CH 3 ), 1.21 (s, 3 H, 2-CH 3 ). -
13 C-NMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 136.3, 135.1, 132.1, 130.9, 131.5, 129.1, 128.0, 125.2, 122.2, 121.5, 118.8, 83.5 (C-1), 56.8 (OCH 3 ), 55.9 (C-3), 47.4 (C-2), 27.5, 20.9 (C ( C H 3 ) 2), 10.7 (CH 3 -5) -
CHN:
calc. C 75.48, H 6.61, N 3.83,
found C 75.05, H 6.55, N 3.80.
6-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-
5-yl-essigsäure-tert-butylester (Beispiel 9a, 15.0 g, 34.4 mmol)
und NBS (13.5 g, 75.8 mmol) werden in 75 mL CCl4 suspendiert. Man
setzt 5 mL Wasser zu und erhitzt 2.5 h auf: 70°C. Die abgekühlte
Reaktionsmischung wird über Na2SO4 getrocknet, filtriert und das Lö
sungsmittel abrotiert. Der Rückstand kristallisiert bei 5°C aus
MeOH. Das Lösungsmittel wird abgesaugt und das Kristallisat mit
eiskaltem MeOH gewaschen.
Ausbeute: 9.0 g (58%). C27H28ClNO3; 450.0 g/mol,
Smp.: 180°C. -
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 1728 (CO Ester), 1686 (CO Keton), 1541,
1365, 1294, 1144, 1095, 1014, 833, 694. -
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) = 7.40 - 7.36 (AA', 2 H), 7.32 - 7.19 (m,
5 H, Ph), 7.14 - 7.09 (BB', 2 H), 4.10 (s, 2 H, CH2), 3.50 (s, 2 H,
CH2), 1.47 (s, 9 H, OC(CH 3)3,), 1.38 (s, 6 H, 2-CH3). -
13C-NMR (CDCl3): d (ppm) = 194.3 (CO), 168.3 (CO), 133.0, 132.8,
132.1, 131.7, 129.7, 128.7, 127.9, 127.0, 128.5, 127.5, 124.7, 82.2
(OC(CH3)3), 55.4 (CH2), 49.6 (C-2), 32.5 (C-3), 28.0 (OC(CH3)3),
24.9 (C(CH3)2). -
CHN:
ber. C 72.07, H 6.27, N 3.11,
gef. C 71.29, H 6.27, N 2.97.Tert-Butyl 6- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizine-5-yl-acetic acid (Example 9a, 15.0 g, 34.4 mmol) and NBS ( 13.5 g, 75.8 mmol) are suspended in 75 mL CCl 4 . 5 mL of water are added and the mixture is heated to: 70 ° C. for 2.5 h. The cooled reaction mixture is dried over Na 2 SO 4 , filtered and the solvent is spun off. The residue crystallizes from MeOH at 5 ° C. The solvent is suctioned off and the crystals are washed with ice-cold MeOH.
Yield: 9.0 g (58%). C 27 H 28 ClNO 3 ; 450.0 g / mol,
M.p .: 180 ° C. -
IR (KBr): 1 / l (cm -1 ) = 1728 (CO ester), 1686 (CO ketone), 1541, 1365, 1294, 1144, 1095, 1014, 833, 694.-
1 H-NMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 7.40 - 7.36 (AA ', 2 H), 7.32 - 7.19 (m, 5 H, Ph), 7.14 - 7.09 (BB', 2 H), 4.10 ( s, 2 H, CH 2 ), 3.50 (s, 2 H, CH 2 ), 1.47 (s, 9 H, OC (C H 3 ) 3,), 1.38 (s, 6 H, 2-CH 3 ). -
13 C-NMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 194.3 (CO), 168.3 ( C O), 133.0, 132.8, 132.1, 131.7, 129.7, 128.7, 127.9, 127.0, 128.5, 127.5, 124.7, 82.2 (O C (CH 3 ) 3 ), 55.4 (CH 2 ), 49.6 (C-2), 32.5 (C-3), 28.0 (OC ( C H 3 ) 3 ), 24.9 (C ( C H 3 ) 2 ). -
CHN:
calc. C 72.07, H 6.27, N 3.11,
found C 71.29, H 6.27, N 2.97.
6-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-1-oxo-7-phenyl-1H-
pyrrolizin-5-yl]-essigsäure-tert-butylester (Beispiel 17, 14.0 g,
31.1 mmol) wird zu einer Lösung von 15.0 g KOH in 180 mL MeOH gege
ben und erhitzt 2 h zum Rückfluss, lässt abkühlen und rührt in
600 mL Wasser ein. Die Lösung wird mit konz. HCl auf pH 3 gebracht
und mit je 100 mL Diethylether extrahiert. Der Etherextrakte wird
mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Man fil
triert und reduziert das Volumen im Vakuum bis zum Beginn der Kri
stallisation. Der Feststoff wird gesammelt und getrocknet.
