DE19610396A1 - Dimethylsulfoxid-haltige topische Zubereitung - Google Patents
Dimethylsulfoxid-haltige topische ZubereitungInfo
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Description
Gegenstand der Erfindung ist eine harnstofffreie pharmazeutische topische Zubereitung
sowie deren Verwendung bei der Behandlung verschiedener Indikationen.
Dimethylsulfoxid, nachfolgend als DMSO bezeichnet ist eine hochpolare farblose und
geruchlose hygroskopische Flüssigkeit, die im pharmazeutischen Bereich zahlreiche
Anwendungsmöglichkeiten bietet.
Das antiphlogistisch wirkende DMSO wirkt so als Carrier sowohl für toxische Stoffe als
auch für Heilmittel. DMSO entfaltet systemische Wirkung bei der Linderung von
Sportverletzungen, rheumatischen Beschwerden und anderen Schmerzzuständen.
Bekanntermaßen wird DMSO als Hilfsstoff zur Penetrations- oder Resorptionsförderung
von anderen Wirkstoffen eingesetzt. Für die Daueranwendung haben sich im Stand der
Technik nur Präparate etabliert, die Konzentrationen von 10 bis 15 Gew.-% DMSO
aufweisen, da DMSO bei höheren Konzentrationen Nebenwirkungen wie brennendes
Gefühl, Juckreiz, Hautrötungen und Blasenbildung der Haut verursachen kann. Im
Handel erhältlich sind Gele, die 10 beziehungsweise 15 Gew.-% DMSO enthalten.
Medizinisch wünschenswert für die Daueranwendung sind jedoch Zubereitungen mit
DMSO-Konzentrationen oberhalb von 15 Gew.-%, insbesondere von 25 Gew.-% und
mehr, da so ausreichende Wirkstoffspiegel erreicht werden. Zwingend erforderlich ist
jedoch in diesem Konzentrationsbereich, daß die Verträglichkeit dieser Zubereitungen
im Bereich von Plazebozubereitungen bleibt.
In der DE 30 32 481 C2 wird ein Dimethylsulfoxid-haltiges pharmazeutisches Präparat
beschrieben. Das für die topische oder orale Anwendung vorgesehene DMSO-haltige
pharmazeutische Präparat ist dadurch gekennzeichnet, daß es Harnstoff in einer
therapeutisch förderlichen Menge enthält. Es wird angegeben, daß durch den Zusatz
von Harnstoff und anderen osmotisch aktiven Substanzen die lokale Verträglichkeit
verbessert werden soll. Da aber Harnstoff hautphysiologisch selbst aktiv ist, und die
Struktur und die Eigenschaften des Keratinins der Hornschicht verändert, lassen die
hier beschriebenen Mittel kosmetisch schwer zu akzeptierende Rückstände auf der Haut
zurück. Darüber hinaus konnte nicht signifikant bewiesen werden, ob die Resorption
von DMSO durch die Zusätze an Harnstoff beeinträchtigt wurde. In der genannten
Patentschrift wird darauf hingewiesen, daß aus dem Stand der Technik bekannt sei,
DMSO-Zusammensetzungen für örtliche Applikationen mit wenigstens 10 Gew.-% DMSO
auszustatten, um einen vorteilhaften Effekt zu erzielen.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer harnstofffreien
pharmazeutischen topischen verträglichen Zubereitung, die DMSO in hohen Konzen
trationen enthält.
Die vorstehend genannte Aufgabe wird in einer ersten Ausführungsform der vorliegen
den Erfindung gelöst durch eine pharmazeutische topische harnstofffreie Zubereitung,
enthaltend mehr als 20 Gew.-% Dimethylsulfoxid, und übliche Hilfs- und Trägerstoffe,
die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie dreiwertige und/oder mehrwertige Alkohole
enthält.
Erfindungsgemäß wurde die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Zubereitung in einer
randomisierten, plazebokontrollierten, doppelblinden Studie bei einer mehrwöchigen
lokalen Therapie im Vergleich zur Gelgrundlage als Plazebo bei Patienten mit aktivierter
Gonarthrose gefunden. Bekanntermaßen ist die einseitig aktivierte Gonarthrose (mit
Entzündungszeichen und Schmerz) ein häufig verwendeter Zustand in Wirksamkeits
untersuchungen von Analgetika und Antiphlogistika ("Antirheumatika"). Diese Indikation
gilt als Modell für arthrotische Gelenkbeschwerden.