Ausbeute: 10.6 g (86%), C23H20ClNO3; 393.9 g/mol,
Smp.: 234.3°C. -
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 2968, 2926 (CH), 1743 (CO Säure), 1650 (CO
Keton), 1534, 1364, 1330, 1172, 1107, 696. -
1H-NMR ([D6]-DMSO): d (ppm) = 7.43 - 7.38 (AA', 2 H), 7.30 - 7.13
(m, 5 H, Ph), 7.13 - 7.08 (BB', 2 H), 4.14 (s, 2 H, CH2), 3.64 (s,
2 H, CH2), 1.25 (s, 6 H, 2-CH3). -
13CNMR ([D6]-DMSO): d (ppm) = 194.1 (CO) 170.5 (CO), 132.9, 132.1,
131.7, 131.65, 129.3, 128.6, 127.9, 126.8, 128.4, 127.3, 125.6,
122.9, 54.6 (CH2), 48.9 (C-2), 30.6 (CH2), 24.4 (C(CH3)2). -
CHN:
ber. C 70.14, H 5.12, N 3.56,
gef. C 70.09, H 5.09, N 3.65.6- (4-Chlorophenyl) -2,3-dihydro-2,2-dimethyl-1-oxo-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl] acetic acid tert-butyl ester (Example 17, 14.0 g, 31.1 mmol) is added to a solution of 15.0 g KOH in 180 mL MeOH and heated to reflux for 2 h, allowed to cool and stirred in 600 mL water. The solution is with conc. HCl brought to pH 3 and extracted with 100 mL diethyl ether. The ether extract is washed with water and dried over sodium sulfate. Filtrate and reduce the volume in vacuo until crystallization begins. The solid is collected and dried.
Yield: 10.6 g (86%), C 23 H 20 ClNO 3 ; 393.9 g / mol,
M.p .: 234.3 ° C. -
IR (KBr): 1 / l (cm -1 ) = 2968, 2926 (CH), 1743 (CO acid), 1650 (CO ketone), 1534, 1364, 1330, 1172, 1107, 696.-
1 H-NMR ([D 6 ] -DMSO): d (ppm) = 7.43 - 7.38 (AA ', 2 H), 7.30 - 7.13 (m, 5 H, Ph), 7.13 - 7.08 (BB', 2 H ), 4.14 (s, 2 H, CH 2 ), 3.64 (s, 2 H, CH 2 ), 1.25 (s, 6 H, 2-CH 3 ). -
13 CNMR ([D 6 ] -DMSO): d (ppm) = 194.1 (CO) 170.5 (CO), 132.9, 132.1, 131.7, 131.65, 129.3, 128.6, 127.9, 126.8, 128.4, 127.3, 125.6, 122.9, 54.6 (CH 2 ), 48.9 (C-2), 30.6 (CH 2 ), 24.4 (C ( C H 3 ) 2). -
CHN:
calc. C 70.14, H 5.12, N 3.56,
found C 70.09, H 5.09, N 3.65.
6-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-1-oxo-7-phenyl-1H-
pyrrolizin-5-yl-essigsäure (Beispiel 18, 0.60 g, 1.52 mmol) wird
15 min auf 245°C erhitzt. Die abgekühlte Schmelze wird gemahlen
und mit 10 mL Diethylether extrahiert. Das Lösungsmittel wird abge
saugt und das Kristallisat getrocknet.
Ausbeute: 420 mg (79%). C22H20ClNO, 349.9 g/mol,
Smp. 227°C. -
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 2966, 2866, 1682 (CO), 1537, 1461, 1399,
1359, 1322, 1125, 1089, 753, 695. -
1H-NMR (CDCl3): d (ppm) = 7.41 - 7.36 (AA', 2 H), 7.31 - 7.18 (m,
5 H, Ph), 7.11 - 7.06 (BB', 2 H), 4.01 (s, 2 H, CH2), 2.25 (s, 3 H,
CH3), 1.38 (s, 6 H, 2-CH3). -
13C-NMR (CDCl3): d (ppm) = 193.8 (CO), 133.4, 132.5, 132.2, 130.9,
131.6, 129.7, 128.6, 127.9, 126.9, 127.2, 125.6, 124.9, 55.0 (C-3),
49.5 (C-2), 25.0 (C(CH3)2), 10.5 (C=C-CH3).
CHN:
ber. C 75.53, H 5.76, N 4.00,
gef. C 75.58, H 5.84, N 4.13.6- (4-chlorophenyl) -2,3-dihydro-2,2-dimethyl-1-oxo-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl-acetic acid (Example 18, 0.60 g, 1.52 mmol) is stirred for 15 min heated to 245 ° C. The cooled melt is ground and extracted with 10 mL diethyl ether. The solvent is suctioned off and the crystals are dried.
Yield: 420 mg (79%). C 22 H 20 ClNO, 349.9 g / mol,
Mp 227 ° C. -
IR (KBr): 1 / l (cm -1 ) = 2966, 2866, 1682 (CO), 1537, 1461, 1399, 1359, 1322, 1125, 1089, 753, 695.-
1 H-NMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 7.41 - 7.36 (AA ', 2 H), 7.31 - 7.18 (m, 5 H, Ph), 7.11 - 7.06 (BB', 2 H), 4.01 ( s, 2 H, CH 2 ), 2.25 (s, 3 H, CH 3 ), 1.38 (s, 6 H, 2-CH 3 ). -
13 C-NMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 193.8 (CO), 133.4, 132.5, 132.2, 130.9, 131.6, 129.7, 128.6, 127.9, 126.9, 127.2, 125.6, 124.9, 55.0 (C-3), 49.5 (C-2), 25.0 (C ( C H 3 ) 2), 10.5 (C = C-CH 3 ).
CHN:
calc. C 75.53, H 5.76, N 4.00,
found C 75.58, H 5.84, N 4.13.
6-(4-Chlorphenyl)-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin- 5-yl]-2-oxoessigsäureethylester (1.0 g, 2.4 mmol), hergestellt nach Laufer et al. (J. Med. Chem. 1994, 37, 1894-1897) wird in 10 mL THF gelöst. Dann fügt man eine Lösung von 0.03 g NaBH4 6- (4-Chlorophenyl) -2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl] -2-oxoacetic acid ethyl ester (1.0 g, 2.4 mmol), prepared according to Laufer et al. (J. Med. Chem. 1994, 37, 1894-1897) is dissolved in 10 mL THF. Then add a solution of 0.03 g NaBH 4
in 3 mL Was ser zu und rührt das 2-Phasen-System 1 h bei RT. Anschließend wird mit 3 mL konz. NH3 in 3 mL water and stir the 2-phase system for 1 h at RT. Then it is concentrated with 3 mL. NH 3
-Lösung versetzt und nochmals 1 h gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit ca. 80 mL Wasser verdünnt und zweimal mit 20 mL Diethylether extrahiert. Die Etherphase wird dreimal mit 100 mL Wasser gewaschen, über Na2 -Solution added and stirred again for 1 h. The organic phase is separated off, diluted with about 80 ml of water and extracted twice with 20 ml of diethyl ether. The ether phase is washed three times with 100 mL water, over Na 2
SO4 SO 4th
getrocknet und
nicht ganz zur Trockene einrotiert. Das Produkt kristallisiert nach
Zugabe von 10 mL Hexan.
Ausbeute: 0.86 g (86%), C25 dried and not spun in to dryness. The product crystallizes after the addition of 10 mL hexane.
Yield: 0.86 g (86%), C 25
H26 H 26
ClNO3 ClNO 3
, 423.9 g/mol,
Smp.: 117°C. -
IR (KBr): 1/l (cm-1 , 423.9 g / mol,
M.p .: 117 ° C. -
IR (KBr): 1 / l (cm -1
) = 3456 (OH), 2956, 2870, 1736 (CO Ester),
1603, 1448, 1213, 1065, 1014, 698. -
1 ) = 3456 (OH), 2956, 2870, 1736 (CO ester), 1603, 1448, 1213, 1065, 1014, 698.-
1
H-NMR ([D6 H-NMR ([D 6
]-DMSO): d (ppm) = 7.38 - 7.39: (AA', 2 H), 7.19 - 7.00 (m, 5 H, Ph), 6.99 - 6.95 (BB', 2 H), 5.93. (d, 1 H, OH, 3 ] -DMSO): d (ppm) = 7.38 - 7.39: (AA ', 2 H), 7.19 - 7.00 (m, 5 H, Ph), 6.99 - 6.95 (BB', 2 H), 5.93. (d, 1H, OH, 3rd
J = 4.2 Hz), 4.96 (d, 1 H, CH, 3 J = 4.2 Hz), 4.96 (d, 1 H, CH, 3
J = 4.4 Hz), 4.20 - 4.00 (m, 2 H, OCH 2 J = 4.4 Hz), 4.20 - 4.00 (m, 2 H, OC H 2
), 3.84 und 3.67 (2 H, AB, 3-H2 ), 3.84 and 3.67 (2 H, AB, 3-H 2
, 2 , 2nd
J = 11.0 Hz), 2.82 und 2.68 (2 H, AB, 1-H2 J = 11.0 Hz), 2.82 and 2.68 (2 H, AB, 1-H 2
, 2 , 2nd