Es wurde gefunden, daß durch die erfindungsgemäßen Zubereitungen optimal wirksame
Zubereitungen resultierten, deren Verträglichkeit im Bereich von topischen Plazebofor
mulierungen liegen.
Die Ergebnisse der Studie zeigten eine über den Effekt der Gelgrundlage als Plazebo
kontrolle hinausgehende klinisch relevante bessere Wirksamkeit eines Gels mit einer
hohen Konzentration an DMSO, die sich auch statistisch sichern ließ. Besonders
bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind demgemäß Zubereitungen, die mehr
als 20 bis 50 Gew.-%, insbesondere 25 bis 30 Gew.-% DMSO enthalten.
In weiteren Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung sind die Zubereitungen
dadurch gekennzeichnet, daß die dreiwertigen oder mehrwertigen Alkohole in einer
Menge von 3 bis 15 Gew.-%, insbesondere in einer Menge von mehr als 5 bis 8 Gew.-%
vorliegen. Wird die Menge an Alkohol zu gering gewählt, so treten die im Stand der
Technik bekannten Nebenwirkungen hochkonzentrierter DMSO-Zubereitungen auf.
In besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der genannte
dreiwertige Alkohol Glycerin. Mehrwertige Alkohole enthalten im Sinne der vorliegenden
Erfindung 2, 4 oder mehr OH-Gruppen.
Neben den Bestandteilen DMSO und Alkohol können die erfindungsgemäßen Zu
bereitung weitere Hilfs- und/oder Trägerstoffe enthalten, insbesondere Stoffe, die in
Kombination mit den obigen Bestandteilen flüssige oder halbfeste Zubereitungen,
insbesondere Gele ergeben. So sind an dieser Stelle insbesondere Ethanol, i-Propanol,
Propylenglycol, (Meth)acrylsäurederivate, beispielsweise Carbopol® 940. Cellulosederi
vate, Emulgatoren und Wasser zu nennen.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in der Verwendung
der obengenannten pharmazeutischen topischen Zubereitungen zur Behandlung von
Schmerzen, beispielsweise rheumatischen Beschwerden, Schwellungen, Blutergüssen,
Neuralgien, Gonarthrose und Sportverletzungen.
Durch Zusammengeben von 25,0 g DMSO, 40 g i-Propanol, 0,75 g Carbopol® 940,
0,035 g Natriumhydroxid, 0,1 g Fichtennadelöl, 6,0 g Glycerin und 17,885 g Wasser wurde
eine topische Zubereitung in einer Menge von 100 g hergestellt.
Analog Beispiel 1 wurden unter Verwendung von 35 g DMSO, 40 g i-Propanol, 7 g
Glycerin und 18,0 g Wasser eine topische Zubereitung hergestellt.
Unter Verwendung von 40 g i-Propanol, 0,75 g Carbopol® 940, 0,035 g Natriumhydroxid,
0,1 g Fichtennadelöl, 6,0 g Glycerin und 52,8 g Wasser wurde eine Vergleichszubereitung
analog den obengenannten Beispielen hergestellt.
Zur doppelblinden Studiendurchführung waren die erfindungsgemäßen Zubereitungen
sowie die Gelgrundlage als Plazebo vergleichbar in Geruch, Aussehen und Verpackung.
Drei Wochen lang wurden die Zubereitungen lokal drei mal täglich (morgens, mittags,
abends) auf das betroffene Kniegelenk aufgetragen und verrieben. Die Dosierung
entsprach ca. 1000 mg DMSO pro Tag. Vor Therapiebeginn, bei den Zwischenuntersu
chungen nach 7 beziehungsweise 14 Tagen Therapie und zur Abschlußuntersuchung
nach 21 Tagen wurden die fünf Zielkriterien: - Belastungsschmerz, - Ruheschmerz,
- Druckschmerz, - Bewegungseinschränkung und - der Umfang beider Kniegelenke
beurteilt und nach Patientenangaben dokumentiert beziehungsweise gemessen.
Eventuell aufgetretene unerwünschte Ereignisse wurden dokumentiert sowie die
bekannten Nebenwirkungen, Hautreaktionen im Applikationsbereich und Veränderung
der Geschmacksempfindung, gezielt abgefragt. Der Patient dokumentierte täglich im
Schmerztagebuch seine Beurteilung des Belastungsschmerzes und des Ruheschmerzes.