J = 15.4 Hz), 1.24 (s, 3 H, 2-CH3 J = 15.4 Hz), 1.24 (s, 3 H, 2-CH 3
), 1.17 (s, 3 H, 2- CH3 ), 1.17 (s, 3 H, 2- CH 3
), 1.16 (t, 3 H, OCH2 ), 1.16 (t, 3 H, OCH 2
CH 3 C H 3
, 3 , 3rd
J = 7.1 H2 J = 7.1 H 2
). -
13 ). -
13
CNMR ([D6 CNMR ([D 6
]-DMSO): d (ppm) = 171.6 (C ] -DMSO): d (ppm) = 171.6 ( C
O), 135.5, 134.9, 134.3, 130.7, 131.7, 128.1, 128.0, 127.7, 124.7, 122.8, 122.7, 113.6, 64.8 (C O), 135.5, 134.9, 134.3, 130.7, 131.7, 128.1, 128.0, 127.7, 124.7, 122.8, 122.7, 113.6, 64.8 ( C
HOH), 60.7 (CH2 HOH), 60.7 (CH 2
), 58.8 (CH2 ), 58.8 (CH 2
), 42.8 (C-2), 39.4 (CH2 ), 42.8 (C-2), 39.4 (CH 2
), 27.4 (CH3 ), April 27 (CH 3
), 27.1 (CH3 ), 27.1 (CH 3
), 14.0 (OCH2 C ), 14.0 (OCH 2 C
H3 H 3
). -
CHN:
ber. C 70.83, H 6.18, N 3.30,
gef. C 71.24, H 6.38, N 3.07.). -
CHN:
calc. C 70.83, H 6.18, N 3.30,
found C 71.24, H 6.38, N 3.07.
6-(2-Benzofuranyl)-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-
pyrrolizin-5-yl-2-oxoessigsäureethylester (4,3 g, 10 mmol, Laufer
et al. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1997, 330, 307-312.) und NBS
(2,0 g, 11 mmol) werden mit AIBN (100 mg) in CCl4 (100 mL) für 2 h
am Rückfluss gekocht. Aus der abgekühlten Mischung wird das Suc
cinimid abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und
aus Diethylether kristallisiert.
Ausbeute 4,5 g (89%), C27H24BrNO4, 506.41 g/mol
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 2985, 2966, 1734 (CO Ester), 1603, 1457,
1444, 1376, 1267, 1253, 1182, 1169, 1078, 1066, 1014, 760, 725,
693. -
1H-NMR ([D6]-DMSO): d (ppm) = 7.47 - 7.20 (m, 9H, 2 Ar.), 6.52
(s,1H, 3-CH Furan); 4.97 (s,1H,CH); 4,38 - 4.13 (AB, 2H, CH2),
3.75-3.68 (m,2H,CH2), 1,51 (s,3H,CH3), 1.28 (s,3H,CH3); 1.05-0.98
(t, 3H, CH3)
13C-NMR ([D6]-DMSO): d (ppm) = 177.4, 163.7, 154.7, 148.8, 143.2,
132.5, 129.1, 128.6, 128.5, 128.4; 128.4; 127.4; 124.6; 124.1;
123.8; 123.1; 121.1; 121.1; 111.0; 107.4; 62.2; 59.1; 54.4; 48.3;
26.4; 24.9; 13.5.
6- (2-Benzofuranyl) -2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl-2-oxoacetic acid ethyl ester (4.3 g, 10 mmol, Laufer et al. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 1997, 330, 307-312.) And NBS (2.0 g, 11 mmol) are refluxed with AIBN (100 mg) in CCl 4 (100 mL) for 2 h. The suc cinimid is filtered off from the cooled mixture and the solvent is removed in vacuo and crystallized from diethyl ether.
Yield 4.5 g (89%), C 27 H 24 BrNO 4 , 506.41 g / mol
IR (KBr): 1 / l (cm -1 ) = 2985, 2966, 1734 (CO ester), 1603, 1457, 1444, 1376, 1267, 1253, 1182, 1169, 1078, 1066, 1014, 760, 725, 693. -
1 H NMR ([D 6 ] -DMSO): d (ppm) = 7.47 - 7.20 (m, 9H, 2 ar.), 6.52 (s, 1H, 3-CH furan); 4.97 (s, 1H, CH); 4.38 - 4.13 (AB, 2H, CH 2 ), 3.75-3.68 (m, 2H, CH 2 ), 1.51 (s, 3H, CH 3 ), 1.28 (s, 3H, CH 3 ); 1.05-0.98 (t, 3H, CH 3 )
13 C-NMR ([D 6 ] -DMSO): d (ppm) = 177.4, 163.7, 154.7, 148.8, 143.2, 132.5, 129.1, 128.6, 128.5, 128.4; 128.4; 127.4; 124.6; 124.1; 123.8; 123.1; 121.1; 121.1; 111.0; 107.4; 62.2; 59.1; 54.4; 48.3; 26.4; 24.9; 13.5.
6-(2-Benzofuranyl)-1-brom-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-
pyrrolizin-5-yl-2-oxoessigsäureethylester (Beispiel 21a, 1,52 g,
3 mmol) wird in abs. MeOH (40 mL) suspendiert und 30-45 min bei RT
bis zur Bildung eines feinen Niederschlages gerührt. Der Nieder
schlag wird abfiltriert und mit MeOH gewaschen.
Ausbeute: 1, 17 g (86,3%), C28H27NO5, 457.53 g/mol, -
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 1754 (CO) 1720, 1661, 1458, 1440, 1431,
1425, 1251, 1187, 1179, 1094, 1088, 1063, 756.
1HNMR ([D6]-DMSO): d (ppm) = 7.57 - 7.23 (m, 9H, 2 Ar.); 6.73
(s,1H,CH); 4.38 (s, 1H, CH); 4.15 - 4.13 (m, 2H, CH2); 3.60 -
3.55 (s, 2H, CH2); 3.02 (s, 3H, CH3); 1.24 (s, 3H, CH3); 1.18
(s, 3H, CH3); 0.94 - 0.87 (t, 3H, CH3)
neben wenig
6-(2-Benzofuranyl)-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-1-methoxy-7-phenyl-1H-
pyrrolizin-5-yl-2-oxoessigsäuremethylester
C27H25NO5, 443.50 g/mol,
1HNMR (CDCl3): d (ppm) = 7.55-7.10 (m, 9H, 2 Ar.); 6.49 (s,1H,3-
CH Furan); 4.21 (s, 2H, CH2); 4.18 (s, 1H, CH); 3.35 (s, 3H,
CH3); 3.06 (s, 3H, CH3); 1.33 (s, 3H, CH3); 1.22 (s, 3H, CH3)
1HNMR ([D6-DMSO): AB-System der 3-CH2-Gruppe6- (2-Benzofuranyl) -1-bromo-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl-2-oxoacetic acid ethyl ester (Example 21a, 1.52 g, 3 mmol ) is in abs. MeOH (40 mL) suspended and stirred at RT for 30-45 min until a fine precipitate is formed. The precipitate is filtered off and washed with MeOH.
Yield: 1.17 g (86.3%), C 28 H 27 NO 5 , 457.53 g / mol,
IR (KBr): 1 / l (cm -1 ) = 1754 (CO) 1720, 1661, 1458, 1440, 1431, 1425, 1251, 1187, 1179, 1094, 1088, 1063, 756.
1 HNMR ([D 6 ] -DMSO): d (ppm) = 7.57 - 7.23 (m, 9H, 2 ar.); 6.73 (s, 1H, CH); 4.38 (s, 1H, CH); 4:15 to 4:13 (m, 2H, CH 2); 3.60 - 3:55 (s, 2H, CH 2); 3:02 (s, 3H, CH 3); 1.24 (s, 3H, CH 3); 1.18 (s, 3H, CH 3); 0.94 - 0.87 (t, 3H, CH 3 )
besides little
6- (2-Benzofuranyl) -2,3-dihydro-2,2-dimethyl-1-methoxy-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl-2-oxoacetic acid, methyl ester
C 27 H 25 NO 5 , 443.50 g / mol,
1 HNMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 7.55-7.10 (m, 9H, 2 ar.); 6.49 (s, 1H, 3-CH furan); 4.21 (s, 2H, CH 2); 4.18 (s, 1H, CH); 3:35 (s, 3H, CH 3); 3:06 (s, 3H, CH 3); 1:33 (s, 3H, CH 3); 1.22 (s, 3H, CH 3 ) 1 HNMR ([D 6 -DMSO): AB system of the 3-CH 2 group
6-(2-Benzofuranyl)-1-brom-2,3-dihydro-2,2--dimethyl-7-phenyl-1H-
pyrrolizin-5-yl-2-oxoessigsäureethylester (Beispiel 21a, 1,1 g,
2 mmol) werden in einer methanolischen NaOH, bereitet aus Na
(0,52 g, 20 mmol) in MeOH (40 mL), suspendiert und 2 h am Rückfluss
gekocht. Nach Entfernen des Lösemittels i. vac. wird der Rückstand
in Wasser verteilt und neutrale Verbindungen mit Ethylacetat extra
hiert und verworfen. Die mit HCl (10%) auf pH 3 angesäuerte Was
serphase wird erneut mit Ethylacetat extrahiert. Die organische
Phase der sauren Verbindungen, getrocknet (Na2SO4) und eingeengt.