Bei völliger Schmerzfreiheit eines Patienten konnte die Therapie mit der Abschlußdoku
mentation schon vor dem 21. Tag beendet werden. Vor und nach der Therapie wurde
eine Blutprobe für das Sicherheitslabor entnommen; eine globale Beurteilung der
Wirksamkeit und Verträglichkeit wurde am Therapieende von Arzt und Patient abge
geben.
Die Beurteilung des primären Zielparameters, des Belastungsschmerzes bei Alltags
aktivität, wurde auf einer 100 mm VAS vorgenommen. Der Ruheschmerz und der
Druckschmerz bei Palpation wurden mittels eines fünfstufigen Scores bestimmt, mit den
Ausprägungen "kein Schmerz", "geringer Schmerz", "mäßiger Schmerz", "starker
Schmerz", "extrem starker Schmerz". Die Einschränkung der Beweglichkeit des
betroffenen Kniegelenks im Vergleich zur normalen freien Beweglichkeit wurde in einem
sechsstufigen Score gemessen: "keine (0%)", "geringfügig (1 bis 25%)", "mäßig (26
bis 50%)", "stark (51 bis 75%)", "sehr stark (76 bis 99%)", "völlig (100%)". Das Ausmaß
der Schwellung wurde durch vergleichende Messungen des Umfanges sowohl des
betroffenen Gelenks als auch des kontralateralen Gelenks an einer zuvor markierten
Stelle bestimmt. Die Patienten dokumentierten im Schmerztagebuch die Intensität des
Belastungs- und Ruheschmerzes auf dem obengenannten fünfstufigen Score vor der
ersten Applikation und dann täglich abends, wenn möglich zur gleichen Tageszeit.
Die Verträglichkeit der beiden Präparate wurde durch die Dokumentation aufgetretener
unerwünschter Ereignisse und ein gezieltes Abfragen der bekannten Nebenwirkungen
von DMSO-Präparaten, das heißt von Hautreaktionen im Applikationsbereich und
Veränderungen der Geschmacksempfindung, beurteilt. Vor Therapiebeginn und nach
Beendigung der Therapie wurde ein Sicherheitslabor (kleines Blutbild, GOT, GPT, y-GD,
Keratinin, alkalische Phosphatase, Harnsäure, Natrium und Kalium) durchgeführt.
Die statistische Auswertung erfolgte nach dem Intend to treat-Prinzip. Für Patienten,
die die Untersuchung vorzeitig beendeten wurde dabei der letzte verfügbare Wert bis
zum Studienende fortgeschrieben. Die konfirmatorische Testung der einseitigen
Nullhypothese: "Plazebo (Vergleichsbeispiel) wirkt gleich gut oder besser auf den
Schmerz bei Belastung als das Ausführungsbeispiel 1" wurde mittels Varianzanalyse
bei einer Irrtumswahrscheinlichkeit von 5% durchgeführt. Die Unterschiede zwischen
den Behandlungsgruppen bezüglich der Nebenzielkriterien, mit Ausnahme des Gelenk
umfangs wurden mittels Kontingenztafelmethode beziehungsweise t-Test ermittelt.
112 Patienten wurden in die Studie aufgenommen, 57 Frauen und 55 Männer, die jeweils
in der DMSO-/Plazebogruppe an der Untersuchung teilnahmen. Das mittlere Alter lag
in der DMSO-Gruppe bei 62,3 Jahren und in der Plazebogruppe bei 63,3 Jahren. Im
Durchschnitt war die Gonarthrose 5,8 Tage in der DMSO- und 5,2 Tage in der Plazebo
gruppe aktiviert. Die Schmerzen durch Belastung bei Alltagsaktivitäten nahmen im Laufe
der DMSO-Behandlung im Mittel bei Abschluß der Behandlung statistisch signifikant
und klinisch relevant ab. In der Plazebogruppe ergab sich zwar ebenfalls eine signifikan
te Reduktion, die jedoch deutlich geringer ausfiel.
Schon nach 14 Tagen hatten sich bei etwa der Hälfte der mit DMSO behandelten
Patienten die Schmerzen mehr als 50% verbessert, gegenüber weniger als einem Drittel
der Patienten, die nur die Plazebogrundlage erhielten.
Im Schmerztagebuch war eine Verbesserung der Belastungsschmerzen in der
DMSO-Gruppe über den gesamten Studienzeitraum festzustellen, während in der Plazebo
gruppe ab dem 17. Tag keine Veränderung mehr dokumentiert wurde.