Ausbeute: 0,65 g (77%), C26H23NO5, 429.48 g/mol,
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 3430, 2959, 2939, 1721 (CO Säure), 1621 (sh),
1608, 1458, 1446, 1369, 1272, 1254, 1081, 1072, 1064, 752. -
1HNMR ([D6]DMSO): d (ppm) = 7.60 - 7.15 (m, 9H, 2 Ar.); 6.67 (s;
H; CH); 4,34 (s, 1H, CH); 4.14 - 4.11 (AB, 2H, CH2); 3.00 (s,
3H, CH3); 1.24 (s, 3H, CH3); 1.17 (s, 3H, CH3), in CDCl3: keine
Aufspaltung der Methylengruppe an 3-Position
13C-NMR (CDCl3): d (ppm) = 179,0; 165.3; 154.0; 148.6; 143.1;
133.1; 128.8; 128.4; 128.3; 127.1; 124.4; 122.9; 122.5; 122.5;
121.4; 121.2; 111.1; 107.2; B2.0; 59.7; 59.7; 57.3; 46.7; 26.1;
20.1Ethyl 6- (2-benzofuranyl) -1-bromo-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl-2-oxoacetate (Example 21a, 1.1 g, 2 mmol) are suspended in a methanolic NaOH prepared from Na (0.52 g, 20 mmol) in MeOH (40 mL) and boiled under reflux for 2 h. After removing the solvent i. vac. the residue is distributed in water and neutral compounds are extracted with ethyl acetate and discarded. The water phase acidified with HCl (10%) to pH 3 is extracted again with ethyl acetate. The organic phase of the acidic compounds, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated.
Yield: 0.65 g (77%), C 26 H 23 NO 5 , 429.48 g / mol,
IR (KBr): 1 / l (cm -1 ) = 3430, 2959, 2939, 1721 (CO acid), 1621 (sh), 1608, 1458, 1446, 1369, 1272, 1254, 1081, 1072, 1064, 752 . -
1 HNMR ([D 6 ] DMSO): d (ppm) = 7.60 - 7.15 (m, 9H, 2 ar.); 6.67 (s; H; CH); 4.34 (s, 1H, CH); 4.14 - 4.11 (AB, 2H, CH 2 ); 3:00 (s, 3H, CH 3); 1.24 (s, 3H, CH 3); 1.17 (s, 3H, CH 3 ), in CDCl 3 : no splitting of the methylene group at the 3-position
13 C NMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 179.0; 165.3; 154.0; 148.6; 143.1; 133.1; 128.8; 128.4; 128.3; 127.1; 124.4; 122.9; 122.5; 122.5; 121.4; 121.2; 111.1; 107.2; B2.0; 59.7; 59.7; 57.3; 46.7; 26.1; 20.1
6-(2-Benzofuranyl)-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-1-methoxy-7-phenyl-1H- pyrrolizin-5-yl-2-oxoessigsäureethylester (Beispiel 21b, 0,92 g, 2 mmol) in Diethylenglycol (20 mL) wird mit Hydrazinhydrat 80% (1,56 mL, 40 mmol) 30 min. auf 60°C erwärmt, dann mit KOH techn. 85% (2,1 g, 32 mmol) versetzt und die Mischung 4 h bei 130°C (bis zum Ende der Gasentwicklung und Verblassen der Färbung) gehalten. Die auf Eis gegossene Mischung wird mit HCl 10% auf pH 3 gebracht, der sich bildende feine Niederschlag wird abgesaugt und über P2O5 getrocknet.Ethyl 6- (2-benzofuranyl) -2,3-dihydro-2,2-dimethyl-1-methoxy-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl-2-oxoacetate (Example 21b, 0.92 g, 2 mmol ) in diethylene glycol (20 mL) with hydrazine hydrate 80% (1.56 mL, 40 mmol) for 30 min. heated to 60 ° C, then with KOH techn. 85% (2.1 g, 32 mmol) were added and the mixture was kept at 130 ° C. for 4 h (until the evolution of gas had ceased and the color had faded). The mixture poured onto ice is brought to pH 3 with 10% HCl, the fine precipitate which is formed is filtered off with suction and dried over P 2 O 5 .
Zur Reinigung wird die rohe Säure (1,0 g) an neutrales Al2O3 adsor
biert, Verunreinigungen durch Elution mit Diethylether entfernt,
anschließend mit einer ges NaH2PO4-Lösung desorbiert und in Ether
aufgenommen. Der filtrierte Etherextrakt vaird bis zur Trockene ein
geengt.
Ausbeute: 0.45 g, C26H25NO4, 415.49 g/mol.
1HNMR ([D6]DMSO): d (ppm) = 12,6 (b, 1H, COOH), 7.60 - 7.15 (m,
9H, 2 Ar.); 6.46 (s; 1H; 3-CH Furan), 4,23 (s, 1H, 1-CH); 3,90
- 3,65 (2 AB, 4H, 2 CH2), 2.95 (s, 3H, OCH3); 1.24 (s, 3H, CH3);
1.13 (s, 3H, CH3).
13CNMR (CDCl3): d (ppm) = 181,3; 163.6; 162,6, 145,4; 143.7;
138.7, 138.5, 138.1, 135.9, 133.2; 132.55, 132.43, 130,3, 128.3;
122.3; 120.5; 112.3; 92.6; 66.2; 65,7; 57,1; 41.2; 36.6; 30,45.For the purification, the crude acid (1.0 g) is adsorbed on neutral Al 2 O 3 , impurities are removed by elution with diethyl ether, then desorbed with a saturated NaH 2 PO 4 solution and taken up in ether. The filtered ether extract was evaporated to dryness.
Yield: 0.45 g, C 26 H 25 NO 4 , 415.49 g / mol.
1 HNMR ([D 6 ] DMSO): d (ppm) = 12.6 (b, 1H, COOH), 7.60 - 7.15 (m, 9H, 2 ar.); 6.46 (s; 1H; 3-CH furan), 4.23 (s, 1H, 1-CH); 3.90 - 3.65 (2 AB, 4H, 2 CH 2 ), 2.95 (s, 3H, OCH 3 ); 1.24 (s, 3H, CH 3); 1.13 (s, 3H, CH 3).
13 CNMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 181.3; 163.6; 162.6, 145.4; 143.7; 138.7, 138.5, 138.1, 135.9, 133.2; 132.55, 132.43, 130.3, 128.3; 122.3; 120.5; 112.3; 92.6; 66.2; 65.7; 57.1; 41.2; 36.6; 30.45.
Aus 2-[6-(2-Benzofuranyl)-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-
pyrrolizin-5-yl]-2-oxoessigsäureethylester (S. Laufer, et al. Arch.
Pharm. Pharm Med. Chem. 1997, 330, 307-312) nach der in Beispiel 20
beschriebenen Methode.
Ausbeute: 0,28 g (65%) aus Diethylether kristallisiert, C27H27NO4,
429.52.
IR (KBr): 1/l (cm-1) = 3431, 2958,1730 (CO Ester), 1603, 1454,
1369, 1254, 1164, 1065, 1024, 751, 700. -
1HNMR (CDCl3): d (ppm) = 7.55 - 7.10 (m, 9H, 2 Ar.); 6.50 (d; 1H;
3-CH Furan, J = 0.6 Hz), 5.53 (d, 1H, CHOH, J = 2.0 Hz), 4,35 - 4,1
(ABX3, 2H, O-CH 2CH3); 3,88/3,62 (AB, 2H, JAB = 10.6 Hz, CH2), 3.39
(d, OH, J = 2.0 Hz), 2.80/2,67 (AB, 2H, CH2, JAB = 15 Hz); 1.35 -
1.15 (2 s + t, 9H, C(CH3)2, OCH2CH 3).
13C-NMR (CDCl3): d (ppm) = 172.9; 154.4; 1.52.1, 135.9, 135.4,
129.2, 128.2, 128.1, 125.4, 123.3, 122.4, 120.3, 115.7, 114.7,
111.0, 104.1, 65.7, 62.5, 58.9, 53.5, 39.8, 27.9, 27.6, 14.1From ethyl 2- [6- (2-benzofuranyl) -2,3-dihydro-2,2-dimethyl-7-phenyl-1H-pyrrolizin-5-yl] -2-oxoacetate (S. Laufer, et al. Arch. Pharm. Pharm Med. Chem. 1997, 330, 307-312) according to the method described in Example 20.
Yield: 0.28 g (65%) crystallized from diethyl ether, C 27 H 27 NO 4 , 429.52.
IR (KBr): 1 / l (cm -1 ) = 3431, 2958.1730 (CO ester), 1603, 1454, 1369, 1254, 1164, 1065, 1024, 751, 700.
1 HNMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 7.55 - 7.10 (m, 9H, 2 ar.); 6.50 (d; 1H; 3-CH furan, J = 0.6 Hz), 5.53 (d, 1H, C H OH, J = 2.0 Hz), 4.35 - 4.1 (ABX 3 , 2H, OC H 2 CH 3 ); 3.88 / 3.62 (AB, 2H, J AB = 10.6 Hz, CH 2 ), 3.39 (d, OH, J = 2.0 Hz), 2.80 / 2.67 (AB, 2H, CH 2 , J AB = 15 Hz); 1.35 - 1.15 (2 s + t, 9H, C (CH 3 ) 2 , OCH 2 C H 3 ).