In einer Subgruppenanalyse zeigte sich, daß die Verbesserung der Schmerzen bei den
Patienten über 60 Jahren ebenso ausgeprägt war wie bei Patienten bis 60 Jahre, und
daß die Dauer der Aktivierung keinen Einfluß auf die Wirksamkeit hatte.
Die Beurteilung der Schmerzintensität in Ruhe mittels einer Fünf-Punkte-Skala zeigte
einen analogen Verlauf zum Belastungsschmerz: Während vor Therapiebeginn in der
DMSO-Gruppe nur 16% der Patienten "keine" oder eine "geringe" Schmerzintensität
beschrieben, stieg die Zahl am Ende der Behandlung auf 89% im Vergleich zur
Plazebogruppe mit 18% vorher und 64% nachher. Der Ruheschmerz laut Schmerzta
gebuch zeigte eine entsprechende Verbesserung.
Der Anteil der Patienten, die "keinen" oder nur "geringen" Druckschmerz bei Palpation
zeigen, stieg in der DMSO-Gruppe signifikant gegenüber der Plazebogruppe.
Auch die Einschränkung der Beweglichkeit nahm mit DMSO deutlicher ab, so daß am
Ende der Studie ein höherer Anteil der Patienten der DMSO-Gruppe gegenüber der
Plazebogruppe "keine" beziehungsweise nur noch "geringfügige" Einschränkung zeigten.
Die globale Beurteilung der Wirksamkeit durch den behandelnden Arzt fiel für drei Viertel
der Patienten unter DMSO mit "sehr gut" beziehungsweise "gut" deutlich besser aus
als für die Gelgrundlage, mit weniger als der Hälfte "sehr gut" beziehungsweise "gut",
bei der Beurteilung durch den Patienten selbst, war der Vorteil für DMSO ähnlich
ausgeprägt.
Bei der gezielten Befragung der Patienten nach den bei DMSO bekannten Symptomen
"Hautreaktion" und "Geschmackssensationen" wurden von fünf Patienten bunter DMSO
und sieben Patienten und Plazebo leichte Hautrötungen jeweils nach Applikation
genannt, bei einem Patienten der DMSO-Gruppe ein Brennen, bei zwei Patienten der
Plazebogruppe ein Juckreiz. Bei den fünf DMSO-Patienten verschwanden die leichten
Rötungen an der Applikationsstelle nach etwa einer Stunde, in einem Fall hielt ein
leichtes Brennen über drei Tage an. Bei sieben Plazebopatienten klangen diese
Rötungen ebenfalls nach etwa einer Stunde ab. Über Geschmackssensationen, die als
"merkwürdiger" beziehungsweise "schlechter" Geschmack beschrieben wurden, berichte
ten zwei Patienten unter DMSO, beide Ereignisse verschwanden bis Studienende. In
der Plazebogruppe wurde keine Geschmackssensation berichtet.
In beiden Gruppen zeigten alle untersuchten Laborwerte vor und nach der Behandlung
keine klinisch relevanten Veränderungen.
Claims (5)
1. Pharmazeutische topische harnstofffreie Zubereitung, enthaltend mehr
als 20 Gew.-% Dimethylsulfoxid und übliche Hilfs- und Trägerstoffe, dadurch gekenn
zeichnet, daß sie dreiwertige und/oder mehrwertige Alkohole enthält.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, enthaltend mehr als 20 Gew.-% bis 50 Gew.-%,
insbesondere 25 Gew.-% bis 30 Gew.-% DMSO.
3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend dreiwertige und/oder
mehrwertige Alkohole in einer Menge von 3 Gew.-% bis 15 Gew.-%, insbesondere mehr
als 5 Gew.-% bis 8 Gew.-%.
4. Zubereitung nach Anspruch 1, wobei der Alkohol Glycerin ist.
5. Verwendung einer pharmazeutisch topischen Zubereitung nach einem
oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung von Schmerzen, insbesondere
rheumatischen Beschwerden, Schwellungen, Blutergüssen, Neuralgien, Gonarthrose
und Sportverletzungen.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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Publications (2)
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Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE19610396C2 (de) |
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- 1996-03-16 DE DE1996110396 patent/DE19610396C2/de not_active Expired - Fee Related
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Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE19610396C2 (de) | 1998-11-26 |
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