13 C NMR (CDCl 3 ): d (ppm) = 172.9; 154.4; 1.52.1, 135.9, 135.4, 129.2, 128.2, 128.1, 125.4, 123.3, 122.4, 120.3, 115.7, 114.7, 111.0, 104.1, 65.7, 62.5, 58.9, 53.5, 39.8, 27.9, 27.6, 14.1
Claims (10)
R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, für Aryl oder einen aromatischen mono- oder bicyclischen, he terocyclischen Rest stehen, der 1, 2 oder 3 Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander ausgewählt sind un ter N, O und S. wobei die Reste R1 und R2 gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 Gruppen, die unabhängig voneinander ausgewählt sind unter Alkyl, Halogen CF3, Alkoxy, Aryloxy und CN, substituiert und gegebenenfalls mit Phenyl oder Naphthyl kondensiert sein können;
R3 für H, Alkyl, COOH, COOAlkyl, COOAlkPhenyl, COCOOH, COCOOAlkyl, CHO oder A-Y steht, wobei
A für C1-C8-Alkylen oder C2-C8-Alkenylen steht, das gege benenfalls durch Hydroxyl oder Alkoxy substitutiert sein kann,
Y für COOH, SO3H, OPO(OH)2, OP(OH)2, Tetrazolyl, COOAl kyl, SO3Alkyl, CHO oder OH steht;
Alk für C1-C4-Alkylen steht;
R4, R5, R6 und R7, die gleich oder verschiedenen sein können, für H oder Alkyl stehen;
einer der Reste R8 und R9 für H oder Alkyl steht und der an dere für Hydroxyl, Alkoxy oder Acyloxy steht oder R8 und R9 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, für eine Carbonylgruppe stehen,
und die optischen Isomere, physiologisch verträglichen Salze und physiologisch leicht hydrolysierbaren Ester davon.wherein
R1 and R2, which may be the same or different, represent aryl or an aromatic mono- or bicyclic, heterocyclic radical which has 1, 2 or 3 heteroatoms which are selected independently of one another under N, O and S. where the Residues R1 and R2 are optionally substituted by 1, 2 or 3 groups which are selected independently from one another from alkyl, halogen CF 3 , alkoxy, aryloxy and CN and can optionally be fused with phenyl or naphthyl;
R3 is H, alkyl, COOH, COOalkyl, COOAlkPhenyl, COCOOH, COCOOalkyl, CHO or AY, where
A represents C 1 -C 8 alkylene or C 2 -C 8 alkenylene, which may optionally be substituted by hydroxyl or alkoxy,
Y represents COOH, SO 3 H, OPO (OH) 2 , OP (OH) 2 , tetrazolyl, COOAl kyl, SO 3 alkyl, CHO or OH;
Alk represents C 1 -C 4 alkylene;
R4, R5, R6 and R7, which may be the same or different, are H or alkyl;
one of the radicals R8 and R9 represents H or alkyl and the other represents hydroxyl, alkoxy or acyloxy or R8 and R9 together with the carbon atom to which they are attached represent a carbonyl group,
and the optical isomers, physiologically acceptable salts and physiologically readily hydrolyzable esters thereof.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1998145446 DE19845446A1 (en) | 1998-10-02 | 1998-10-02 | New hydroxy, alkoxy, acyloxy and oxo substituted pyrrolizine derivatives useful for treatment of rheumatic and allergic disorders, e.g. psoriasis, urticaria and eczema |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE1998145446 DE19845446A1 (en) | 1998-10-02 | 1998-10-02 | New hydroxy, alkoxy, acyloxy and oxo substituted pyrrolizine derivatives useful for treatment of rheumatic and allergic disorders, e.g. psoriasis, urticaria and eczema |
Publications (1)
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ID=7883211
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DE1998145446 Withdrawn DE19845446A1 (en) | 1998-10-02 | 1998-10-02 | New hydroxy, alkoxy, acyloxy and oxo substituted pyrrolizine derivatives useful for treatment of rheumatic and allergic disorders, e.g. psoriasis, urticaria and eczema |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE19845446A1 (en) |
Cited By (5)
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---|---|---|---|---|
WO2001005792A1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-01-25 | Merckle Gmbh | Anti-inflammatory oxo derivatives and hydroxy derivatives of pyrrolizines, and their pharmaceutical use |
US6867211B2 (en) | 2000-02-01 | 2005-03-15 | Merckle Gmbh | 4-Pyridyl-and 2,4-pyrimidinyl-substituted pyrrole derivatives and their use in pharmacy |
US6936632B2 (en) | 2000-01-13 | 2005-08-30 | Merckle Gmbh | Fused pyrrole compounds, pharmaceutical agents containing the same, and the use thereof |
US7425573B2 (en) | 2001-08-30 | 2008-09-16 | Merckle Gmbh | Use of annellated pyrrole compounds in the treatment of articular cartilage or subchondral bone degeneration |
WO2022195579A1 (en) | 2021-03-15 | 2022-09-22 | Saul Yedgar | Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory diseases |
-
1998
- 1998-10-02 DE DE1998145446 patent/DE19845446A1/en not_active Withdrawn
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